Packungsbeilage POSACONAZOLE AHCL 40mg / ml Suspension zum Einnehmen
Angewendet bei: Pilzinfektionen
Art der Anwendung: oral
Substanz: Posaconazol (Azol-Antimykotikum)
ATC: J02AC04 (Antiinfektiva zur Systemischen Anwendung | Antimykotika zur Systemischen Anwendung | Triazol-Derivate)
Bei Lebererkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Dieses Arzneimittel kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöhen.
Posaconazol ist ein Antimykotikum, das zur Vorbeugung und Behandlung schwerer Pilzinfektionen wie invasiver Aspergillose oder oropharyngealer Candidiasis eingesetzt wird.
Es gehört zur Klasse der Triazole und wirkt, indem es die Synthese von Ergosterol hemmt, einer essentiellen Komponente der Pilzzellmembran, was zur Zerstörung der Pilze führt.
Posaconazol ist besonders für immungeschwächte Patienten angezeigt, wie solche, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben oder sich einer Chemotherapie unterziehen.
Das Medikament ist als orale Suspension, Tabletten oder Injektionslösung erhältlich, wobei die Dosierung je nach Schwere der Infektion und Zustand des Patienten angepasst wird.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen und erhöhte Leberenzyme.
In seltenen Fällen können schwerwiegendere Nebenwirkungen auftreten, wie Hepatotoxizität oder schwere allergische Reaktionen.
Es ist wichtig, dass Patienten die Empfehlungen ihres Arztes genau befolgen und während der Behandlung regelmäßige Leberfunktionstests durchführen lassen.
Posaconazol kann mit anderen Medikamenten interagieren, daher sollten Patienten ihren Arzt über alle Behandlungen informieren, die sie einnehmen.
Allgemeine Daten zu POSACONAZOLE AHCL 40mg / ml
- Substanz: Posaconazol
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W66224001
- Konzentration: 40mg / ml
- Darreichungsform: Suspension zum Einnehmen
- Menge: 1
- Produktart: Generikum
- Preis: 784.90 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Darreichungsformen erhältlich für Posaconazol
Verfügbare Konzentrationen für Posaconazol
- 100mg
- 300mg
- 40mg/ml
Packungsbeilage POSACONAZOLE AHCL 40mg/ml
Vergütungslisten für POSACONAZOLE AHCL 40mg / ml Accord
G10 (C1) - Leukämien, Lymphome und Knochenmarkaplasie, Tumoren
Preis
Zuzahlung
Patient
784.90 RON
784.90 RON
0.00 RON
GX (C1) - GENERIC (wird in der Kompensationsliste C1 für eine andere Diagnose verwendet)
Preis
Zuzahlung
Patient
784.90 RON
784.90 RON
0.00 RON
NGP 1.A (C2) - Menschen mit HIV / AIDS und Behandlung nach Exposition
Preis
Zuzahlung
Patient
784.90 RON
784.90 RON
0.00 RON
NGP 9.7 (C2) - Ambulante Behandlung von Transplantationspatienten
Preis
Zuzahlung
Patient
784.90 RON
784.90 RON
0.00 RON
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels POSACONAZOLE AHCL 40mg / ml Suspension zum Einnehmen
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Posaconazol AHCL 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Posaconazol.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:Dieses Arzneimittel enthält etwa 1,75 g Glucose pro 5 ml Suspension.
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 5,2 mg Propylenglycol (E1520) pro 5 ml Suspension.
Dieses Arzneimittel enthält 11,4 mg Natriumbenzoat (E211) pro 5 ml Suspension.
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 0,114 mg Benzoesäure (E210) pro 5 ml Suspension.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Suspension zum Einnehmen
Weiße bis gebrochen weiße, frei fließende Suspension
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Posaconazol AHCL Suspension zum Einnehmen ist angezeigt zur Behandlung der folgenden
Pilzerkrankungen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1):
- Invasive Aspergillose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B oder
Itraconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese Arzneimittel haben;
- Fusariose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B ist bzw. bei
Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B haben;
- Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber
Itraconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Itraconazol haben;
- Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B,
Itraconazol oder Fluconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese Arzneimittelhaben;
- Oropharyngeale Candidose: Als Therapie der ersten Wahl bei Patienten, die eine schwere Erkrankunghaben oder immunsupprimiert sind und bei denen ein schwaches Ansprechen auf eine topische Therapieerwartet wird.
Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer
Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer vorangegangenen wirksamen antimykotischen Therapie intherapeutischer Dosierung.
Posaconazol AHCL Suspension zum Einnehmen ist bei folgenden Patienten auch zur Prophylaxe invasiver
Pilzerkrankungen angezeigt:
- Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML)oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu einer längerfristigen
Neutropenie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungenbesteht;
- Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), die eine Hochdosis-
Immunsuppressions-Therapie bei einem Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) erhalten und bei denenein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder beider Anwendung supportiver Behandlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen
Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.
Keine Austauschbarkeit zwischen Posaconazol AHCL Suspension zum Einnehmen und Posaconazol
Tabletten oder Posaconazol magenresistentem Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Suspension zum Einnehmen
Posaconazol Suspension zum Einnehmen ist nur für Erwachsene (≥ 18 Jahre alt) indiziert.
Die Suspension zum Einnehmen ist weder mit der Tablette noch mit dem magensaftresistenten Pulver und
Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen austauschbar aufgrund der Unterschiedehinsichtlich Häufigkeit der Anwendung, Einnahme mit Nahrung und erreichter Plasmakonzentration des
Arzneimittels. Daher sind die speziellen Dosierungshinweise jeder Darreichungsform zu beachten.
DosierungPosaconazol ist auch als 100 mg magensaftresistente Tablette, 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung und 300 mg magensaftresistentes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Suspension zum Einnehmen verfügbar. Posaconazol Tabletten erreichen im Allgemeinen höhere
Plasmaspiegel des Wirkstoffs als die Posaconazol Suspension zum Einnehmen, unabhängig von der
Nahrungsaufnahme. Deshalb sind die Tabletten die bevorzugte Darreichungsform gegenüber der
Suspension zum Einnehmen, um die Plasmakonzentrationen zu optimieren.
Die empfohlene Dosierung ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1. Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen entsprechend dem Anwendungsgebiet
Anwendungsgebiet Dosis und Therapiedauer(siehe Abschnitt 5.2)
Therapierefraktäre invasive 200 mg (5 ml) viermal täglich. Alternativ können Patienten, die
Pilzerkrankungen (IFI)/Patienten Mahlzeiten und Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können,mit IFI und Unverträglichkeit 400 mg (10 ml) zweimal täglich während oder unmittelbar nach einergegen eine First-Line-Therapie Mahlzeit oder einer Nahrungsergänzungsmittel-Zufuhr einnehmen.
Die Therapiedauer richtet sich nach der Schwere der
Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression unddem klinischen Ansprechen.
Oropharyngeale Candidose Einleitungsdosis von 200 mg (5 ml) einmal täglich am ersten Tag,dann 100 mg (2,5 ml) einmal täglich für 13 Tage. Jede Dosis
Posaconazol AHCL wird während oder unmittelbar nach einer
Mahlzeit oder bei Patienten, die keine Mahlzeit zu sich nehmenkönnen, nach einer Nahrungsergänzungsmittel-Zufuhr eingenommen,um die Resorption zu erhöhen und eine ausreichende Exposition zugewährleisten.
Prophylaxe invasiver 200 mg (5 ml) dreimal täglich. Jede Dosis Posaconazol AHCL wird
Pilzerkrankungen während oder unmittelbar nach einer Mahlzeit oder bei Patienten, diekeine Mahlzeit zu sich nehmen können, nach einer
Nahrungsergänzungsmittel-Zufuhr eingenommen, um die Resorptionzu erhöhen und eine ausreichende Exposition zu gewährleisten. Die
Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenieoder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer
Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen sollte die Prophylaxemit Posaconazol AHCL mehrere Tage vor dem erwarteten Auftreteneiner Neutropenie starten und über 7 Tage fortgesetzt werden,nachdem die Neutrophilenzahl über 500 Zellen pro mm3 angestiegenist.
Besondere BevölkerungsgruppenNierenfunktionsstörung
Im Falle einer Nierenfunktionsstörung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zuerwarten und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
LeberfunktionsstörungDie begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung (einschließlich einerchronischen Lebererkrankung mit Child-Pugh-C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von
Posaconazol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit einernormalen Leberfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin (siehe
Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise höheren Plasmaexposition ist Vorsichtempfohlen.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol Suspension zum Einnehmen sind bei Kindern und
Jugendlichen unter 18 Jahren nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Für die pädiatrische Population stehen zwei andere orale Darreichungsformen zur Verfügung, das
Posaconazol magensaftresistente Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum
Einnehmen und die Posaconazol Tabletten.
Art der AnwendungZum Einnehmen.
Die Suspension zum Einnehmen muss vor der Anwendung gut geschüttelt werden. Flaschen mit sichbaren
Niederschlägen sind mindestens 10 Sekunden lang kräftig zu schütteln.
Für die Erstbehandlung der invasiven Aspergilose sind andere Posaconazol-haltige Formulierungen aufdem Markt erhältlich.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid,
Halofantrin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führen kann, waswiederum zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de Pointesführen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Simvastatin, Lovastatin und
Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax während des Therapiebeginns und der
Aufdosierungsphase bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (siehe
Abschnitte 4.4 und 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen
Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Posaconazol an Patienten mit einer
Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.
HepatotoxizitätHepatische Reaktionen (z. B. ein leichter bis mäßiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische
Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) wurden unter der Therapie mit Posaconazolbeschrieben. Erhöhte Leberfunktionswerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibelund normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwererehepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.
Posaconazol ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung aufgrund begrenzter klinischer Erfahrungund der Möglichkeit höherer Posaconazol-Plasmaspiegel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Überwachung der LeberfunktionLeberfunktionstests sind zu Beginn und während der Posaconazol-Therapie durchzuführen. Patienten,bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol zu einer Veränderung der Leberfunktionswertekommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung überwachtwerden. Zur Beurteilung müssen Leberfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von
Leberfunktionswerten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Posaconazol ist zuerwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankunghinweisen.
QTc-VerlängerungUnter der Behandlung mit einigen Azol-Antimykotika kam es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
Posaconazol darf nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die CYP3A4-Substrate sindund von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Posaconazol darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den Folgenden nur mit Vorsichtangewendet werden:
- angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung
- Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
- Sinusbradykardie
- bestehende symptomatische Arrhythmien
- gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern(andere als die in Abschnitt 4.3 Genannten).
Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen - insbesondere wenn Kalium-,
Magnesium- oder Calciumspiegel betroffen sind - zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.
ArzneimittelwechselwirkungenPosaconazol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Behandlung mitanderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).
Midazolam und andere BenzodiazepineAufgrund des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung und einer möglichen Atemdepression ist einegleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit einem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B.
Midazolam, Triazolam, Alprazolam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingtnotwendig ist. Eine Dosisanpassung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ist in
Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).
Vincristin-ToxizitätDie gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurdemit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, peripherer
Neuropathie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion und paralytischem Ileus in Verbindung gebracht.
Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-
Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative
Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).
Venetoclax-ToxizitätDie gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Posaconazol, mit dem
CYP3A4-Substrat Venetoclax kann die Toxizität von Venetoclax erhöhen, einschließlich des Risikos für
Tumorlysesyndrom (TLS) und Neutropenie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für detaillierte
Empfehlungen ziehen Sie bitte die Fachinformation von Venetoclax heran.
Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), Flucloxacillin, bestimmte Antiepileptika (Phenytoin,
Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon), Efavirenz und Cimetidin
Die Posaconazol-Konzentrationen können bei einer Kombination erheblich vermindert sein; daher ist diegleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegtdas Risiko (siehe Abschnitt 4.5).
Lichtempfindlichkeitsreaktion
Posaconazol kann das Risiko einer Lichtempfindlichkeitsreaktion erhöhen. Patienten sollten angewiesenwerden, während der Behandlung Sonneneinstrahlung ohne ausreichenden Schutz durch Schutzkleidungund Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) zu vermeiden.
Gastrointestinale DysfunktionFür Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (wie z. B. schwerem Durchfall) liegen nurbegrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerem Durchfall oder Erbrechen solltenbezüglich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig überwacht werden.
Sonstige BestandteilePropylenglycol
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 5,2 mg Propylenglycol (E1520) pro 5 ml Suspension.
Natriumbenzoat
Dieses Arzneimittel enthält 11,4 mg Natriumbenzoat (E211) pro 5 ml Suspension.
Benzoesäure
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 0,114 mg Benzoesäure (E210) pro 5 ml Suspension.
Glucose
Dieses Arzneimittel enthält etwa 1,75 g Glucose pro 5 ml Suspension. Patienten mit der seltenen
Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
NatriumDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml Suspension, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein
Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Daher können Inhibitoren (z. B. Verapamil,
Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin,bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentrationen von Posaconazolerhöhen bzw. vermindern.
Flucloxacillin
Flucloxacillin (ein CYP450-Induktor) kann die Konzentrationen von Posaconazol im Plasma verringern.
Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Flucloxacillin sollte vermieden werden, es sei denn,der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).
RifabutinRifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC(Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol auf 57 % bzw. 51 %. Diegleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin)ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einfluss von
Posaconazol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.
EfavirenzEfavirenz (400 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 45 % bzw.
50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz ist zu vermeiden, außer der Nutzenfür den Patienten überwiegt das Risiko.
FosamprenavirDie Kombination von Fosamprenavir mit Posaconazol kann zu einer verminderten Posaconazol-
Plasmakonzentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eineengmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen empfohlen. Eine wiederholte
Dosisgabe von Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich über 10 Tage) reduzierte die Cmax und die AUCvon Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimaltäglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw.
23 %. Der Effekt von Posaconazol auf die Fosamprenavir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosamprenavirmit Ritonavir nicht bekannt.
PhenytoinPhenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 41 % bzw.
50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin sowie ähnlichen Induktoren(z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patientenüberwiegt das Risiko.
H2-Rezeptorantagonisten und ProtonenpumpenhemmerBei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) wurden die
Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) aufgrund der geringeren Resorption,möglicherweise infolge einer verminderten Magensäureproduktion, um 39 % verringert. Diegleichzeitige Anwendung von Posaconazol und H2-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zuvermeiden.
Gleichermaßen reduzierte sich die mittlere Cmax und AUC bei der Anwendung von 400 mg Posaconazolmit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46 % bzw. 32 % im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit Protonenpumpenhemmern ist,wenn möglich, zu vermeiden.
NahrungDie Resorption von Posaconazol wird durch Nahrung signifikant erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Wirkungen von Posaconazol auf andere ArzneimittelPosaconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit
CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen gegenüber CYP3A4-Substraten führen, wiedurch die Wirkungen auf Tacrolimus, Sirolimus, Atazanavir und Midazolam nachfolgend beispielhaftbeschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4-
Substraten, die intravenös angewendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter
Umständen zu reduzieren. Wird Posaconazol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substratenangewendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakonzentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungenverbunden sein kann, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die
Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen. Mehrere der
Interaktionsstudien wurden mit gesunden Probanden durchgeführt, bei denen eine höhere Expositiongegenüber Posaconazol auftritt, verglichen mit Patienten, die dieselbe Dosis erhielten. Die Auswirkungvon Posaconazol auf CYP3A4-Substrate könnte bei Patienten etwas geringer sein als bei gesunden
Probanden beobachtet, und es sind Unterschiede zwischen den Patienten aufgrund der unterschiedlichen
Posaconazolexposition bei Patienten zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol kanndie Wirkung auf die Plasmaspiegel der CYP3A4-Substrate auch bei einem einzigen Patientenin
Anbetracht der großen Auswirkung von Nahrung auf die Posaconazolexposition variieren, es sei denn,
Posaconazol wird auf eine streng standardisierte Weise mit der Nahrung verabreicht (siehe
Abschnitt 5.2).
Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate)Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid,
Halofantrin oder Chinidin ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einem Anstieg der
Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen
Fällen zum Auftreten von Torsade de Pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).
MutterkornalkaloidePosaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und
Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendungvon Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin, Lovastatin und
Atorvastatin)
Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Behandlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmernsollte während der Behandlung mit Posaconazol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit einer
Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).
Vinca-AlkaloideDie meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Die gleichzeitige
Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurde mitschwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Posaconazol kann die
Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderenschwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich
Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den
Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.
RifabutinPosaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige
Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patientenüberwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die
Posaconazol-Plasmaspiegel). Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird einesorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten
Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.
SirolimusDie wiederholte Einnahme von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für16 Tage) erhöhte die Cmax und die AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) bei gesunden Probandendurchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5-fach). Die Wirkung von
Posaconazol auf Sirolimus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund dervariablen Posaconazolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von
Posaconazol mit Sirolimus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden.
Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Sirolimus bei
Beginn der Therapie mit Posaconazol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der Talspiegelvon Sirolimus im Vollblut durchzuführen. Die Sirolimuskonzentrationen sollten bei Beginn, während dergleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Posaconazolbehandlung gemessen werden, mitentsprechender Anpassung der Sirolimus-Dosierung. Es ist zu beachten, dass sich das Verhältniszwischen Talspiegel und AUC von Sirolimus während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazolverändert. Demzufolge können Sirolimus-Talspiegel, die innerhalb des üblichen therapeutischen
Bereichs liegen, zu sub-therapeutischer Exposition führen. Daher sollten Talspiegel angestrebt werden,die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, und klinischen Anzeichen und
Symptomen, Laborparametern und Gewebebiopsien sollte besondere Beachtung geschenkt werden.
CiclosporinBei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte die einmaltägliche Gabe von 200 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen die Ciclosporin- Konzentrationenund machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurdeüber Fälle erhöhter Ciclosporin-Spiegel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich
Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Fall einer Leukoenzephalopathie berichtet.
Bei der Einleitung der Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, ist die
Dosis von Ciclosporin zu reduzieren (z. B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die
Ciclosporin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit
Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
TacrolimusPosaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch signifikante
Wechselwirkungen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten,beobachtet. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-
Therapie ist die Dosis von Tacrolimus zu reduzieren (z. B. auf etwa ein Drittel der aktuellen Dosis).
Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim
Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasstwerden.
HIV-ProteaseinhibitorenDa HIV-Proteaseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die
Plasmakonzentrationen dieser antiretroviralen Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger Anwendungvon Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (300 mg einmaltäglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von Atazanavirdurchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26-fach). Nach gleichzeitiger
Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir und
Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUCvon Atazanavir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9- bis 4,1-fach). Diezusätzliche Gabe von Posaconazol zu einer Therapie mit Atazanavir oder mit Atazanavir und Ritonavirging mit einem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige Kontrolle auf
Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit antiretroviralen Wirkstoffen, welche Substrate von
CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol empfohlen.
Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte BenzodiazepineIn einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mgeinmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) gegenüber intravenösem Midazolam (0,05 mg/kg) um83 %. In einer weiteren Studie bei gesunden Probanden erhöhte die wiederholte Anwendung von
Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die Cmax und die AUCvon intravenösem Midazolam (0,4 mg Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache (Bereich1,7- bis 6,4-fach); Posaconazol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über 7 Tage erhöhtedie Cmax und die AUC von intravenösem Midazolam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache (Bereich 1,6- bis7,6-fach). Beide Posaconazol-Dosierungen steigerten die Cmax und die AUC von oralem Midazolam(2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte Posaconazol-Suspensionzum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere terminale Halbwertszeit von Midazolam von etwa 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung.
Wegen des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosisanpassungen in Betrachtzu ziehen, wenn Posaconazol begleitend mit einem Benzodiazepin verabreicht wird, das durch CYP3A4metabolisiert wird (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) (siehe Abschnitt 4.4).
Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin,
Nisoldipin)
Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf
Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine
Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.
DigoxinDie Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit einem Anstieg der Digoxin-Spiegel einher. Daherkann Posaconazol die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und die Digoxin-Spiegel müssen bei der
Einleitung oder dem Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.
SulfonylharnstoffeBei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die
Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.
Tretinoin (Synonyme: all-trans-Retinsäure oder ATRA)Da ATRA über hepatische CYP450-Enzyme, insbesondere CYP3A4, metabolisiert wird, kann diegleichzeitige Anwendung mit Posaconazol, das ein starker Inhibitor von CYP3A4 ist, zu einer erhöhten
Exposition gegenüber Tretinoin führen, was in einer erhöhten Toxizität (insbesondere Hyperkalzämie)resultiert. Der Serum-Kalziumspiegel sollte überwacht werden und, sofern notwendig, solltenentsprechende Dosisanpassungen von Tretinoin während der Behandlung mit Posaconazol und für diedarauffolgenden Tage nach der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
VenetoclaxIm Vergleich zur alleinigen Anwendung von Venetoclax 400 mg, erhöhte die gleichzeitige
Anwendung von 300 mg Posaconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) mit Venetoclax 50 mgbzw. 100 mg über 7 Tage bei 12 Patienten die Cmax von Venetoclax um den Faktor 1,6 bzw. 1,9,sowie die AUC um den Faktor 1,9 bzw. 2,4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Beachten Sie die Fachinformation von Venetoclax.
Kinder und JugendlicheStudien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol in der
Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden. Posaconazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der Nutzen für die
Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fetus.
StillzeitPosaconazol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertritt von
Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit
Posaconazol muss abgestillt werden.
FertilitätPosaconazol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu180 mg/kg (1,7-Faches des 2-mal täglichen Dosierungsregimes von je 400 mg basierend auf Steady-
State- Plasmakonzentrationen bei gesunden Probanden) oder weiblichen Ratten bei einer Dosis bis zu45 mg/kg (2,2-Faches des 2-mal täglichen Dosierungsregimes von je 400 mg). Es liegen keine klinischen
Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Da unter Posaconazol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit etc.)berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.
4.8 Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde im Rahmen von klinischen Studienan > 2.400 Patienten und gesunden Probanden sowie anhand der Erfahrungen nach Markteinführungbewertet. Die am häufigsten berichteten schweren, mit der Behandlung in Verbindung stehenden
Nebenwirkungen beinhalteten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber und erhöhte Bilirubinwerte.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenInnerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorieneingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000,<1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).
Tabelle 2. Nebenwirkungen, nach Organsystem und Häufigkeit, die in klinischen Studien und/oder bei
Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden *
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Häufig: Neutropenie
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Eosinophilie,
Lymphadenopathie, Milzinfarkt
Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Koagulopathie,
BlutungErkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: allergische Reaktion
Selten: Überempfindlichkeitsreaktion
Endokrine ErkrankungenSelten: Nebenniereninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall im Blut,
Pseudoaldosteronismus
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig: Störung des Elektrolythaushalts, Anorexie, Appetitverlust,
Hypokaliämie, Hypomagnesiämie
Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypoglykämie
Psychiatrische ErkrankungenGelegentlich: abnorme Träume, Verwirrtheitszustand, Schlafstörung
Selten: Psychose, Depression
Erkrankungen des NervensystemsHäufig: Parästhesien, Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen,
Geschmacksstörung
Gelegentlich: Konvulsionen, Neuropathie, Hypästhesie, Tremor, Aphasie,
Schlaflosigkeit
Selten: zerebrovaskuläres Ereignis, Enzephalopathie, periphere
Neuropathie, Synkope
AugenerkrankungenGelegentlich: verschwommenes Sehen, Photophobie, verminderte Sehschärfe
Selten: Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfall (Skotom)
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Selten: vermindertes Hörvermögen
HerzerkrankungenGelegentlich: langes QT-Syndrom§, abnormes
Elektrokardiogramm§, Palpitationen, Bradykardie, supraventrikuläre
Extrasystolen, Tachykardie
Selten: Torsade de Pointes, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Tachykardie,
Herz- und Atemstillstand, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt
GefäßerkrankungenHäufig: Hypertonie
Gelegentlich: Hypotonie, Vaskulitis
Selten: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten, Nasenbluten, Schluckauf, Nasensekretstauung,
Pleuraschmerz, Tachypnoe
Selten: pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie, Pneumonitis
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Dyspepsie,
Mundtrockenheit, Flatulenz, Verstopfung, anorektale Beschwerden
Gelegentlich: Pankreatitis, aufgetriebener Bauch, Enteritis, epigastrische
Beschwerden, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxerkrankung,
Ödem des Mundes
Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus
Leber- und GallenerkrankungenHäufig: erhöhte Leberfunktionswerte (ALT erhöht, AST erhöht, Bilirubinerhöht, alkalische Phosphatase erhöht, GGT erhöht)
Gelegentlich: Leberzellschädigung, Hepatitis, Gelbsucht, Hepatomegalie,
Cholestase, hepatische Toxizität Leberfunktionsstörung
Selten: Leberversagen, cholestatische Hepatitis, Hepatosplenomegalie,
Druckschmerz der Leber, Flattertremor
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag, Pruritus
Gelegentlich: Mundulzera, Alopezie, Dermatitis, Erythema, Petechien
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, vesikulärer Ausschlag
Nicht bekannt Lichtempfindlichkeitsreaktion§
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen der
Skelettmuskulatur, Schmerz in einer Extremität
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Bluterhöht
Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Gelegentlich: Menstruationsstörungen
Selten: Schmerzen in der Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Pyrexie (Fieber), Asthenie, Müdigkeit
Gelegentlich: Ödem, Schmerz, Schüttelfrost, Unwohlsein,
Brustkorbbeschwerden, Arzneimittelunverträglichkeit, Gefühl der
Zerfahrenheit, Schleimhautentzündung
Selten: Zungenödem, Gesichtsödem
Untersuchungen
Gelegentlich: veränderter Arzneimittelspiegel, niedrige Phosphorspiegel im Blut,auffälliges Röntgenbild des Thorax
*Basierend auf Nebenwirkungen, die bei der Suspension zum Einnehmen, den magensaftresistenten
Tabletten, dem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und dem magensaftresistenten Pulverund Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen beobachtet wurden.§ Siehe Abschnitt 4.4.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenLeber- und Gallenerkrankungen
In Beobachtungen nach Markteinführung der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde überschwere Leberschädigung mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in Dosierungenvon bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet alsbei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem
Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Posaconazol-Suspension zum
Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungenbeobachtet.
Posaconazol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keine spezielle
Therapie im Falle einer Überdosierung mit Posaconazol. Supportive Maßnahmen sind in Betracht zuziehen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol- und Tetrazol-
Derivate, ATC-Code: J02AC04.
WirkmechanismusPosaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das eine wichtige Reaktion beider Ergosterolbiosynthese katalysiert.
MikrobiologiePosaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies (Candidaalbicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaeapedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Datendeuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sinddie klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erregerbewerten zu können.
Die nachfolgenden In-vitro-Daten liegen vor, ihre klinische Signifikanz ist jedoch unbekannt. In einer
Überwachungsstudie an > 3.000 klinischen Schimmelpilz-Isolaten von 2010 - 2018 zeigten 90 % dernicht-Aspergillus Pilze folgende minimale Hemmkonzentration (MIC) in vitro: Mucorales spp. (n = 81)
MIC von 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) MIC von 2 mg/l; Exophialadermatitidis (n = 15) MIC von 0,5 mg/l, und Purpureocillium lilacinum (n = 21) MIC von 1 mg/l.
ResistenzKlinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der
Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.
Epidemiologische Cut-off (ECOFF)-Werte für Aspergillus spp.Die ECOFF-Werte für Posaconazol, die die Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbener Resistenzunterscheiden, wurden mit der EUCAST-Methode bestimmt.
EUCAST-ECOFF-Werte:
- Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
- Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
- Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
- Aspergillus niger: 0,5 mg/l
- Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um klinische Grenzwerte für Aspergillus spp. festzulegen.
Die ECOFF-Werte sind nicht mit den klinischen Grenzwerten gleichzusetzen.
Grenzwerte (Breakpoints)Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen
Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf
Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Posaconazol festgelegt und sind hier aufgeführt:
<https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>
Kombination mit anderen AntimykotikaDie kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder deranderen Therapien nicht vermindern; es liegt jedoch derzeit kein klinischer Nachweis vor, der einenzusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegt.
Zusammenhang zwischen den pharmakokinetischen und den pharmakodynamischen Eigenschaften Eswurde ein Zusammenhang zwischen der Gesamtwirkstoffexposition, dividiert durch die MHK(AUC/MHK), und dem klinischen Ergebnis festgestellt. Der kritische Quotient im Hinblick auf Patientenmit Aspergillus-Infektionen betrug ~200. Bei Patienten mit Aspergillus-Infektionen ist esbesonders wichtig, sicherzustellen, dass maximale Plasmaspiegel erzielt werden (siehe Abschnitte 4.2und 5.2 zu empfohlenen Dosierungsschemata und der Wirkung von Nahrung auf die Resorption).
Klinische ErfahrungswerteZusammenfassung der Studiendaten von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen
Invasive Aspergillose
Im Rahmen einer nichtvergleichenden Salvage-Therapiestudie (Studie 0041) wurde Posaconazol-
Suspension zum Einnehmen mit 800 mg/Tag in geteilten Dosen zur Behandlung bei Patienten mitgegenüber Amphotericin B (einschließlich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazoltherapierefraktärer invasiver Aspergillose oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber diesen
Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen einer externen Kontrollgruppeverglichen, die aus einer retrospektiven Auswertung von Krankenakten stammten. Die externe
Kontrollgruppe bestand aus 86 Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wiedie Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien (sieheoben) erhielten. In den meisten Fällen handelte es sich sowohl in der Posaconazol-Behandlungsgruppe(88 %) als auch in der externen Kontrollgruppe (79 %) um eine zur vorherigen Therapie refraktäreingestuften Aspergillose.
Wie in Tabelle 3 dargestellt, ermittelte man bei 42 % der Patienten unter Posaconazol im Vergleich zu26 % in der externen Behandlungsgruppe am Therapieende ein erfolgreiches Ansprechen (kompletteoder partielle Remission). Es handelte sich hier allerdings um keine prospektive, randomisiertekontrollierte Studie; alle Vergleiche mit der externen Kontrollgruppe sollten daher mit Vorbehaltbetrachtet werden.
Tabelle 3. Gesamtwirksamkeit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen am Ende der
Behandlung einer invasiven Aspergillose im Vergleich zu einer externen Kontrollgruppe
Posaconazol- Suspension zum Externe Kontrollgruppe
Einnehmen
Gesamtansprechen 45/107 (42 %) 22/86 (26 %)
Erfolg nach Spezies
Alle mykologisch gesicherten
Aspergillus spp.1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %)
A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)
A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)
A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)
A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)1 Einschließlich weniger bekannter oder unbekannter Spezies.
Fusarium spp.11 von 24 Patienten, die sicher oder wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraumvon 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen
Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre
Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.
Chromoblastomykose/Myzetom9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen ingeteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünfdieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein
Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.
Kokzidioidomykose11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen ingeteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am Endeder Behandlung komplette oder partielle Rückbildung der bei Therapiebeginn vorliegenden Zeichen und
Symptome).
Therapie einer Azol-empfindlichen Oropharyngealen Candidose (OPC)Es wurde eine randomisierte, Gutachter-verblindete, kontrollierte Studie bei HIV-infizierten Patientenmit Azol-empfindlicher oropharyngealer Candidose (die meisten in der Studie untersuchten Patientenhatten C. albicans, der bei Baseline isoliert wurde) abgeschlossen. Die primäre Wirksamkeitsvariablewar die klinische Erfolgsrate (definiert als Heilung oder Verbesserung) nach 14 Tagen Therapie. Die
Patienten wurden mit Posaconazol oder Fluconazol Suspension zum Einnehmen behandelt (Posaconazolund Fluconazol wurden beide wie folgt verabreicht: 100 mg zweimal täglich für 1 Tag, gefolgt von100 mg einmal täglich für 13 Tage).
Die klinischen Ansprechraten aus der oben genannten Studie sind unten in Tabelle 4 aufgeführt. Eswurde gezeigt, dass Posaconazol in Bezug auf die klinischen Erfolgsraten an Tag 14 sowie 4 Wochennach Therapieende Fluconazol nicht unterlegen ist.
Tabelle 4. Klinische Erfolgsraten bei Oropharyngealer Candidose
Endpunkt Posaconazol Fluconazol
Klinische Erfolgsrate an Tag 14 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160)
Klinische Erfolgsrate 4 Wochen nach Therapieende 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136)
Die klinische Erfolgsrate wurde definiert als die Anzahl der bewerteten Fälle, die ein klinisches
Ansprechen zeigten (Heilung oder Verbesserung) geteilt durch die Gesamtzahl der für die Auswertunggeeigneten Fälle.
Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen (IFIs) (Studien 316 und 1899)Zwei randomisierte, kontrollierte Studien zur Prophylaxe wurden bei Patienten mit einem hohen Risikofür die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen durchgeführt.
Bei Studie 316 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie mit Posaconazol-
Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Kapseln (400 mg einmaltäglich) bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantat-Empfängern mit Graft-versus-Host
Syndrom (GVHD). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher
IFIs in Woche 16 nach Randomisierung, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes
Expertengremium bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenzbewiesener/wahrscheinlicher IFIs während des Therapie-Zeitraums (erste bis letzte Dosis der
Studienmedikation + 7 Tage). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (377/600, [63 %]) hatte bei
Studienbeginn eine akute GVHD vom Schweregrad 2 oder 3 oder eine chronische extensive (195/600,[32,5 %]) GVHD. Die mittlere Therapiedauer betrug 80 Tage für Posaconazol und 77 Tage für
Fluconazol.Bei Studie 1899 handelte es sich um eine randomisierte, Gutachter-verblindete Studie mit Posaconazol-
Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Suspension (400 mg einmaltäglich) oder Itraconazol Lösung zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich) bei neutropenischen
Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie odermyelodysplastischen Syndromen erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenzbewiesener/wahrscheinlicher IFIs, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes Expertengremiumwährend der Therapie bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenzbewiesener/wahrscheinlicher IFIs 100 Tage nach Randomisierung. Eine neu diagnostizierte akutemyeloische Leukämie war die häufigste Grunderkrankung (435/602, [72 %]). Die mittlere Therapiedauerbetrug 29 Tage für Posaconazol und 25 Tage für Fluconazol/Itraconazol.
In beiden Studien zur Prophylaxe war Aspergillose die häufigste Durchbruchsinfektion. Zu Ergebnissenbeider Studien siehe Tabellen 5 und 6. Es gab weniger Aspergillus-Durchbruchsinfektionen bei
Patienten, die prophylaktisch Posaconazol erhielten im Vergleich zu Patienten der Kontrollgruppen.
Tabelle 5. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen.
Studie Posaconazol- Kontrollea P-Wert
Suspension zum
Einnehmen
Anteil (%) der Patienten mit bewiesenen/wahrscheinlichen IFIsb
Therapie-Zeitraum1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038c
Festgesetzter Zeitraum1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740
FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der
Studienmedikation plus 7 Tage; bei 316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosisder Studienmedikation plus 7 Tage.
c: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei316 war dies der Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.
d: Alle Randomisiertene: Alle Behandelten
Tabelle 6. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen.
Studie Posaconazol- a
Kontrolle
Suspension zum Einnehmen
Anteil (%) der Patienten mit bewiesener/wahrscheinlicher Aspergillose
Therapie-Zeitraumb1899d 2/304 (1) 20/298 (7)316e 3/291 (1) 17/288 (6)
Festgesetzter Zeitraumc1899d 4/304 (1) 26/298 (9)316d 7/301 (2) 21/299 (7)
FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der
Studienmedikation plus 7 Tage; bei 316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosisder Studienmedikation plus 7 Tage.
c: Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei316 war dies der Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.
d: Alle Randomisiertene: Alle Behandelten
In der Studie 1899 wurde ein signifikanter Abfall der Sterblichkeit jeglicher Ursache zugunsten von
Posaconazol beobachtet (POS 49/304 [16 %] vs. FLU/ITZ 67/298 [22 %], P = 0,048). Basierend auf
Kaplan-Meier Schätzungen war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu Tag 100 nach Randomisierungsignifikant höher für Patienten, die Posaconazol erhielten; dieser Überlebensvorteil zeigte sich bei der
Auswertung aller Todesursachen (P = 0,0354) sowie IFI bedingter Todesfälle(P = 0,0209).
In Studie 316 war die Gesamtsterblichkeit ähnlich (POS, 25 %; FLU, 28 %); der Anteil an IFI bedingten
Todesfällen war jedoch in der POS Gruppe (4/301) signifikant geringer als in der FLU- Gruppe (12/299;
P = 0,0413).
Kinder und JugendlicheFür Posaconazol Suspension zum Einnehmen kann keine Dosierung für pädiatrische Patientenempfohlen werden. Allerdings konnten Sicherheit und Wirksamkeit anderer Darreichungsformen von
Posaconazol (Posaconazol magensaftresistentes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Suspension zum Einnehmen; Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) beipädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren nachgewiesen werden. Bitte ziehen Sie fürweitere Informationen die jeweilige Fachinformation heran.
Auswertung des ElektrokardiogrammsVon 173 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen
Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Posaconazol-Suspension zum
Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGsabgeleitet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls(Fridericia) gegenüber Baseline festgestellt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die mediane Resorptionszeit Tmax von Posaconazol beträgt 3 Stunden (bei Patienten, die Nahrung zu sichgenommen haben). Die Pharmakokinetik von Posaconazol nach Einzeldosis- und nach
Mehrfachdosisapplikation von bis zu 800 mg zusammen mit stark fetthaltigen Mahlzeiten ist linear.
Unter der Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde bei Patienten und bei gesunden Probandenkeine erhöhte Exposition beobachtet. Im nüchternen Zustand stieg die AUC bei Dosen über 200 mgweniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mgverglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei nüchternen gesunden Probanden einen Anstieg der
Exposition gegenüber Posaconazol um das 2,6-Fache.
Wirkung von Nahrung auf die Resorption bei gesunden Probanden nach oraler ApplikationDie Resorption von Posaconazol war signifikant erhöht, wenn 400 mg Posaconazol einmal täglichwährend oder unmittelbar nach einer fettreichen Mahlzeit (~ 50 g Fett) eingenommen wurden, im
Vergleich zur Einnahme vor einer Mahlzeit, wobei die Cmax und AUC um ca. 330 % bzw. 360 %anstiegen. Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen ist die AUC von Posaconazol beigleichzeitiger Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit (~ 50 g Fett) 4-fach, mit einer fettarmen Mahlzeitoder einem Nahrungsergänzungsmittel (14 g Fett) etwa 2,6-fach erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
VerteilungPosaconazol wird langsam resorbiert, bei einem hohen apparenten Verteilungsvolumen (1.774 Liter)langsam eliminiert und ist in hohem Maß an Proteine gebunden (> 98 %), vorwiegend an Serumalbumin.
BiotransformationEs gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol und seine Konzentrationen werdenwahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert. Die meisten der zirkulierenden
Metaboliten bestehen aus Glucuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen anoxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet. Die im Urin und mit den Fäzesausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten Dosis aus.
EliminationPosaconazol wird mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden)langsam eliminiert. Nach der Gabe von 14C-markiertem Posaconazol wurde die Radioaktivitäthauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Hauptbestandteil die
Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Eliminationnur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (< 0,2 %der radiomarkierten Dosis ist die Muttersubstanz). Nach 7-10-tägiger Mehrfachdosisgabe wird ein
Fließgleichgewicht (Steady-State) erreicht.
Pharmakokinetische Eigenschaften bei bestimmten BevölkerungsgruppenKinder (< 18 Jahre)
Nach der Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen zur Behandlung invasiver
Pilzerkrankungen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 und17 Jahren (776 ng/ml) in etwa denen von 194 Patienten zwischen 18 und 64 Jahren (817 ng/ml). Ähnlichwar in den Studien zur Prophylaxe der mittlere Steady State der durchschnittlichen Posaconazol-
Konzentration (Cav) unter zehn Jugendlichen (im Alter von 13-17 Jahren) vergleichbar zur Cav, die bei
Erwachsenen (im Alter von ≥ 18 Jahren) erreicht wurde. In einer Studie mit 136 neutropenischenpädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum
Einnehmen in Dosen bis zu 18 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 3 Gaben täglich therapiert wurden, erreichtenetwa 50 % den zuvor festgelegten Zielwertbereich (Tag 7 Cav zwischen 500 ng/ml-2.500 ng/ml). Im
Allgemeinen waren die Wirkspiegel tendenziell bei älteren Patienten (7 bis < 18 Jahre) höher als beijüngeren Patienten (2 bis < 7 Jahre).
GeschlechtDie Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar.
Ältere PatientenIm Vergleich zu jüngeren Probanden (24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren) wurde bei älteren
Probanden (24 Probanden ≥ 65 Jahre) ein Anstieg der Cmax (26 %) und der AUC (29 %) beobachtet.
Jedoch war das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien bei jungen undälteren Patienten vergleichbar.
EthnieIm Vergleich zu Patienten mit weißer Hautfarbe lagen die AUC und Cmax von Posaconazol-Suspensionzum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe etwas niedriger (16 %). Das Sicherheitsprofilvon Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weißer Hautfarbe jedoch ähnlich.
GewichtDas populationspharmakokinetische Modell für Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung und Tabletten zeigt, dass die Clearance von Posaconazol mit dem Gewichtzusammenhängt. Bei Patienten > 120 kg ist die Cav um 25 % verringert und bei Patienten < 50 kg ist die
Cav um 19 % erhöht.
Daher wird empfohlen, Patienten mit einem Gewicht von über 120 kg hinsichtlich Durchbruch-
Pilzinfektionen engmaschig zu überwachen.
NierenfunktionsstörungNach Einmalgabe von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bismittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n = 18, Cl Cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) keine Wirkung auf diepharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt; deshalb ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 6, Cl Cr < 20 ml/min/1,73 m2)variierte die AUC von Posaconazol stark (> 96 % VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu
Patientengruppen mit anderen Nierenfunktionsstörungen (< 40 % VK). Da die renale Elimination von
Posaconazol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörungauf die Pharmakokinetik von Posaconazol erwartet und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Posaconazol kann durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert werden.
LeberfunktionsstörungNach einer oralen Einmalgabe von 400 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mitleichter (Child-Pugh Class A), mäßig schwerer (Child-Pugh Class B) oder schwerer (Child-Pugh Class C)
Leberfunktionsstörung (6 pro Gruppe) war die mittlere AUC 1,3 bis 1,6-fach höher im Vergleich zuentsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion. Ungebundene Konzentrationen wurdennicht bestimmt und es ist nicht auszuschließen, dass es einen größeren Anstieg an ungebundenem
Posaconazol gibt als den beobachteten 60%igen Anstieg der Gesamt-AUC. Die
Eliminationshalbwertszeit (t1/2) war in den entsprechenden Gruppen von ca. 27 Stunden auf bis zu ~43
Stunden verlängert. Für Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung wird keine
Dosisanpassung empfohlen, jedoch wird aufgrund möglicher höherer Plasmaspiegel zur Vorsichtgeraten.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikationvon Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthesebeobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionennach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen aufdie Nebenniere beobachtet.
Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische
Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, kames zu einer neuronalen Phospholipidose. Dieser Befund wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein
Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und
Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosenerzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystemsbeschrieben.
In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatationund Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweis auf möglichefunktionelle Veränderungen beim Menschen.
In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Affen, in der die Toxizität bei wiederholter Gabeuntersucht wurde, sah man keine Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm, einschließlich QT- und
QTc-Intervall, bei systemischen Plasmakonzentrationen, die 4,6-fach höher lagen als die
Konzentrationen, die man bei therapeutischen Dosen beim Menschen erhält. In einer pharmakologischen
Sicherheitsstudie an Ratten, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, ergaben
Echokardiogramme keinen Hinweis auf eine kardiale Dekompensation, bei einer systemischen
Exposition, die 1,4-fach höher lag als jene, die therapeutisch erreicht wird. Erhöhte systolische undarterielle Blutdruckwerte (bis zu 29 mmHg) wurden bei Ratten und Affen bei systemischer Exposition,die 1,4-fach bzw. 4,6-fach höher lag als jene, die man mit therapeutischen Dosen beim Menschenerreicht, beobachtet.
Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklungdurchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschenerzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Skelettveränderungen und Missbildungen,
Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Größe der Nachkommen undreduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, diegrößer war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wieauch bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeitder therapiebedingten Wirkung auf die Steroidgenese zugeschrieben.
In In-vitro- und In-vivo-Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenitätließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Macrogolglycerolhydroxystearat
Natriumcitrat
Citronensäure-Monohydrat
Simeticon-Emulsion (enthält Polydimethylsiloxan, Polyethylenglycol, Sorbitantristearat,
Methylcellulose, Silicagel, Polyethylenglycolstearat, Sorbinsäure (E200), Benzoesäure (E210) und
Schwefelsäure (E513))
Xanthan (E415)
Natriumbenzoat (E211)
Glucose-Sirup
Glycerol (E422)
Titandioxid (E171)
Erdbeeraroma (enthält Propylenglycol)
Gereinigtes Wasser
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
30 Monate
Nach Anbruch des Behältnisses: 30 Tage
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Primärverpackung ist eine Braunglasflasche (Typ III), verschlossen mit einem kindersicheren undmanipulationssicheren Polypropylenverschluss. Die gefüllte und versiegelte Flasche ist in einem
Umkarton verpackt, zusammen mit einem Messlöffel aus Polystyrol (2 Messstufen: 2,5 ml und 5 ml) zur
Entnahme und Anwendung.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.