POMALIDOMIDE ACCORD 1mg kapseln merkblatt medikamente

Pomalidomid Accord 1 mg Hartkapseln

Pomalidomid Accord 2 mg Hartkapseln

Pomalidomid Accord 3 mg Hartkapseln

Pomalidomid Accord 4 mg Hartkapseln

Pomalidomid Accord 1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 1 mg Pomalidomid.

Pomalidomid Accord 2 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 2 mg Pomalidomid.

Pomalidomid Accord 3 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 3 mg Pomalidomid.

Pomalidomid Accord 4 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 4 mg Pomalidomid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Pomalidomid Accord 1 mg Hartkapseln

Gelatinehartkapsel mit gelbem Unterteil und roter Kappe, mit dem Aufdruck 'PLM1“ in weißer Farbeauf dem Kapselunterteil. Kapselgröße 4 (ca. 14 mm lang).

Pomalidomid Accord 2 mg Hartkapseln

Gelatinehartkapsel mit orangem Unterteil und roter Kappe, mit dem Aufdruck 'PLM2“ in weißer

Farbe auf dem Kapselunterteil. Kapselgröße 2 (ca. 18 mm lang).

Pomalidomid Accord 3 mg Hartkapseln

Gelatinehartkapsel mit türkisfarbenem Unterteil und roter Kappe, mit dem Aufdruck 'PLM3“ inweißer Farbe auf dem Kapselunterteil. Kapselgröße 2 (ca. 18 mm lang).

Pomalidomid Accord 4 mg Hartkapseln

Gelatinehartkapsel mit dunkelblauem Unterteil und roter Kappe, mit dem Aufdruck 'PLM4“ in weißer

Farbe auf dem Kapselunterteil. Kapselgröße 2 (ca. 18 mm lang).

Pomalidomid Accord ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason indiziert für die

Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens eine vorausgegangene

Therapie, darunter Lenalidomid, erhalten haben.

Pomalidomid Accord ist in Kombination mit Dexamethason indiziert für die Behandlung desrezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens zweivorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben und unter derletzten Therapie eine Progression gezeigt haben.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die

Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms besitzen.

Die Dosierung wird auf der Basis von klinischen Befunden und Laborbefunden fortgesetzt odermodifiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Initialdosis Pomalidomid beträgt 4 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 - 14 dersich wiederholenden 21-Tage-Zyklen.

Pomalidomid wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason angewendet, wie es Tabelle 1zu entnehmen ist.

Die empfohlene Initialdosis Bortezomib beträgt 1,3 mg/m2 intravenös oder subkutan einmal täglich anden Tagen, die der Tabelle 1 zu entnehmen sind. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 20 mgoral einmal täglich an den Tagen, die der Tabelle 1 zu entnehmen sind.

Die Behandlung mit Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason ist bis zur

Krankheitsprogression anzuwenden oder bis eine nicht tolerierbare Toxizität auftritt.

Tabelle 1. Empfohlenes Dosierungsschema für Pomalidomid in Kombination mit Bortezomibund Dexamethason

Zyklen 1 - 8 Tag (des 21-Tage-Zyklus)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Pomalidomid (4 mg) * * * * * * * * * * * * * *

Bortezomib (1,3 mg/m2) * * * *

Dexamethason (20 mg) * * * * * * * * *

Ab Zyklus 9 Tag (des 21-Tage-Zyklus)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Pomalidomid (4 mg) * * * * * * * * * * * * * *

Bortezomib (1,3 mg/m2) * *

Dexamethason (20 mg) * * * * *

* Für Patienten > 75 Jahre siehe 'Besondere Patientengruppen“.

Damit ein neuer Pomalidomid-Behandlungszyklus begonnen werden kann, muss die Neutrophilenzahlbei ≥ 1 x 109/l und die Thrombozytenzahl bei ≥ 50 x 109/l liegen.

Tabelle 2 enthält Anweisungen für Dosisunterbrechungen oder -reduktionen bei Nebenwirkungen in

Zusammenhang mit Pomalidomid. Die Dosisstufen sind in der nachfolgenden Tabelle 3 definiert.

Tabelle 2. Anweisungen für Pomalidomid-Dosisanpassungen∞

Toxizität Dosisanpassung

Neutropenie* Unterbrechung der Pomalidomid-Behandlung

ANC** < 0,5 x 109/l oder febrile Neutropenie für den Rest des Zyklus, gefolgt von(Fieber ≥ 38,5 °C und ANC < 1 x 109/l) wöchentlichen Kontrollen des großen Blutbildes

ANC-Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l Wiederaufnahme der Pomalidomid-Behandlungmit der nächst niedrigeren Dosisstufe

Bei jedem danach auftretenden Absinken auf Unterbrechung der Pomalidomid-Behandlung< 0,5 x 109/l

ANC-Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l Wiederaufnahme der Pomalidomid-Behandlungmit der nächst niedrigeren Dosisstufe

Thrombozytopenie Unterbrechung der Pomalidomid-Behandlung

Thrombozytenzahl < 25 x 109/l für den Rest des Zyklus, gefolgt vonwöchentlichen Kontrollen des großen Blutbildes

Wiederanstieg der Thrombozytenzahl auf Wiederaufnahme der Pomalidomid-Behandlung≥ 50 x 109/l mit der nächst niedrigeren Dosisstufe

Bei jedem danach auftretenden Absinken auf Unterbrechung der Pomalidomid-Behandlung< 25 x 109/l

Wiederanstieg der Thrombozytenzahl auf Wiederaufnahme der Pomalidomid-Behandlung≥ 50 x 109/l mit der nächst niedrigeren Dosisstufe

Hautausschlag Einnahmeunterbrechung oder Absetzen der

Hautausschlag = Grad 2-3 Pomalidomid-Behandlung in Erwägung ziehen

Hautausschlag = Grad 4 oder Blasenbildung Dauerhaftes Absetzen der Behandlung (siehe(einschließlich Angioödem, anaphylaktische Abschnitt 4.4).

Reaktion, exfoliativer oder bullöser

Hautausschlag oder bei Verdacht auf Stevens-

Johnson-Syndrom (SJS), eine toxischeepidermale Nekrolyse (TEN) oder eine

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen (DRESS))

Sonstige Unterbrechung der Pomalidomid-Behandlung

Andere in Zusammenhang mit Pomalidomid für den Rest des Zyklus. Wiederaufnahme derauftretende unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 Behandlung im nächsten Zyklus mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (das unerwünschte

Ereignis muss abgeklungen sein oder sich zu≤ Grad 2 verbessert haben bevor die Behandlungwieder aufgenommen werden kann)∞

Die Anweisungen für die Dosisanpassungen in dieser Tabelle gelten für Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und

Dexamethason und für Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason.

*Im Fall von Neutropenie sollte der Arzt die Anwendung von Wachstumsfaktoren in Erwägung ziehen.

**ANC - Absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count)

Tabelle 3. Pomalidomid-Dosisreduktion∞

Dosisstufe Orale Pomalidomid-Dosis

Initialdosis 4 mg

Dosisstufe -1 3 mg

Dosisstufe -2 2 mg

Dosisstufe -3 1 mg∞Die Dosisreduktionen in dieser Tabelle gelten für Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason und für

Falls nach Reduktion der Dosis auf 1 mg Nebenwirkungen auftreten, ist die Behandlung endgültigabzusetzen.

Wenn starke CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin und Fluvoxamin) gleichzeitig mit

Pomalidomid angewendet werden, soll die Pomalidomid-Dosis um 50 % reduziert werden (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.2).

Für Anweisungen bezüglich Dosisunterbrechungen oder -reduktionen bei Nebenwirkungen in

Zusammenhang mit Bortezomib sollen Ärzte sich an der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (Fachinformation) für Bortezomib orientieren.

Die Anweisungen bezüglich Dosisunterbrechungen oder -reduktionen bei Nebenwirkungen in

Zusammenhang mit niedrig dosiertem Dexamethason sind den nachfolgenden Tabellen 4 und 5 zuentnehmen. Die Entscheidung bezüglich einer Dosisunterbrechung oder Wiederaufnahme der

Behandlung liegt jedoch im Ermessen des behandelnden Arztes, unter Berücksichtigung der

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).

Tabelle 4. Anweisungen für Dexamethason-Dosisanpassungen

Toxizität Dosisanpassung

Dyspepsie = Grad 1-2 Beibehaltung der Dosis und Behandlung mit

Histamin (H2)-Blockern oder Vergleichbarem.

Dosisreduktion um eine Stufe bei Fortbestehen der

Dyspepsie ≥ Grad 3

Behandlungsunterbrechung bis zur Kontrolle der

Symptome. Zusätzliche Anwendung von H2-Blockernoder Vergleichbarem und Wiederaufnahme der

Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosisstufe.

Ödem ≥ Grad 3 Diuretikagabe nach Bedarf und Dosisreduktion um eine

Stufe.

Verwirrtheit oder Veränderung der Behandlungsunterbrechung bis zum Rückgang der

Stimmungslage ≥ Grad 2 Symptome. Wiederaufnahme der Behandlung mit dernächst niedrigeren Dosisstufe.

Muskelschwäche ≥ Grad 2 Behandlungsunterbrechung bis zu einer

Muskelschwäche ≤ Grad 1. Wiederaufnahme der

Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosisstufe.

Hyperglykämie ≥ Grad 3 Dosisreduktion um eine Stufe. Behandlung mit Insulinoder oralen blutzuckersenkenden Mitteln je nach

Bedarf.

Akute Pankreatitis Absetzen von Dexamethason aus dem

Behandlungsschema.

Sonstige Dexamethason-bedingte Absetzen der Dexamethason-Behandlung bis zum

Nebenwirkungen ≥ Grad 3 Rückgang der Nebenwirkung auf ≤ Grad 2.

Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächstniedrigeren Dosisstufe.

Wenn das Abklingen der Toxizitäten länger als 14 Tage dauert, ist die Dexamethason-Behandlung mitder nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufzunehmen.

Tabelle 5. Dexamethason-Dosisreduktion≤ 75 Jahre > 75 Jahre

Dosis (Zyklus 1-8: Tage 1, 2, 4, 5, 8, 9, Dosis (Zyklus 1-8: Tage 1, 2, 4, 5, 8, 9,

Dosisstufe 11, 12 eines 21-Tage-Zyklus 11, 12 eines 21-Tage-Zyklus

Zyklus ≥ 9: Tage 1, 2, 8, 9 eines Zyklus ≥ 9: Tage 1, 2, 8, 9 eines21-Tage-Zyklus) 21-Tage-Zyklus)

Initialdosis 20 mg 10 mg

Dosisstufe -1 12 mg 6 mg

Dosisstufe -2 8 mg 4 mg

Dexamethason ist abzusetzen, falls Patienten ≤ 75 Jahre 8 mg nicht vertragen oder Patienten> 75 Jahre 4 mg nicht vertragen.

Bei dauerhaftem Absetzen einer Komponente des Behandlungsregimes liegt die weitere Anwendungder verbleibenden Arzneimittel im Ermessen des behandelnden Arztes.

Die empfohlene Initialdosis Pomalidomid beträgt 4 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 - 21 jedes28-Tage-Zyklus.

Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22jedes 28-Tage-Zyklus.

Die Behandlung mit Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason ist bis zur

Krankheitsprogression anzuwenden oder bis eine nicht tolerierbare Toxizität auftritt.

Anweisungen für Dosisunterbrechungen oder -reduktionen bei Nebenwirkungen in Zusammenhangmit Pomalidomid sind den Tabellen 2 und 3 zu entnehmen.

Anweisungen zur Dosisanpassung bei Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Dexamethason sind der

Tabelle 4 zu entnehmen. Anweisungen zur Dosisreduktion bei Nebenwirkungen in Zusammenhangmit Dexamethason sind der nachfolgenden Tabelle 6 zu entnehmen. Die Entscheidung bezüglich einer

Dosisunterbrechung oder Wiederaufnahme der Behandlung liegt jedoch im Ermessen desbehandelnden Arztes, unter Berücksichtigung der entsprechenden aktuellen Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).

Tabelle 6. Dexamethason-Dosisreduktion≤ 75 Jahre > 75 Jahre

Dosisstufe Tage 1, 8, 15 und 22 jedes 28-Tage- Tage 1, 8, 15 und 22 jedes 28-Tage-

Zyklus Zyklus

Initialdosis 40 mg 20 mg

Dosisstufe -1 20 mg 12 mg

Dosisstufe -2 10 mg 8 mg

Dexamethason ist abzusetzen, falls Patienten ≤ 75 Jahre 10 mg nicht vertragen oder Patienten> 75 Jahre 8 mg nicht vertragen.

Für Pomalidomid ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten > 75 Jahre gelten folgende Initialdosen von Dexamethason:

- Für Zyklen 1 bis 8: 10 mg einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 jedes 21-Tage-

Zyklus.

- Ab Zyklus 9: 10 mg einmal täglich an den Tagen 1, 2, 8 und 9 jedes 21-Tage-Zyklus.

Bei Patienten > 75 Jahre beträgt die Initialdosis von Dexamethason

- 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus.

Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (oberer Grenzwert des Normalbereichs, upper limitof normal range) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Eine eingeschränkte

Leberfunktion hat einen mäßigen Effekt auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid (siehe

Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion gemäß Child-Pugh-Kriterien ist keine

Anpassung der Initialdosis von Pomalidomid notwendig. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktionsollten jedoch sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden und bei Bedarf sollte die Dosisreduziert oder die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Pomalidomiderforderlich. An Hämodialysetagen sollten die Patienten die Pomalidomid-Dosis erst nach der

Hämodialyse einnehmen.

Es gibt im Anwendungsgebiet multiples Myelom keinen relevanten Nutzen von Pomalidomid bei

Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren.

Pomalidomid wurde außerhalb seiner zugelassenen Anwendungsgebiete bei Kindern im Alter von 4bis 18 Jahren mit rezidivierenden oder progressiven Hirntumoren untersucht, jedoch ließen die

Ergebnisse der Studien die Schlussfolgerung, dass der Nutzen einer solchen Anwendung die Risikenüberwiegt, nicht zu. Eine Beschreibung der derzeit verfügbaren Daten ist in den Abschnitten 4.8, 5.1und 5.2 zu finden.

Zum Einnehmen.

Pomalidomid Accord-Hartkapseln sollten jeden Tag zur gleichen Zeit oral eingenommen werden. Die

Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden (siehe Abschnitt 6.6). Die Kapselnsollten im Ganzen vorzugsweise mit Wasser, unabhängig von einer Mahlzeit, geschluckt werden.

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis Pomalidomid an einem Tag vergisst, sollte er die normaleverordnete Dosis zur gewohnten Zeit am nächsten Tag einnehmen. Die Patienten sollten keine Dosisnachholen, die sie an vorherigen Tagen vergessen haben.

Zur Entnahme der Kapsel aus der Blisterpackung wird empfohlen, die Kapsel nur an einem Endeherauszudrücken, um das Risiko zu verringern, dass die Kapsel sich verformt oder zerbricht.

- Schwangerschaft.

- Gebärfähige Frauen, es sei denn, es werden alle Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

- Männliche Patienten, die nicht dazu in der Lage sind, die erforderlichen Verhütungsmaßnahmenzu befolgen oder einzuhalten (siehe Abschnitt 4.4).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Pomalidomid darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, da ein teratogener

Effekt zu erwarten ist. Pomalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist einebekanntermaßen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche

Fehlbildungen verursacht. Pomalidomid hat sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen alsteratogen erwiesen, wenn es in der Phase der wesentlichen Organogenese angewendet wird (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen für alle Patientinnen erfülltwerden, außer es liegt ein verlässlicher Nachweis vor, dass die Patientin nicht gebärfähig ist.

Eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten gilt als nicht gebärfähig, wenn siemindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

- Alter ≥ 50 Jahre und seit ≥ 1 Jahr aus natürlicher Ursache amenorrhoisch (Amenorrhoe nach einer

Tumortherapie oder während der Stillzeit schließt Gebärfähigkeit nicht aus)

- Vorzeitige Ovarialinsuffizienz, bestätigt durch einen Facharzt für Gynäkologie

- Frühere bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie

- XY-Genotyp, Turner-Syndrom, Uterusagenesie

Pomalidomid ist bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, es sei denn, alle folgenden Voraussetzungenwerden eingehalten:

- Sie versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind

- Sie versteht die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung,mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der gesamten Dauer der Behandlungund für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung

- Auch wenn eine gebärfähige Frau amenorrhoisch ist, muss sie alle Anweisungen für einezuverlässige Empfängnisverhütung befolgen

- Sie muss in der Lage sein, die zuverlässigen Verhütungsmaßnahmen einzuhalten

- Sie ist informiert und versteht die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die

Notwendigkeit sich sofort untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine

Schwangerschaft eingetreten ist

- Sie versteht die Notwendigkeit, die Behandlung schnellstmöglich zu beginnen, sobald nach einemnegativen Schwangerschaftstest Pomalidomid an sie abgegeben wurde

- Sie versteht, dass Schwangerschaftstests notwendig sind, und stimmt zu, sich einem solchenmindestens alle 4 Wochen zu unterziehen, außer im Fall einer bestätigten Sterilisation(Tubenligatur)

- Sie bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, die mit der

Anwendung von Pomalidomid verbunden sind, versteht.

Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass:

- die Patientin die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt, einschließlichder Bestätigung, dass sie über einen adäquaten Grad an Verständnis verfügt

- die Patientin die o.g. Bedingungen bestätigt.

Pharmakokinetische Daten haben gezeigt, dass Pomalidomid bei männlichen Patienten während der

Behandlung in der Samenflüssigkeit auftritt. Als Vorsichtsmaßnahme und unter Berücksichtigungbesonderer Patientengruppen mit potenziell verlängerter Eliminationszeit, wie z. B. beieingeschränkter Leberfunktion, müssen alle männlichen Patienten, die Pomalidomid einnehmen,folgende Bedingungen erfüllen:

- Er versteht das zu erwartende teratogene Risiko, wenn er mit einer schwangeren odergebärfähigen Frau sexuell verkehrt

- Er versteht, dass der Gebrauch von Kondomen während der gesamten Dauer der Behandlung,während Einnahmeunterbrechungen und für 7 Tage nach einer Einnahmeunterbrechung und/oder

Beendigung der Behandlung erforderlich ist, wenn er mit einer schwangeren oder gebärfähigen

Frau sexuell verkehrt, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwendet. Auch Männer miteiner Vasektomie sollen Kondome benutzen, wenn sie mit einer schwangeren Frau oder einergebärfähigen Frau sexuell verkehren, da die Samenflüssigkeit trotzdem Pomalidomid enthaltenkann, auch wenn sie kein Sperma enthält.

- Er versteht, dass er, wenn seine Partnerin schwanger wird während er mit Pomalidomid behandeltwird oder die Pomalidomid-Behandlung erst vor 7 Tagen beendet hat, unverzüglich denbehandelnden Arzt benachrichtigen muss, und es wird empfohlen, die Partnerin zur Untersuchungund Beratung an einen auf Teratologie spezialisierten oder auf diesem Gebiet erfahrenen Arzt zuverweisen.

Gebärfähige Frauen müssen für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der

Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung mit Pomalidomid, und selbst währendeiner Einnahmeunterbrechung, mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, es seidenn, die Patientin sichert eine absolute und ständige Enthaltsamkeit zu, die sie jeden Monat erneutbestätigen muss. Wenn keine zuverlässige Empfängnisverhütung erfolgt ist, muss die Patientin zur

Beratung über Empfängnisverhütung an einen entsprechend ausgebildeten Angehörigen der Heilberufeverwiesen werden, damit mit einer Verhütung begonnen werden kann.

Die folgenden Methoden sind Beispiele für eine geeignete Empfängnisverhütung:

- Hormonimplantat

- Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinpessar

- Depot-Medroxyprogesteronacetat

- Sterilisation (Tubenligatur)

- Geschlechtsverkehr ausschließlich mit einem vasektomierten Partner; die Vasektomie muss durchzwei negative Samenanalysen bestätigt sein

- Reine Progesteron-Pillen mit ovulationshemmender Wirkung (d.h. Desogestrel)

Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom,die Pomalidomid und Dexamethason einnehmen, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nichtempfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5). Wenn eine Patientin zurzeit ein kombiniertes orales

Kontrazeptivum anwendet, sollte sie auf eine der oben genannten zuverlässigen Methoden umstellen.

Das Risiko für venöse Thromboembolien bleibt für weitere 4 − 6 Wochen nach Absetzen eineskombinierten oralen Kontrazeptivums bestehen. Die Wirksamkeit kontrazeptiver Steroide könntewährend einer gleichzeitigen Behandlung mit Dexamethason reduziert sein (siehe Abschnitt 4.5).

Hormonimplantate und Levonorgestrel-freisetzende Intrauterinpessare sind zum Zeitpunkt der

Insertion mit einem erhöhten Risiko für Infektionen sowie mit unregelmäßigen Vaginalblutungenassoziiert. Besonders bei Patientinnen mit Neutropenie sollte eine Antibiotika-Prophylaxe in Betrachtgezogen werden.

Kupfer-freisetzende Intrauterinpessare werden im Allgemeinen nicht empfohlen, da potenziell Risikenfür Infektionen zum Zeitpunkt der Insertion sowie für menstruellen Blutverlust bestehen. Dies könnte

Patientinnen mit einer schweren Neutropenie oder einer schweren Thrombozytopenie gefährden.

Entsprechend der lokal üblichen Praxis müssen bei gebärfähigen Frauen medizinisch überwachte

Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 mI.E./ml wie unten beschriebendurchgeführt werden. Diese Vorschrift gilt auch für gebärfähige Frauen, die absolute und ständige

Enthaltsamkeit praktizieren. Es wird empfohlen den Schwangerschaftstest, die Ausstellung des

Rezeptes und die Abgabe des Arzneimittels idealerweise am selben Tag durchzuführen. Die Abgabevon Pomalidomid an gebärfähige Frauen muss innerhalb von 7 Tagen nach Verschreibung erfolgen.

Nachdem die Patientin mindestens 4 Wochen lang eine zuverlässige Empfängnisverhütungangewendet hat, muss ein ärztlich überwachter Schwangerschaftstest entweder während des

Arztbesuches, bei dem Pomalidomid verschrieben wird, oder während der 3 Tage vor dem Besuch beidem verschreibenden Arzt durchgeführt werden. Der Test muss sicherstellen, dass die Patientin nichtschwanger ist, wenn sie die Behandlung mit Pomalidomid beginnt.

Der ärztlich überwachte Schwangerschaftstest muss mindestens alle 4 Wochen wiederholt werden,einschließlich mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung, außer im Fall einer bestätigten

Sterilisation (Tubenligatur). Diese Schwangerschaftstests müssen am Tag der ärztlichen

Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführtwerden.

Die Patienten müssen dazu angehalten werden, dieses Arzneimittel niemals an andere Personenweiterzugeben und nicht verbrauchte Kapseln am Ende der Behandlung in ihrer Apothekezurückzugeben.

Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Pomalidomid (und auch während

Behandlungsunterbrechungen) sowie für mindestens 7 Tage nach Beendigung der Behandlung kein

Blut, keinen Samen bzw. kein Sperma spenden.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blisterpackung oder

Kapseln Einweghandschuhe tragen. Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die

Blisterpackung oder Kapseln nicht handhaben (siehe Abschnitt 6.6).

Um Patienten darin zu unterstützen, eine fetale Exposition mit Pomalidomid zu vermeiden, wird der

Inhaber der Zulassung den Angehörigen der Heilberufe Schulungsmaterial zur Verfügung stellen, umdie Warnungen vor der zu erwartenden Teratogenität von Pomalidomid zu verstärken, vor Beginn der

Behandlung eine Beratung zur Empfängnisverhütung zu führen und Aufklärung über die

Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern. Der verschreibende Arzt muss den Patientenüber das zu erwartende teratogene Risiko und die strengen Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen,wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufklären und die Patienten mitder entsprechenden Patienteninformationsbroschüre, einer Patientenkarte und/oder gleichwertigem

Instrument ausstatten, wie mit der jeweils zuständigen nationalen Behörde abgestimmt. Es wurde einkontrolliertes Zugangsprogramm in Zusammenarbeit mit der jeweils zuständigen nationalen Behördeimplementiert, das die Verwendung einer Patientenkarte und/oder gleichwertigem Instrument zur

Kontrolle der Verschreibung und/oder Abgabe umfasst sowie die Erfassung von Informationen überdie Indikation, um die Off-Label-Anwendung innerhalb des Landes zu überwachen. Es wirdempfohlen, den Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe des Arzneimittelsidealerweise am selben Tag durchzuführen. Die Abgabe von Pomalidomid an gebärfähige Frauenmuss innerhalb von 7 Tagen nach der Verschreibung und nach einem ärztlich überwachten

Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis erfolgen. Bei gebärfähigen Frauen darf die

Verschreibung, entsprechend den Dosierungsschemata für die zugelassenen Indikationen, für einemaximale Behandlungsdauer von 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2), bei allen anderen Patienten für einemaximale Behandlungsdauer von 12 Wochen, ausgestellt werden.

Neutropenie war bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom die am häufigstenberichtete hämatologische Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkung, gefolgt von Anämie und

Thrombozytopenie. Die Patienten sind auf hämatologische Nebenwirkungen, insbesondere

Neutropenie, zu überwachen. Die Patienten sollten angewiesen werden, febrile Episoden sofort zumelden. Die Ärzte sollten Patienten auf Anzeichen von Blutungen, einschließlich Epistaxis, hinbeobachten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist,dass sie das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Das große Blutbild ist zu Beginn der

Behandlung, in den ersten 8 Wochen wöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren. Eine

Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten können unter Umständeneine unterstützende Behandlung mit Blutprodukten und/oder Wachstumsfaktoren benötigen.

Bei Patienten, die mit Pomalidomid entweder in Kombination mit Bortezomib und Dexamethasonoder in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden, kam es zu venösen thromboembolischen

Ereignissen (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) sowie arteriellenthrombotischen Ereignissen (Myokardinfarkt und Schlaganfall) (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mitbekannten Risikofaktoren für Thromboembolien - einschließlich einer Thrombose in der

Vorgeschichte - sind engmaschig zu überwachen. Es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um zuversuchen alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zuminimieren. Patienten und Ärzte sind angehalten, auf Anzeichen und Symptome einer

Thromboembolie zu achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, falls

Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder ein Anschwellen der Arme oder Beine auftreten.

Eine Antikoagulationstherapie (sofern nicht kontraindiziert) wird empfohlen (z. B. Acetylsalicylsäure,

Warfarin, Heparin oder Clopidogrel), insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen thrombotischen

Risikofaktoren. Die Entscheidung für Maßnahmen zur Thromboseprophylaxe sollte nach sorgfältiger

Beurteilung der Risikofaktoren des individuellen Patienten getroffen werden. In klinischen Studienwurden Patienten prophylaktisch mit Acetylsalicylsäure oder alternativen antithrombotischen

Therapien behandelt. Die Anwendung erythropoetischer Arzneimittel ist mit dem Risikothrombotischer Ereignisse, einschließlich Thromboembolie, verbunden. Daher sollten erythropoetische

Arzneimittel sowie andere Substanzen, die das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöhenkönnen, mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurden Fälle von Hypothyreose berichtet. Vor Behandlungsbeginn wird eine optimale Kontrollevon Begleiterkrankungen mit Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion empfohlen. Eine Überwachungder Schilddrüsenfunktion vor Therapiebeginn und unter der Therapie wird empfohlen.

Patienten mit fortbestehender peripherer Neuropathie ≥ Grad 2 waren von den klinischen Studien mit

Pomalidomid ausgeschlossen. Wenn erwogen wird, solche Patienten mit Pomalidomid zu behandeln,ist entsprechende Vorsicht geboten.

Patienten mit einer signifikanten kardialen Dysfunktion (dekompensierte Herzinsuffizienz [NY Heart

Association Klasse III oder IV]; Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn;instabile oder schlecht eingestellte Angina pectoris) waren von den klinischen Studien mit

Pomalidomid ausgeschlossen. Kardiale Ereignisse, einschließlich kongestive Herzinsuffizienz,

Lungenödem und Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.8), wurden berichtet, vor allem bei Patienten mitvorbestehender Herzerkrankung oder kardialen Risikofaktoren. Wenn erwogen wird, solche Patientenmit Pomalidomid zu behandeln, ist entsprechende Vorsicht geboten, einschließlich einer regelmäßigen

Überwachung auf Anzeichen und Symptome von kardialen Ereignissen.

Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn besteht das größte Risiko für ein

Tumorlysesyndrom. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete

Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Über sekundäre Primärmalignome, wie z. B. nicht-melanozytärer Hautkrebs, wurde bei Patientenberichtet, die mit Pomalidomid behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die Ärzte sollten die Patientenvor und während der Behandlung mithilfe der üblichen Maßnahmen zur Krebsfrüherkennunghinsichtlich des Auftretens sekundärer Primärmalignome sorgfältig untersuchen und gegebenenfallseine Therapie einleiten.

Es wurde über Angioödeme, anaphylaktische Reaktionen und schwere Hautreaktionen, darunter SJS,

TEN und DRESS, bei Anwendung von Pomalidomid berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientensollten von Ihrem Arzt über die Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen aufgeklärt und dazuaufgefordert werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie solche Symptome entwickeln. Beiexfoliativen oder bullösen Hautausschlägen oder Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss

Pomalidomid abgesetzt und darf nach einem Absetzen wegen dieser Reaktionen nicht erneutangewendet werden. Patienten mit in der Vorgeschichte aufgetretenen schwerwiegenden allergischen

Reaktionen im Zusammenhang mit Thalidomid oder Lenalidomid waren von den klinischen Studienausgeschlossen. Diese Patienten weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für

Überempfindlichkeitsreaktionen auf und dürfen Pomalidomid nicht erhalten. Bei Grad-2- oder Grad-3-

Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen von Pomalidomid erwogen werden. Bei

Auftreten eines Angioödems oder einer anaphylaktischen Reaktion muss Pomalidomid dauerhaftabgesetzt werden.

Es wurde über das Auftreten von Schwindel und Verwirrtheit bei Pomalidomid berichtet. Die

Patienten müssen Situationen vermeiden, in denen Schwindel oder Verwirrtheit ein Problem darstellenkönnen, und dürfen ohne vorherige ärztliche Beratung keine anderen Arzneimittel anwenden, die

Schwindel oder Verwirrtheit hervorrufen können.

Bei Pomalidomid wurden ILD und ähnliche Ereignisse, einschließlich Fälle von Pneumonitis,beobachtet. Um eine ILD ausschließen zu können, sollten Patienten mit akutem Auftreten oderungeklärter Verschlechterung pulmonaler Symptome sorgfältig untersucht werden. Bis zur Abklärungdieser Symptome ist die Behandlung mit Pomalidomid abzusetzen und, wenn sich das Vorliegen einer

ILD bestätigt, eine angemessene Behandlung einzuleiten. Pomalidomid sollte erst nach einergründlichen Beurteilung des Nutzens und der Risiken wieder angefangen werden.

Deutlich erhöhte Alaninaminotransferase- und Bilirubinspiegel wurden bei mit Pomalidomidbehandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen auch Fälle von Hepatitis vor, diezum Absetzen von Pomalidomid führten. Für die ersten 6 Monate der Behandlung mit Pomalidomidund anschließend nach klinischer Indikation wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionempfohlen.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason erhieltenund zuvor mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert worden waren, über eine Reaktivierung von

Hepatitis B berichtet. In einigen Fällen führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein Absetzenvon Pomalidomid zur Folge hatte. Der Hepatitis-B-Virus-Status ist vor Beginn der Behandlung mit

Pomalidomid abzuklären. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, sollte ein

Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogen werden. Entsprechende Vorsichtist geboten, wenn Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason bei vorher mit HBV infizierten

Patienten angewendet wird, einschließlich Patienten, die Anti-HBc-positiv, jedoch HBsAg-negativsind. Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Im Zusammenhang mit Pomalidomid wurde über Fälle von progressiver multifokaler

Leukoenzephalopathie, einschließlich solchen mit tödlichem Ausgang, berichtet. Es wurde über PMLmehrere Monate bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Pomalidomid berichtet. Die Fällewurden im Allgemeinen bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Dexamethason behandelt wurdenoder zuvor mit einer immunsuppressiven Chemotherapie behandelt worden waren. Ärzte sollten die

Patienten in regelmäßigen Abständen überwachen und PML als Differenzialdiagnose bei Patienten mitneuen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen, kognitiven oder verhaltensbezogenen

Zeichen oder Symptomen berücksichtigen. Die Patienten sollten ebenfalls angewiesen werden, ihre

Partner oder Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome bemerkenkönnten, die dem Patienten nicht bewusst sind.

Die Bewertung in Bezug auf PML sollte auf einer neurologischen Untersuchung, einer

Kernspintomographie des Gehirns sowie einer Liquoranalyse auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels

Polymerasekettenreaktion (PCR) oder einer Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf JCV beruhen.

Eine negative JCV-PCR schließt PML nicht aus. Eine zusätzliche Nachbeobachtung und Bewertungkann notwendig sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann.

Wenn PML vermutet wird, muss eine weitere Einnahme bis zum Ausschluss von PML ausgesetztwerden. Falls PML bestätigt wurde, ist Pomalidomid dauerhaft abzusetzen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wird nicht erwartet, dass Pomalidomid klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen durch

P450-Isoenzym-Inhibition, -Induktion oder Transporterinhibition verursacht, wenn es zusammen mit

Substraten dieser Enzyme oder Transporter angewendet wird. Das Potenzial für solche Interaktionenund auch die potenziellen Auswirkungen von Pomalidomid auf die Pharmakokinetik von kombiniertenoralen Kontrazeptiva wurden klinisch nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4 Teratogenität).

Pomalidomid wird teilweise von CYP1A2 und CYP3A4/5 metabolisiert. Es ist außerdem ein Substratfür P-Glycoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pomalidomid mit Arzneistoffen wie demstarken CYP3A4/5- und P-gp-Hemmer Ketoconazol oder dem starken CYP3A4/5-Induktor

Carbamazepin wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Exposition gegenüber Pomalidomidfestgestellt. Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP1A2-Hemmers Fluvoxamin mit

Pomalidomid in Gegenwart von Ketoconazol erhöhte die durchschnittliche Exposition gegenüber

Pomalidomid um 107 % bei einem 90 %-Konfidenzintervall [91 % bis 124 %] verglichen mit

Pomalidomid plus Ketoconazol. In einer zweiten Studie zur Evaluierung des Beitrags eines CYP1A2-

Inhibitors allein zu Stoffwechselveränderungen, erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Fluvoxaminallein mit Pomalidomid die durchschnittliche Exposition gegenüber Pomalidomid um 125 % bei einem90 %-Konfidenzintervall [98 % bis 157 %] verglichen mit der alleinigen Anwendung von

Pomalidomid. Wenn starke CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin und Fluvoxamin)gleichzeitig mit Pomalidomid angewendet werden, ist die Pomalidomid-Dosis um 50 % zu reduzieren.

Die gleichzeitige wiederholte Anwendung von bis zu 4 mg Pomalidomid mit 20 mg bis 40 mg

Dexamethason (ein schwacher bis mäßiger Induktor mehrerer CYP-Enzyme, einschließlich CYP3A)an Patienten mit multiplem Myelom hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pomalidomidim Vergleich zur Anwendung von Pomalidomid allein.

Der Einfluss von Dexamethason auf Warfarin ist nicht bekannt. Während der Behandlung wird zueiner engmaschigen Überwachung der Warfarinkonzentration geraten.

Gebärfähige Frauen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn es bei einer Frau,die mit Pomalidomid behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlungabgebrochen und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen auf Teratologie spezialisiertenoder hierin erfahrenen Arzt überwiesen werden. Wenn die Partnerin eines männlichen Patienten, der

Pomalidomid einnimmt, schwanger wird, empfiehlt es sich, die Partnerin zur Abklärung und Beratungan einen auf Teratologie spezialisierten oder einen hierin erfahrenen Arzt zu überweisen. Pomalidomidtritt in der menschlichen Samenflüssigkeit auf. Als Vorsichtsmaßnahme müssen alle männlichen

Patienten während der gesamten Therapiedauer, während Einnahmeunterbrechungen und für 7 Tagenach Beendigung der Behandlung Kondome verwenden, wenn ihre Partnerin schwanger odergebärfähig ist und nicht verhütet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es ist mit einem teratogenen Effekt von Pomalidomid beim Menschen zu rechnen. Pomalidomid istwährend der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, außer es sind alle

Bedingungen für die Schwangerschaftsverhütung erfüllt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Pomalidomid in die Muttermilch übergeht. Bei laktierenden Ratten wurde

Pomalidomid nach der Anwendung beim Muttertier in der Milch gefunden. Wegen des Potenzials von

Pomalidomid, bei gestillten Säuglingen Nebenwirkungen auszulösen, muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Pomalidomid zu unterbrechen ist. Dabei sollsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

Pomalidomid wirkte sich bei Tieren nachweislich negativ auf die Fertilität aus und erwies sich alsteratogen. Pomalidomid ist plazentagängig und wurde nach der Anwendung bei trächtigen Kaninchenim fetalen Blut nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Pomalidomid hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. In Zusammenhang mit der Anwendung von Pomalidomid wurde über

Fatigue, Bewusstseinstrübung, Verwirrtheit und Schwindel berichtet. Patienten, die betroffen sind,sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Pomalidomid keine Fahrzeuge zu führen,keine Maschinen zu bedienen und keine gefährlichen Tätigkeiten auszuüben.

Die am häufigsten berichteten Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems waren Neutropenie(54,0 %), Thrombozytopenie (39,9 %) und Anämie (32,0 %). Weitere am häufigsten berichtete

Nebenwirkungen waren periphere sensorische Neuropathie (48,2 %), Fatigue (38,8 %), Diarrhöe(38,1 %), Obstipation (38,1 %) und peripheres Ödem (36,3 %). Die am häufigsten berichteten Grad-3-oder -4-Nebenwirkungen betrafen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems wie Neutropenie(47,1 %), Thrombozytopenie (28,1 %) und Anämie (15,1 %). Die am häufigsten berichteteschwerwiegende Nebenwirkung war Pneumonie (12,2 %). Zu den weiteren schwerwiegendengemeldeten Nebenwirkungen gehörten u.a. Pyrexie (4,3 %), Infektion der unteren Atemwege (3,6 %),

Influenza (3,6 %), Lungenembolie (3,2 %), Vorhofflimmern (3,2 %) und akute Nierenschädigung(2,9 %).

Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Erkrankungen des Blutesund des Lymphsystems, darunter Anämie (45,7 %), Neutropenie (45,3 %) und Thrombozytopenie(27 %); allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, darunter Fatigue (28,3 %),

Pyrexie (21 %) und peripheres Ödem (13 %) sowie Infektionen und parasitäre Erkrankungen,einschließlich Pneumonie (10,7 %). Nebenwirkungen wie periphere Neuropathie wurden von 12,3 %der Patienten gemeldet und venöse embolische oder thrombotische Ereignisse (VTE) von 3,3 % der

Patienten. Die am häufigsten berichteten Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkungen betrafen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems wie Neutropenie (41,7 %), Anämie (27 %) und

Thrombozytopenie (20,7 %); Infektionen und parasitäre Erkrankungen, einschließlich Pneumonie(9 %) sowie allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort mit Fatigue (4,7 %),

Pyrexie (3 %) und peripherem Ödem (1,3 %). Die am häufigsten gemeldete schwerwiegende

Nebenwirkung war Pneumonie (9,3 %). Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen, die gemeldetwurden, waren febrile Neutropenie (4,0 %), Neutropenie (2,0 %), Thrombozytopenie (1,7 %) und VTE(1,7 %).

Nebenwirkungen traten tendenziell häufiger in den ersten 2 Behandlungszyklen mit Pomalidomid auf.

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten unter einer Behandlung mit Pomalidomid in Kombination mit

Bortezomib und Dexamethason, Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason und nach der

Markteinführung beobachtet wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle 7 nach Systemorganklassenund Häufigkeit für alle Nebenwirkungen sowie für Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkungen aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind gemäß den derzeit geltenden Leitlinien definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 7. Nebenwirkungen (UAW), die aus klinischen Studien und nach der Markteinführunggemeldet wurden

Kombinationsbehandlung Pomalidomid/ Pomalidomid/

Bortezomib/Dexamethason Dexamethason

Systemorganklasse/Alle Grad-3-/-4- Alle Grad-3-/-4-

Bevorzugte Bezeichnung Nebenwirkun Nebenwirkun Nebenwirkung Nebenwirkungen gen en gen

Pneumonie Sehr häufig Sehr häufig - -

Pneumonie (bakterielle - - Sehr häufig Häufig

Infektionen, Virus- und

Pilzinfektionen,einschließlichopportunistischer

Infektionen)

Bronchitis Sehr häufig Häufig Häufig Gelegentlich

Infektion der oberen Sehr häufig Häufig Häufig Häufig

Atemwege

Virusinfektion der oberen Sehr häufig - - -

Atemwege

Sepsis Häufig Häufig - -

Septischer Schock Häufig Häufig - -

Neutropenische Sepsis - - Häufig Häufig

Clostridium-difficile-Kolitis Häufig Häufig - -

Bronchopneumonie - - Häufig Häufig

Atemwegsinfektion Häufig Häufig Häufig Häufig

Infektion der unteren Häufig Häufig - -

Atemwege

Lungeninfektion Häufig Gelegentlich - -

Influenza Sehr häufig Häufig - -

Bronchiolitis Häufig Häufig - -

Harnwegsinfektion Sehr häufig Häufig - -

Nasopharyngitis - - Häufig -

Herpes zoster - - Häufig Gelegentlich

Hepatitis-B-Reaktivierung - - Nicht bekannt* Nichtbekannt*

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Basalzellkarzinom Häufig Gelegentlich - -

Basalzellkarzinom der Haut - - Gelegentlich Gelegentlich

Plattenepithelkarzinom der - - Gelegentlich Gelegentlich

Neutropenie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Kombinationsbehandlung Pomalidomid/ Pomalidomid/

Bortezomib/Dexamethason Dexamethason

Systemorganklasse/Alle Grad-3-/-4- Alle Grad-3-/-4-

Bevorzugte Bezeichnung Nebenwirkun Nebenwirkun Nebenwirkung Nebenwirkungen gen en gen

Thrombozytopenie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Leukopenie Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Anämie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Febrile Neutropenie Häufig Häufig Häufig Häufig

Lymphopenie Häufig Häufig - -

Panzytopenie - - Häufig* Häufig*

Angioödem - - Häufig* Gelegentlich*

Urtikaria - - Häufig* Gelegentlich*

Anaphylaktische Reaktion Nicht Nicht - -bekannt* bekannt*

Abstoßung eines Nicht - - -transplantierten soliden bekannt*

Organs

Hypothyreose Gelegentlich* - - -

Hypokaliämie Sehr häufig Häufig - -

Hyperglykämie Sehr häufig Häufig - -

Hypomagnesiämie Häufig Häufig - -

Hypokalziämie Häufig Häufig - -

Hypophosphatämie Häufig Häufig - -

Hyperkaliämie Häufig Häufig Häufig Häufig

Hyperkalziämie Häufig Häufig - -

Hyponatriämie - - Häufig Häufig

Verminderter Appetit - - Sehr häufig Gelegentlich

Hyperurikämie - - Häufig* Häufig*

Tumorlysesyndrom - - Gelegentlich* Gelegentlich*

Schlaflosigkeit Sehr häufig Häufig - -

Depression Häufig Häufig - -

Verwirrtheit - - Häufig Häufig

Periphere sensorische Sehr häufig Häufig Häufig Gelegentlich

Neuropathie

Kombinationsbehandlung Pomalidomid/ Pomalidomid/

Bortezomib/Dexamethason Dexamethason

Systemorganklasse/Alle Grad-3-/-4- Alle Grad-3-/-4-

Bevorzugte Bezeichnung Nebenwirkun Nebenwirkun Nebenwirkung Nebenwirkungen gen en gen

Schwindel Sehr häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich

Tremor Sehr häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich

Synkope Häufig Häufig - -

Periphere sensomotorische Häufig Häufig - -

Neuropathie

Parästhesie Häufig - - -

Dysgeusie Häufig - - -

Bewusstseinstrübung - - Häufig Häufig

Intrakranielle Blutung - - Häufig* Gelegentlich*

Schlaganfall - - Gelegentlich* Gelegentlich*

Katarakt Häufig Häufig - -

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo - - Häufig Häufig

Vorhofflimmern Sehr häufig Häufig Häufig* Häufig*

Herzinsuffizienz - - Häufig* Häufig*

Myokardinfarkt - - Häufig* Gelegentlich*

Tiefe Venenthrombose Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich

Hypotonie Häufig Häufig - -

Hypertonie Häufig Häufig - -

Dyspnoe Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Husten Sehr häufig - Sehr häufig Gelegentlich

Lungenembolie Häufig Häufig Häufig Gelegentlich

Epistaxis - - Häufig* Gelegentlich*

Interstitielle - - Häufig* Gelegentlich*

Lungenerkrankung

Diarrhoe Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Erbrechen Sehr häufig Häufig Häufig Häufig

Übelkeit Sehr häufig Gelegentlich Sehr häufig Gelegentlich

Obstipation Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Bauchschmerzen Sehr häufig Häufig - -

Kombinationsbehandlung Pomalidomid/ Pomalidomid/

Bortezomib/Dexamethason Dexamethason

Systemorganklasse/Alle Grad-3-/-4- Alle Grad-3-/-4-

Bevorzugte Bezeichnung Nebenwirkun Nebenwirkun Nebenwirkung Nebenwirkungen gen en gen

Oberbauchschmerzen Häufig Gelegentlich - -

Stomatitis Häufig Gelegentlich - -

Mundtrockenheit Häufig - - -

Geblähter Bauch Häufig Gelegentlich - -

Gastrointestinale Blutung - - Häufig Gelegentlich

Hyperbilirubinämie - - Gelegentlich Gelegentlich

Hepatitis - - Gelegentlich* -

Ausschlag Sehr häufig Häufig Häufig Häufig

Pruritus - - Häufig -

Arzneimittelreaktion mit - - Nicht bekannt* Nicht

Eosinophilie und bekannt*systemischen Symptomen

Toxische epidermale - - Nicht bekannt* Nicht

Nekrolyse bekannt*

Stevens-Johnson Syndrom - - Nicht bekannt* Nichtbekannt*

Muskelschwäche Sehr häufig Häufig - -

Rückenschmerzen Sehr häufig Häufig - -

Knochenschmerzen Häufig Gelegentlich Sehr häufig Häufig

Muskelkrämpfe Sehr häufig - Sehr häufig Gelegentlich

Akute Nierenschädigung Häufig Häufig - -

Chronische Häufig Häufig - -

Harnverhalt Häufig Häufig Häufig Gelegentlich

Nierenversagen - - Häufig Häufig

Unterleibsschmerzen Häufig Häufig

Fatigue Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Fieber Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Peripheres Ödem Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Kombinationsbehandlung Pomalidomid/ Pomalidomid/

Bortezomib/Dexamethason Dexamethason

Systemorganklasse/Alle Grad-3-/-4- Alle Grad-3-/-4-

Bevorzugte Bezeichnung Nebenwirkun Nebenwirkun Nebenwirkung Nebenwirkungen gen en gen

Nicht herzbedingte Häufig Häufig - -

Brustschmerzen

Ödem Häufig Häufig - -

Untersuchungen

Erhöhte Häufig Häufig Häufig Häufig

Alaninaminotransferase

Gewichtsabnahme Häufig Häufig - -

Erniedrigte Neutrophilenzahl - - Häufig Häufig

Erniedrigte Leukozytenzahl - - Häufig Häufig

Erniedrigte - - Häufig Häufig

Thrombozytenzahl

Erhöhter Harnsäurespiegel - - Häufig* Gelegentlich*im Blut

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sturz Häufig Häufig - -

* Nach der Markteinführung gemeldet.

Die in diesem Abschnitt genannten Häufigkeiten sind Angaben aus klinischen Studien bei Patienten,die eine Pomalidomid-Behandlung in Kombination entweder mit Bortezomib und Dexamethason(Pom+Btz+Dex) oder mit Dexamethason (Pom+Dex) erhielten.

Pomalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim

Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht.

Pomalidomid hat sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als teratogen erwiesen, wenn es in der

Phase der wesentlichen Organogenese gegeben wird (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3). Wenn

Pomalidomid während der Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Menschen ein teratogener

Effekt zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Neutropenie trat bei bis zu 54,0 % der (Pom+Btz+Dex)-Patienten auf (47,1 % (Pom+Btz+Dex) waren

Grad 3 oder 4). Neutropenie führte bei 0,7 % der Patienten zum Abbruch der Pomalidomid-

Behandlung und war selten schwerwiegend.

Febrile Neutropenie (FN) wurde bei 3,2 % der (Pom+Btz+Dex)-Patienten und 6,7 % der (Pom+Dex)-

Patienten gemeldet und war bei 1,8 % der (Pom+Btz+Dex)-Patienten und 4,0 % der (Pom+Dex)-

Patienten schwerwiegend (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Thrombozytopenie trat bei 39,9 % der (Pom+Btz+Dex)-Patienten und 27,0 % der (Pom+Dex)-

Patienten auf. Eine Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie kam bei 28,1 % der (Pom+Btz+Dex)-

Patienten und 20,7 % der (Pom+Dex)-Patienten vor, führte bei 0,7 % der (Pom+Btz+Dex)-Patientenund 0,7 % der (Pom+Dex)-Patienten zum Absetzen von Pomalidomid und war bei 0,7 % der(Pom+Btz+Dex)-Patienten und 1,7 % der (Pom+Dex)-Patienten schwerwiegend (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Neutropenie und Thrombozytopenie trat in den ersten beiden Behandlungszyklen mit Pomalidomid in

Kombination mit Bortezomid und Dexamethason oder mit Dexamethason tendenziell häufiger auf.

Infektion war die am häufigsten beobachtete nicht-hämatologische Toxizität.

Eine Infektion trat bei 83,1 % der (Pom+Btz+Dex)-Patienten und 55,0 % der (Pom+Dex)-Patientenauf (34,9 % (Pom+Btz+Dex) und 24,0 % (Pom+Dex) waren Grad 3 oder 4). Infektionen der oberen

Atemwege und Pneumonie waren die am häufigsten aufgetretenen Infektionen. Tödlich verlaufende

Infektionen (Grad 5) traten bei 4,0 % der (Pom+Btz+Dex)-Patienten und 2,7 % der (Pom+Dex)-

Patienten auf. Bei 3,6 % der (Pom+Btz+Dex)-Patienten und 2,0 % der (Pom+Dex)-Patienten führtendie Infektionen zum Absetzen von Pomalidomid.

Eine Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure (und anderen Antikoagulanzien bei Hochrisikopatienten) warfür alle Patienten in den klinischen Studien Pflicht. Eine Antikoagulationstherapie wird empfohlen(sofern keine Kontraindikation besteht) (siehe Abschnitt 4.4).

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) traten bei 12,2 % der (Pom+Btz+Dex)- und 3,3 % der(Pom+Dex)-Patienten auf (5,8 % (Pom+Btz+Dex) und 1,3 % (Pom+Dex) waren Grad 3 oder 4).

Schwerwiegende VTE wurden bei 4,7 % der (Pom+Btz+Dex)- und 1,7 % der (Pom+Dex)-Patientengemeldet; es liegen keine Berichte über Reaktionen mit tödlichem Ausgang vor und die VTE führtebei bis zu 2,2 % der (Pom+Btz+Dex)-Patienten zum Absetzen von Pomalidomid.

Patienten mit fortbestehender peripherer Neuropathie ≥ Grad 2 mit Schmerzen innerhalb von 14 Tagenvor der Randomisierung waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Eine periphere Neuropathietrat bei 55,4 % der Patienten auf (10,8 % Grad 3; 0,7 % Grad 4). Die an die Exposition angepassten

Raten waren in allen Behandlungsarmen vergleichbar. Bei ungefähr 30 % der Patienten, die eineperiphere Neuropathie entwickelten, lag zu Behandlungsbeginn eine Vorgeschichte mit Neuropathievor. Periphere Neuropathie führte bei etwa 14,4 % der Patienten zum Absetzen von Bortezomib, bei1,8 % zum Absetzen von Pomalidomid sowie bei 1,8 % der Patienten zum Absetzen von

Dexamethason im Pom+Btz+Dex-Arm und bei 8,9 % der Patienten im Btz+Dex-Arm.

Patienten mit fortbestehender peripherer Neuropathie ≥ Grad 2 waren aus den klinischen Studienausgeschlossen. Eine periphere Neuropathie trat bei 12,3 % der Patienten auf (1,0 % Grad 3 oder 4).

Es wurden keine schwerwiegenden Fälle von peripherer Neuropathie gemeldet und periphere

Neuropathie führte bei 0,3 % der Patienten zum Absetzen der Dosis (siehe Abschnitt 4.4).

In Zusammenhang mit Pomalidomid wurde über hämorrhagische Erkrankungen berichtet, inbesonderebei Patienten mit Risikofaktoren wie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die

Blutungsneigung erhöhen. Hämorrhagische Ereignisse umfassten Epistaxis, intrakranielle undgastrointestinale Blutungen.

Es wurde über Angioödeme, anaphylaktische Reaktionen und schwere Hautreaktionen, darunter SJS,

TEN und DRESS, bei Anwendung von Pomalidomid berichtet. Patienten mit anamnestisch bekanntemschwerem Hautausschlag in Zusammenhang mit einer Lenalidomid- oder Thalidomid-Behandlungsollten nicht mit Pomalidomid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 bis 18 Jahren) mit rezidivierenden oderprogressiven Hirntumoren gemeldeten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofilvon Pomalidomid bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Pomalidomid wurde in Dosen von bis zu 50 mg als Einmalgabe an gesunden Probanden untersucht,ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen in Verbindung mit einer Überdosierung auftraten. Dosenbis zu einer Stärke von 10 mg bei einmal täglich wiederholter Anwendung wurden an Patienten mitmultiplem Myelom untersucht, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen in Verbindung mit einer

Überdosierung auftraten. Die dosislimitierende Toxizität war eine Myelosuppression. In Studien zeigtesich, dass Pomalidomid durch Hämodialyse eliminiert wurde.

Bei Überdosierung sind unterstützende Maßnahmen angeraten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Andere Immunsuppressiva, ATC-Code:

L04AX06

Pomalidomid besitzt eine direkt gegen das Myelom gerichtete, tumorizide Wirkung,immunmodulierende Wirkungen und hemmt die durch Stromazellen vermittelte Unterstützung des

Tumorzellwachstums beim multiplen Myelom. Insbesondere hemmt Pomalidomid die Proliferationund induziert die Apoptose hämatopoetischer Tumorzellen. Darüber hinaus hemmt Pomalidomid die

Proliferation von Lenalidomid-resistenten Zelllinien des multiplen Myeloms und wirkt sowohl in

Lenalidomid-sensitiven als auch in Lenalidomid-resistenten Zelllinien synergistisch mit

Dexamethason zur Induktion der Tumorzellapoptose. Pomalidomid verstärkt die durch T-Zellen unddurch natürliche Killerzellen (NK) vermittelte Immunität und hemmt die Bildung vonproinflammatorischen Zytokinen (wie z. B. TNF-α und IL-6) durch Monozyten. Pomalidomid hemmtaußerdem die Angiogenese durch Blockade der Migration und Adhäsion von Endothelzellen.

Pomalidomid bindet direkt an das Protein Cereblon (CRBN), eine Komponente des E3-Ligase-

Komplexes, der Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage-Binding Protein 1 (DDB1), Cullin 4 (CUL4)sowie den Cullin 1 Regulator (Roc1) umfasst, und kann die Auto-Ubiquitinierung von CRBNinnerhalb des Komplexes hemmen. E3-Ubiquitin-Ligasen sind verantwortlich für die Poly-

Ubiquitinierung verschiedener Substratproteine und können die pleiotropen zellulären Wirkungen, diebei der Pomalidomid-Behandlung zu beobachten sind, teilweise erklären.

In vitro kommt es in Gegenwart von Pomalidomid zu einer gezielten Ubiquitinierung undnachfolgendem Abbau der Substratproteine Aiolos und Ikaros, was zu direkten zytotoxischen undimmunmodulierenden Wirkungen führt. In vivo führte die Pomalidomid-Therapie bei Patienten mitrezidiviertem Lenalidomid-refraktärem multiplem Myelom zu einer Senkung der Ikaros-Spiegel.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und niedrigdosiertem Dexamethason (Pom+Btz+LD-Dex) wurden mit Bortezomib und niedrig dosiertem

Dexamethason (Btz+LD-Dex) in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten klinischen

Studie der Phase III (CC-4047-MM-007) bei vorbehandelten erwachsenen Patienten mit multiplem

Myelom verglichen, die mindestens eine vorausgegangene Therapie, einschließlich Lenalidomid,erhalten hatten, und die unter oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigthaben. Insgesamt wurden 559 Patienten in die Studie aufgenommen und randomisiert: 281 auf den

Pom+Btz+LD-Dex-Arm und 278 auf den Btz+LD-Dex-Arm. Von den Patienten waren 54 % Männerund das mediane Alter der Gesamtpopulation betrug 68 Jahre (Mindestalter; Höchstalter: 27;89 Jahre). Etwa 70 % der Patienten waren Lenalidomid-refraktär (71,2 % im Pom+Btz+LD-Dex-Arm,68,7 % im Btz+LD-Dex-Arm). Ungefähr 40 % der Patienten hatten ein erstes Rezidiv und etwa 73 %der Patienten waren mit Bortezomib vorbehandelt.

Die Patienten im Pom+Btz+LD-Dex-Arm erhielten 4 mg Pomalidomid oral an den Tagen 1 - 14 jedes21-Tage-Zyklus. Bortezomib (1,3 mg/m2/Dosis) wurde den Patienten in beiden Studienarmen an den

Tagen 1, 4, 8 und 11 eines 21-Tage-Zyklus während der Zyklen 1 bis 8 sowie an den Tagen 1 und 8eines 21-Tage-Zyklus ab Zyklus 9 gegeben. Niedrig dosiertes Dexamethason (20 mg/Tag [≤ 75 Jahre]oder 10 mg/Tag [> 75 Jahre]) wurde Patienten in beiden Studienarmen an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11und 12 eines 21-Tage-Zyklus in Zyklus 1 bis 8 gegeben und an den Tagen 1, 2, 8 und 9 jedesanschließenden 21-Tage-Zyklus ab Zyklus 9. Zur Behandlung von Toxizitäten wurden die Dosenreduziert und die Behandlung wurde vorübergehend unterbrochen oder abgesetzt, wie es jeweilserforderlich war (siehe Abschnitt 4.2).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das von einemunabhängigen Ausschuss für die Beurteilung des Ansprechens (IRAC, Independent Response

Adjudication Committee) gemäß den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group(IMWG)-Kriterien) anhand der Intent-to-Treat-Population (ITT) bewertet wurde. Nach einermedianen Nachbeobachtungsdauer von 15,9 Monaten betrug das mediane PFS 11,20 Monate(95 %-KI: 9,66; 13,73) im Pom+Btz+LD-Dex-Arm und 7,1 Monate (95 %-KI: 5,88; 8,48) im

Btz+LD-Dex-Arm.

Tabelle 8 zeigt eine Zusammenfassung der Gesamtwirksamkeitsdaten bis zum Stichtag26. Oktober 2017. Die Kaplan-Meier-Kurve für PFS der ITT-Population ist in Abbildung 1 gezeigt.

Tabelle 8. Zusammenfassung der gesamten Daten zur Wirksamkeit

Pom+Btz+LD-Dex Btz+LD-Dex(N = 281) (N = 278)

PFS (Monate)

Mediane a Zeit (95 %-KI) 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48)b

HR c (95 %-KI), p-Wert d 0,61 (0,49; 0,77), < 0,0001

ORR, n (%) 82,2 % 50,0 %sCR 9 (3,2) 2 (0,7)

CR 35 (12,5) 9 (3,2)

VGPR 104 (37,0) 40 (14,4)

PR 83 (29,5) 88 (31,7)

OR (95 %-KI) e, p-Wertf 5,02 (3,35; 7,52), < 0,001

Ansprechdauer(Monate)

Medianea Zeit (95 %-KI) b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78)

HRc (95 %-KI) 0,76 (0,56; 1,02)

Btz = Bortezomib; KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; HR = Hazard Ratio; LD-Dex = niedrig dosiertes Dexamethason; OR= Odds Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; PFS = progressionsfreies Überleben; POM = Pomalidomid; PR = Teilremission; sCR = stringentekomplette Remission; VGPR = sehr gute Teilremission;a

Der Medianwert basiert auf dem Kaplan-Meier-Schätzer.

b95 %-KI zum Median.

c

Basierend auf dem Cox-Proportional-Hazard-Modell.

d

Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Logrank-Test.

e

Odds Ratio für Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex.

f

Der p-Wert basiert auf einem CMH-Test, stratifiziert nach Alter (<=75 vs > 75), vorheriger Zahl von Antimyelom-Therapien (1 vs > 1) unddem Beta-2-Mikroglobulin-Wert beim Screening (< 3,5 mg/l versus ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l versus > 5,5 mg/l).

Die mediane Behandlungsdauer betrug 8,8 Monate (12 Behandlungszyklen) im Pom + Btz + LD-Dex-

Arm und 4,9 Monate (7 Behandlungszyklen) im Btz + LD-Dex-Arm.

Bei Patienten, die nur mit einer Therapielinie vorbehandelt waren, war der PFS-Vorteil stärkerausgeprägt. Bei den Patienten, die mit einer Antimyelom-Therapie vorbehandelt waren, betrug dasmediane PFS 20,73 Monate (95 %-KI: 15,11; 27,99) im Pom + Btz + LD-Dex-Arm und 11,63 Monate(95 %-KI: 7,52; 15,74) im Btz + LD-Dex-Arm. Bei Pom + Btz + LD-Dex-Behandlung wurde eine

Risikoreduktion von 46 % beobachtet (HR = 0,54; 95 %-KI: 0,36; 0,82).

Abbildung 1. Progressionsfreies Überleben basierend auf der IRAC-Bewertung des Ansprechensnach den IMWG-Kriterien (stratifizierter Logrank-Test) (ITT-Population).

1: POM+BTZ+LD-DEX1,02: BTZ+LD-DEX0,9 Ereignisse: 1 = 154; 2 = 162

Logrank p-Wert = <.0001 (2- seitig)0,8 HR (1vs 2) (95% KI): 0.61 (0,49; 0,77)

KM Median in Monaten (95% KI): 1 = 11,20 (9,66; 13,73)0,7 2 = 7,10 (5,88; 8,48)0,60,50,40,30,20,10,0

Anzhal der Patienten unter Risiko

PFS - Zeit ab Randomisierung (Monate)

Daten-Stichtag: 26. Okt. 2017

Die Abschlussanalyse des Gesamtüberlebens (OS) zum Stichtag 13. Mai 2022 (mediane

Nachbeobachtungsdauer von 64,5 Monaten) zeigte ein medianes OS des Kaplan-Meier-Schätzers von35,6 Monaten für den Pom + Btz + LD-Dex-Arm und 31,6 Monaten für den Btz + LD-Dex-Arm; HR= 0,94; 95 %-KI: -0,77; 1,15, bei einer Gesamtereignisrate von 70,0 %. Die Analyse des OS wurdenicht angepasst, um nachfolgende Therapien zu berücksichtigen.

Untersucht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Pomalidomid in Kombination mit

Dexamethason in einer multizentrischen, randomisierten, Open-Label-Studie der Phase III(CC-4047-MM-003), in der eine Behandlung mit Pomalidomid plus niedrig dosiertem Dexamethason(Pom+LD-Dex) mit hochdosiertem Dexamethason allein (HD-Dex) an vorbehandelten erwachsenen

Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom verglichen wurde, die mindestens

Progressionsfreie Überlebensratezwei vorausgegangene Behandlungsregime, darunter Lenalidomid und Bortezomib, erhalten und unterder letzten Therapie eine Progression gezeigt haben. In die Studie wurden insgesamt 455 Patienteneingeschlossen: 302 in den Pom + LD-Dex-Arm und 153 in den HD-Dex-Arm. Die Mehrheit der

Patienten war männlich (59 %) und weißhäutig (79 %). Das mediane Alter der Gesamtpopulation lagbei 64 Jahren (Min.: 35 Jahre, Max.: 87 Jahre).

Die Patienten im Pom + LD-Dex-Arm erhielten 4 mg Pomalidomid oral an den Tagen 1 bis 21 jedes28-Tage-Zyklus. LD-Dex (40 mg) wurde einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des 28-Tage-

Zyklus gegeben. Im HD-Dex-Arm wurde Dexamethason (40 mg) einmal täglich an den Tagen 1 bis 4,9 bis 12 und 17 bis 20 des 28-Tage-Zyklus gegeben. Patienten > 75 Jahre begannen die Behandlungmit 20 mg Dexamethason. Die Behandlung wurde bis zur Progression fortgesetzt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben gemäß den Kriterien der(IMWG-Kriterien). Beim Intention-to-treat (ITT)-Kollektiv betrug die mediane Dauer des PFS laut der

Überprüfung des Independent Review Adjudication Committee (IRAC) basierend auf den IMWG-

Kriterien 15,7 Wochen (95 %-KI: 13,0; 20,1) im Pom + LD-Dex-Arm; die geschätzte 26-wöchigeereignisfreie Überlebensrate betrug 35,99 % (± 3,46 %). Im HD-Dex-Arm betrug die mediane Dauerdes PFS 8,0 Wochen (95 %-KI: 7,0; 9,0) und die geschätzte 26-wöchige ereignisfreie Überlebensrate12,15 % (± 3,63 %).

Das PFS wurde anhand mehrerer relevanter Subgruppen bewertet: Geschlecht, ethnische

Abstammung, ECOG-Leistungsstatus, Stratifizierungsfaktoren (Alter, Erkrankungspopulation,vorausgegangene Myelom-Behandlungen [2, > 2]), ausgewählte Parameter von prognostischer

Bedeutung (Beta-2-Mikroglobulin-Ausgangsspiegel, Albumin-Ausgangsspiegel,

Nierenfunktionsbeeinträchtigung vor der Behandlung und zytogenetisches Risiko) sowie Expositionund Versagen früherer Myelom-Behandlungen. Unabhängig von der ausgewerteten Subgruppestimmte das PFS bei beiden Behandlungsgruppen generell mit dem des ITT-Kollektivs überein.

Tabelle 9 fasst das PFS für das ITT-Kollektiv zusammen. Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS des

ITT-Kollektivs ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 9. Dauer des progressionsfreien Überlebens nach Bewertung durch das IRAC auf der

Grundlage der IMWG-Kriterien (stratifizierter Logrank-Test) (ITT-Kollektiv)

Pom+LD-Dex HD-Dex(N=302) (N=153)

Progressionsfreies Überleben (PFS), N 302 (100,0) 153 (100,0)

Zensiert, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7)

Progredient/verstorben, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3)

Dauer des progressionsfreien Überlebens (Wochen)

Mediana 15,7 8,0

Zweiseitiges 95 %-KIb [13,0; 20,1] [7,0; 9,0]

Hazard Ratio (Pom+LD-Dex:HD-Dex) 2-seitiges 0,45 [0,35; 0,59]95 %-KIc

Logrank-Test, zweiseitiger P-Wertd < 0,001

Erklärungen: KI = Konfidenzintervall; IRAC = Independent Review Adjudication Committee; NS = nicht schätzbar.a

Der Medianwert basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung.

b95 %-Konfidenzintervall über die Dauer des medianen progressionsfreien Überlebens.

c

Basierend auf dem proportionalen Hazard-Modell nach Cox zum Vergleich der mit den Behandlungsgruppen assoziierten Hazard-Funktionen,stratifiziert nach Alter (≤ 75 vs. > 75), Erkrankungsstatus der Population (refraktär unter Lenalidomid und Bortezomib vs. nicht refraktär unterbeiden Wirkstoffen) und Zahl der vorausgegangenen Myelom-Behandlungen (= 2 vs. > 2).d

Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Logrank-Test mit den gleichen Stratifizierungsfaktoren wie das obige Cox-Modell.

Stichtag: 07. Sep. 2012

Abbildung 2. Progressionsfreies Überleben basierend auf der IRAC Bewertung des Ansprechensauf die Therapie nach den IMWG Kriterien (stratifzierter Logrank-Test) (ITT-

Kollektiv)1,0

HD-DEX

POM+LD-DEX0,80,60,40,2

Pom+LD-Dex vs. HD-Dex

P-Wert des Logrank-Tests =< 0,001 (2-seitig)

HR (95 %-KI) 0,45 (0,35; 0,59)0,0 Ereignisse Pom+LD-Dex=164/302 HD-Dex= 103/1530 13 26 39 52 65

Progressionsfreies Überleben (Wochen)

Stichtag: 07. Sep. 2012

Das Gesamtüberleben war der wichtigste sekundäre Studienendpunkt. Insgesamt waren 226 (74,8 %)der Pom + LD-Dex-Patienten und 95 (62,1 %) der HD-Dex-Patienten zum Stichtag der Datenerhebung(07. Sep. 2012) noch am Leben. Die Dauer des medianen Gesamtüberlebens wurde nach den Kaplan-

Meier-Projektionen für POM + LD-Dex noch nicht erreicht, wird aber erwartungsgemäß mindestens48 Wochen betragen, was der unteren Grenze des 95 %-KI entspricht. Die Dauer des medianen

Gesamtüberlebens für den HD-Dex-Arm betrug 34 Wochen (95 %-KI: 23,4; 39,9). Die ereignisfreie 1-

Jahres-Überlebensrate betrug 52,6 % (± 5,72 %) für den Pom + LD-Dex-Arm und 28,4 % (± 7,51 %)für den HD-Dex-Arm. Der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmenwar statistisch signifikant (p < 0,001).

Das Gesamtüberleben des ITT-Kollektivs ist in Tabelle 10 zusammengefasst. Abbildung 3 zeigt die

Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben des ITT-Kollektivs.

Ausgehend von den Ergebnissen für die Endpunkte PFS und OS empfahl das für diese Studiegebildete DMC (Data Monitoring Committee), die Studie zu beenden und die Patienten des HD-Dex-

Arms in den Pom + LD-Dex-Arm zu übernehmen (Cross-Over).

Patientenanteil

Tabelle 10. Gesamtüberleben: ITT-Kollektiv

Pom+LD-Dex HD-Dex

Statistik (N=302) (N=153)

N 302 (100,0) 153 (100,0)

Zensiert n (%) 226 (74,8) 95 (62,1)

Verstorben n (%) 76 (25,2) 58 (37,9)

Überlebensdauer Mediana ns 34,0(Wochen)

Zweiseitiges 95 %-KIb [48,1, ns] [23,4; 39,9]

Hazard Ratio (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [zweiseitiges 0,53[ 0,37; 0,74]95 %-KIc]

Logrank-Test, zweiseitiger P-Wertd < 0,001

Erklärungen: KI = Konfidenzintervall; ns = nicht schätzbar.a

Der Medianwert basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung.

b95 %-Konfidenzintervall über die Dauer des medianen Gesamtüberlebens.

c

Basierend auf dem proportionalen Hazardmodell nach Cox zum Vergleich der mit den Behandlungen assoziierten Hazard-Funktionen.

d

Der p-Wert basiert auf einem nicht stratifizierten Logrank-Test.

Stichtag: 07. Sep. 2012

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (ITT-Kollektiv)1,0

HD-DEX

POM+LD-DEX0,80,60,4

Pom+LD-Dex vs. HD-Dex0,2 P-Wert des Logrank-Tests =< 0,001 (2-seitig)

HR (95 % KI) 0,53 (0,37; 0,74)

KM Median:Pom+LD-Dex=NE [48,1; NE]

KM Median:HD-Dex=34,0 [23,4; 39,9]0,0 Ereignisse: Pom+LD-Dex=75/284 HD-Dex=56/1390 13 26 39 52 65

Gesamtüberleben (Wochen)

Stichtag: 07. Sep.

Patientenanteil

In einer einarmigen, unverblindeten Dosiseskalationsstudie der Phase I wurde die maximalverträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) und/oder die empfohlene Phase-II-Dosis(recommended phase 2 dose, RP2D) von Pomalidomid bei Kindern und Jugendlichen auf2,6 mg/m2/Tag festgesetzt, die in einem sich wiederholenden 28-tägigen Zyklus an den Tagen 1 bis 21oral eingenommen wurde.

In einer multizentrischen, unverblindeten Phase-II-Studie im Parallelgruppendesign, die mit 52 mit

Pomalidomid behandelten Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 18 Jahren mit rezidivierendemoder progressivem hochgradigen Gliom, Medulloblastom, Ependymom oder diffusem intrinsischen

Ponsgliom (DIPG) mit primärem Sitz im zentralen Nervensystem (ZNS) durchgeführt wurde, wurdedie Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

In der Phase-II-Studie erreichten zwei Patienten der Gruppe mit hochgradigem Gliom (N = 19) ein

Ansprechen gemäß der Definition im Prüfplan - einer dieser Patienten erreichte ein partielles

Ansprechen (partial response, PR) und der andere erreichte eine langfristig stabile Erkrankung (stabledisease, SD), was zu einem objektiven Ansprechen (objective response, OR) und einer Rate derlangfristigen stabilen Erkrankung (SD) von 10,5 % (95 %-KI: 1,3; 33,1) führte. Ein Patient in der

Ependymom-Gruppe (N = 9) erreichte eine langfristige SD, was zu einem OR und einer Rate derlangfristigen SD von 11,1 % (95 %-KI: 0,3; 48,2) führte. Bei keinem der auswertbaren Patienten der

Gruppe mit diffusem intrinsischen Ponsgliom (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) (N = 9) oderder Gruppe mit Medulloblastom (N = 9) wurde ein bestätigtes OR oder eine langfristige SD gemeldet.

Keine der 4 in dieser Phase-II-Studie untersuchten Parallelgruppen erreichte den primären Endpunktbezüglich des objektiven Ansprechens oder der Rate einer langfristigen stabilen Erkrankung.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Pomalidomid bei Kindern und Jugendlichen entsprach dembekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik (PK)-Parameter wurden in einerintegrierten PK-Analyse der Phase-I- und Phase-II-Studie beurteilt, in der festgestellt wurde, dass eskeinen signifikanten Unterschied im Vergleich zu den Parametern gab, die bei erwachsenen Patientenbeobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.2).

Pomalidomid erreicht maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) zwischen 2 und 3 Stunden nach

Einnahme einer oralen Einzeldosis und wird zu mindestens 73 % resorbiert. Die systemische

Exposition (AUC) von Pomalidomid nimmt annähernd linear und dosisproportional zu. Nachwiederholter Anwendung weist Pomalidomid in der AUC eine Kumulationsrate von 27 bis 31 % auf.

Bei gleichzeitiger Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verlangsamt sich die

Resorptionsgeschwindigkeit und die mittlere Plasma-Cmax nimmt um etwa 27 % ab, die Auswirkungenauf das Gesamtausmaß der Resorption sind mit einer 8 %-igen Abnahme der mittleren AUC jedochminimal. Daher kann Pomalidomid unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.

Pomalidomid besitzt ein mittleres scheinbares Verteilungsvolumen (Vd/F) zwischen 62 und 138 l im

Steady-State. Bei gesunden Probanden verteilt sich Pomalidomid bei einmal täglicher Einnahme von2 mg über einen Zeitraum von 4 Tagen 4 Stunden nach Anwendung (ungefähre Tmax) in einer

Konzentration von etwa 67 % des Plasmaspiegels in der Samenflüssigkeit gesunder Probanden. Invitro werden die Pomalidomid-Enantiomere konzentrationsunabhängig zu 12 % bis 44 % an Proteineim menschlichen Plasma gebunden.

Pomalidomid ist in vivo bei gesunden Probanden, denen eine orale Einzeldosis von [14C]-Pomalidomid(2 mg) gegeben wurde, im zirkulierenden Blut die Hauptkomponente (etwa 70 % der

Plasmaradioaktivität). Es fanden sich keine Metaboliten, die > 10% in Bezug auf die Mutter- oder

Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachten.

Die wichtigsten Stoffwechselwege der ausgeschiedenen Radioaktivität sind Hydroxylierung mitanschließender Glukuronidierung oder Hydrolyse. In vitro wurden CYP1A2 und CYP3A4 als die ander CYP-vermittelten Hydroxylierung von Pomalidomid primär beteiligten Enzyme identifiziert, mitzusätzlichen geringfügigen Beiträgen von CYP2C19 und CYP2D6. Pomalidomid ist in vitro außerdemein Substrat von P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Anwendung von Pomalidomid mit dem starken

CYP3A4/5 und P-gp-Inhibitor Ketoconazol oder dem starken CYP3A4/5-Induktor Carbamazepinhatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pomalidomid-Exposition. Die gleichzeitige Anwendungdes starken CYP1A2-Inhibitors Fluvoxamin mit Pomalidomid in Gegenwart von Ketoconazol erhöhtedie durchschnittliche Exposition gegenüber Pomalidomid um 107 % bei einem 90 %-

Konfidenzintervall [91 % bis 124 %] verglichen mit Pomalidomid plus Ketoconazol. In einer zweiten

Studie zur Evaluierung des Beitrags eines CYP1A2-Inhibitors allein zu Stoffwechselveränderungen,erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin allein mit Pomalidomid die durchschnittliche

Exposition gegenüber Pomalidomid um 125 % bei einem 90 %-Konfidenzintervall [98 % bis 157 %]verglichen mit der alleinigen Anwendung von Pomalidomid. Wenn starke CYP1A2-Inhibitoren (z. B.

Ciprofloxacin, Enoxacin und Fluvoxamin) gleichzeitig mit Pomalidomid angewendet werden, ist die

Pomalidomid-Dosis um 50 % zu reduzieren. Die Anwendung von Pomalidomid bei Rauchern hattekeinen klinisch relevanten Effekt auf die Pomalidomid-Exposition verglichen mit der Pomalidomid-

Exposition bei Nichtrauchern, obwohl bekannt ist, dass Tabakrauchen die CYP1A2-Isoform induziert.

Nach In vitro-Daten ist Pomalidomid kein Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P-450-Isoenzymenund kein Inhibitor von anderen untersuchten Transportern. Es sind keine klinisch relevanten

Interaktionen zu erwarten, wenn Pomalidomid gleichzeitig mit Substraten dieser Stoffwechselwegeangewendet wird.

Pomalidomid wird bei gesunden Probanden mit einer medianen Plasma-Halbwertszeit von etwa9,5 Stunden und bei Patienten mit multiplem Myelom mit einer medianen Plasma-Halbwertszeit vonetwa 7,5 Stunden eliminiert. Pomalidomid weist eine mittlere Gesamtkörper-Clearance (CL/F) von7-10 l/h auf.

Nach oraler Einmalgabe von [14C]-Pomalidomid (2 mg) an gesunde Probanden wurden etwa 73 % derradioaktiven Dosis über den Urin und 15 % über die Fäzes eliminiert, wobei etwa 2 % bzw. 8 % desmit der Dosis verabreichten radioaktiven Kohlenstoffisotops im Urin bzw. in den Fäzes als

Pomalidomid ausgeschieden wurden.

Pomalidomid wird vor der Ausscheidung umfangreich metabolisiert, wobei die gebildeten Metabolitenprimär im Urin ausgeschieden werden. Die 3 Hauptmetaboliten im Urin (gebildet durch Hydrolyseoder Hydroxylierung mit anschließender Glukuronidierung) machen etwa 23 %, 17 % bzw. 12 % derim Urin wiedergefundenen Dosis aus.

CYP-abhängige Metaboliten machen etwa 43 % der ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität aus,während CYP-unabhängig durch Hydrolyse gebildete Metaboliten 25 % und die Ausscheidung vonunverändertem Pomalidomid 10 % (2 % im Urin und 8 % in den Fäzes) ausmachten.

Eine populationspharmakokinetische Analyse mit einem Zwei-Kompartiment-Modell zeigte, dassgesunde Probanden und MM-Patienten eine vergleichbare scheinbare Clearance (CL/F) und einvergleichbares scheinbares zentrales Verteilungsvolumen (V2/F) hatten. In peripheren Geweben wurde

Pomalidomid vorzugsweise von Tumoren aufgenommen, wobei die scheinbare periphere

Distributionsclearance (Q/F) und das scheinbare periphere Distributionsvolumen (V3/F) um das3,7-fache bzw. um das 8-fache höher waren als bei gesunden Probanden.

Nach einer einzelnen oralen Pomalidomid-Dosis bei Kindern und jungen Erwachsenen mitrezidivierendem oder progressivem primären Hirntumor lag der Tmax-Median bei 2 bis 4 Stunden nachder Dosis und entsprach dem geometrischen Mittel des Cmax(CV%)-Werts von 74,8 (59,4 %) ng/ml beieiner Dosisstufe von 1,9 mg/m2, 79,2 (51,7 %) ng/ml bei einer Dosisstufe von 2,6 mg/m2 und 104(18,3 %) ng/ml bei einer Dosisstufe von 3,4 mg/m2. AUC0-24 und AUC0-unendl. folgten einem ähnlichen

Trend mit einer Gesamtexposition im Bereich von etwa 700 bis 800 h·ng/ml für die niedrigen 2 Dosenund etwa 1.200 h·ng/ml für die hohe Dosis. Die Schätzungen der Halbwertszeit lagen im Bereich vonetwa 5 bis 7 Stunden.

Es gab keine eindeutigen Trends bei der MTD, die der Stratifikation nach Alter und Steroidanwendungzugeschrieben werden können.

Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass die AUC nahezu proportional zur Erhöhung der

Pomalidomid-Dosis anstieg, während der Anstieg der Cmax im Allgemeinen unterproportional war.

Bei 70 Patienten im Alter von 4 bis 20 Jahren wurde in einer ingetrierten Analyse einer Phase-I- und

Phase-II-Studie bei rezidivierenden oder progressiven pädiatrischen Hirntumoren die Pharmakokinetikvon Pomalidomid nach der oralen Verabreichung einer Dosisstufe von 1,9 mg/m2/Tag bis3,4 mg/m2/Tag bestimmt. Die Konzentration-Zeit-Profile von Pomalidomid wurden mithilfe eines

Ein-Kompartiment-PK-Modells mit einer Resorption und Eliminierung 1. Ordnung angemessenbeschrieben. Pomalidomid zeigte eine lineare und zeitlich unveränderliche PK mit moderater

Variabilität. Die typischen Werte der CL/F, Vc/F und Ka und Pomalidomid-Verzögerung lagen bei3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h-1 bzw. 0,454 h. Die terminale Eliminierungshalbwertszeit von Pomalidomid lagbei 7,33 Stunden. Mit Ausnahme der Körperoberfläche hatte keine der untersuchten Kovariateneinschließlich Alter und Geschlecht eine Auswirkung auf die PK von Pomalidomid. Obwohl die

Körperoberfläche als statistisch signifikante Kovariate der CL/F und Vc/F von Pomalidomid bestimmtwurde, wurde die Auswirkung dieser auf die Expositionsparameter als nicht klinisch relevant erachtet.

Im Allgemeinen gibt es keinen signifikanten Unterschied der PK von Pomalidomid zwischen Kindernund erwachsenen Patienten.

In populationspharmakokinetischen Analysen wurde bei gesunden Probanden und Patienten mitmultiplem Myelom kein signifikanter Einfluss des Alters (19 bis 83 Jahre) auf die orale Clearance von

Pomalidomid beobachtet. In klinischen Studien war bei älteren Patienten (> 65 Jahre), die mit

Pomalidomid behandelt wurden, keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass die pharmakokinetischen Parameter von

Pomalidomid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (definiert durch die Creatinin-

Clearance oder die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]) im Vergleich zu Patienten mitnormaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 60 ml/ min) nicht auffällig beeinträchtigt waren. Die mittlerenormalisierte AUC der Pomalidomid-Exposition betrug 98,2 % bei einem Konfidenzintervall von90 % [77,4 % bis 120,6 %] bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥30 bis≤ 45 ml/ min/1,73 m²) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die mittlerenormalisierte AUC der Exposition gegenüber Pomalidomid betrug 100,2 % bei einem

Konfidenzintervall von 90 % [79,7 % bis 127,0 %] bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion, die nicht dialysepflichtig waren (CrCl < 30 oder eGFR < 30 ml/ min /1,73 m²) im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die mittlere normalisierte AUC der

Pomalidomid-Exposition stieg um 35,8 % mit einem KI von 90 % [7,5 % bis 70,0 %] bei Patienten mitstark eingeschränkter Nierenfunktion, die dialysepflichtig waren (CrCl < 30 ml/ min unddialysepflichtig) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die mittleren Veränderungender Exposition gegenüber Pomalidomid in jeder dieser Gruppen mit eingeschränkter Nierenfunktionerreichen jedoch keine Größenordnung, die Dosisanpassungen erfordern.

Die pharmakokinetischen Parameter waren bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (gemäß

Child-Pugh-Kriterien) mäßig verändert verglichen mit gesunden Probanden. Die durchschnittliche

Exposition gegenüber Pomalidomid war bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktionverglichen mit gesunden Probanden um 51 % erhöht bei einem 90 %-Konfidenzintervall [9 % bis110 %]. Die durchschnittliche Exposition gegenüber Pomalidomid war bei Patienten mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Probanden um 58 % erhöht bei einem 90 %-

Konfidenzintervall [13 % bis 119 %]. Die durchschnittliche Exposition gegenüber Pomalidomid warbei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Probanden um 72 %erhöht bei einem 90 %-Konfidenzintervall [24 % bis 138 %]. Die durchschnittliche Zunahme der

Exposition gegenüber Pomalidomid in jeder dieser Patientengruppen liegt nicht in einer

Größenordnung, die eine Anpassung des Anwendungs- oder Dosisschemas erfordern (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Ratten war Pomalidomid bei chronischer Anwendung in Dosen von 50, 250 und 1.000 mg/kg/Tagüber einen Zeitraum von 6 Monaten gut verträglich. Nach Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag (der175-fachen Exposition verglichen mit der im klinischen Bereich angewendeten 4-mg-Dosis) wurdenkeine unerwünschten Befunde vermerkt.

An Affen wurde Pomalidomid im Rahmen von Studien mit Mehrfachgabe von bis zu 9 Monaten

Dauer bewertet. In diesen Studien zeigten die Affen eine größere Sensibilität gegenüber den

Wirkungen von Pomalidomid als Ratten. Die bei den Affen beobachteten primären toxischen

Wirkungen betrafen das hämatopoetische/lymphoretikuläre System. In einer 9-monatigen Studie an

Affen mit Dosen von 0,05; 0,1 und 1 mg/kg/Tag wurde nach der Dosis von 1 mg/kg/Tag eine

Morbidität bei 6 Tieren festgestellt, die frühzeitig getötet wurden; dies wurde aufimmunsupprimierende Wirkungen (Staphylokokken-Infektion, Abnahme der Lymphozyten imperipheren Blut, chronische Dickdarmentzündung, histologische lymphoide Depletion und

Hypozellularität des Knochenmarks) nach hohen Dosen Pomalidomid zurückgeführt (bei 15-facher

Exposition im Vergleich zu der im klinischen Bereich angewendeten 4-mg-Dosis). Dieseimmunsupprimierenden Wirkungen führten zu einer frühzeitigen Tötung von 4 Affen aufgrund einesschlechten Gesundheitszustandes (wässriger Stuhl, Appetitlosigkeit, verminderte Futteraufnahme und

Gewichtsverlust). Die histopathologische Beurteilung dieser Tiere zeigte eine chronische

Dickdarmentzündung sowie eine villöse Atrophie im Dünndarm. Bei 4 Affen wurde eine

Staphylokokkeninfektion festgestellt; 3 dieser Tiere sprachen auf eine Antibiotikabehandlung an,1 Tier verstarb ohne Behandlung. Darüber hinaus wurde bei einem Affen eine akute myelogene

Leukämie festgestellt, die zur Tötung des Tieres führte. Die klinischen Beobachtungen und dieklinische Pathologie und/oder die Knochenmarkveränderungen, die bei diesem Tier beobachtetwurden, stimmten mit einer Immunsuppression überein. Eine minimale oder leichte

Gallengangsproliferation mit entsprechenden ALP- und GGT-Anstiegen wurden nach einer Dosis von1 mg/kg/Tag ebenfalls beobachtet. Die Auswertung von Tieren, die sich wieder erholten, zeigte, dassalle behandlungsbezogenen Befunde nach 8 Wochen ohne Behandlung reversibel waren, mit

Ausnahme der bei einem Tier in der Gruppe mit 1 mg/kg/Tag beobachteten intrahepatischen

Gallengangsproliferation. Das NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag bei 0,1 mg/kg/Tag(das 0,5-Fache der klinischen Dosis von 4 mg).

Pomalidomid war in Mutationsassays an Bakterien- und Säugerzellen nicht mutagen und induzierte inhumanen peripheren Blutlymphozyten keine Chromosomenaberrationen und in polychromatischen

Erythrozyten im Knochenmark von Ratten, denen Dosen bis zu 2.000 mg/kg/Tag gegeben wurden,keine Mikrokernbildung. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

In einer Studie an Ratten zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung wurde Pomalidomidmännlichen und weiblichen Tieren in Dosen von 25, 250 und 1.000 mg/kg/Tag gegeben. Die

Uterusuntersuchung am 13. Trächtigkeitstag ergab für alle Dosisstufen eine Abnahme der mittleren

Anzahl überlebensfähiger Embryonen sowie vermehrte Postimplantationsverluste. Daher lag das

NOAEL für diese beobachteten Effekte bei < 25 mg/kg/Tag (AUC24h - 39.960 ng*h/ml(Nanogramm*Stunde/Milliliter) für die niedrigste getestete Dosis; 99-fach höhere Exposition bei derniedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zu einer 4-mg-Dosis). Wenn behandelte Männchen in dieser

Studie mit unbehandelten Weibchen gepaart wurden, waren alle uterinen Parameter mit den Kontrollenvergleichbar. Auf der Grundlage dieser Resultate wurden die beobachteten Effekte der Behandlung derweiblichen Tiere zugeschrieben.

Pomalidomid hat sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als teratogen erwiesen, wenn es in der

Phase der wesentlichen Organogenese gegeben wird. In der Studie zur embryo-fetalen Teratogenitätbei Ratten wurden auf allen Dosisstufen (25, 250 und 1.000 mg/kg/Tag) Missbildungen oder Fehlender Harnblase, Fehlen der Schilddrüse sowie Fusion und Fehlausrichtung lumbaler und thorakaler

Wirbelelemente (Wirbelkörper- und/oder Neuralbögen) beobachtet.

In dieser Studie wurde keine maternale Toxizität beobachtet. Daher betrug das maternale NOAEL1.000 mg/kg/Tag und das NOAEL für Teratogenität < 25 mg/kg/Tag (AUC24h = 34.340 ng*h/ml am17. Trächtigkeitstag für die niedrigste getestete Dosis; 85-fach höhere Exposition bei der niedrigstengetesteten Dosis im Verhältnis zur klinischen Dosis von 4 mg). Bei Kaninchen rief Pomalidomid in

Dosen von 10 bis 250 mg/kg embryo-fetale Entwicklungsmissbildungen hervor. Bei allen Dosenwurden vermehrt Herzanomalien beobachtet, wobei die Zunahme bei 250 mg/kg/Tag signifikant war.

Bei 100 und 250 mg/kg/Tag fanden sich geringfügige Zunahmen der Postimplantationsverluste undgeringfügige Abnahmen der fetalen Geburtsgewichte. Bei 250 mg/kg/Tag umfassten die fetalen

Missbildungen Gliedmaßenanomalien (geknickte und/oder rotierte Vorder- und/oder Hinterläufe, loseroder fehlender Digitus) und damit assoziierte Skelettfehlbildungen (nicht ossifiziertes Os metacarpale,

Fehlausrichtung von Phalanx und Os metacarpale, fehlender Digitus, nicht ossifizierte Phalanx undkurze nicht ossifizierte oder geknickte Tibia); mäßiggradige Dilatation des Lateralventrikels des

Gehirns; Lageanomalie der A. subclavia dextra; fehlender Lungenmittellappen; tief liegende Niere;veränderte Lebermorphologie; unvollständig oder nicht ossifiziertes Becken; erhöhter

Durchschnittswert überzähliger thorakaler Rippen und verminderter Durchschnittswert ossifizierter

Ossa tarsalia. Eine geringfügige Verminderung der Körpergewichtszunahme der Muttertiere, einesignifikante Reduktion der Triglyzeride und eine signifikante Abnahme der absoluten und relativen

Milzgewichte wurden bei 100 und 250 mg/kg/Tag beobachtet. Das maternale NOAEL betrug10 mg/kg/Tag, das NOAEL für die Entwicklung war < 10 mg/kg/Tag (AUC24h = 418 ng*h/ml am19. Trächtigkeitstag für die niedrigste getestete Dosis; 1-fache klinische Exposition bei der Dosis4 mg).

Mikrokristalline Cellulose

Maltodextrin

Natriumstearylfumarat

Pomalidomid Accord 1 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid

Pomalidomid Accord 2 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid

Pomalidomid Accord 3 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid

Pomalidomid Accord 4 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Erythrosin (E127)

Druckfarbe (weiße Drucktinte)

Schellack

Titandioxid (E171)

Propylenglycol (E1520)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

7, 14 oder 21 Kapseln in OPA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen oder Einzeldosis-Blisterpackungen mit7 x 1, 14 x 1 oder 21 x 1 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerkleinert werden. Wenn das Pomalidomid-Pulver mit der

Haut in Berührung kommt, ist die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Seife und Wasser zureinigen. Bei Kontakt von Pomalidomid mit Schleimhäuten sind diese gründlich mit Wasser zu spülen.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blisterpackung oder

Kapseln Einweghandschuhe tragen. Danach sind die Handschuhe vorsichtig auszuziehen, um

Hautkontakt zu vermeiden, und in einem verschließbaren Plastikbeutel aus Polyethylen entsprechendden örtlichen Vorschriften zu entsorgen. Anschließend sind die Hände gründlich mit Wasser und Seifezu waschen. Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die Blisterpackung oder

Kapseln nicht handhaben (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen. Nicht verbrauchtes Arzneimittel ist am Ende der Behandlung in der Apothekezurückzugeben.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est, 6a Planta,08039 Barcelona,

Spanien

1 mg Hartkapsel

EU/1/24/1831/001 7 Kapseln

EU/1/24/1831/002 14 Kapseln

EU/1/24/1831/003 21 Kapseln

EU/1/24/1831/004 7 x 1 Kapseln (Einzeldosis)

EU/1/24/1831/005 14 x 1 Kapseln (Einzeldosis)

EU/1/24/1831/006 21 x 1 Kapseln (Einzeldosis)2 mg Hartkapsel

EU/1/24/1831/007 7 Kapseln

EU/1/24/1831/008 14 Kapseln

EU/1/24/1831/009 21 Kapseln

EU/1/24/1831/010 7 x 1 Kapseln (Einzeldosis)

EU/1/24/1831/011 14 x 1 Kapseln (Einzeldosis)

EU/1/24/1831/012 21 x 1 Kapseln (Einzeldosis)3 mg Hartkapsel

EU/1/24/1831/013 7 Kapseln

EU/1/24/1831/014 14 Kapseln

EU/1/24/1831/015 21 Kapseln

EU/1/24/1831/016 7 x 1 Kapseln (Einzeldosis)

EU/1/24/1831/017 14 x 1 Kapseln (Einzeldosis)

EU/1/24/1831/018 21 x 1 Kapseln (Einzeldosis)4 mg Hartkapsel

EU/1/24/1831/019 7 Kapseln

EU/1/24/1831/020 14 Kapseln

EU/1/24/1831/021 21 Kapseln

EU/1/24/1831/022 7 x 1 Kapseln (Einzeldosis)

EU/1/24/1831/023 14 x 1 Kapseln (Einzeldosis)

EU/1/24/1831/024 21 x 1 Kapseln (Einzeldosis)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.