PLERIXAFOR ACCORD 20mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Plerixafor Accord 20 mg/ml Injektionslösung

1 ml Lösung enthält 20 mg Plerixafor.

Jede Durchstechflasche enthält 24 mg Plerixafor in 1,2 ml Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,0-7,5 und einer Osmolalität von260- 320 mOsm/kg.

Plerixafor Accord ist indiziert, in Kombination mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor(Granulocyte- Colony Stimulating Factor, G-CSF), die Mobilisierung von hämatopoetischen

Stammzellen in das periphere Blut zur Entnahme und anschließenden autologen Transplantationbei erwachsenen Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom zu verbessern, die nichtausreichend Stammzellen mobilisieren (siehe Abschnitt 4.2).

Pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren)

Plerixafor Accord ist indiziert, in Kombination mit G-CSF, die Mobilisierung vonhämatopoetischen Stammzellen in das periphere Blut zur Entnahme und anschließenden autologen

Transplantation bei Kindern mit Lymphom oder soliden malignen Tumoren zu verbessern,entweder:

- präventiv, wenn davon auszugehen ist, dass nach adäquater Mobilisierung mit G-CSF (mit oderohne Chemotherapie) hinsichtlich der gewünschten Ausbeute an hämatopoetischen

Stammzellen die Anzahl zirkulierender Stammzellen am prognostizierten Tag der Entnahmenicht ausreichen wird, oder

- wenn bereits zuvor nicht ausreichend hämatopoetische Stammzellen entnommen werdenkonnten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Plerixafor-Accord-Therapie sollte von einem in Onkologie und/oder Hämatologie erfahrenen

Arzt eingeleitet und überwacht werden. Das Mobilisierungs- und Aphereseverfahren sollte in

Zusammenarbeit mit einem Onkologie-Hämatologie-Zentrum mit ausreichender Erfahrung indiesem Bereich durchgeführt werden, in dem die Überwachung von hämatopoetischen

Progenitorzellen ordnungsgemäß erfolgen kann.

Als Prädiktoren für eine schlechte Mobilisierung wurden identifiziert: Alter über 60 Jahreund/oder vorherige myelosuppressive Chemotherapie und/oder umfangreiche vorherige

Chemotherapie und/oder ein Höchstwert an zirkulierenden Stammzellen von weniger als 20

Stammzellen/Mikroliter.

Die empfohlene tägliche Dosis Plerixafor als subkutane Injektion ist:

* Fixe 20-mg-Dosis oder 0,24 mg/kg Körpergewicht für Patienten, die ≤ 83 kg wiegen (siehe

Abschnitt 5.2),

* 0,24 mg/kg Körpergewicht für Patienten, die > 83 kg wiegen.

Pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren)

Die empfohlene tägliche Dosis Plerixafor als subkutane Injektion ist:

* 0,24 mg/kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 5.1).

Der Inhalt jeder Plerixafor-Durchstechflasche beträgt 1,2 ml einer wässrigen Injektionslösung mit20 mg/ml Plerixafor, was 24 mg Plerixafor entspricht.

Plerixafor ist mit einer Spritze aufzuziehen, deren Größe entsprechend dem Patientengewicht zu wählenist.

Bei Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht von bis zu 45 kg können 1-ml-Spritzen zur

Anwendung bei Säuglingen verwendet werden. Dieser Spritzentyp ist mit Markierungen in 0,1-ml-

Schritten und Zwischenmarkierungen in 0,01-ml-Schritten versehen und daher für die

Verabreichung von Plerixafor in einer Dosis von 240 µg/kg bei pädiatrischen Patienten mit einem

Körpergewicht von mindestens 9 kg geeignet.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 45 kg kann eine 1-ml- oder 2-ml-Spritze mit

Markierungen, die das Abmessen des Volumens in 0,1-ml-Schritten ermöglichen, verwendetwerden.

Es sollte durch subkutane Injektion 6 bis 11 Stunden vor Einleitung jeder Apherese im Anschlussan eine 4-tägige Vorbehandlung mit G-CSF gegeben werden. In klinischen Studien wurde

Plerixafor häufig an 2 bis 4 (und bis zu 7) aufeinander folgenden Tagen angewendet.

Das zur Berechnung der Plerixafor-Dosis herangezogene Gewicht sollte innerhalb von 1 Wochevor der ersten Plerixafor-Dosis bestimmt werden. In klinischen Studien wurde die Plerixafor-Dosisnach dem Körpergewicht bei Patienten mit bis zu 175 % des Idealgewichts berechnet. Die

Plerixafor- Dosierung und Behandlung von Patienten, deren Körpergewicht mehr als 175 % des

Idealgewichts betrug, wurden nicht untersucht. Das Idealgewicht kann mit Hilfe der folgenden

Gleichungen bestimmt werden:

Männer (kg): 50 + 2,3 x ([Körpergröße [cm] x 0,394] - 60);

Frauen (kg): 45,5 + 2,3 x ([Körpergröße [cm] x 0,394] - 60).

Wegen der zunehmenden Exposition bei steigendem Körpergewicht sollte die Plerixafor-Dosisnicht mehr als 40 mg/Tag betragen.

Empfohlene begleitende Arzneimittel

In den Zulassungsstudien für Plerixafor erhielten alle Patienten jeden Tag morgendliche Dosenvon 10 g/kg G-CSF an 4 aufeinander folgenden Tagen vor der ersten Plerixafor-Dosis und anjedem Morgen vor der Apherese.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20-50 ml/min sollte die Plerixafor-Dosis um ein

Drittel auf 0,16 mg/kg/Tag (siehe Abschnitt 5.2) reduziert werden. Die klinischen Daten mit dieser

Dosisanpassung sind unzureichend. Es liegen keine hinreichenden klinischen Erfahrungen vor, umalternative Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min oderfür Hämodialysepatienten abzugeben.

Wegen der zunehmenden Exposition bei steigendem Körpergewicht sollte die Dosis nicht mehr als27 mg/Tag betragen, wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Plerixafor bei Kindern (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren)wurde in einer unverblindeten, multizentrischen, kontrollierten Studie untersucht (siehe Abschnitte4.8, 5.1 und 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Eine

Dosisanpassung bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min wird empfohlen(siehe Abschnitt 'Niereninsuffizienz“ weiter oben). Im Allgemeinen ist bei der Dosisauswahl fürältere Patienten Vorsicht geboten, da die Häufigkeit einer verminderten Nierenfunktion mitfortschreitendem Alter steigt.

Plerixafor Accord ist zur subkutanen Injektion bestimmt. Jede Durchstechflasche ist ausschließlichfür den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Durchstechflaschen sollten vor der Anwendung visuell geprüft und nicht verwendet werden, wenn

Partikel oder Verfärbungen festzustellen sind. Da Plerixafor Accord als sterile,konservierungsstofffreie Formulierung geliefert wird, sollte beim Transfer des Inhalts der

Durchstechflasche in eine geeignete Spritze für die subkutane Anwendung ein aseptisches

Verfahren zum Einsatz kommen (siehe Abschnitt 6.3).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Tumorzellenmobilisierung bei Patienten mit Lymphom und multiplem Myelom

Wenn Plerixafor in Verbindung mit G-CSF zur Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellenbei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom angewendet wird, können Tumorzellen ausdem Mark freigesetzt und anschließend mit dem Leukaphereseprodukt entnommen werden.

Befunde zeigen, dass im Falle einer Tumorzellenmobilisierung die Anzahl der mobilisierten

Tumorzellen unter Plerixafor in Verbindung mit G-CSF nicht erhöht ist im Vergleich zu G-CSFallein.

Tumorzellenmobilisierung bei Leukämiepatienten

In einem Compassionate-Use-Programm wurden Plerixafor und G-CSF bei Patienten mit akutermyeloischer Leukämie und Plasmazellenleukämie angewendet. In manchen Fällen erhöhte sich beidiesen Patienten die Anzahl der zirkulierenden Leukämiezellen. Bei einer Mobilisierung vonhämatopoetischen Stammzellen kann Plerixafor eine Mobilisierung von leukämischen Zellen undeine anschließende Kontamination des Aphereseprodukts verursachen. Deswegen wird Plerixafornicht empfohlen für die Mobilisierung und Gewinnung von hämatopoetischen Stammzellen bei

Patienten mit Leukämie.

Hämatologische Effekte

Hyperleukozytose

Die Gabe von Plerixafor in Verbindung mit G-CSF erhöht die Zahl der zirkulierenden Leukozytensowie die hämatopoetischen Stammzellenpopulationen. Während der Plerixafor-Therapie solltendie Leukozytenzahlen überwacht werden. Die Anwendung von Plerixafor bei Patienten mit

Neutrophilenzahlen von über 50 x 109/l im peripheren Blut bedarf klinischer Abwägung.

Thrombozytopenie ist eine bekannte Komplikation der Apherese und wurde bei Patientenbeobachtet, die Plerixafor erhielten. Bei allen Patienten, die Plerixafor erhalten und einer Aphereseunterzogen werden, sollten die Thrombozytenzahlen überwacht werden.

Plerixafor wurde gelegentlich mit potenziellen systemischen Reaktionen in Verbindung gebracht,die mit der subkutanen Injektion in Zusammenhang stehen, wie z. B. Urtikaria, periorbitale

Schwellung, Dyspnoe oder Hypoxie (siehe Abschnitt 4.8). Die Symptome sprachen auf

Behandlungen (z. B. Antihistamine, Kortikosteroide, Hydratation oder zusätzlicher Sauerstoff) anoder verschwanden spontan. Nach Marktzulassung wurden weltweit Fälle von anaphylaktischen

Reaktionen, einschließlich anaphylaktischen Schocks, berichtet. Wegen des Potenzials dieser

Reaktionen sollten entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Vasovagale Reaktionen

Vasovagale Reaktionen, orthostatische Hypotonie und/oder Synkope können nach subkutanen

Injektionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wegen des Potenzials dieser Reaktionen solltenentsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Auswirkungen auf die Milz

In präklinischen Studien wurden höhere absolute und relative Milzgewichte in Zusammenhang miteiner extramedullären Hämatopoese nach der längeren (2 bis 4 Wochen) täglichen subkutanen

Gabe von Plerixafor bei Ratten in Dosen beobachtet, die etwa 4-mal höher als die empfohlene

Dosis für den Menschen waren.

Die Wirkung von Plerixafor auf die Milzgröße bei Patienten wurde in klinischen Studien nichtgesondert untersucht. Es wurden Fälle von Vergrößerung der Milz und/oder Milzriss nach der

Gabe von Plerixafor in Verbindung mit dem Wachstumsfaktor G-CSF berichtet. Bei Personen, die

Plerixafor in Verbindung mit G-CSF erhalten und über Schmerzen im linken Oberbauch und/oderim Schulterblatt oder in der Schulter klagen, sollte die Integrität der Milz untersucht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In-vitro-Tests habengezeigt, dass Plerixafor nicht durch Cytochrom-P450-(CYP450-)Enzyme verstoffwechselt wird;

CYP450-Enzyme wiederum werden nicht inhibiert oder induziert. Aus einer In-vitro-Studie gehthervor, dass Plerixafor kein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein ist.

In klinischen Studien an Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom hatte die Ergänzung von

Rituximab zu einem Mobilisierungsregime aus Plerixafor und G-CSF keine Auswirkung auf die

Sicherheit für die Patienten oder die CD34+-Zellen-Ausbeute.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Methode zur

Empfängnisverhütung anwenden.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Plerixafor bei Schwangeren vor. Derpharmakodynamische Wirkungsmechanismus von Plerixafor deutet darauf hin, dass bei einer

Anwendung während der Schwangerschaft kongenitale Missbildungen hervorgerufen werden. Intierexperimentellen Studien hat sich eine Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Plerixaforsollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, sofern nicht der klinische Zustandder Frau eine Behandlung mit Plerixafor erforderlich macht.

Es ist nicht bekannt, ob Plerixafor in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kannnicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Plerixaforunterbrochen werden.

Die Auswirkungen von Plerixafor auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit sind nicht bekannt(siehe Abschnitt 5.3).

Plerixafor Accord hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten traten Benommenheit, Müdigkeit oder vasovagale

Reaktionen auf; deswegen ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen

Vorsicht geboten.

Sicherheitsdaten für Plerixafor in Verbindung mit G-CSF bei Onkologiepatienten mit Lymphomund multiplem Myelom wurden aus 2 placebokontrollierten Phase-III-Studien (301 Patienten) und10 unkontrollierten Phase-II-Studien (242 Patienten) zusammengetragen. Die Patienten wurdenprimär mit täglichen Dosen von 0,24 mg/kg Plerixafor in Form subkutaner Injektionen behandelt.

Die Exposition gegenüber Plerixafor lag bei diesen Studien zwischen 1 und 7 aufeinander folgenden

Tagen (Median = 2 Tage).

In den beiden Phase-III-Studien mit Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom und multiplem

Myelom (AMD3100-3101 bzw. AMD3100-3102) wurden insgesamt 301 Patienten in der

Plerixafor- und G-CSF-Gruppe und 292 Patienten in der G-CSF- und Placebo-Gruppe behandelt.

Die Patienten erhielten dabei jeden Tag morgendliche Dosen von 10 g/kg G-CSF an 4 Tagen vorder ersten Plerixafor- oder Placebo-Dosis und an jedem Morgen vor der Apherese.

Nebenwirkungen, die häufiger bei Plerixafor und G-CSF als bei dem Placebo und G-CSF auftratenund die für ≥ 1 % der Patienten, die Plerixafor während der hämatopoetischen

Stammzellenmobilisierung und Apherese und vor der Chemotherapie/ablativen Behandlung als

Vorbereitung auf die Transplantation erhielten, berichtet wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt.

Für die Chemotherapie/ablative Behandlung als Vorbereitung auf die Transplantation bis 12

Monate nach der Transplantation wurden keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von

Nebenwirkungen zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.

Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sindnach der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die während der Mobilisierung und Apherese in Phase-

III- Studien häufiger bei Plerixafor als bei dem Placebo auftraten und auf Plerixaforzurückgeführt wurden

Nicht bekannt Splenomegalie, Milzriss (siehe Abschnitt 4.4)**

Gelegentlich Allergische Reaktionen*

Anaphylaktische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischen

Schocks (siehe Abschnitt 4.4)**

Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Abnorme Träume, Albträume

Häufig Benommenheit, Kopfschmerzen

Sehr häufig Durchfall, Übelkeit

Häufig Erbrechen, Bauchschmerzen, Magenbeschwerden, Dyspepsie,

Bauchblähung, Verstopfung, Flatulenz, orale Hypoästhesie,

Mundtrockenheit

Häufig Hyperhidrose, Erythem

Häufig Arthralgie, Muskelskelettschmerzen

Sehr häufig Reaktionen am Injektions- und Infusionsort

Häufig Müdigkeit, Unwohlsein

* Die genannte Häufigkeit für allergische Reaktionen basiert auf den in den onkologischen Studien beobachteten

Nebenwirkungen (679 Patienten): Darin enthalten war eines oder mehrere der folgenden Ereignisse: Urtikaria (n = 2),periorbitale Schwellung (n = 2), Dyspnoe (n = 1) oder Hypoxie (n = 1). Diese Ereignisse waren allgemein leicht odermäßig und traten innerhalb von etwa 30 Minuten nach der Gabe von Plerixafor auf.

** Erfahrungen nach Zulassung.

Ähnliche Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit Lymphom und multiplem Myelom, die

Plerixafor in den kontrollierten Phase-III-Studien und unkontrollierten Studien einschließlich einer

Phase-II- Studie über Plerixafor als Monotherapie für die hämatopoetische

Stammzellenmobilisierung erhielten, berichtet. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der

Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Onkologiepatienten aufgrund von Krankheit, Alter oder

Geschlecht beobachtet.

Myokardinfarkt

In klinischen Studien kam es bei 7 von 679 Onkologiepatienten nach der hämatopoetischen

Stammzellenmobilisierung mit Plerixafor und G-CSF zu Myokardinfarkten. Alle Ereignissetraten frühestens 14 Tage nach der letzten Gabe von Plerixafor auf. Außerdem erlitten2 Onkologiepatientinnen in dem Compassionate-Use-Programm nach der hämatopoetischen

Stammzellenmobilisierung mit Plerixafor und G-CSF Myokardinfarkte. Eines dieser Ereignissetrat 4 Tage nach der letzten Anwendung von Plerixafor auf. Das Fehlen eines zeitlichen

Zusammenhangs bei 8 von 9 Patienten verbunden mit dem Risikoprofil der Patienten mit

Myokardinfarkten deutet nicht darauf hin, dass Plerixafor ein unabhängiges Risiko von

Myokardinfarkten bei Patienten, die auch G-CSF erhalten, mit sich bringt.

Hyperleukozytose

In den Phase-III-Studien wurden Leukozytenzahlen von 100 x 109/l oder mehr am Tag vor bzw.

an jedem Tag der Apherese bei 7 % der Patienten, die Plerixafor erhielten, und bei 1 % der

Patienten, die das Placebo bekamen, beobachtet. Komplikationen oder klinische Symptome von

Leukostase wurden nicht beobachtet.

Vasovagale Reaktionen

In klinischen Studien über Plerixafor bei Onkologiepatienten und an gesunden Probanden kam esbei weniger als 1 % der Teilnehmer zu vasovagalen Reaktionen (orthostatische Hypotonieund/oder Synkope) nach der subkutanen Anwendung von Plerixafor-Dosen ≤ 0,24 mg/kg. Diese

Ereignisse traten mehrheitlich innerhalb von 1 Stunde nach der Gabe von Plerixafor auf.

In klinischen Studien über Plerixafor bei Onkologiepatienten wurden seltene Fälle von schweren

Ereignissen des Gastrointestinaltrakts einschließlich Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und

Bauchschmerzen berichtet.

Parästhesie

Parästhesie ist häufig bei mehrfach vorbehandelten Onkologiepatienten zu beobachten, die sichdann einer autologen Transplantation unterziehen. In den placebokontrollierten Phase-III-Studienbetrug die Häufigkeit von Parästhesie 20,6 % in der Plerixafor-Gruppe bzw. 21,2 % in der

Placebo-Gruppe.

In den beiden placebokontrollierten klinischen Studien über Plerixafor waren 24 % der Patienten≥ 65 Jahre alt. Bei diesen älteren Patienten wurden im Vergleich zu jüngeren keinebemerkenswerten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen festgestellt.

In einer unverblindeten, multizentrischen, kontrollierten Studie (DFI 12860) wurden dreißig

Patienten mit 0,24 mg/kg Plerixafor behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Sicherheitsprofil in dieser pädiatrischen Studie entsprach dem von Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Nach begrenzten Daten über Dosenoberhalb der empfohlenen Dosis bis zu 0,48 mg/kg kann sich die Häufigkeit von Erkrankungendes Gastrointestinaltrakts, vasovagalen Reaktionen, orthostatischer Hypotonie und/oder Synkopeerhöhen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, Andere Immunstimulanzien,

ATC-Code: L03AX16.

Plerixafor ist ein Bicyclamderivat und ein selektiver reversibler Antagonist des CXCR4-

Chemokinrezeptors und blockiert die Bindung seines kognaten Liganden, des Stromal Cell-derived Factor-1 (SDF-1), auch bekannt als CXCL12. Man geht davon aus, dass eine

Plerixafor-induzierte Leukozytose und Erhöhungen der Spiegel von zirkulierendenhämatopoetischen Progenitorzellen aus einer Trennung der CXCR4-Bindung an seinen kognaten

Liganden hervorgehen, was zum Auftreten von reifen und von pluripotenten Zellen imsystemischen Kreislauf führt. CD34+-Zellen, die durch Plerixafor mobilisiert werden, sindfunktional und transplantationsfähig mit Potenzial zur Langzeitrepopulation.

In pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden mit Plerixafor allein wurde die

Spitzenmobilisierung von CD34+-Zellen 6 bis 9 Stunden nach der Anwendung beobachtet. Inpharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden mit Plerixafor zusammen mit G-CSFunter Zugrundelegung desselben Dosisregimes wie bei Studien an Patienten wurde einenachhaltige Erhöhung der CD34+-Zellen im peripheren Blut zwischen 4 und 18 Stunden nachder Anwendung von Plerixafor beobachtet, wobei die Spitzenreaktion zwischen 10 und 14

Stunden eintrat.

Um die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Plerixafor nach gewichtsbasierter (0,24mg/kg) und fixer (20 mg) Dosierung vergleichen zu können, wurde eine Studie bei erwachsenen

Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom durchgeführt (n = 61), die entweder mit 0,24 mg/kg oder20 mg Plerixafor behandelt wurden. Die Studie wurde mit Patienten durchgeführt, die ≤ 70 kgwogen (Median: 63,7 kg, min. 34,2 kg, max. 70 kg). Die fixe 20-mg-Dosis zeigte eine 1,43-fachhöhere Exposition (AUC0-10h) gegenüber der 0,24-mg/kg-Dosis (siehe Tabelle 2). Weiterhinzeigte die fixe 20-mg-Dosis gegenüber der körpergewichtsbasierten Dosierung eine numerischhöhere Ansprechrate (5,2 % [60,0 % vs. 54,8 %] basierend auf Daten des örtlichen Labors und11,7 % [63,3 % vs. 51,6 %] basierend auf Daten des Zentrallabors) beim Erreichen des

Zielwertes von ≥ 5 x 106 CD34+-Zellen/kg. Die mediane Zeit bis zum Erreichen von ≥ 5 x 106

CD34+-Zellen/kg betrug für beide Behandlungsgruppen 3 Tage, das Sicherheitsprofil beider

Gruppen war vergleichbar. Als Grenzwert für den Wechsel von der fixen zur gewichtsbasierten

Dosierung wurde ein Körpergewicht von 83 kg ausgewählt (83 kg x 0,24 mg/kg = 19,92 mg).

Tabelle 2: Vergleich der systemischen Exposition (AUC0-10h) zwischen fixem undgewichtsbasiertem Dosierschema

Dosierschema Geometrischer Mittelwert der AUC

Fixe 20-mg-Dosis (n = 30) 3.991,20,24 mg/kg (n = 31) 2.792,7

Verhältnis (90-%-CI) 1,43 (1,32; 1,54)

In zwei randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien erhielten Patienten mit Non-Hodgkin-

Lymphom oder multiplem Myelom an jedem Abend vor der Apherese Plerixafor 0,24 mg/kgbzw. das Placebo. Die Patienten bekamen jeden Tag morgendliche Dosen von 10 μg/kg G-CSFan 4 Tagen vor der ersten Plerixafor- oder Placebo-Dosis und an jedem Morgen vor der

Apherese. Optimale (5 oder 6 x 106 Zellen/kg) und minimale (2 x 106 Zellen/kg) Anzahlen von

CD34+-Zellen/kg innerhalb einer bestimmten Anzahl von Tagen sowie die primären

Kombinationsendpunkte, zu denen die erfolgreiche Transplantation gehörte, sind in Tabelle 3und 5 dargestellt; der Anteil der Patienten, die je Apheresetag die optimale Anzahl von CD34+-

Zellen erreichten, findet sich in Tabelle 4 und 6.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AMD3100-3101 - CD34+-

Zellenmobilisierung bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom

Plerixafor Placebo und

Wirksamkeitsendpunktb und G-CSF G-CSF p-Werta(n = 150) (n = 148)

Patienten, die ≥ 5 x 106 Zellen/kg in ≤ 86 (57,3 %) 28 (18,9 %) < 0,0014 Apheresetagen und eine erfolgreiche

Transplantation erreichten

Patienten, die ≥ 2 x 106 Zellen/kg in≤ 4 Apheresetagen und eine erfolgreiche 126 (84,0 %) 64 (43,2 %) < 0,001

Transplantation erreichtena p-Wert berechnet anhand des Chi-Squared-Tests nach Pearson.b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥ 5 x 106 Zellen/kg in ≤ 4 Apheresetagen mit Plerixafor und G-

CSF (n = 89; 59,3 %) als mit dem Placebo und G-CSF (n = 29; 19,6 %), p < 0,001; statistisch signifikant mehr

Patienten erreichten ≥ 2 x 106 Zellen/kg in ≤ 4 Apheresetagen mit Plerixafor und G-CSF (n = 130; 86,7 %) alsmit dem Placebo und G-CSF (n = 70; 47,3 %), p < 0,001.

Tabelle 4: Studie AMD3100-3101 - Anteil der Patienten mit Nicht-Hodgkin-Lymphom, die≥ 5 x 106 CD34+-Zellen/kg je Apheresetag erreichten

Anteila Anteila

Tage bei Plerixafor und G-CSF bei Placebo und G-CSF (n = 142b)(n = 147b)1 27,9 % 4,2 %2 49,1 % 14,2 %3 57,7 % 21,6 %4 65,6 % 24,2 %a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode.b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einem Apheresetag.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AMD3100-3102 - CD34+-

Zellenmobilisierung bei Patienten mit multiplem Myelom

Plerixafor Placebo und

Wirksamkeitsendpunktb und G-CSF G-CSF p-(n = 148) (n = 154) Werta

Patienten, die ≥ 6 x 106 Zellen/kg in 104 (70,3 %) 53 (34,4 %) < 0,001≤ 2 Apheresetagen und eine erfolgreiche

Transplantation erreichtena p-Wert berechnet anhand der Cochran-Mantel-Haenszel-Statistik mit Blockbildung nach Thrombozytenzahl im

Ausgangszustand.b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥ 6 x 106 Zellen/kg in ≤ 2 Apheresetagen mit Plerixafor und G-CSF(n = 106; 71,6 %) als mit dem Placebo und G-CSF (n = 53; 34,4 %), p < 0,001; statistisch signifikant mehr Patientenerreichten ≥ 6 x 106 Zellen/kg in ≤ 4 Apheresetagen mit Plerixafor und G-CSF (n = 112; 75,7 %) als mit dem Placebound G-CSF (n = 79; 51,3 %), p < 0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥ 2 x 106 Zellen/kg in ≤ 4

Apheresetagen mit Plerixafor und G-CSF (n = 141; 95,3 %) als mit dem Placebo und G-CSF (n = 136; 88,3 %), p =0,031.

Tabelle 6: Studie AMD3100-3102 - Anteil der Patienten mit multiplem Myelom, die ≥ 6 x106 CD34+-Zellen/kg je Apheresetag erreichten

Tage Anteila Anteilabei Plerixafor und G-CSF bei Placebo und G-CSF (n =(n = 144b) 150b)1 54,2 % 17,3 %2 77,9 % 35,3 %3 86,8 % 48,9 %4 86,8 % 55,9 %a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode.b n beinhaltet alle Patienten, die mindestens einen Apheresetag erhalten haben.

Rescue-Patienten

In der Studie AMD3100-3101 wurden 62 Patienten (10 in der Plerixafor + G-CSF-Gruppe und 52in der Placebo + G-CSF-Gruppe), die keine ausreichenden Anzahlen von CD34+-Zellenmobilisierten und deswegen nicht mit der Transplantation fortfahren konnten, in ein offenes

Rescue-Verfahren mit Plerixafor und G-CSF aufgenommen. Von diesen Patienten mobilisierten 55% (34 von 62) ≥ 2 x106/kg CD34+-Zellen, die erfolgreich transplantiert wurden. In der Studie

AMD3100-3102 wurden 7 Patienten (alle aus der Placebo + G-CSF-Gruppe) in das Rescue-

Verfahren aufgenommen. Von diesen Patienten mobilisierten 100 % (7 von 7) ≥ 2 x106/kg

CD34+-Zellen, die erfolgreich transplantiert wurden.

Die Dosis hämatopoetischer Stammzellen, die für jede Transplantation verwendet wurde,bestimmte der Prüfer. Nicht alle gewonnenen hämatopoetischen Stammzellen wurdennotwendigerweise transplantiert. Bei den transplantierten Patienten in den Phase-III-Studienwaren die mittlere Zeit bis zum Anwachsen (engraftment) der Neutrophilen (10-11 Tage), diemittlere Zeit zum Anwachsen (engraftment) der Thrombozyten (18-20 Tage) und die Stabilitätder Transplantation bis zu 12 Monate im Anschluss an die Transplantation in den Plerixafor- und

Placebo-Gruppen ähnlich.

Die Daten zur Mobilisierung und Transplantation aus unterstützenden Phase-II-Studien(Plerixafor 0,24 mg/kg dosiert am Abend oder Morgen vor der Apherese) bei Patienten mit Non-

Hodgkin- Lymphom, Morbus Hodgkin oder multiplem Myelom stellten sich ähnlich wie diese

Daten für die Phase-III-Studien dar.

In den placebokontrollierten Studien wurde die Zunahme der CD34+-Zellen um ein Vielfachesim peripheren Blut (Zellen/µl) über den 24-Stunden-Zeitraum vom Tag vor der ersten Apheresebis genau vor der Bewertung der ersten Apherese (Tabelle 7) untersucht. Während dieser 24

Stunden wurde die erste Dosis Plerixafor 0,24 mg/kg oder Placebo 10-11 Stunden vor der

Apherese gegeben.

Tabelle 7: Zunahme der CD34+-Zellenzahl um ein Vielfaches im peripheren Blut nach der

Gabe von Plerixafor

Plerixafor und G-CSF Placebo und G-CSF

Studie

Mittel Mittel

Median Median(SD) (SD)

AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5)

AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Plerixafor eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Kindern im Alter von 0 bis 1 Jahr mit

Myelosuppression (verursacht durch eine Chemotherapie zur Behandlung von malignen

Erkrankungen), die eine autologe periphere hämatopoetische Transplantation von

Blutstammzellen benötigen, gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Plerixafor wurde in einer unverblindeten, multizentrischen,kontrollierten Studie bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren (einschließlich

Neuroblastom, Sarkom, Ewing-Sarkom) oder Lymphom untersucht, die für eine autologehämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet waren (DFI12860). Patienten mit Leukämie,anhaltender umfangreicher Knochenmarkbeteiligung vor der Mobilisierung oder einer bereitserfolgten Stammzelltransplantation wurden ausgeschlossen.

Fünfundvierzig pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren) wurden im Verhältnisvon 2:1 randomisiert und erhielten 0,24 mg/kg Plerixafor plus Standardmobilisierung (G-CSFmit oder ohne Chemotherapie) oder wurden dem Kontroll-Arm (nur Standardmobilisierung)zugeteilt. Das mediane Alter lag im Plerixafor-Arm bei 5,3 Jahren (min: max = 1: 18), im

Kontroll-Arm bei 4,7 Jahren (min: max = 1: 17).

Nur ein Patient unter 2 Jahren wurde in den Plerixafor-Behandlungsarm randomisiert. Am Tagvor der ersten Apherese (d. h. vor der Verabreichung von Plerixafor) gab es ein Ungleichgewichtzwischen den Behandlungsarmen hinsichtlich der Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blutmit weniger zirkulierenden CD34+-Zellen im peripheren Blut im Plerixafor-Arm. Zur Baselinelag die mediane Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut bei 15 Zellen/µl im Plerixafor-

Arm gegenüber 35 Zellen/µl im Kontroll-Arm. Die primäre Analyse ergab, dass sich bei 80 %der Patienten im Plerixafor-Arm die Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut zwischen dem

Morgen des Tages vor der ersten geplanten Apherese bis zum Morgen vor der Apheresemindestens verdoppelte, während dies nur bei 28,6 % der Patienten im Kontroll-Arm(p = 0,0019) zu beobachten war. Die Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut stieg von der

Baseline bis zum Tag der Apherese im Median um das 3,2-Fache im Plerixafor-Arm an, währendsie im Kontroll-Arm um das 1,4-Fache anstieg.

Die Pharmakokinetik von Plerixafor wurde bei Patienten mit Lymphom und multiplem Myelomin der klinischen Dosis von 0,24 mg/kg nach einer Vorbehandlung mit G-CSF (10 g/kg einmaltäglich an 4 aufeinander folgenden Tagen) untersucht.

Plerixafor wird nach subkutaner Injektion rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen inetwa 30- 60 Minuten (tmax) erreicht werden. Nach der subkutanen Anwendung einer Dosis von0,24 mg/kg bei Patienten nach einer 4-tägigen Vorbehandlung mit G-CSF beliefen sich diemaximale Plasmakonzentration (Cmax) und systemische Exposition (AUC0-24) von Plerixafor auf887 ± 217 ng/ml bzw. 4.337 ± 922 ng·h/ml.

Plerixafor ist mit bis zu 58 % mäßig an Humanplasmaproteine gebunden. Das scheinbare

Verteilungsvolumen von Plerixafor beim Menschen liegt bei 0,3 l/kg. Das zeigt, dass sich

Plerixafor weitgehend, wenn auch nicht ausschließlich auf den extravaskulären

Flüssigkeitsbereich beschränkt.

Plerixafor wird nicht in vitro mit Hilfe von Lebermikrosomen oder primären Hepatozyten des

Menschen verstoffwechselt und weist in vitro keine inhibitorische Aktivität gegenüber denwesentlichen Arzneimittel verstoffwechselnden CYP450-Enzymen (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5) auf. Bei In-vitro-Studien mit menschlichen Hepatozyten induziert

Plerixafor keine CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4-Enzyme. Diese Erkenntnisse deuten daraufhin, dass Plerixafor ein geringes Potenzial für eine Beteiligung an P450-abhängigen

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln besitzt.

Die wesentliche Ausscheidungsroute von Plerixafor ist der Urin. Nach einer Dosis von 0,24mg/kg bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 70 % der Dosis in denersten 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin ausgeschieden. Die

Ausscheidungshalbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt 3-5 Stunden. Aus einer mit MDCKII- und

MDCKII-MDR1-Zellmodellen durchgeführten In-vitro-Studie geht hervor, dass Plerixafor kein

Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein ist.

Nach einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg Plerixafor verringerte sich die Clearance bei

Teilnehmern mit unterschiedlichen Graden von Niereninsuffizienz und wurde positiv mit der

Kreatinin-Clearance (KrCl) in Korrelation gesetzt. Die Mittelwerte der AUC0-24 von Plerixaforbei Teilnehmern mit leichter (KrCl 51-80 ml/min), mäßiger (KrCl 31-50 ml/min) und schwerer(KrCl ≤ 30 ml/min) Niereninsuffizienz beliefen sich auf 5.410, 6.780 bzw. 6.990 ng·h/ml. Diese

Werte waren höher als die Exposition, die bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion(5.070 ng·h/ml) beobachtet wurde. Niereninsuffizienz wirkte sich nicht auf Cmax aus.

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des

Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Plerixafor.

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Alters aufdie Pharmakokinetik von Plerixafor.

Die Pharmkokinetik von Plerixafor wurde bei 48 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bisunter 18 Jahren) mit soliden Tumoren nach subkutan verabreichten Dosen von 0,16, 0,24 und0,32 mg/kg mit Standardmobilisierung (G-CSF mit oder ohne Chemotherapie) untersucht.

Basierend auf dem Modell zur Populations-Pharmakokinetik führte die µg/kg-basierte Dosierungähnlich wie bei Erwachsenen bei zunehmendem Körpergewicht der pädiatrischen Patienten zum

Anstieg in der Exposition gegenüber Plerixafor. Beim gleichen gewichtsbasierten

Dosierungsschema von 240 µg/kg ist die mittlere Exposition gegenüber Plerixafor (AUC0-24h) beipädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren (1.410 ng∙h/ml), 6 bis < 12 Jahren (2.318ng∙h/ml) und 12 bis < 18 Jahren (2.981 ng∙h/ml) geringer als bei Erwachsenen (4.337 ng∙h/ml).

Basierend auf dem Modell zur Populations-Pharmakokinetik liegen die mittleren Expositionengegenüber Plerixafor (AUC0-24h) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren (1.905ng∙h/ml), 6 bis < 12 Jahren (3.063 ng∙h/ml) und 12 bis < 18 Jahren (4.015 ng∙h/ml) bei der Dosisvon 320 µg/kg näher an der Exposition bei Erwachsenen, die 240 µg/kg erhalten. Die

Mobilisierung der CD34+-Zellen in das periphere Blut wurde allerdings in Abschnitt 2 der

Studie beobachtet.

Die Ergebnisse aus Studien an Ratten und Mäusen, die mit subkutan gegebenen Einzeldosendurchgeführt wurden, zeigten, dass Plerixafor vorübergehende, aber schwere neuromuskuläre

Auswirkungen (unkoordinierte Bewegung), sedativähnliche Wirkungen (Hypoaktivität),

Dyspnoe, ventrale oder laterale Reklination und/oder Muskelkrämpfe herbeiführen kann. Zu denweiteren Auswirkungen von Plerixafor, die in tierexperimentellen Studien mit wiederholter

Dosis durchgängig beobachtet wurden, gehörten erhöhte Spiegel zirkulierender Leukozytensowie eine erhöhte Ausscheidung von Calcium und Magnesium im Urin bei Ratten und Hunden,geringfügig höhere Milzgewichte bei Ratten sowie Durchfall und Tachykardie bei Hunden.

Histopathologische Befunde extramedullärer Hämatopoese wurden in der Leber und Milz von

Ratten und/oder Hunden beobachtet. Einer oder mehrere dieser Befunde wurden üblicherweisebei systemischen Expositionen in der gleichen Größenordnung wie oder leicht höher als bei derklinischen Exposition des Menschen beobachtet.

Die Ergebnisse der Dosisfindungsstudie bei juvenilen Minischweinen und der

Dosisfindungsstudie und Abschlussstudie bei juvenilen Ratten waren vergleichbar mit denen beierwachsenen Mäusen, Ratten und Hunden. In der Studie mit juvenilen Ratten waren bei dermaximal tolerierten Dosis (MTD) die Expositionsbereiche ≥ 18-fach höher als bei der höchstenklinischen pädiatrischen Dosis bei Kindern im Alter bis zu 18 Jahren.

Eine In-vitro-Untersuchung nach einer allgemeinen Rezeptoraktivität ergab, dass Plerixafor beieiner Konzentration (5 µg/ml), die um ein Vielfaches höher als der systemische Höchstwert beim

Menschen ist, eine mäßige bis starke Bindungsaffinität für eine Reihe verschiedener Rezeptorenzeigt, die in erster Linie auf den präsynaptischen Nervenenden im zentralen Nervensystem (ZNS)und/oder peripheren Nervensystem (PNS) (N-Typ Kalziumkanal, Kaliumkanal SKCA, Histamin

H3, muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren M1 und M2, adrenerge Rezeptoren α1B und α2C,

Neuropeptid- Rezeptoren Y/Y1 und NMDA-Rezeptoren) liegen. Die klinische Relevanz dieser

Erkenntnisse ist noch nicht bekannt.

Sicherheitspharmakologische Studien mit intravenös gegebenem Plerixafor bei Ratten zeigtenatmungs- und herzsedierende Wirkungen bei systemischen Expositionen, die leicht über derklinischen Exposition des Menschen lagen, wohingegen bei subkutaner Gabe nur bei höherensystemischen Spiegeln respiratorische und kardiovaskuläre Wirkungen auftraten.

SDF-1α und CXCR4 spielen wesentliche Rollen in der embryo-fetalen Entwicklung. Plerixaforverursacht nachweislich höhere Resorptionen, verminderte Fetengewichte, eine verzögerte

Skelettentwicklung und erhöhte fetale Abnormitäten bei Ratten und Kaninchen. Daten aus

Tiermodellen deuten außerdem auf eine Modulation der fetalen Hämatopoese, Vaskularisierungund Zerebellumentwicklung durch SDF-1α und CXCR4 hin. Die systemische Exposition beim

No Observed Adverse Effect Level für teratogene Effekte bei Ratten und Kaninchen lag in dergleichen Größenordnung wie oder war niedriger als bei therapeutischen Dosen bei Patienten.

Dieses teratogene Potenzial ist wahrscheinlich auf seinen pharmakodynamischen

Wirkmechanismus zurückzuführen.

In Verteilungsstudien bei Ratten wurden zwei Wochen nach Einzeldosen oder 7-täglichwiederholten Dosen bei männlichen Tieren und 7-täglich wiederholten Dosen bei weiblichen

Tieren Konzentrationen von radioaktiv markiertem Plerixafor in den Fortpflanzungsorganen(Hoden, Eierstöcke, Gebärmutter) festgestellt. Die Ausscheidung aus Gewebe erfolgte langsam.

Die potenziellen Auswirkungen von Plerixafor auf die männliche Fruchtbarkeit sowie diepostnatale Entwicklung wurden nicht in nicht-klinischen Studien untersucht.

Karzinogenizitätsstudien mit Plerixafor wurden nicht durchgeführt. Plerixafor war in einerangemessenen Reihe von Genotoxizitätstests nicht genotoxisch.

Plerixafor hat das Tumorwachstum in In-vivo-Modellen von Non-Hodgkin-Lymphom,

Glioblastom, Medulloblastom und akuter lymphoblastischer Leukämie bei intermittierender

Dosis inhibiert. Nach einer fortlaufenden Gabe von Plerixafor über 28 Tage wurde eine Zunahmedes Non-Hodgkin- Lymphomwachstums festgestellt. Angesichts der beabsichtigten kurzfristigen

Dauer der Dosierung von Plerixafor beim Menschen wird das potenzielle Risiko in Verbindungmit dieser Wirkung für gering gehalten.

Natriumchlorid

Salzsäure 36 % (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche24 Monate.

Nach dem Öffnen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls dieses nichtsofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrungverantwortlich.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

2-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit einem Stopfen aus Chlorbutylkautschuk und

Aluminiumsiegel mit Flip-off-Schnappdeckel aus mattblauem PP-Kunststoff. Jede

Durchstechflasche enthält 1,2 ml Lösung.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Ausschließlich für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

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Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Dezember 2022.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.