PLEGRIDY 125mcg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Plegridy 63 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Plegridy 94 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Plegridy 125 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Plegridy 63 Mikrogramm Injektionslösung in einem Fertigpen

Plegridy 94 Mikrogramm Injektionslösung in einem Fertigpen

Plegridy 125 Mikrogramm Injektionslösung in einem Fertigpen

Plegridy 63 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze (zur subkutanen Anwendung)

Eine Fertigspritze enthält 63 Mikrogramm Peginterferon beta-1a* in 0,5 ml Injektionslösung.

Plegridy 94 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze (zur subkutanen Anwendung)

Eine Fertigspritze enthält 94 Mikrogramm Peginterferon beta-1a* in 0,5 ml Injektionslösung.

Plegridy 125 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze (zur subkutanen Anwendung)

Eine Fertigspritze enthält 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a* in 0,5 ml Injektionslösung.

Plegridy 125 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze (zur intramuskulären Anwendung)

Eine Fertigspritze enthält 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a* in 0,5 ml Injektionslösung.

Plegridy 63 Mikrogramm Injektionslösung in einem Fertigpen (zur subkutanen Anwendung)

Ein Fertigpen enthält 63 Mikrogramm Peginterferon beta-1a* in 0,5 ml Injektionslösung.

Plegridy 94 Mikrogramm Injektionslösung in einem Fertigpen (zur subkutanen Anwendung)

Ein Fertigpen enthält 94 Mikrogramm Peginterferon beta-1a* in 0,5 ml Injektionslösung.

Plegridy 125 Mikrogramm Injektionslösung in einem Fertigpen (zur subkutanen Anwendung)

Ein Fertigpen enthält 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a* in 0,5 ml Injektionslösung.

Die Stärke bezieht sich auf die Menge des Interferon beta-1a-Anteils von Peginterferon beta-1a ohne

Berücksichtigung der Pegylierung.

*Der Wirkstoff, Peginterferon beta-1a, ist ein kovalentes Konjugat aus Interferon beta-1a, gewonnenin einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters, O-2-Methylpropionaldehyd als Linker und20.000 Dalton (20 kDa) Methoxypolyethylenglykol.

Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels darf nicht mit der anderer pegylierter oder nicht-pegylierter

Proteine der gleichen therapeutischen Klasse verglichen werden. Für weitere Informationen siehe

Abschnitt 5.1.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare und farblose Lösung mit einem pH-Wert von 4,5 - 5,1.

Plegridy wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmigremittierender Multipler Sklerose (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Multiplen Sklerose erfahrenen

Arztes eingeleitet werden.

Plegridy kann subkutan (s. c.) mithilfe eines Einweg-Fertigpens oder einer Einweg-Fertigspritzeoder intramuskulär (i. m.) mit einer Einweg-Fertigspritze angewendet werden.

Die Wirksamkeit von subkutan angewendetem Peginterferon beta-1a ist gegenüber Placebonachgewiesen worden. Direkte Vergleichsdaten zu Peginterferon beta-1a versus nicht-pegyliertem

Interferon beta oder Wirksamkeitsdaten zu Peginterferon beta-1a bei einem Wechsel von nicht-pegyliertem Interferon beta liegen nicht vor. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn Patientenzwischen pegylierten und nicht-pegylierten Interferonen umgestellt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosierung von Plegridy beträgt 125 Mikrogramm, alle 2 Wochen (14 Tage) alssubkutane oder intramuskuläre Injektion angewendet.

Generell wird empfohlen, dass die Patienten die subkutane oder intramuskuläre Behandlung mit63 Mikrogramm als Dosis 1 (Tag 0) beginnen, danach bei Dosis 2 (Tag 14) auf 94 Mikrogrammsteigern und mit Dosis 3 (Tag 28) die vollständige Dosis von 125 Mikrogramm erreichen, die danachalle zwei Wochen (14 Tage) als Erhaltungsdosis (125 Mikrogramm) fortgeführt wird (siehe

Tabelle 1a für die subkutane Anwendung und Tabelle 1b für die intramuskuläre Anwendung).

Eine Starterpackung, die die ersten beiden Dosen (63 Mikrogramm und 94 Mikrogramm) enthält, isterhältlich.

Tabelle 1a: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei subkutaner Anwendung

Dosis Zeitpunkt* Menge (Mikrogramm) Farbe Spritzen-Etikett

Dosis 1 Tag 0 63 Orange

Dosis 2 Tag 14 94 Blau

Dosis 3 Tag 28 125 (Erhaltungsdosis) Grau

*Anwendung alle zwei Wochen (14 Tage)

Intramuskuläre Anwendung

Eine Packung zur Erhaltungstherapie enthält die vollständige Dosis von 125 Mikrogramm in einer

Fertigspritze.

Die Plegridy Titrationsclips, die für die Anwendung mit einer Fertigspritze vorgesehen sind, sollendie verabreichte Dosis auf 63 Mikrogramm (Dosis 1 (1/2 Dosis), gelber Titrationsclip) für Tag 0 undauf 94 Mikrogramm (Dosis 2 (3/4 Dosis), violetter Titrationsclip) für Tag 14 begrenzen. Jeder

Plegridy Titrationsclip sollte nur einmal verwendet und dann mit dem verbleibenden Arzneimittelentsorgt werden. Patienten sollten die Erhaltungsdosis von 125 Mikrogramm (für die kein Cliperforderlich ist) ab Tag 28 (und dann alle 14 Tage) anwenden.

Tabelle 1b Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei intramuskulärer Anwendung

Dosis Zeitpunkt* Menge (Mikrogramm) Farbe Titrationsclip

Dosis 1 Tag 0 63 Gelb

Dosis 2 Tag 14 94 Violett

Dosis 3 Tag 28 125 (Erhaltungsdosis) Kein Clip erforderlich

*Anwendung alle zwei Wochen (14 Tage)

Eine Dosistitration zu Beginn der Behandlung kann helfen, grippeähnliche Symptome, die zu

Behandlungsbeginn mit Interferonen auftreten können, zu mildern. Eine prophylaktische undbegleitende Behandlung mit Entzündungshemmern, Analgetika und/oder Antipyretika kanngrippeähnliche Symptome, die in manchen Fällen während einer Interferon-Behandlung auftreten,verhindern oder mildern (siehe Abschnitt 4.8).

Der Wechsel von subkutaner zu intramuskulärer Anwendung und umgekehrt ist nicht untersuchtworden. Basierend auf der nachgewiesenen Bioäquivalenz zwischen den beiden Anwendungsartenwird nicht davon ausgegangen, dass eine Dosistitration erforderlich ist, wenn von subkutaner zuintramuskulärer Anwendung oder umgekehrt gewechselt wird (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Wurde eine Dosis ausgelassen, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen.

- Bei sieben oder mehr Tagen bis zur nächsten geplanten Dosis: Patienten sollten ihreausgelassene Dosis sofort anwenden. Die Behandlung kann dann wie geplant mit der nächstenanstehenden Dosis fortgeführt werden.

- Bei weniger als sieben Tagen bis zur nächsten geplanten Dosis: Patienten sollten einen neuen 2-

Wochen-Dosierungsplan beginnen, der ab dem Tag beginnt, an dem die ausgelassene Dosisnachgeholt wird. Ein Patient sollte keine zwei Dosen von Peginterferon beta-1a innerhalb von7 Tagen anwenden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Peginterferon beta-1a bei Patienten über 65 Jahren wurdenaufgrund der begrenzten Anzahl dieser Patienten in klinischen Studien nicht hinreichend untersucht.

Basierend auf Studiendaten zu leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung undterminaler Niereninsuffizienz, sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassungenerforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Peginterferon beta-1a wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Peginterferon beta-1a wurden bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von 0 bis 18 Jahren bei Multipler Sklerose nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es wird empfohlen, dass das medizinische Fachpersonal die Patienten in der richtigen Praktik dersubkutanen Selbstinjektion mit einer Fertigspritze/einem Fertigpen oder zur intramuskulären

Selbstinjektion mit einer Fertigspritze unterweist. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Stelleder s. c. oder i. m. Injektion alle zwei Wochen zu wechseln. Die üblichen Stellen für die subkutane

Injektion sind Abdomen, Arm und Oberschenkel. Die übliche Stelle für die intramuskuläre Injektionist der Oberschenkel.

Alle Plegridy Fertigpens/Fertigspritzen für die s. c. Anwendung sind mit einer bereits angebrachten

Nadel erhältlich. Die Plegridy Fertigspritze für die i. m. Anwendung wird als Fertigspritze mitseparater Nadel für die i. m. Anwendung bereitgestellt.

Sowohl i. m. und s. c. Fertigspritzen als auch s. c. Fertigpens sind für den einmaligen Gebrauchvorgesehen und müssen nach der Anwendung entsorgt werden.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sollte sich Plegridy vor der Injektion über einen Zeitraumvon 30 Minuten auf Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erwärmen. Zum Erwärmen des Arzneimittelsdürfen keine externen Wärmequellen, wie z. B. heißes Wasser, verwendet werden.

Die Plegridy Fertigspritze darf nicht angewendet werden, wenn die Flüssigkeit verfärbt oder trüb istoder Partikel enthält. Die Flüssigkeit in der Spritze muss klar und farblos sein.

Der Plegridy Fertigpen darf nur angewendet werden, wenn im Fenster für den Injektionsstatus grüne

Streifen zu sehen sind. Der Plegridy Fertigpen darf nicht angewendet werden, wenn die Flüssigkeitverfärbt oder trüb ist oder Partikel enthält. Die Flüssigkeit im Arzneimittelfenster des Pens muss klarund farblos sein.

- Überempfindlichkeit gegen natürliches oder rekombinantes Interferon beta oder Peginterferonoder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

- Patienten mit aktueller schwerer Depression und/oder Suizidgedanken (siehe Abschnitte 4.4und 4.8).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Unter Anwendung von Arzneimitteln, die Interferon beta enthalten, wurden erhöhte Serum-

Transaminase-Spiegel, Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis und seltene Fälle schweren Leberversagensberichtet. Bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a wurden erhöhte Leberenzymwertefestgestellt. Die Patienten sind auf Anzeichen von Leberschädigungen hin zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit depressiven Erkrankungen in der Vorgeschichte sollte Peginterferon beta-1a mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Depressionen treten bei Patienten mit Multipler

Sklerose und in Verbindung mit einer Interferonanwendung vermehrt auf. Die Patienten sind dazuanzuhalten, jegliche Anzeichen einer Depression und/oder Suizidgedanken unverzüglich ihrembehandelnden Arzt mitzuteilen.

Patienten, die Anzeichen einer Depression zeigen, sollten während der Therapie engmaschigüberwacht und entsprechend behandelt werden. Ein Abbruch der Therapie mit Peginterferon beta-1aist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Fälle von Anaphylaxie, wurden alsseltene Komplikationen der Behandlung mit Interferon beta, einschließlich Peginterferon beta-1a,berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Behandlung mit Peginterferon beta-1aabzusetzen und sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptomeeiner Anaphylaxie oder einer schweren Überempfindlichkeit bei sich feststellen. Die Behandlung mit

Peginterferon beta-1a darf nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Nekrosen an der Injektionsstelle, wurden bei dersubkutanen Anwendung von Interferon beta berichtet. Um das Risiko von Reaktionen an der

Injektionsstelle zu minimieren, sind Patienten in der Anwendung einer aseptischen Injektionstechnikzu unterweisen. Die Praktik zur Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmäßig überprüft werden,insbesondere dann, wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufgetreten sind. Tritt bei einem

Patienten eine Hautläsion auf, die von einer Schwellung oder einem Flüssigkeitsaustritt aus der

Injektionsstelle begleitet sein kann, ist der Patient anzuweisen, Rücksprache mit seinem Arzt zuhalten. In den klinischen Studien mit Peginterferon beta-1a trat bei einem Patienten, der mit s. c.

Peginterferon beta-1a behandelt wurde, eine Nekrose an der Injektionsstelle auf. Es hängt vom

Ausmaß der Nekrose ab, ob die Behandlung nach Auftreten einer Nekrose an einer einzigen Stelleabgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Verminderung der peripheren zellulären Bestandteile

Eine Abnahme der zellulären Bestandteile im peripheren Blut aller Zelllinien, einschließlich seltener

Panzytopenie und schwerer Thrombozytopenie, wurde bei Patienten, die Interferon beta erhielten,berichtet. Zytopenien, einschließlich seltener schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie, wurdenbei Patienten, die mit Peginterferon beta-1a behandelt wurden, beobachtet. Die Patienten sollten auf

Symptome oder Anzeichen einer Verminderung der zellulären Bestandteile des peripheren Blutsüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrotisches Syndrom (Klasseneffekte)

Während der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von nephrotischem

Syndrom mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Nephropathien gemeldet, darunter kollabierendefokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-changes-Glomerulopathie (MCGD),membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGP). Die

Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und könnennach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Ein regelmäßiges Monitoring auffrühe Anzeichen oder Symptome, z. B. Ödeme, Proteinurie und eingeschränkte Nierenfunktion, wirdempfohlen, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Nierenerkrankung. Einesofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforderlich und ein Absetzen der Behandlungmit Peginterferon beta-1a sollte in Betracht gezogen werden.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a bei Patienten mit schwerer

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (Klasseneffekte)

Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von thrombotischer

Mikroangiopathie, manifestiert als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oderhämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), einschließlich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die

Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und könnenmehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Zu denfrühen klinischen Zeichen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber, ZNS-

Symptome (z. B. Verwirrtheit und Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den

Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhter

Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten(fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeicheneiner TMA weitere Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum-LDH, des Blutausstrichesund der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung (ggf.mit Plasmaaustausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Peginterferon beta-1a wirdempfohlen.

Abnorme Laborwerte

Bei der Anwendung von Interferonen werden abnorme Laborwerte beobachtet. Neben den

Laborparametern, deren Bestimmung bei Patienten mit Multipler Sklerose normalerweise erforderlichist, wird deshalb vor Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen nach Beginn der Behandlungmit Peginterferon beta-1a und danach in periodischen Abständen eine Überwachung des

Gesamtblutbilds mit Differenzialblutbild, der Thrombozytenzahl und der chemischen Blutwerte,einschließlich Leberfunktionstests (z. B. Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase(ALT)), empfohlen, sofern keine klinischen Symptome auftreten.

Bei Patienten mit Myelosuppression kann eine intensivere Überwachung des großen Blutbilds,einschließlich Differenzialblutbild sowie Thrombozytenwerte, erforderlich sein.

Bei der Anwendung von Interferon beta-Arzneimitteln wurden Schilddrüsenunterfunktion und

Schilddrüsenüberfunktion beobachtet. Regelmäßige Schilddrüsenfunktionstests werden bei Patientenmit Schilddrüsenfunktionsstörung in der Vorgeschichte oder bei medizinischer Indikation empfohlen.

Peginterferon beta-1a sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit

Antiepileptika behandelten Patienten mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn deren

Epilepsie mit Antiepileptika nicht hinreichend beherrscht ist (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Interferon beta behandelt wurden, wurde über eine Verschlechterung derkardialen Erkrankung berichtet. Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse war bei der

Peginterferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (125 Mikrogramm alle 2 Wochen) vergleichbar mit der

Placebo-Gruppe (7 % in jeder Gruppe). Bei Patienten, die in der ADVANCE-Studie Peginterferonbeta-1a erhielten, wurden keine schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse berichtet.

Nichtsdestotrotz sollten Patienten mit vorbestehenden relevanten Herzerkrankungen, wie z. B.

Herzinsuffizienz, koronarer Herzerkrankung oder Herzrhythmusstörungen, insbesondere zu Beginnder Behandlung auf eine Verschlechterung des kardialen Zustands hin überwacht werden.

Patienten können gegen Peginterferon beta-1a Antikörper entwickeln. Daten von Patienten, die bis zu2 Jahre mit s. c. Peginterferon beta-1a behandelt wurden, legen nahe, dass weniger als 1 % (5/715)persistierende neutralisierende Antikörper gegen den Interferon-beta-1a-Anteil von Peginterferonbeta-1a entwickelten. Neutralisierende Antikörper vermindern möglicherweise die klinische

Wirksamkeit von Peginterferon beta-1a. Die Bildung von Antikörpern gegen den Interferon-Anteilvon Peginterferon beta-1a hatte jedoch keine erkennbare Auswirkung auf die Sicherheit oder dieklinische Wirksamkeit, wobei die Analyse durch die geringe Inzidenz von Immunogenitäteingeschränkt war.

Drei Prozent der Patienten (18/681) entwickelten persistierende Antikörper gegen den PEG-Anteilvon Peginterferon beta-1a. In der durchgeführten klinischen Studie hatte die Entwicklung von

Antikörpern gegen den PEG-Anteil des Peginterferon beta-1a keine erkennbare Auswirkung auf die

Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit (einschließlich jährlicher Schubrate,

Magnetresonanztomographie [MRT]-Läsionen und Behinderungsprogression).

Bei der Anwendung von Peginterferon beta-1a an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist

Vorsicht geboten und eine engmaschige Kontrolle in Betracht zu ziehen. Die Patienten müssen auf

Anzeichen einer Leberschädigung hin überwacht werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn

Interferone zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die mit einerleberschädigenden Wirkung in Zusammenhang gebracht werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d.h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die klinischen Studiendeuten darauf hin, dass Patienten mit Multipler Sklerose während den Schüben Peginterferon beta-1aund Kortikosteroide erhalten können. Es wurde berichtet, dass Interferone die Aktivität der

Zytochrom P450-abhängigen Leberenzyme bei Menschen und Tieren verringern. Bei der Anwendungvon Peginterferon beta-1a in Kombination mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite,deren Ausscheidung weitgehend vom Zytochrom P450-System der Leber abhängt, ist Vorsichtgeboten, wie z. B. manche Klassen von Antiepileptika und Antidepressiva.

Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) aus Registern und nach

Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungennach Exposition mit Interferon beta vor der Empfängnis oder im ersten Schwangerschaftstrimenonhin. Die Expositionsdauer während des ersten Trimenons ist jedoch nicht genau bekannt, da die Datenzu einem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von Interferon beta während der

Schwangerschaft kontraindiziert war und die Behandlung wahrscheinlich unterbrochen wurde, alseine Schwangerschaft festgestellt und/oder bestätigt wurde. Die Erfahrungen mit einer Expositionwährend des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr begrenzt.

Basierend auf Daten aus Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für

Spontanaborte. Das Risiko von Spontanaborten bei mit Interferon beta exponierten Schwangeren kannanhand der derzeit vorliegenden Daten nicht hinreichend bewertet werden, aber die Daten weisenbisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Falls klinisch erforderlich, kann die Anwendung von Peginterferon beta-1a während der

Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Begrenzte Informationen zum Übergang von Interferon beta-1a/Peginterferon beta-1a in die

Muttermilch, zusammen mit den chemischen/physiologischen Eigenschaften von Interferon beta,lassen vermuten, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen an Interferon beta-1a/Peginterferon beta-1a vernachlässigbar sind. Es werden keine schädlichen Auswirkungen auf dasgestillte Neugeborene/Kind erwartet.

Peginterferon beta-1a kann während der Stillzeit angewendet werden.

Über die Auswirkungen von Peginterferon beta-1a auf die menschliche Fertilität liegen keine Datenvor. Bei sehr hohen Dosen wurden anovulatorische Wirkungen bei Versuchstieren beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3). Über die Auswirkungen von Peginterferon beta-1a auf die männliche Fertilität bei

Tieren liegen keine Daten vor.

Peginterferon beta-1a hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer höheren Inzidenz als Placebo) bei Peginterferon beta-1a125 Mikrogramm, subkutane Gabe alle 2 Wochen, waren Erytheme an der Injektionsstelle,grippeähnliche Erkrankungen, Fieber, Kopfschmerzen, Myalgie, Schüttelfrost, Schmerzen an der

Injektionsstelle, Asthenie, Juckreiz an der Injektionsstelle und Arthralgie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei mit Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm,subkutan alle 2 Wochen behandelten Patienten zu einem Abbruch führten, waren grippeähnliche

Erkrankungen (< 1%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen bei subkutaner Anwendung

In klinischen Studien erhielten insgesamt 1.468 Patienten Peginterferon beta-1a s. c. für bis zu278 Wochen, was einer Gesamtexposition von 4.217 Patientenjahren entspricht. 1.285 Patientenerhielten mindestens 1 Jahr, 1.124 Patienten mindestens 2 Jahre, 947 Patienten mindestens 3 Jahreund 658 Patienten mindestens 4 Jahre lang Peginterferon beta-1a. Die Erfahrungen aus derrandomisierten, unkontrollierten Phase (2. Jahr) der ADVANCE-Studie und aus der

Verlängerungsstudie ATTAIN (Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren) entsprachen den Erfahrungenaus der 1-jährigen placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie.

Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen (Inzidenz größer als unter Placebo und mit plausiblemmöglichem Zusammenhang) von 512 Patienten, die mit Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm s. c.alle 2 Wochen behandelt wurden, und von 500 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang Placeboerhielten, sowie Daten nach Markteinführung zusammen.

Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA als 'bevorzugte Begriffe“ den jeweiligen MedDRA-

Systemorganklassen zugeordnet. Die Häufigkeitsangaben der unten aufgeführten Nebenwirkungenwerden folgenden Kategorien zugeordnet:

- Sehr häufig (≥ 1/10)

- Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

- Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

- Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)

- Sehr selten (< 1/10000)

- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 2 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklassen Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Blutes und des Thrombozytopenie Gelegentlich

Lymphsystems

Thrombotische Selten

Mikroangiopathie, einschließlichthrombotisch-thrombozytopenische

Purpura/hämolytischesurämisches Syndrom*

Erkrankungen des Immunsystems Angioödem Gelegentlich

Überempfindlichkeitsreaktion

Anaphylaxie1 Nicht bekannt

Psychiatrische Erkrankungen Depression Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig

Krampfanfall Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Pulmonale arterielle Hypertonie┼ Nicht bekannt

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Alopezie$ Häufig

Unterhautzellgewebes Pruritus

Urtikaria Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Myalgie Sehr häufigund Knochenerkrankungen Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Nephrotisches Syndrom Selten

Harnwege Glomerulosklerose

MedDRA-Systemorganklassen Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Allgemeine Erkrankungen und Grippeähnliche Erkrankung Sehr häufig

Beschwerden am Fieber

Verabreichungsort Schüttelfrost

Erythem an der Injektionsstelle

Schmerzen an der

Injektionsstelle

Jucken an der Injektionsstelle

Asthenie

Hyperthermie Häufig

Entzündung an der

Injektionsstelle

Schmerz

Hämatom an der Injektionsstelle

Schwellung an der

Injektionsstelle

Ödem an der Injektionsstelle

Ausschlag an der Injektionsstelle

Wärme an der Injektionsstelle

Verfärbung an der

Injektionsstelle

Injektionsstelle nekrotisch Selten

Untersuchungen Alaninaminotransferase erhöht Häufig

Aspartataminotransferase erhöht

Gamma-Glutamyltransferaseerhöht

Leukozytenzahl erniedrigt

Hämoglobin erniedrigt

Körpertemperatur erhöht

Thrombozytenzahl vermindert Gelegentlich

*Klasseneffekt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4).┼Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie unten.$Klasseneffekt für Interferon-Produkte1 Die Nebenwirkungen stammen nur aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei subkutaner Anwendung

Grippeähnliche Symptome47 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm alle 2 Wochen erhielten, und 13 %der Patienten, die Placebo erhielten, berichteten über grippeähnliche Erkrankung. Die Häufigkeit vongrippeähnlichen Symptomen (z. B. grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Hyperpyrexie,

Schmerzen der Skelettmuskulatur, Myalgie, Schmerzen und Fieber) war zu Behandlungsbeginn amhöchsten und nahm im Allgemeinen im Lauf der ersten sechs Monate ab. Von den Patienten, die übergrippeähnliche Symptome berichteten, gaben 90 % an, dass diese leicht oder mittelschwer ausgeprägtwaren. Keine dieser Nebenwirkungen wurde als schwerwiegend erachtet. Weniger als 1 % der

Patienten, die Peginterferon beta-1a in der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studieerhielten, brachen die Behandlung aufgrund von grippeähnlichen Symptomen ab. Eine offene Studiemit Patienten, die von einer Behandlung mit Interferon beta auf Peginterferon beta-1a umgestelltwurden, untersuchte das Auftreten und die Dauer von prophylaktisch behandelten grippeähnlichen

Symptomen. Bei Patienten, die grippeähnliche Symptome zeigten, betrug die mediane Zeit bis zum

Symptombeginn 10 Stunden (Interquartilsabstand 7 bis 16 Stunden) nach der Injektion und diemediane Dauer betrug 17 Stunden (Interquartilsabstand 12 bis 22 Stunden).

Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem an der Injektionsstelle, Schmerz, Juckreiz oder

Ödem) wurden von 66 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm alle 2 Wochenerhielten, im Vergleich zu 11 % der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. Erytheme an der

Injektionsstelle waren die am häufigsten berichteten Reaktionen an der Injektionsstelle. Von den

Patienten, die über Reaktionen an der Injektionsstelle berichteten, gaben 95 % an, dass diese leichtoder mittelschwer ausgeprägt waren. Einer der 1468 Patienten, die in klinischen Studien Peginterferonbeta-1a erhielten, berichtete über eine Nekrose an der Injektionsstelle, die mit medizinischer

Standardbehandlung geheilt werden konnte.

Abnormalitäten der Leber-Transaminasen

Bei Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, traten erhöhte hepatische Transaminasewertehäufiger auf als bei Patienten, die Placebo erhielten. Die erhöhten Enzymwerte lagen größtenteilsunter dem 3-Fachen der Normalwert-Obergrenze (ULN). Erhöhte Werte der Alaninaminotransferaseund Aspartataminotransferase (> 5-facher ULN) wurden für 1 % bzw. < 1% der Patienten, die Placeboerhielten, und 2 % bzw. < 1% der Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, beobachtet. Erhöhte

Werte der Leber-Transaminasen im Serum zusammen mit erhöhten Bilirubin-Werten wurden bei zwei

Patienten festgestellt, die vor der Anwendung von Peginterferon beta-1a in den klinischen Studienabnormale Leberwerte aufgewiesen hatten. Beide Patienten mit diesen Krankheitsfällen erholten sichnach Absetzen des Arzneimittels.

Hämatologische Erkrankungen

Bei 7 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, und bei 1 % der Patienten, die Placeboerhielten, wurde eine Abnahme der weißen Blutkörperchen von < 3,0 x 109/l beobachtet. Diedurchschnittliche Anzahl der Leukozyten blieb bei Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten,innerhalb des Normbereichs. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen war nicht mit einem erhöhten

Risiko von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen verbunden. Die Häufigkeit einer potentiellklinisch signifikanten Abnahme der Lymphozytenzahl (< 0,5 x 109/l) (< 1%), der Neutrophilenzahl(≤ 1,0 x 109/l) (< 1%) und Thrombozytenzahl (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) war bei Patienten, die

Peginterferon beta-1a erhielten, und bei Patienten, die Placebo erhielten, vergleichbar. Zweischwerwiegende Fälle wurden bei Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, gemeldet: bei einem

Patienten (< 1%) trat eine schwere Thrombozytopenie auf (Thrombozytenzahl < 10 x 109/l), bei einemweiteren Patienten (< 1%) eine schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5 x 109/l). Bei beiden

Patienten erholten sich die Werte nach Absetzen von Peginterferon beta-1a. Bei Patienten, die

Peginterferon beta-1a erhielten, wurde eine leichte Abnahme der Durchschnittswerte der roten

Blutkörperchen (RBC) beobachtet. Die Häufigkeit einer potentiell klinisch signifikanten Abnahme derroten Blutkörperchen (< 3,3 x 1012/l) war bei Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, und bei

Patienten, die Placebo erhielten, vergleichbar.

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 16 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a125 Mikrogramm alle 2 Wochen erhielten, und bei 14 % der Patienten, die Placebo erhielten,berichtet. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödem, Urtikaria) wurden beiweniger als 1 % der Patienten, die Peginterferon beta-1a erhielten, berichtet und die Patienten erholtensich umgehend nach einer Behandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden. Nach

Markteinführung wurden nach der Anwendung von Peginterferon beta-1a schwerwiegende Fälle von

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Fälle von Anaphylaxie (Häufigkeit nicht bekannt),berichtet.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über

Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zuunterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem

Behandlungsbeginn mit Interferon beta.

Intramuskuläre Anwendung

In einer offenen Crossover-Studie wurde die Bioäquivalenz von Einzeldosen von 125 Mikrogramm

Peginterferon beta-1a, verabreicht als s. c. und i. m. Injektionen, bei 136 gesunden Freiwilligenbeurteilt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (mit > 10 % Inzidenz in beiden

Studienarmen) bei beiden Behandlungsphasen waren Schüttelfrost (35,6 % bei i. m. vs. 26,9 % beis. c.), Schmerzen (22,0 % bei i. m. vs. 14,2 % bei s. c.), Schmerzen an der Injektionsstelle (11,4 % beii. m. vs. 14,9 % bei s. c.), Erythem an der Injektionsstelle (2,3 % bei i. m. vs. 25,4 % bei s. c.) und

Kopfschmerzen (35,6 % bei i. m. vs. 41,0 % bei s. c.). Reaktionen an der Injektionsstelle wurden mitgeringerer Häufigkeit bei i. m. Anwendung (14,4 %) im Vergleich zur s. c. Anwendung (32,1 %)gemeldet.

Abnorme Proteinmengen im Urin wurden bei 1/130 (0,8 %) im s. c. Arm und bei 4/131 (3,1 %)

Personen in der i. m. Gruppe gemeldet, ohne dass damit sonstige Arzneimittelnebenwirkungenverbunden waren..

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten zur Beobachtung in ein Krankenhaus eingewiesenund eine geeignete unterstützende Behandlung sollte eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel,

Immunstimulanzien, Interferone, ATC-Code: L03AB13

Peginterferon beta-1a ist ein Interferon beta-1a, das mit einem O-2-Methylpropionaldehyd-Linker anein einzelnes, lineares Methoxypolyethylenglykol von 20.000 Da (mPEG-O-2-

Methylpropionaldehyd) mit einem Substitutionsgrad von einem Mol Polymer/Mol Protein konjugiertist. Das durchschnittliche Molekulargewicht beträgt ca. 44 kDa, wobei der Proteinanteil etwa 23 kDaausmacht.

Der eindeutige Wirkmechanismus des Peginterferon beta-1a bei der Multiplen Sklerose (MS) ist nichtbekannt. Peginterferon beta-1a bindet an den Typ 1 Interferonrezeptor auf der Zelloberfläche und lösteine intrazelluläre Signaltransduktionskaskade aus, welche die Interferon-induzierte Genexpressionreguliert. Zu den möglicherweise von Peginterferon beta-1a vermittelten biologischen Wirkungengehören die Hochregulierung anti-inflammatorischer Zytokine (z. B. IL-4, IL-10, IL-27), die

Runterregulierung proinflammatorischer Zytokine (z. B. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) und die

Migrationsinhibition aktivierter T-Zellen durch die Blut-Hirn-Schranke; es können jedoch nochweitere Mechanismen beteiligt sein. Ob der Wirkmechanismus von Peginterferon beta-1a bei der MSdurch den gleichen bzw. die gleichen Reaktionsweg/-e vermittelt wird wie oben beschrieben, istunbekannt, da die Pathophysiologie der MS nicht ausreichend erforscht ist.

Peginterferon beta-1a besteht aus Interferon beta-1a, das über die alpha-Aminogruppe des N-terminalen Aminosäurerests an ein einziges, lineares 20 kDa Methoxypolyethylenglykol-Molekülkonjugiert ist.

Interferone bilden eine Familie natürlich vorkommender Proteine, die von Zellen als Antwort aufbestimmte biologische und chemische Stimuli gebildet werden, und vermitteln in der Natur zahlreiche

Zellantworten, die antivirale, antiproliferative oder immunmodulierende Effekte haben. Diepharmakologischen Eigenschaften von Peginterferon beta-1a entsprechen denen von Interferonbeta-1a und es wird angenommen, dass sie vom Proteinanteil des Moleküls vermittelt werden.

Pharmakodynamische Reaktionen wurden anhand der Messung der Induktion Interferon-ansprechender Gene, einschließlich derer, die die 2′,5′-Oligoadenylat-Synthetase (2′,5′-OAS), das

Myxovirus-Resistenz-Protein A (MxA) und einige Chemokine und Zytokine kodieren, wie auch

Neopterin (D-Erythro-1,2,3,-Trihydroxypropylpterin), ein Produkt des Interferon-induzierbaren

Enzyms GTP-Cyclohydrolase I, untersucht. Bei gesunden Probanden wurde die Geninduktion bei

Anwendung von nicht-pegyliertem Interferon beta-1a (i.m.) bzw. Peginterferon beta-1a gleicher

Aktivitätsdosen (6 Millionen I.E.) verglichen; Höchstwert und Exposition (Fläche unter der

Wirkungskurve) waren bei Anwendung von Peginterferon beta-1a höher. Bei Peginterferon beta-1awar die Antwort anhaltend und länger andauernd, mit einem gemessenen Anstieg bis zu 15 Tage, im

Vergleich zu 4 Tagen bei nicht-pegyliertem Interferon beta-1a. Erhöhte Neopterin-Konzentrationenwurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Multiple Sklerose-Patienten, die mit

Peginterferon beta-1a behandelt wurden, festgestellt, wobei ein anhaltender und länger andauernder

Anstieg über 10 Tage im Vergleich zu 5 Tagen für nicht-pegyliertes Interferon beta-1a gemessenwurde. Nach dem 2-wöchigen Dosisintervall sanken die Neopterin-Konzentrationen wieder auf ihr

Ausgangsniveau.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei subkutaner Anwendung

Wirksamkeit und Sicherheit von Peginterferon beta-1a wurden anhand der Daten desplacebokontrollierten ersten Jahres der 2-jährigen randomisierten, doppelblinden, klinischen Studiemit Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (ADVANCE-Studie) beurteilt.1.512 Patienten wurden randomisiert und erhielten 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a subkutanalle 2 (n=512) bzw. 4 (n=500) Wochen versus Placebo (n=500).

Der primäre Endpunkt war die jährliche Schubrate (ARR) nach einem Jahr. Das Studiendesign unddie demographischen Patientendaten sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Es liegen keine Daten aus klinischen Wirksamkeits-/Sicherheitsstudien zum Vergleich vonpegyliertem und nicht-pegyliertem Interferon beta-1a oder von Patienten, die zwischen pegyliertemund nicht-pegyliertem Interferon wechselten, vor.

Tabelle 3: Studiendesign

Studiendesign

Krankengeschichte Patienten mit schubförmig remittierender MS, mitmindestens 2 Schüben in den vergangenen3 Jahren und 1 Schub im Vorjahr und mit einem

EDSS-Wert von ≤ 5,0

Nachbetreuung 1 Jahr

Studienpopulation 83 % Patienten ohne Vorbehandlung47 % ≥ 2 Schübe im Vorjahr38 % mindestens 1 Gd+-Läsion bei

Eingangsuntersuchung92 % ≥ 9 T2-Läsionen bei Eingangsuntersuchung16 % EDSS ≥ 417 % mit Vorbehandlung

Ausgangsdaten

Durchschnittsalter [Jahre] 37

Mittlere/mediane Krankheitsdauer [Jahre] 3,6/2,0

Durchschnittliche Anzahl der Schübe in den 2,5vergangenen 3 Jahren

Durchschnittlicher EDSS-Wert bei 2,5

Studienbeginn

EDSS: Expanded Disability Status Scale

Gd+: Gadolinium-aufnehmend

Im Vergleich zu Placebo (p=0,0007) reduzierte die Applikation von Peginterferon beta-1a alle2 Wochen die jährliche Schubrate (ARR) nach einem Jahr signifikant um 36 % (Tabelle 4), wobeigleichbleibende Schubratenreduktionen in den Untergruppen, definiert durch demographische

Merkmale und Ausgangskrankheitsmerkmale, beobachtet wurden. Peginterferon beta-1a reduzierteauch signifikant das Schubrisiko um 39 % (p=0,0003), das Risiko einer anhaltenden

Behinderungsprogression um 38 % mit 12-wöchiger Bestätigung (p=0,0383) und um 54 %(p=0,0069) mit 24-wöchiger Bestätigung (post hoc Analyse), die Anzahl der neuen oder sich neuvergrößernden T2-Läsionen um 67 % (p<0,0001), die Anzahl der Gd-aufnehmenden Läsionen um86 % (p<0,0001) und die Anzahl neuer hypointenser T1-Läsionen um 53 % (p<0,0001) im Vergleichzu Placebo. Ein Behandlungseffekt wurde schon nach sechs Monaten beobachtet, wobei für

Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm appliziert alle 2 Wochen eine Reduktion von 61 %(p<0,0001) bei neuen oder sich neu vergrößernden T2-Läsionen im Vergleich zu Placebo festgestelltwurde. Peginterferon beta-1a 125 Mikrogramm appliziert alle zwei Wochen zeigte über Schub- und

MRT-Endpunkte hinweg in einem Jahr einen numerisch größeren Behandlungseffekt als

Peginterferon beta-1a appliziert alle vier Wochen.

Die Ergebnisse über 2 Jahre bestätigten, dass die Wirksamkeit über das placebokontrollierte erste Jahrder Studie anhielt. Im Vergleich zu Patienten, die Peginterferon beta-1a alle 4 Wochen erhielten,zeigten Patienten, die Peginterferon beta-1a alle 2 Wochen erhielten, statistisch signifikante

Reduktionen über 2 Jahre in einer post hoc Analyse bezüglich der Endpunkte, einschließlich derjährlichen Schubrate (24 %, p=0,0209), des Schubrisikos (24 %, p=0,0212), des Risikos einer

Behinderungsprogression mit 24-wöchiger Bestätigung (36 %, p=0,0459) und der MRT-Endpunkte(neue/vergrößernde T2- 60 %, Gd+- 71 % und neue hypointense T1-Läsionen 53 %; p<0,0001 für alle

Endpunkte). In der Verlängerungsstudie ATTAIN blieb die Langzeitwirksamkeit von

Peginterferon beta-1a bei kontinuierlicher Behandlung über bis zu 4 Jahre erhalten, wie anhandklinischer Parameter und MRT-Aufnahmen der MS-Krankheitsaktivität gezeigt wurde. Von deninsgesamt 1468 Patienten erhielten 658 Patienten mindestens 4 Jahre eine Behandlung mit

Peginterferon beta-1a.

Die Ergebnisse für diese Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Klinische und MRT-Ergebnisse

Placebo Peginterferon beta- Peginterferon beta-1a 1a125 Mikrogramm 125 Mikrogrammappliziert alle zwei appliziert alle vier

Wochen Wochen

Klinische Endpunkte

N 500 512 500jährliche Schubrate 0,397 0,256 0,288

Rate Ratio 0,64 0,7295 % KI 0,50 - 0,83 0,56 - 0,93p-Wert 0,0007 0,0114

Anteil der Probanden mit Schüben 0,291 0,187 0,222

HR 0,61 0,7495 % KI 0,47 - 0,80 0,57 - 0,95p-Wert 0,0003 0,020

Anteil mit 12-wöchiger bestätigter 0,105 0,068 0,068

Behinderungsprogression*

HR 0,62 0,6295 % KI 0,40 - 0,97 0,40 - 0,97p-Wert 0,0383 0,0380

Anteil mit 24-wöchiger bestätigter 0,084 0,040 0,058

Behinderungsprogression*

HR 0,46 0,6795 % KI (0,26 - 0,81) (0,41 - 1,10)p-Wert 0,0069 0,1116

MRT-Endpunkte

N 476 457 462

Durchschn. (mediane) Anzahl neuer 13,3 [6,0] 4,1 [1,0] 9,2 [3,0]oder sich neu vergrößernder (0 - 148) (0 - 69) (0 - 113)hyperintenser T2-Läsionen (Bereich)

Durchschn. Läsionenverhältnis 0,33 (0,27, 0,40) 0,72 (0,60, 0,87)(95 % KI)p-Wert ≤ 0,0001 0,0008

Durchschn. (mediane) Anzahl Gd- 1,4^ [0,0] 0,2 [0,0] 0,9 [0,0]aufnehmender Läsionen (Bereich) (0 - 39) (0 - 13) (0 - 41)% Reduzierung versus Placebo 86 36p-Wert < 0,0001 0,0738

Durchschn. (mediane) Anzahl neuer 3,8 [1,0] 1,8 [0,0] 3,1 [1,0]hypointenser Läsionen (Bereich) (0 - 56) (0 - 39) (0 - 61)% Reduzierung versus Placebo 53 18p-Wert < 0,0001 0,0815

HR: Hazard-Ratio

KI: Konfidenzintervall

* Anhaltende Behinderungsprogression war definiert als ein Anstieg um mindestens 1 Punkt ab

Ausgangs-EDSS ≥1 oder 1,5 Punkte Anstieg für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS von 0, über12/24 Wochen anhaltend.^n=477

Patienten, die auf eine vorherige MS-Behandlung nicht ansprachen, wurden nicht in die Studieeingeschlossen.

Subgruppen der Patienten mit höherer Krankheitsaktivität wurden, wie nachstehend dargestellt, nach

Schub und MRT-Kriterien definiert, mit folgenden Ergebnissen zur Wirksamkeit:

- Für Patienten mit ≥ 1 Schub im Vorjahr und ≥ 9 T2-Läsionen oder ≥ 1 Gd+-Läsion (n=1.401)betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,39 für Placebo, 0,29 für Peginterferon beta-1aappliziert alle 4 Wochen und 0,25 für Peginterferon beta-1a appliziert alle 2 Wochen.

Die Ergebnisse dieser Subgruppe entsprachen denen der Gesamtpopulation.

- Für Patienten mit ≥ 2 Schüben im Vorjahr und mindestens 1 Gd+-Läsion (n=273) betrug diejährliche Schubrate im 1. Jahr 0,47 für Placebo, 0,35 für Peginterferon beta-1a appliziert alle4 Wochen und 0,33 für Peginterferon beta-1a appliziert alle 2 Wochen.

Die Ergebnisse dieser Subgruppe waren numerisch übereinstimmend mit denen der

Gesamtpopulation, aber nicht statistisch signifikant.

Studie zur Bioäquivalenz der s.c. und i.m. Anwendung

In einer offenen Crossover-Studie wurde die Bioäquivalenz von Einzeldosen von 125 Mikrogramm

Plegridy, angewendet als s. c. und i. m. Injektion, bei 136 gesunden Freiwilligen beurteilt.

Die Serumkonzentration von Neopterin, einem Marker für die Aktivität von Interferon beta, wurde im

Anschluss an die i. m. und s. c. Anwendung von 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a für einepharmakodynamische (PD) Analyse gemessen.

Die Konzentration-Zeit-Kurven von Neopterin im Serum nach Einzeldosen von 125 Mikrogramm

Peginterferon beta-1a s. c. oder 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a i. m. waren vergleichbar mitmaximalen Konzentrationen (Epeak), die bei einer medianen ETmax von 40,1 Stunden bzw. 44,0 Stundenerreicht wurden. Geometrische Mittelwerte der Neopterinkonzentration erhöhten sich bei beiden

Injektionsarten auf ähnliche Weise vom Ausgangsniveau zur maximalen Konzentration mit einer

Erhöhung von 8,0 auf 22,6 nmol/l bei s. c. Anwendung und von 8,1 auf 23,2 nmol/l bei i. m.

Anwendung. Die systemische Gesamtexposition gegenüber Neopterin (EAUC0-336h und EAUC0-504h)waren ebenfalls ähnlich bei beiden Arten der Anwendung.

Da die Bioäquivalenz zwischen der i. m. und der s. c. Anwendung nachgewiesen werden konnte, istanzunehmen, dass i. m. und s. c. Peginterferon beta-1a ein ähnliches Wirksamkeitsprofil aufweisenwerden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Plegridy eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für Multiple

Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Serumhalbwertszeit von Peginterferon beta-1a ist im Vergleich zu nicht-pegyliertem Interferonbeta-1a länger. Die Serumkonzentration von Peginterferon beta-1a war im Bereich von 63 -188 Mikrogramm dosisproportional, wie anhand einer Einzel- und Mehrfachdosisstudie an gesunden

Probanden festgestellt wurde. Die Pharmakokinetik, die an Multiple Sklerose-Patienten festgestelltwurde, entsprach der von gesunden Probanden.

Nach subkutaner Anwendung von Peginterferon beta-1a bei Multiple Sklerose-Patienten wurde die

Höchstkonzentration nach 1 - 1,5 Tagen erreicht. Die festgestellte maximale Konzentration Cmaxbetrug 280±79 pg/ml (Mittelwert±Standardabweichung) nach wiederholter Anwendung von125 Mikrogramm alle zwei Wochen.

Einzeldosen von 63 (6 Mio. I.E.), 125 (12 Mio. I.E.) bzw. 188 (18 Mio. I.E.) Mikrogramm subkutanangewendetem Peginterferon beta-1a ergaben einen ca. 4-, 9- bzw. 13-fach höheren Expositionswert(AUC168h) und eine ca. 2-, 3,5- und 5-fach höhere Cmax im Vergleich zu 30 (6 Mio. I.E.) Mikrogrammnicht-pegyliertem Interferon beta-1a intramuskulär angewendet.

Nach wiederholter subkutaner Anwendung von 125 Mikrogramm-Dosen alle zwei Wochen betrug dasnicht korrigierte Verteilungsvolumen der Bioverfügbarkeit 481 ± 105 pg/ml(Mittelwert ± Standardabweichung).

Als einer der Hauptausscheidungswege von Peginterferon beta-1a wird die renale Eliminationangenommen. Die kovalente Konjugation eines PEG-Moleküls an ein Protein kann die in vivo

Eigenschaften des nicht-modifizierten Proteins verändern, einschließlich verminderter renaler

Clearance und reduzierter Proteolyse, wodurch sich die zirkulierende Halbwertszeit verlängert.

Dementsprechend ist die Halbwertszeit (t1/2) von Peginterferon beta-1a bei gesunden Probandenungefähr doppelt so lang als die von nicht-pegyliertem Interferon beta-1a. Bei Multiple Sklerose-

Patienten lag t1/2 von Peginterferon beta-1a im Kumulationsgleichgewicht (Steady State) bei78 ± 15 Stunden (Mittelwert±Standardabweichung). Die durchschnittliche Steady State-Clearance von

Peginterferon beta-1a betrug 4,1 ± 0,4 l/h.

Klinische Erfahrungen bei Patienten über 65 Jahren sind begrenzt. Die Ergebnisse auspopulationspharmakokinetischen Untersuchungen (bei Patienten bis zu 65 Jahren) legen jedoch nahe,dass das Alter keinen Effekt auf die Peginterferon beta-1a-Clearance hat.

Eine Einzeldosis-Studie an gesunden Probanden und Probanden mit unterschiedlichen Stadien einer

Niereninsuffizienz (leichte, mäßige, schwere und terminale Niereninsuffizienz) zeigte einenminimalen Anstieg der AUC (13-62 %) und Cmax (42-71 %) bei Probanden mit leichter (geschätzteglomeruläre Filtrationsrate 50 bis ≤ 80 ml/min/1,73 m2), mäßiger (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate 30 bis  50 ml/min/1,73 m2) und schwerer (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate< 30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 80 ml/min/1,73 m2). Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz, die 2 - 3 Mal pro Woche Hämodialyse erfordert, zeigten ähnliche AUC- und Cmax-

Werte wie Probanden mit normaler Nierenfunktion. Jede Hämodialyse reduzierte die Konzentrationvon Peginterferon beta-1a um ca. 24 %, was darauf hinweist, dass die Hämodialyse Peginterferonbeta-1a teilweise aus dem Blutkreislauf eliminiert.

Die Pharmakokinetik von Peginterferon beta-1a wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nichtbestimmt.

Bei einer populationspharmakokinetischen Untersuchung wurde kein Effekt des Geschlechts auf die

Pharmakokinetik von Peginterferon beta-1a festgestellt.

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen

Effekt auf die Pharmakokinetik von Peginterferon beta-1a.

Studie zur Bioäquivalenz der s.c. und i.m. Anwendung

Die pharmakokinetischen (PK) Profile nach Einzeldosen von 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1ai. m. und 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a s. c. bei gesunden Freiwilligen waren ähnlich,wobei die maximalen Konzentrationen bei 40,0 Stunden nach Gabe der Dosis (bei s. c. und i. m.

Anwendung) mit t1/2-Werten von 97,1 Stunden bzw. 79,1 Stunden erreicht wurden. Die statistische

Analyse von Cmax und AUC∞ zeigte darüber hinaus eine Bioäquivalenz zwischen 125 Mikrogramm

Peginterferon beta-1a i. m. und s. c. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90%

Konfidenzintervall) von i. m. gegenüber s. c. für Cmax betrug 1,08 (0,98 bis 1,20) und 1,09 (1,02 bis1,16) für AUC∞. Diese Werte liegen innerhalb des festgelegten Äquivalenzbereichs von 0,80 bis 1,25.

Toxizität

Nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Peginterferon beta-1a an Rhesusaffen mit Dosenvon bis zur 400-fachen Menge (basierend auf Exposition, AUC) der empfohlenen therapeutischen

Dosis, wurden nach der ersten und zweiten Wochendosis keine weiteren Effekte als die bekanntenleichten pharmakologischen Reaktionen der Rhesusaffen auf Interferon beta-1a festgestellt.

Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen waren auf 5 Wochen begrenzt, da die Exposition ab derdritten Woche aufgrund der Antikörperbildung der Rhesusaffen gegen menschliches Interferonbeta-1a stark vermindert war. Auf Basis dieser Studien kann daher die Langzeitsicherheit von

Patienten bei Dauergabe von Peginterferon beta-1a nicht beurteilt werden.

Peginterferon beta-1a war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames) in vitro nicht mutagen und ineinem in vitro Assay mit menschlichen Lymphozyten nicht klastogen.

Peginterferon beta-1a wurde an Versuchstieren nicht auf Karzinogenität getestet. Auf Basis derbekannten Pharmakologie von Interferon beta-1a und der klinischen Erfahrung mit Interferon betawird das karzinogene Potential als gering angenommen.

Peginterferon beta-1a wurde an trächtigen Tieren nicht auf Reproduktionstoxizität getestet. Fertilitäts-und Entwicklungsstudien an Rhesusaffen wurden mit nicht-pegyliertem Interferon beta-1adurchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden anovulatorische und abortive Wirkungen bei

Versuchstieren beobachtet. Zu möglichen Wirkungen von Interferon beta-1a auf die männliche

Fertilität liegen keine Daten vor. Bei wiederholter Verabreichung von Peginterferon beta-1a angeschlechtsreife weibliche Affen wurden Wirkungen auf die Dauer des Menstruationszyklus und den

Progesteronspiegel beobachtet. Die Reversibilität der Wirkungen auf die Dauer des

Menstruationszyklus wurde nachgewiesen. Die Aussagekraft der Extrapolation dieser nicht-klinischen

Daten auf den Menschen ist nicht bekannt.

Daten aus Studien mit anderen Interferon beta enthaltenden Substanzen zeigten kein teratogenes

Potential. Zu den Wirkungen von Interferon beta-1a in der peri- und postnatalen Phase liegen nurbegrenzte Daten vor.

Natriumacetat-Trihydrat

Essigsäure 99 %

Argininhydrochlorid

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Plegridy für die s. c. oder i. m. Anwendung kann bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C)gelagert werden, solange es vor Licht geschützt aufbewahrt wird. Wenn Plegridy für insgesamt30 Tage bei Raumtemperatur gelagert wurde, muss es verwendet oder beseitigt werden. Wenn

Zweifel bestehen, ob Plegridy 30 Tage oder länger bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, muss esbeseitigt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Siehe Abschnitt 6.3 für weitere Informationen zur Lagerung bei Raumtemperatur.

Fertigspritze/Fertigpen (subkutan)1 ml-Fertigspritze aus Glas (Typ 1) mit einem Gummistopfen (Bromobutyl) und fester

Nadelschutzkappe (thermoplastischer Kunststoff und Polypropylen) mit 0,5 ml Injektionslösung. Die

Spritze ist mit einer integrierten Nadel (29 Gauge, 12 mm) ausgestattet.

Der Plegridy Pen, ein durch Federkraft funktionierender Einweginjektor, enthält eine Plegridy

Fertigspritze. Die Fertigspritze im Pen ist eine 1 ml-Fertigspritze aus Glas (Typ 1) mit einem

Gummistopfen (Bromobutyl) und fester Nadelschutzkappe (thermoplastischer Kunststoff und

Polypropylen) die 0,5 ml Injektionslösung enthält. Die Spritze ist mit einer integrierten Nadel(29 Gauge, 12 mm) ausgestattet.

Die Plegridy Starterpackung enthält 1 Fertigspritze mit 63 Mikrogramm (Spritze mit orangefarbenem

Etikett, Dosis 1) und 1 Fertigspritze mit 94 Mikrogramm (Spritze mit blauem Etikett, Dosis 2) inversiegelten Plastikschalen.

Die Plegridy Pen Starterpackung enthält 1 Fertigpen mit 63 Mikrogramm (Pen mit orangefarbenem

Etikett, Dosis 1) und 1 Fertigpen mit 94 Mikrogramm (Pen mit blauem Etikett, Dosis 2) in einer

Schutzschale aus Kunststoff.

Packung mit zwei oder sechs Fertigspritzen mit 125 Mikrogramm (Spritzen mit grauem Etikett) inversiegelten Plastikschalen.

Packung mit zwei Fertigpens mit 125 Mikrogramm (Pens mit grauem Etikett) in einer Schutzschaleaus Kunststoff.

Mehrfachpackungen mit 6 (3 Packungen zu jeweils 2) Fertigpens mit 125 Mikrogramm (Pens mitgrauem Etikett). Die Packung enthält 3 Innenverpackungen. Jede Innenverpackung enthält 2 Pens ineiner Schutzschale aus Kunststoff.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Fertigspritze (intramuskulär)1-ml-Luer-Lok-Fertigspritze aus Glas (Typ I) mit einem Gummistopfen (Bromobutyl), die 0,5 ml

Lösung enthält und mit einer Nadel der Größe 23 Gauge, 32 mm bereitgestellt wird. Eine Fertigspritzeenthält 0,5 ml Lösung, die 125 Mikrogramm Peginterferon beta-1a enthält.

Packung mit zwei oder sechs Fertigspritzen mit 125 Mikrogramm in versiegelten Plastikschalen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Plegridy Fertigspritzen (zur i. m. und s. c. Anwendung) und Fertigpens (zur s. c. Anwendung) sindnur für den Einmalgebrauch vorgesehen.

Prüfen Sie vor der Anwendung das Behältnis. Es darf keine Risse oder Beschädigungen aufweisen,und die Lösung muss klar und farblos sein und darf keine Partikel enthalten.

Nach dem Herausnehmen aus dem Kühlschrank sollte sich die Plegridy Fertigspritze oder der

Fertigpen 30 Minuten lang auf Raumtemperatur (15 °C bis 30 °C) erwärmen.

Verwenden Sie keine externen Wärmequellen, wie z. B. heißes Wasser, um die Plegridy Fertigspritzeoder den Fertigpen zu erwärmen. Die Titration der Plegridy-Dosis für Patienten, die mit der

Behandlung beginnen, wird in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Fertigspritze/Fertigpen (subkutan)

Patienten, die die Behandlung mit Plegridy zur s. c. Anwendung beginnen, sollten Starterpackungenverwenden.

Fertigspritze (intramuskulär)

Patienten, die die Behandlung mit Plegridy zur i. m. Anwendung beginnen, sollten Plegridy

Titrationsclips verwenden, die an der Spritze angebracht werden, um die Dosis zu begrenzen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Niederlande

EU/1/14/934/001

EU/1/14/934/002

EU/1/14/934/003

EU/1/14/934/004

EU/1/14/934/005

EU/1/14/934/006

EU/1/14/934/007

EU/1/14/934/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Juli 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. März 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.