PIQRAY 150mg tablets merkblatt medikamente

Piqray 50 mg Filmtabletten

Piqray 150 mg Filmtabletten

Piqray 200 mg Filmtabletten

Piqray 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Alpelisib.

Piqray 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Alpelisib.

Piqray 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Alpelisib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Piqray 50 mg Filmtabletten

Hellrosa, runde, gewölbte Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung 'L7“ auf der einenund 'NVR“ auf der anderen Seite. Durchmesser: ca. 7,2 mm.

Piqray 150 mg Filmtabletten

Blassrote, ovale, gewölbte Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung 'UL7“ auf dereinen und 'NVR“ auf der anderen Seite. Größe: ca. 14,2 mm (Länge), 5,7 mm (Breite).

Piqray 200 mg Filmtabletten

Hellrote, ovale, gewölbte Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung 'YL7“ auf dereinen und 'NVR“ auf der anderen Seite. Größe: ca. 16,2 mm (Länge), 6,5 mm (Breite).

Piqray wird in Kombination mit Fulvestrant angewendet zur Behandlung von postmenopausalen

Frauen und Männern mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen

Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten

Mammakarzinom mit PIK3CA-Mutation bei Fortschreiten der Erkrankung nach endokriner Therapieals Monotherapie (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Piqray sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen

Arzt eingeleitet werden.

Es sollten Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen Mammakarzinomausgewählt werden, bei denen mithilfe eines validierten Tests in Tumor- oder Plasmaproben eine

PIK3CA-Mutation nachgewiesen wurde. Wird in einer Plasmaprobe keine Mutation nachgewiesen,sollte nach Möglichkeit eine Tumorprobe untersucht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Alpelisib (2 Filmtabletten zu 150 mg) einmal täglich, diekontinuierlich eingenommen wird. Die maximale empfohlene Tagesdosis von Piqray beträgt 300 mg.

Eine versäumte Dosis kann unmittelbar nach einer Mahlzeit und innerhalb von 9 Stunden nach derüblichen Einnahmezeit nachgeholt werden. Nach mehr als 9 Stunden sollte die Dosis für diesen Tagausgelassen werden. Am nächsten Tag sollte die Dosis zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Kommt es nach der Einnahme zum Erbrechen, sollte der Patient an diesem Tag keine zusätzliche

Dosis einnehmen und am nächsten Tag zur üblichen Zeit mit dem vorgesehenen Dosierungsschemafortfahren.

Piqray sollte zusammen mit Fulvestrant verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von Fulvestrantbeträgt 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich. Weitere

Informationen sind der Fachinformation von Fulvestrant zu entnehmen.

Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder keineinakzeptable Toxizität auftritt. Dosisanpassungen können erforderlich sein, um die Verträglichkeit zuverbessern.

Die Behandlung schwerer oder intolerabler Nebenwirkungen kann eine vorübergehende

Unterbrechung der Einnahme, eine Dosisreduktion und/oder die Beendigung der Behandlung mit

Piqray erfordern. Ist aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisreduktion erforderlich, sind hierfür in

Tabelle 1 Empfehlungen angegeben. Es werden höchstens zwei Dosisreduktionen empfohlen. Danachsollte die Therapie mit Piqray dauerhaft abgebrochen werden. Die Dosisreduktion richtet sich nach derschwersten vorangegangenen Toxizität.

Tabelle 1 Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Nebenwirkungen1

Piqray-Dosis Dosierung und Schema Anzahl und Stärke der Tabletten

Anfangsdosis 300 mg/Tag, kontinuierlich 2 Tabletten zu 150 mg

Erste Dosisreduktion 250 mg/Tag, kontinuierlich 1 Tablette zu 200 mg und 1 Tablettezu 50 mg

Zweite Dosisreduktion 200 mg/Tag, kontinuierlich 1 Tablette zu 200 mg1 Bei Pankreatitis ist nur eine Dosisreduktion zulässig.

Die Tabellen 2 bis 5 beinhalten Empfehlungen zur Unterbrechung und Anpassung der Dosis oder zur

Beendigung der Therapie mit Piqray für die Behandlung spezieller Nebenwirkungen. Der

Behandlungsplan für die einzelnen Patienten sollte sich auf die klinische Beurteilung durch denbehandelnden Arzt, ggf. einschließlich einer Bestätigung der Laborwerte, und auf eine individuelle

Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.

Es sollte stets eine Beratung durch einen in der Behandlung von Hyperglykämien erfahrenen Arzterwogen werden. Eine solche Beratung wird auch für prädiabetische Patienten oder bei einem

Nüchternglukosewert (NG) > 250 mg/dl oder 13,9 mmol/l, Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 oder abeinem Alter von ≥ 75 Jahren empfohlen.

Bei Patienten mit Diabetes sollte stets eine Beratung durch einen Diabetologen oder durch einen in der

Behandlung von Hyperglykämien erfahrenen Arzt stattfinden.

Tabelle 2 Dosisanpassung und Behandlung bei Hyperglykämie

Nüchternglukosewerte (NG)1 Empfehlung

Dosisanpassungen und Behandlung sollten stets basierend auf Nüchternglukosewerten(Plasma/Blut) durchgeführt werden> Obere Normgrenze Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

(ONG)-160 mg/dl Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2.

oder > ONG-8,9 mmol/l> 160-250 mg/dl Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

oder > 8,9-13,9 mmol/l Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2.

Wenn der NG-Wert unter einer geeigneten Therapie mit oralen

Antidiabetika2,3 innerhalb von 21 Tagen nicht auf ≤ 160 mg/dloder 8,9 mmol/l fällt, ist die Piqray-Dosis um eine Dosisstufe zuverringern. Die für die entsprechenden NG-Werte spezifischen

Empfehlungen sind zu beachten.

> 250-500 mg/dl Behandlung mit Piqray unterbrechen.

oder > 13,9-27,8 mmol/l Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2und, sofern klinisch indiziert, zusätzliche Antidiabetika, wiez. B. Insulin3, für 1 bis 2 Tage bis zum Abklingen der

Hyperglykämie in Erwägung ziehen.

Intravenöse Flüssigkeitsgabe und Erwägung einer geeigneten

Behandlung (z. B. Ausgleich von Elektrolytstörungen,

Ketoazidose oder Hyperosmolarität).

Wenn der NG-Wert innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einergeeigneten antidiabetischen Therapie auf ≤ 160 mg/dl oder8,9 mmol/l fällt, die Piqray-Therapie mit der nächst niedrigeren

Dosisstufe wieder aufnehmen.

Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 3 bis 5 Tagen untereiner geeigneten antidiabetischen Therapie auf ≤ 160 mg/dloder 8,9 mmol/l fällt, wird eine Beratung mit einem in der

Behandlung von Hyperglykämie erfahrenen Arzt empfohlen.

Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 21 Tagen unter einergeeigneten antidiabetischen Therapie2,3 auf ≤ 160 mg/dl oder8,9 mmol/l fällt, ist die Therapie mit Piqray dauerhaftabzusetzen.

> 500 mg/dl Behandlung mit Piqray unterbrechen.

oder > 27,8 mmol/l Geeignete antidiabetische Therapie einleiten oderintensivieren2,3 (intravenöse Flüssigkeitsgabe und Erwägungeiner geeigneten Behandlung [z. B. Ausgleich von

Elektrolytstörungen, Ketoazidose oder Hyperosmolarität]),

Nachkontrolle innerhalb von 24 Stunden und nach klinischer

Indikation.

Wenn der NG-Wert auf ≤ 500 mg/dl oder ≤ 27,8 mmol/l fällt,sind die spezifischen Empfehlungen für NG-Werte < 500 mg/dlzu beachten.

Bei Bestätigung eines NG-Werts von > 500 mg/dloder > 27,8 mmol/l nach 24 Stunden ist die Behandlung mit

Piqray dauerhaft zu beenden.1 Die Nüchternglukose-Werte entsprechen der Hyperglykämie-Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03(CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events).2 Eine geeignete Therapie mit Antidiabetika wie z. B. Metformin, SGLT2-Inhibitoren oder Insulin-

Sensitizer (z. B. Thiazolidindion oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmer) ist einzuleiten. Dieentsprechenden Fachinformationen sind in Bezug auf Dosierung und Dosisanpassungen zu beachten.

Außerdem sind die lokalen Leitlinien zur Diabetestherapie zu beachten. Metformin wurde in derklinischen Phase-III-Studie wie folgt empfohlen: Eine Behandlung mit Metformin sollte mit 500 mgeinmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformin-Dosis auf 500 mgzweimal täglich, dann 500 mg zum Frühstück und 1 000 mg zum Abendessen und schließlich bei

Bedarf weiter auf 1 000 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).3 Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin 1 bis 2 Tage bis zum Abklingen der

Hyperglykämie angewendet werden. In den meisten Fällen einer Alpelisib-bedingten Hyperglykämieist dies jedoch möglicherweise nicht erforderlich, da Alpelisib nur eine kurze Halbwertszeit hat und zuerwarten ist, dass die Glukosewerte nach Unterbrechung der Therapie mit Piqray wieder auf ihre

Normalwerte fallen.

Das Vorliegen von Diabetes oder Prädiabetes, ein BMI ≥ 30 und ein Alter ≥ 75 Jahren bei

Studienbeginn erwiesen sich bei den mit Alpelisib behandelten Patienten als Risikofaktoren für

Hyperglykämie. Diese Risikofaktoren lagen bei 74,9 % der Patienten mit Hyperglykämie (alle

Schweregrade zusammengenommen) und bei 84,7 % der Patienten mit Hyperglykämie vom

Schweregrad 3 oder 4 vor (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einleitung der Behandlung mit Piqray kann eine prophylaktische Gabe oraler Antihistaminika in

Erwägung gezogen werden. Zusätzlich werden Antihistaminika zur Behandlung der Symptome von

Hautausschlägen empfohlen.

Bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlags sollte eine topische Behandlung mit Kortikosteroideneingeleitet werden; bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen sollte die Gabe systemischer

Kortikosteroide in Erwägung gezogen werden. Je nach Ausprägung des Hautausschlags kann wie in

Tabelle 3 beschrieben eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapiemit Piqray erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.8).

Tabelle 3 Dosisanpassung und Behandlung bei Hautausschlag

Grad1 Empfehlung

Alle Grade Es sollte stets eine Beratung mit einem Dermatologenerwogen werden.

Grad 1 Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

(< 10 % der Körperoberfläche (KOF) Therapie mit topischem Kortikosteroid einleiten.

mit aktiver Hauttoxizität) Zusätzliche Gabe eines oralen Antihistaminikums zur

Behandlung der Symptome erwägen.

Falls sich bei angemessener Behandlung eines aktiven

Hautausschlags innerhalb von 28 Tagen keine Verbesserungeinstellt, Gabe eines niedrigdosierten systemischen

Kortikosteroids.

Grad 2 Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

(10-30 % der KOF mit aktiver Therapie mit topischem Kortikosteroid und einem oralen

Hauttoxizität) Antihistaminikum einleiten oder intensivieren.

Behandlung mit niedrigdosiertem systemischem

Kortikosteroid erwägen.

Bei Besserung des Hautausschlags innerhalb von 10 Tagenauf Grad ≤ 1 kann das systemische Kortikosteroid abgesetztwerden.

Grad 3 (z. B. schwerer Behandlung mit Piqray unterbrechen, bis sich der

Hautausschlag, der nicht auf die Hautausschlag auf Grad ≤ 1 gebessert hat.

Behandlung anspricht) Therapie mit topischem/systemischem Kortikosteroid und(> 30 % der Körperoberfläche mit Antihistaminikum einleiten oder intensivieren.

aktiver Hauttoxizität) Nach Besserung des Hautausschlags auf Grad ≤ 1 die

Behandlung mit Piqray mit der nächst niedrigeren

Dosisstufe wieder aufnehmen.

Grad 4 (z. B. schwere bullöse, Piqray dauerhaft absetzen.

blasenbildende oder exfoliative

Hauterkrankungen)(beliebige % der Körperoberfläche in

Verbindung mit einer ausgedehnten

Superinfektion, mit Indikationintravenöser Antibiotika;lebensbedrohende Folgen)1 Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0

Diarrhö oder Colitis

Tabelle 4 Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö oder Colitis

Grad1 Empfehlung

Grad 1 Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Geeignete medizinische

Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch angezeigt.

Grad 22 Behandlung mit Piqray unterbrechen.

Geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren und überwachen,wie klinisch angezeigt.

Bei Besserung der Diarrhö oder Colitis auf Grad ≤ 1, Piqray mit der bisherigen

Dosierung weiterführen.

Bei wiederkehrender Diarrhö oder Colitis Grad ≥ 2, Behandlung mit Piqrayunterbrechen bis zur Besserung auf Grad ≤ 1, dann Piqray mit der nächstniedrigeren Dosierung weiterführen.

Grad 32,3 Behandlung mit Piqray unterbrechen.

Geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren und überwachen,wie klinisch angezeigt.

Bei Besserung der Diarrhö oder Colitis auf Grad ≤ 1, Piqray mit der nächstniedrigeren Dosierung weiterführen.

Grad 42,3 Piqray dauerhaft absetzen.1 Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0.

2 Bei Grad ≥2 zusätzliche Behandlung in Betracht ziehen, wie zum Beispiel Steroide.3 Patienten müssen zusätzlich gemäß dem örtlichen Therapiestandard behandelt werden. Sofern klinischerforderlich, schließt dies eine Überwachung der Elektrolyte, die Gabe von Antiemetika und

Antidiarrhoika und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytergänzungen ein.

Andere Toxizitäten

Tabelle 5 Dosisanpassung und Behandlung bei anderen Toxizitäten (außer Hyperglykämie,

Hautausschlag und Diarrhö oder Colitis)

Grad1 Empfehlung

Grad 1 oder 2 Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Geeignete medizinische

Therapie einleiten und überwachen, falls klinisch erforderlich2, 3.

Grad 3 Therapie mit Piqray bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrechen, dann mit dernächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen2.

Grad 4 Piqray dauerhaft absetzen3.1 Einstufung gemäß CTCAE Version 5.02 Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 ist die Therapie mit Piqray bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 zuunterbrechen und dann mit der nächst niedrigeren Dosis wieder aufzunehmen. Es ist nur eine

Dosisverringerung zulässig. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Behandlung mit Piqraydauerhaft abzubrechen.3 Bei einer Erhöhung der absoluten Bilirubin-Werte auf Grad 2 ist die Therapie mit Piqray bis zur

Besserung auf Grad ≤ 1 zu unterbrechen und dann mit der gleichen Dosis wieder aufzunehmen, wenndie Besserung innerhalb von ≤ 14 Tagen erfolgte. Bei einer Besserung > 14 Tage ist die Therapie mitder nächst niedrigeren Dosis wieder aufzunehmen.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Anpassung des Dosisschemas erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren und insbesondere ≥ 85 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter odermittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da für diese Patientengruppekeine Erfahrungen mit der Anwendung von Piqray vorliegen.

Auf der Basis einer Studie zu den Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen bei Probanden mit

Leberfunktionsstörung ohne Krebs ist bei leichten, mittelschweren oder schweren

Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piqray bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Piqray ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken. Sie sollten vor dem

Schlucken weder zerkaut, zerdrückt noch zerteilt werden. Tabletten, die zerbrochen sind, Risse odersonstige Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden.

Die Tabletten sollten unmittelbar nach einer Mahlzeit und jeden Tag ungefähr zur gleichen Uhrzeiteingenommmen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Fulvestrant

Wegen begrenzter Datenlage für Patienten, die vorher mit Fulvestrant behandelt wurden (n =39 ,

Studie CBYL719X2101), wird die Wirksamkeit in dieser Population als nicht belegt angesehen (siehe

Abschnitt 5.1).

Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktionen)

Bei mit Piqray behandelten Patienten wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlichanaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock und Angioödem) berichtet, die sich unteranderem in Symptomen wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Hautausschlag, Fieber oder Tachykardie zeigten(siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist Piqray dauerhaftabzusetzen und die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden. Es ist unverzüglich einegeeignete Behandlung einzuleiten.

Unter der Behandlung mit Alpelisib wurden schwere Hautreaktionen beobachtet. In der

Phase-III-Studie wurde über Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema multiforme (EM) bei 1(0,4 %) bzw. bei 3 (1,1 %) Patienten berichtet. Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen (DRESS) wurden im Post-Marketing-Setting berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen dürfen keine Behandlung beginnen.

Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen (z. B. Anzeichenvon Fieber, grippeähnliche Beschwerden, Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag)aufgeklärt werden. Bei Anzeichen oder Symptomen schwerer Hautreaktionen sollte die Behandlungmit Piqray unterbrochen werden, bis die Ätiologie der Hautreaktion geklärt ist. Es wird eine Beratungmit einem Dermatologen empfohlen.

Bei bestätigter schwerer Hautreaktion ist Piqray dauerhaft abzusetzen. Die Behandlung darf bei

Patienten mit früheren schweren Hautreaktionen nicht wieder aufgenommen werden. Wenn eineschwere Hautreaktion nicht bestätigt wird, kann eine Unterbrechung, Dosisverringerung oder ein

Absetzen der Behandlung mit Piqray, wie in Tabelle 3 beschrieben, erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei mit Piqray behandelten Patienten wurden schwere Hyperglykämien beobachtet, die in manchen

Fällen mit einem hyperglykämischen hyperosmolaren nicht-ketotischen Syndrom (HHNKS) odereiner Ketoazidose verbunden waren. Einzelne Fälle von Ketoazidosen mit letalem Ausgang wurden im

Post-Marketing-Setting berichtet.

In der klinischen Phase-III-Studie trat Hyperglykämie bei Patienten häufiger auf, die zum Zeitpunktdes Screenings diabetisch (0 von 12 Patienten [0 %] mit Grad 1-2 und 10 von 12 Patienten [83,3 %]mit Grad 3-4) oder prädiabetisch waren (43 von 159 Patienten [27,4 %] mit Grad 1-2 und 77 von159 Patienten [48,4 %] mit Grad 3-4) oder einen Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 (14 von 74 Patienten[18,9 %] mit Grad 1-2 und 38 von 74 Patienten [51,4 %] mit Grad 3-4) oder ein Alter von ≥ 75 Jahren(6 von 34 Patienten [17,6 %] mit Grad 1-2, und 19 von 34 Patienten [55,9 %] mit Grad 3-4) zum

Zeitpunkt des Studieneinschlusses hatten.

Da eine Hyperglykämie nach Beginn der Behandlung rasch einsetzen kann, wird empfohlen, in denersten 4 Wochen und vor allem in den ersten 2 Wochen der Behandlung, wie klinisch angezeigt, einehäufige Selbstkontrolle durchzuführen. Ein spezifischer Zeitplan für die Kontrolle der

Nüchternglukose wird in Tabelle 6 empfohlen.

In der klinischen Phase-III-Studie nahm die Anwendung von Antidiabetika bei Patienten mit Diabetesmellitus in der Vorgeschichte während der Behandlung mit Piqray zu.

Alle Patienten sollten angewiesen werden, ihren Lebensstil zu ändern, um die Blutzuckerwerte zusenken (z. B. Ernährungseinschränkungen und körperliche Aktivität).

Tabelle 6 Zeitplan für die Kontrolle der Nüchternglukose

Empfohlener Zeitplan für die Empfohlener Zeitplan für die

Kontrolle der Nüchternglukose und Kontrolle der Nüchternglukose und

HbA1c-Werte bei allen mit Piqray HbA1c-Werte bei diabetischen oderbehandelten Patienten prädiabetischen Patienten, bei

Patienten mit BMI ≥ 30 oder≥ 75 Jahre, die mit Piqray behandeltwerden

Beim Screening, vor Test auf Nüchternplasmaglukose (NPG), HbA1c sowie Optimierung des

Beginn der Blutzuckerspiegels des Patienten (siehe Tabelle 2).

Behandlung mit

Piqray

Nach Beginn der Überwachung der Nüchternglukose in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 nach

Behandlung mit Behandlungsbeginn und danach monatlich.

Piqray

Regelmäßige Kontrolle/Selbstkontrolle Tägliche Kontrolle/Selbstkontrolle derder Nüchternglukose; in den ersten Nüchternglukose während der ersten4 Wochen und vor allem in den ersten 2 Wochen der Behandlung. Danach2 Behandlungswochen häufiger gemäß entsprechend den Anweisungen einesden Anweisungen des Arztes*. Arztes Kontrolle der Nüchternglukoseso häufig wie notwendig, um

Hyperglykämien zu behandeln*.

Der HbA1c-Wert sollte 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach alle3 Monate kontrolliert werden.

Bei Hyperglykämie Regelmäßige Kontrolle der Nüchternglukose gemäß örtlichemnach Beginn der Therapiestandard und mindestens bis Nüchternglukose auf Normalwerte

Behandlung mit zurückgegangen ist.

Piqray Während der Behandlung mit Antidiabetika ist die Kontrolle der

Nüchternglukose mindestens einmal wöchentlich für 8 Wochen und danacheinmal alle 2 Wochen fortzusetzen zusätzlich zur Kontrolle der

Nüchternglukose gemäß den Anweisungen eines Arztes mit Erfahrung in der

Behandlung von Hyperglykämie.

* Das gesamte Glukose-Monitoring sollte nach Ermessen des Arztes wie klinisch indiziertdurchgeführt werden.

Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie (z. B. übermäßiger Durst,häufigeres Wasserlassen oder größere Harnmenge als üblich, gesteigerter Appetit mit

Gewichtsverlust) aufzuklären.

Von den 191 Patienten mit Hyperglykämie wurden 86,9 % (166/191) mit Antidiabetika behandelt, und75,9 % (145/191) wendeten Metformin in Monotherapie oder in Kombination mit anderen

Antidiabetika an (z. B. Insulin, Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren, SGLT2-Inhibitoren oder

Sulfonylharnstoffe).

154 Patienten erhielten eine orale antidiabetische Medikation. 17 (11,0 %) von diesen 154 Patientenbrachen die Einnahme der Studienmedikation aufgrund von Hyperglykämie ab. Eine begleitende

Insulin-Medikation erhielten 56 Patienten; von diesen brachen 13 (23,2 %) die Einnahme der

Studienmedikation aufgrund von Hyperglykämie ab.

Von 164 Patienten mit Hyperglykämie vom Schweregrad ≥ 2 zeigten 157 eine Verbesserung ummindestens 1 Grad, wobei die mediane Zeit vom ersten Ereignis bis zur Verbesserung 8 Tage betrug(95%-KI: 8 bis 10 Tage).

Von den Patienten mit erhöhten NPG-Werten, die nach Absetzen von Piqray die Therapie mit

Fulvestrant fortsetzten (n = 61), kehrten bei 93,4 % (n = 57) die NPG-Werte auf die Ausgangswertezurück.

Die Sicherheit von Piqray bei Patienten mit Typ-1- und nicht eingestelltem Typ-2-Diabetes ist nichterwiesen, da diese Patienten von der klinischen Phase-III-Studie ausgeschlossen waren. Patienten mit

Typ-2-Diabetes in der Anamnese waren eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von

Diabetes mellitus erfordern möglicherweise eine intensivierte Diabetestherapie und solltenengmaschig überwacht werden.

Je nach Ausprägung der Hyperglykämie kann wie in Tabelle 2 beschrieben eine Unterbrechung,

Dosisverringerung oder eine Beendigung der Piqray-Gabe erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Pneumonitis

In klinischen Studien wurde bei mit Piqray behandelten Patienten über Pneumonitis, einschließlichschwerer Fälle von Pneumonitis/akuter interstitieller Lungenerkrankung, berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, alle neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atemwegssymptomeunverzüglich zu melden. Bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden

Atemwegssymptomen oder mit Verdacht auf Pneumonitis muss die Behandlung mit Piqrayunverzüglich abgebrochen und der Patient auf eine Pneumonitis untersucht werden. Bei Patienten mitunspezifischen respiratorischen Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oderinterstitiellen Infiltraten auf Röntgenaufnahmen und bei denen Infektionen, neoplastische

Neubildungen sowie andere Ursachen mithilfe geeigneter Untersuchungen ausgeschlossen wurden,sollte die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis in Betracht gezogen werden. Bei allen

Patienten mit bestätigter Pneumonitis ist Piqray dauerhaft abzusetzen.

Diarrhö oder Colitis

Patienten sollten hinsichtlich Diarrhö und anderen Symptomen von Colitis, zum Beispiel

Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl, überwacht werden.

Schwere Diarrhö und deren klinische Folgen, wie Dehydratation und akute Nierenschädigung, wurdenwährend der Behandlung mit Piqray beobachtet und klangen nach entsprechenden Maßnahmen wiederab. Bei 59,9 % aller Patienten (n = 170) trat unter der Behandlung mit Piqray Diarrhö auf. Diarrhövom Schweregrad 3 trat bei 7,4 % (n = 21) der Patienten auf; Fälle vom Schweregrad 4 wurden nichtberichtet. Bei den Patienten mit Diarrhö vom Schweregrad 2 oder 3 (n = 79) betrug die mediane Dauerbis zum Auftreten 54 Tage (Bereich: 1 bis 1 731 Tage).

Eine Reduktion der Piqray-Dosis war bei 6,3 % der Patienten erforderlich; bei 2,8 % wurde die

Piqray-Behandlung wegen der Diarrhö abgesetzt. Von den 170 Patienten mit Diarrhö waren bei65,34 % (111/170) Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) zur Symptombeherrschung erforderlich.

Je nach Schweregrad der Diarrhö oder Colitis kann es erforderlich werden, die Piqray-Gabe zuunterbrechen, die Dosis zu senken oder das Arzneimittel dauerhaft abzusetzen wie in Tabelle 4beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).

Den Patienten ist anzuraten, Antidiarrhoika anzuwenden, die orale Flüssigkeitszufuhr zu erhöhen undihren Arzt zu informieren, wenn während der Behandlung mit Piqray Diarrhö oder andere Symtomevon Colitis auftreten. Im Falle einer Colitis sollte, sofern klinisch indiziert, eine zusätzliche

Behandlung, zum Beispiel mit Steroiden, in Betracht gezogen werden.

Osteonekrose des Kiefers

Vorsicht ist geboten, wenn Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand-Inhibitoren (z. B.

Denosumab) entweder gleichzeitig oder sequenziell verwendet werden. Die Behandlung mit Piqraysollte nicht bei Patienten mit anhaltender Osteonekrose des Kiefers aus einer früheren odergleichzeitigen Behandlung mit Bisphosphonaten/Denosumab eingeleitet werden. Patienten solltegeraten werden, während der Behandlung mit Piqray unverzüglich neue oder sich verschlechterndeorale Symptome (wie Zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen, fehlende Heilung von

Mundgeschwüren oder Absonderungen) zu melden.

Bei Patienten, die eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, sollte die medizinische

Standardbehandlung eingeleitet werden.

Symptomatische viszerale Erkrankung

Die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Arzneimittels bei Patienten mit symptomatischer viszeraler

Erkrankung sind nicht untersucht worden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Arzneimittel, welche die Alpelisib-Plasmakonzentrationen erhöhen können

Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP)

Alpelisib ist ein Substrat für BCRP in vitro. BCRP ist am hepatobiliären Export und der intestinalen

Ausscheidung von Alpelisib beteiligt, weshalb die Hemmung von BCRP in Leber und Darm bei der

Elimination zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Alpelisib führen kann. Daher istbei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von BCRP (z. B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol)

Vorsicht geboten und eine Überwachung auf Toxizitäten wird empfohlen.

Arzneimittel, welche die Alpelisib-Plasmakonzentrationen verringern können

Die gleichzeitige Gabe des H2-Rezeptorantagonisten Ranitidin und einer oralen Einzeldosis von300 mg Alpelisib führte zu einer leicht verringerten Bioverfügbarkeit von Alpelisib und einerverminderten Gesamtexposition von Alpelisib. Nach einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit und Gabevon Ranitidin war die AUCinf durchschnittlich um 21 % und die Cmax um 36 % vermindert. Ohne

Nahrungsaufnahme war die Wirkung der Gabe von Ranitidin mit einer Verringerung der AUCinf um30 % und der Cmax um 51 % im Vergleich zum Nüchternzustand ohne zusätzliche Gabe von Ranitidinstärker ausgeprägt. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einflussder gleichzeitigen Gabe von säurereduzierenden Arzneimitteln einschließlich

Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida auf die Pharmakokinetik von

Alpelisib. Sofern Alpelisib unmittelbar nach der Nahrung eingenommen wird, kann es daher mitsäurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Gabe von 600 mg Rifampin (einem starken CYP3A4-Induktor) einmal täglich für 7 Tage, gefolgtvon einer gleichzeitigen Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib am Tag 8, vermindertebei gesunden Freiwilligen (N = 25) die Cmax von Alpelisib um 38 % und die AUC um 57 %. Diegemeinsame Gabe von Rifampin 600 mg einmal täglich für 15 Tage mit Alpelisib 300 mg einmaltäglich von Tag 8 bis Tag 15 erniedrigte die Cmax von Alpelisib im Steady-State um 59 % und die

AUC um 74 %.

Die gemeinsame Gabe mit einem starken CYP3A4 Induktor erniedrigt die AUC von Alpelisib, wasdie Wirksamkeit von Alpelisib vermindern kann. Die gemeinsame Gabe von Alpelisib mit starken

CYP3A4-Induktoren (z. B. Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampin,

Johanniskraut) sollte vermieden werden. Bei gemeinsamer Gabe sollte die Auswahl eines alternativen

Arzneimittels mit keinem oder geringem Potenzial für die Induktion von CYP3A4 in Betracht gezogenwerden.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Alpelisib verändert werden können

CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2B6-Substrate

Bei gleichzeitiger Gabe von Alpelisib zusammen mit CYP3A4-Substraten (z. B. Everolimus,

Midazolam), CYP2C8-Substraten (z. B. Repaglinid), CYP2C9-Substraten (z. B. Warfarin), CYP2C19

Substrate (z. B. Omeprazol) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für CYP2B6-Substrate wurden beigleichzeitiger Gabe mit Alpelisib keine relevanten Änderungen der Exposition beobachtet; wegen derbegrenzten Datenlage sollten diese Ergebnisse jedoch mit Vorsicht betrachtet werden (siehe

Abschnitt 5.2).

In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitiger Gabe von Alpelisib und

Everolimus, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, wurde gezeigt, dass zwischen Alpelisib und

CYP3A4-Substraten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Zunahmeder AUC um 11,2 %) auftreten. Bei Alpelisib-Dosen zwischen 250 und 300 mg wurde keine

Veränderung der Exposition von Everolimus festgestellt.

Bei Gesunden führte die gleichzeitige Gabe eines CYP2C9-Substrats (S-Warfarin) und Alpelisib im

Vergleich zur alleinigen Gabe von S-Warfarin zu einer durchschnittlich um 34 % erhöhten Expositionvon S-Warfarin bzw. um 19 % für AUCinf und Cmax ; dies zeigt an, dass Alpelisib ein schwacher

Inhibitor von CYP2C9 ist.

Substanzen, die Substrate von Transportern sind

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) das Potenzial hat,die Aktivitäten von OAT3-Transportern und Darm-BCRP und P-gp zu hemmen. Alpelisib sollte mit

Vorsicht in Kombination mit sensitiven Substraten dieser Transporter verwendet werden, die einenengen therapeutischen Index aufweisen, da Alpelisib die systemische Exposition dieser Substrateerhöhen kann.

Hormonelle Kontrazeptiva

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung möglicher Arzneimittelwechselwirkungenzwischen Alpelisib und hormonellen Kontrazeptiva durchgeführt.

Piqray ist für Männer und postmenopausale Frauen indiziert. Es darf nicht von Frauen eingenommenwerden, die schwanger sind oder sein könnten bzw. stillen (siehe Abschnitt 4.1).

Frauen mit gebärfähigem Potenzial/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen mit gebärfähigem Potenzial sind darauf hinzuweisen, dass tierexperimentelle Studien und der

Wirkmechanismus auf eine mögliche schädliche Wirkung von Alpelisib auf den sich entwickelnden

Fetus hinweisen. Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen haben gezeigt,dass die orale Gabe von Alpelisib während der Organogenese embryotoxische, fetotoxische undteratogene Wirkungen hat (siehe Abschnitt 5.3).

Falls Frauen mit gebärfähigem Potenzial Piqray einnehmen, müssen sie während der Behandlung undbis mindestens 1 Woche nach dem Ende der Behandlung mit Piqray eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (z. B. doppelte Barrieremethode).

Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind bzw. schwanger sein oder werdenkönnten, müssen während der Behandlung mit Piqray und bis mindestens 1 Woche nach dem Ende der

Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden.

Siehe auch Abschnitt 4.6 der Fachinformation von Fulvestrant.

Piqray ist nicht indiziert und darf nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind odersein könnten (siehe Abschnitt 4.1).

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Alpelisib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Piqraywährend der Schwangerschaft und bei Frauen mit gebärfähigem Potenzial, die nicht verhüten, wirdnicht empfohlen.

Bei Frauen mit gebährfähigem Potenzial sollte vor Beginn der Behandlung mit Piqray ein

Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Alpelisib beim Mensch oder Tier in die Muttermilch übergeht.

Aufgrund möglicher schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Kind wird empfohlen, dass Frauenwährend der Behandlung und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis von Piqray nicht stillen.

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Alpelisib auf die Fertilität vor. Aufgrundvon tierexperimentellen Studien zur Toxizität und Fertilität bei wiederholter Gabe ist davonauszugehen, dass Alpelisib die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern und Frauenbeeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Piqray hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von

Maschinen vorsichtig zu sein, falls es bei ihnen im Verlauf der Behandlung zu

Ermüdungserscheinungen oder verschwommenem Sehen kommt (siehe Abschnitt 4.8).

Das Sicherheitsprofil basiert auf den Daten von 284 Patienten im mit Piqray plus Fulvestrantbehandelten Arm der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren (berichtet mit einer Häufigkeit von > 20 % in der kombiniertenmutierten und nicht-mutierten Studienpopulation): erhöhte Plasmaglukose (79,2 %), erhöhtes

Kreatinin (68,0 %), Diarrhö (59,9 %), erniedrigte Lymphozytenzahl (55,6 %), erhöhte Gamma-

Glutamyltransferase (54,2 %), Hautausschlag (52,1 %), Übelkeit (46,8 %), Anämie (45,4 %), erhöhte

Alaninaminotransferase (45,1 %), Ermüdung (44,0 %), erhöhte Lipase (43,3 %), verminderter Appetit(37,0 %), Stomatitis (30,6 %), Erbrechen (29,6 %), erniedrigtes Gewicht (28,2 %), Hypokalzämie(27,8 %), erniedrigte Plasmaglukose (27,5 %). verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit(aPTT) (23,9 %) und Alopezie (20,4 %).

Die häufigsten (mit einer Häufigkeit von ≥ 2 % berichteten) Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4waren: erhöhte Plasmaglukose (39,4 %), Hautausschlag (19,4 %), erhöhte Gamma-

Glutamyltransferase (12,3 %), erniedrigte Lymphozytenzahl (9,9 %), Diarrhö (7,4 %), erhöhte Lipase(7,0 %), Hypokaliämie (6,7 %), Gewicht erniedrigt (6,0 %), Ermüdung (5,6 %), Anämie (5,3 %),

Hypertonie (5,3 %), erhöhte Alaninaminotransferase (4,6 %), erhöhtes Kreatinin (3,2 %), Übelkeit(2,8 %), Osteonekrose des Kiefers (2,8 %), Stomatitis (2,5 %), Hypokalzämie (2,1 %), akute

Nierenschädigung (2,1 %) und Schleimhautentzündung (2,1 %).

Die häufigsten, zu einem Therapieabbruch führenden, Nebenwirkungen waren Hyperglykämie(6,3 %), Hautausschlag (4,2 %), Diarrhö (2,8 %) und Ermüdung (2,5 %).

Die Nebenwirkungen in der klinischen Phase-III-Studie und aus Post-Marketing-Erfahrungen(Tabelle 7) sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Innerhalb jeder Systemorganklassewerden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden

Konventionen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 7 In der klinischen Phase-III-Studie und aus Post-Marketing-Erfahrungenbeobachtete Nebenwirkungen

Nebenwirkung Alle Grade (%) Grad 3 oder 4(%)

Harnwegsinfektion1 Sehr häufig 29 (10,2) 2 (0,7)*

Anämie Sehr häufig 129 (45,4) 15 (5,3)*

Erniedrigte Lymphozytenzahl Sehr häufig 158 (55,6) 28 (9,9)

Verminderte Thrombozytenzahl Sehr häufig 42 (14,8) 3 (1,1)*

Überempfindlichkeit2 Häufig 12 (4,2) 2 (0,7)*

Erhöhte Plasmaglukose Sehr häufig 225 (79,2) 112 (39,4)

Erniedrigte Plasmaglukose Sehr häufig 78 (27,5) 1 (0,4)

Verminderter Appetit Sehr häufig 105 (37,0) 3 (1,1)*

Hypokaliämie Sehr häufig 43 (15,1) 19 (6,7)

Hypokalzämie Sehr häufig 79 (27,8) 6 (2,1)

Hypomagnesiämie Sehr häufig 36 (12,7) 1 (0,4) *

Dehydratation Häufig 10 (3,5) 1 (0,4)*

Ketoazidose3 Häufig 3 (1,1) 3 (1,1)

Hyperglykämisches hyperosmolares Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekanntnicht-ketotisches Syndrom(HHNKS)#

Schlaflosigkeit Häufig 22 (7,7)

Kopfschmerzen Sehr häufig 55 (19,4) 2 (0,7)*

Dysgeusie4 Sehr häufig 44 (15,5) 1 (0,4)*

Verschwommenes Sehen Häufig 15 (5,3) 1 (0,4)*

Trockenes Auge Häufig 10 (3,5)

Uveitis Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt

Nebenwirkung Alle Grade (%) Grad 3 oder 4(%)

Hypertonie Sehr häufig 30 (10,6) 15 (5,3)

Lymphödem Häufig 17 (6,0)

Pneumonitis5 Häufig 5 (1,8) 1 (0,4)*

Diarrhö Sehr häufig 170 (59,9) 21 (7,4)*

Übelkeit Sehr häufig 133 (46,8) 8 (2,8)*

Stomatitis6 Sehr häufig 87 (30,6) 7 (2,5)*

Erbrechen Sehr häufig 84 (29,6) 2 (0,7)*

Bauchschmerzen Sehr häufig 53 (18,7) 4 (1,4)*

Dyspepsie Sehr häufig 33 (11,6)

Zahnschmerz Häufig 13 (4,6) 1 (0,4)*

Gingivitis Häufig 11 (3,9) 1 (0,4)*

Zahnfleischschmerz Häufig 11 (3,9)

Cheilitis Häufig 8 (2,8)

Pankreatitis Gelegentlich 1 (0,4) 1 (0,4)

Colitis# Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt

Hautausschlag7 Sehr häufig 148 (52,1) 55 (19,4)*

Alopezie Sehr häufig 58 (20,4)

Pruritus Sehr häufig 54 (19,0) 2 (0,7)*

Trockene Haut8 Sehr häufig 53 (18,7) 1 (0,4)*

Erythem9 Häufig 19 (6,7) 2 (0,7)*

Dermatitis10 Häufig 10 (3,5) 2 (0,7)*

Palmar-plantares Häufig 5 (1,8)

Erythrodysästhesiesyndrom

Erythema multiforme Häufig 3 (1,1) 2 (0,7)*

Stevens-Johnson-Syndrom Gelegentlich 1 (0,4) 1 (0,4)*

Arzneimittelreaktion mit Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt

Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS)#

Angioödeme# Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt

Muskelkrämpfe Häufig 23 (8,1)

Myalgie Häufig 20 (7,0) 1 (0,4)*

Osteonekrose des Kiefers Häufig 16 (5,6) 8 (2,8)*

Akute Nierenschädigung Häufig 17 (6,0) 6 (2,1)

Ermüdung11 Sehr häufig 125 (44,0) 16 (5,6)*

Schleimhautentzündung Sehr häufig 56 (19,7) 6 (2,1)*

Peripheres Ödem Sehr häufig 48 (16,9)

Fieber Sehr häufig 48 (16,9) 2 (0,7)

Trockene Schleimhaut12 Sehr häufig 37 (13,0) 1 (0,4)

Ödem13 Häufig 20 (7,0)

Nebenwirkung Alle Grade (%) Grad 3 oder 4(%)

Untersuchungen

Gewichtsverlust Sehr häufig 80 (28,2) 17 (6,0)*

Erhöhtes Kreatinin im Blut Sehr häufig 193 (68,0) 9 (3,2)

Erhöhte Gamma- Sehr häufig 154 (54,2) 35 (12,3)

Glutamyltransferase

Erhöhte Alaninaminotransferase Sehr häufig 128 (45,1) 13 (4,6)

Erhöhte Lipase Sehr häufig 123 (43,3) 20 (7,0)

Verlängerte aktivierte partielle Sehr häufig68 (23,9) 2 (0,7) *

Thromboplastinzeit (aPTT)

Erniedrigtes Albumin Sehr häufig 44 (15,5) 1 (0,4) *

Erhöhtes glykosyliertes Häufig9 (3,2) -

* Es wurden keine Grad 4-Nebenwirkungen beobachtet# Nebenwirkungen aus Post-Marketing-Erfahrungen. Diese stammen aus spontanen Berichten, für die esnicht immer möglich ist, eine Häufigkeit oder einen kausalen Zusammenhang mit der Expositiongegenüber dem Arzneimittel zuverlässig festzustellen.1 Harnwegsinfektion: umfasst auch einen Einzelfall von Urosepsis2 Überempfindlichkeit: umfasst auch allergische Dermatitis3 Ketoazidose: umfasst auch diabetische Ketoazidose (siehe Abschnitt 4.4)4 Dysgeusie: umfasst auch Ageusie, Hypogeusie5 Pneumonitis: umfasst auch interstitielle Lungenerkrankung6 Stomatitis: umfasst auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration7 Hautausschlag: umfasst auch makulopapulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, generalisierter

Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz8 Trockene Haut: umfasst auch Hautfissuren, Xerose, Xeroderma9 Erythem: umfasst auch generalisiertes Erythem10 Dermatitis: umfasst auch akneiforme Dermatitis11 Ermüdung: umfasst auch Asthenie12 Trockene Schleimhaut: umfasst auch Mundtrockenheit, vulvovaginale Trockenheit13 Ödem: umfasst auch Schwellung des Gesichts, Gesichtsödem, Augenlidödem

Über Hyperglykämie wurde bei 191 (67,3 %) Patienten berichtet; über Hyperglykämie Grad 2(NPG >160-250 mg/dl), 3 (NPG > 250-500 mg/dl) und 4 (NPG > 500 mg/dl) Ereignisse wurden bei15,8 %, 34,5 % bzw. 4,6 % der Patienten berichtet.

Aufgrund ihrer NPG- und HbA1c-Ausgangswerte wurden 56 % der Patienten als prädiabetisch(NPG > 100-125 mg/dl [5,6 bis 6,9 mmol/l] und/oder HbA1c 5,7-6,4 %) und 4,2 % der Patienten alsdiabetisch (NPG ≥ 126 mg/dl [≥ 7,0 mmol/l] und/oder HbA1c ≥ 6,5 %) eingestuft. Bei 75,5 % der zu

Studienbeginn prädiabetischen Patienten kam es bei der Behandlung mit Alpelisib zu Hyperglykämie(alle Grade). Bei allen Patienten mit Hyperglykämie Grad 2 oder höher (NPG > 160 mg/dl) betrug diemediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten 15 Tage (Bandbreite: 5 Tage bis 1 458 Tage). Diemediane Dauer einer Hyperglykämie Grad 2 betrug 10 Tage (95%-KI: 8 bis 13 Tage). Für Patientenmit einer Hyperglykämie Grad 2 oder höher betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung (mindestensein Grad besser als das erste Ereignis) 8 Tage (95%-KI: 8 bis 10 Tage). Bei 93,4 % der Patienten, dienach dem Absetzen von Piqray mit der Anwendung von Fulvestrant fortfuhren, kehrten die NPG-

Werte zum Ausgangswert zurück (normal).

Hyperglykämien wurden mit Antidiabetika behandelt, siehe Abschnitt 4.4.

Über Hautausschläge (einschließlich makulopapulösem, makulösem, generalisiertem, papulösem

Ausschlag, Juckreiz, Dermatitis und akneiforme Dermatitis) wurde bei 154 (54,2 %) Patientenberichtet. Der Ausschlag war überwiegend leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2) ausgeprägt, sprachauf eine Therapie an und wurde in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet. Über

Ausschläge von Grad 2 oder 3 wurde bei 13,7 % bzw. 20,1 % der Patienten berichtet bei einermedianen Zeit von 12 Tagen bis zum ersten Auftreten eines Ausschlags (Bandbreite: 2 Tage bis220 Tage).

Bei Patienten, die prophylaktisch eine entsprechende Behandlung einschließlich Antihistaminikaerhielten, wurde seltener über Hautausschlag berichtet als in der Gesamtpopulation; 25,8 % vs. 54,2 %für Ausschlag jeden Grades, Ausschlag Grad 3 (11,2 % vs. 20,1 %) und Ausschlag, der zudauerhaftem Absetzen von Piqray führte (3,4 % vs. 4,2 %). Demnach können bei Einleitung der

Behandlung mit Piqray prophylaktisch Antihistaminika gegeben werden.

Gastrointestinale Toxizität (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen)

Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen wurden von 59,9 %, 46,8 % und 29,6 % der Patienten berichtet(siehe Tabelle 7).

Über Diarrhö vom Grad 2 oder 3 wurde bei 20,4 % bzw. 7,4 % der Patienten berichtet; die mediane

Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥ 2 betrug 54 Tage (Bandbreite: 1 Tag bis1 731 Tage).

Während der Behandlung mit Piqray wurde über schwere Diarrhö mit klinischen Folgeerscheinungenwie Dehydratation und akuter Nierenschädigung berichtet, die nach geeigneter Intervention (siehe

Tabelle 4) wieder abklangen. Antiemetika (z. B. Ondansetron) und Antidiarrhoika (z. B. Loperamid)wurden von 29/153 (19,0 %) bzw. 111/170 (65,3 %) der Patienten zur Beherrschung der Symptomeangewendet.

Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

ONJ wurde bei 6,0 % (17/284) der Patienten in der Gruppe unter Piqray plus Fulvestrant berichtet.

Alle Patienten, bei denen eine Osteonekrose des Kiefers auftrat, hatten vorher oder gleichzeitig

Bisphosphonate (z. B. Zoledronsäure) oder RANK-Ligand-Inhibitoren (z. B. Denosumab) erhalten.

Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand-Inhibitoren erhalten,ein erhöhtes Risiko für eine Osteonekrose des Kiefers nicht ausgeschlossen werden.

Bei mit Alpelisib plus Fulvestrant behandelten Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren war die Inzidenzeiner Hyperglykämie vom Grad 3-4 (45,3 %) höher als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren(34,7 %), während bei Patienten < 75 Jahren Grad 3-4 Hyperglykämien in 36,8 % auftraten, im

Vergleich zu 55,9 % bei Patienten ≥ 75 Jahren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die mit einer Überdosierung verbundenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von

Piqray und umfassten Hyperglykämie, Übelkeit, Asthenie und Hautausschlag.

In allen Fällen einer Überdosierung sollten nach Bedarf allgemeine symptomatische undunterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Es ist kein Antidot für Piqray bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren,

Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) Hemmer, ATC-Code: L01EM03

Alpelisib ist ein α-spezifischer Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα)-Inhibitoren der Klasse I. 'Gain-of-Function“-Mutationen im Gen, das für die katalytische α-Untereinheit der PI3K (PIK3CA) codiert,führen in In-vitro- und In-vivo-Modellen zu einer Aktivierung der PI3Kα und des AKT-Signalwegs,

Zelltransformation und Tumorbildung.

In Brustkrebszelllinien hemmte Alpelisib die Phosphorylierung von Zielmolekülen 'downstream“ von

PI3K, einschließlich AKT und zeigte Aktivität in Zelllinien mit PIK3CA-Mutation.

In vivo hemmte Alpelisib den PI3K/AKT-Signalweg und reduzierte das Tumorwachstum in

Xenotransplantationsmodellen einschließlich Brustkrebsmodellen.

Es wurde gezeigt, dass die PI3K-Hemmung durch die Behandlung mit Alpelisib einen Anstieg der

Östrogenrezeptor (ER)-Transkription in Brustkrebszellen verursacht. Die Kombination von Alpelisibund Fulvestrant zeigte in Xenotransplantationsmodellen ER-positiver Brustkrebszelllinien mit

PIK3CA-Mutation im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie eine erhöhte Antitumoraktivität.

Der PI3K/AKT-Signalweg ist für die Glukosehomöostase verantwortlich. Hyperglykämie ist dahereine erwartete zielmolekülabhängige Nebenwirkung der PI3K-Hemmung.

Piqray wurde in einer zulassungsrelevanten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie der Phase III mit Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen, undbei Männern, mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem (lokal-regionalwiederkehrendem oder metastasierendem) Mammakarzinom untersucht, bei denen die Erkrankungwährend oder nach der Behandlung mit einem Aromatasehemmer (mit oder ohne Kombination miteinem CDK4/6-Hemmer) progredient oder rezidiviert war.

Insgesamt wurden 572 Patienten in zwei Kohorten aufgenommen: eine Kohorte mit PIK3CA-

Mutation und eine Kohorte, deren Mammakarzinom keine PIK3CA-Mutation aufwies. Die Patientenerhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 300 mg Alpelisib plus Fulvestrant oder Placebo plus

Fulvestrant. Die Randomisierung war nach Lungen- und/oder Lebermetastasenstatus undvorausgegangener Therapie mit einem oder mehreren CDK4/6-Hemmer(n) stratifiziert.

In der Kohorte mit PIK3CA-Mutation erhielten 169 Patienten mit einer oder mehreren PIK3CA-

Mutationen (C420R, E542K, E545A, E545D [nur 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R,

H1047L, H1047R oder H1047Y) randomisiert Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant und172 Patienten Placebo in Kombination mit Fulvestrant. In dieser Kohorte wiesen 170 (49,9 %)

Patienten Leber-/Lungenmetastasen auf, 20 (5,9 %) Patienten hatten zuvor CDK4/6-Hemmer erhalten.

Die Patienten wiesen ein medianes Alter von 63 Jahren (Spanne: 25 bis 92 Jahre) auf. 44,9 % der

Patienten waren mindestens 65 Jahre und ≤ 85 Jahre alt. Die aufgenommenen Patienten warenkaukasischer (66,3 %), asiatischer (21,7 %) oder afroamerikanischer (1,2 %) Abstammung. Die

Studienpopulation umfasste einen männlichen Patienten, der in die Kohorte mit PIK3CA-Mutationaufgenommen und mit Alpelisib und Fulvestrant behandelt wurde. 66,0% bzw. 33,4% der Patientenhatte einen ECOG-Leistungsstatus von 0 bzw. 1.

97,7 % der Patienten hatten zuvor eine endokrine Therapie erhalten. 67,7 % der Patienten erhielten alsletzte Behandlung vor der Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie. Die am häufigsteneingesetzten endokrinen Therapien waren Letrozol und Anastrozol. Bei den Patienten, die vor der

Aufnahme in die Studie zuletzt eine endokrine Therapie erhalten hatten, wurde diese bei 47,8 % der

Patienten therapeutisch und bei 51,9 % der Patienten als adjuvante Therapie eingesetzt. Insgesamtwurde die Erkrankung bei 85,6 % der Patienten als endokrinresistent eingestuft, wobei bei 13,2 % der

Patienten eine primäre Endokrinresistenz (De-novo-Resistenz) und bei 72,4 % der Patienten einesekundäre Endokrinresistenz (Rezidiv/Progression nach anfänglichem Ansprechen) beobachtet wurde.

Demographie und Krankheitsmerkmale bei Baseline, ECOG-Performance-Status, Tumorlast undvorausgegangene antineoplastische Therapien waren zwischen den Studiengruppen vergleichbar.

In der randomisierten Behandlungsphase wurde 300 mg Alpelisib oder Placebo kontinuierlich einmaltäglich oral verabreicht. 500 mg Fulvestrant wurde an den Tagen 1 und 15 des 1. Behandlungszyklusund dann während der Behandlungsphase an Tag 1 eines 28-tägigen Behandlungszyklus intramuskulärverabreicht (Verabreichung ± 3 Tage).

Es war nicht erlaubt, dass Patienten während der Studie oder bei Krankheitsprogression aus der

Placebo- in die Alpelisib-Gruppe wechselten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß den

Ansprechkriterien für solide Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der Patienten miteiner PIK3CA-Mutation durch den Prüfarzt. Wichtigster sekundärer Endpunkt war das

Gesamtüberleben (OS) der Patienten mit einer PIK3CA-Mutation.

Weitere sekundäre Endpunkte waren das PFS bei Patienten ohne eine PIK3CA-Mutation und das OSbei Patienten ohne eine PIK3CA-Mutation.

Primäre Wirksamkeitsanalyse

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel bei der finalen PFS-Analyse (Datenschnitt: 12. Juni 2018) undzeigte, basierend auf der Beurteilung der Kohorte mit einer PIK3CA-Mutation durch den Prüfarzt, bei

Patienten, die Alpelisib plus Fulvestrant erhalten hatten, eine statistisch signifikante Verbesserung des

PFS gegenüber Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhalten hatten, mit einer geschätzten

Verringerung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 35 % zugunsten der Behandlung mit

Alpelisib plus Fulvestrant (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8 Studie C2301 - Primäre Wirksamkeitsanalyse- Zusammenfassung der

Wirksamkeitsergebnisse basierend auf RECIST (komplettes Analyseset, Kohortemit PIK3CA-Mutation). Datenschnitt: 12. Juni 2018

Piqray + Fulvestrant Placebo + Fulvestrant(n = 169) (n = 172)

Medianes progressionsfreies Überleben (PFS) (Monate, 95%-KI)

Radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt#

Kohorte mit PIK3CA-Mutation 11,0 5,7(N = 341) (7,5 bis 14,5) (3,7 bis 7,4)

Hazard Ratio (95%-KI) 0,65 (0,50 bis 0,85)p-Werta 0,00065

Beurteilung durch ein verblindetes, unabhängiges Bewertungsgremium*#

Kohorte mit PIK3CA-Mutation 11,1 3,7(N = 173) (7,3 bis 16,8) (2,1 bis 5,6)

Hazard Ratio (95%-KI) 0,48 (0,32 bis 0,71)p-Wert n. z.

KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patienten; n. z. = nicht zutreffenda p-Wert nach einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test# Anhand von RECIST 1.1

* Auf Basis eines 50%igen Stichproben-basierten Audit-Ansatzes

In der Kohorte mit PIK3CA-Mutation zeigten die PFS-Analysen gemäß Prüfarztbeurteilung der beider Randomisierung stratifizierten Subgruppen einen im Allgemeinen einheitlichen Behandlungseffektzugunsten des Alpelisib-Arms - unabhängig von der An- oder Abwesenheit von

Lungen-/Lebermetastasen.

Für die 20 Patienten mit vorausgegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Hemmer betrug die

Hazard Ratio (HR) für das PFS 0,48 (95%-KI: 0,17; 1,36); das mediane PFS war 1,8 Monate (95%-

KI: 1,7; 3,6) im Placebo-plus-Fulvestrant-Arm und 5,5 Monate (95%-KI: 1,6; 16,8) im Alpelisib-plus-

Fulvestrant-Arm.

Mit dem 12. Juni 2018 als Datenschnitt fielen die PFS-Ergebnisse für die Untergruppe derendokrinresistenten Patienten (HR = 0,64; 95%-KI: 0,49; 0,85, n = 292) und endokrinsensitiven

Patienten (HR = 0,87; 95%-KI: 0,35; 2,17, n = 39) zugunsten des Alpelisib-plus-Fulvestrant-Armsaus. Die Anzahl endokrin-sensitver Patienten mit PIK3CA-Mutation war begrenzt (n = 39) und die

Ergebnisse sind daher mit Vorsicht zu interpretieren.

Mit dem 12. Juni 2018 als Datenschnitt war die Gesamtansprechrate für Patienten mit messbarer

Erkrankung zu Studienbeginn 35,7% (95%-KI: 27,4; 44,7) im Alpelisib plus Fulvestrant-Arm und16,2% (95%-KI: 10,4; 23,5) im Placebo plus Fulvestrant-Arm.

Zum Zeitpunkt, an dem die finale OS-Analyse erfolgte (Datenschnitt vom 23. April 2020), wurde einedeskriptive Follow-up-Wirksamkeitsanalyse der PFS-Daten durchgeführt. Bei einer medianen Dauervon der Randomisierung bis zum Datenschnitt von rund 42 Monaten stimmten die berichteten PFS-

Ergebnisse mit denjenigen der primären PFS-Analyse überein. Es wurde eine geschätzte Reduktiondes Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 36 % zugunsten der Behandlung mit Alpelisibplus Fulvestrant ermittelt (HR=0,64; 95%-KI: 0,50; 0,81) (Abbildung 1).

Abbildung 1 Studie C2301 - Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäß Beurteilung durch den

Prüfarzt (FAS, Kohorte mit einer PIK3CA-Mutation): deskriptive

Aktualisierung mit Datenschnitt zum 23. April 2020

ZCeennssieortrein Zge Titipmuenskte

Allppeelliissiibb ++ FFuulvlv. ((nn//N == 112244/1/1696)9 )

Placeebboo + + F uFluvl.v ( n(n/N/N = = 1 4194/91/7127) 2)

Haazzaarrdd R Rataioti o= =0 ,06.46 495% %-K CI I[ [00,5.500; ;00,8.811] ]

Kaplan-Meier-Mediane (Monate)

KAalppellaisni-bM +e Fieurl vm.:e 1d1ia,0n s (Months)

APllapceelbisoi b+ +F uFluv.lv: 5:, 71 1.0

Placebo + Fulv : 5.70 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

ZTeiimt (eM (oMnoatnet)h s)

AnNzuamhble rn oof cshub ejexcptso sntiilel artt erirs kPatienten

ZeTitim (eM (Mononathes)) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Alpe

Allpiseilibs ib+ + F Fuullv. 169 123 85 66 54 44 37 29 24 18 12 6 1 0 0

PlacPelabcoe b+o +F uFulvlv. 172 89 67 51 40 33 22 13 10 7 4 1 1 1 0

Fina le Gesamtüberlebensanalyse

Bei der finalen OS-Analyse erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären Endpunkt nicht. Mitdem 23. April 2020 als Datenschnitt wurden im mit Alpelisib plus Fulvestrant behandelten Arminsgesamt 87 Todesfälle verzeichnet (51,5 %); im Placebo-plus-Fulvestrant-Arm waren es94 Todesfälle (54,7 %). Die HR betrug 0,86 (95%-KI: 0,64; 1,15; p=0,15, einseitig), und die vorabfestgelegte O’Brien-Fleming-Wirksamkeitsgrenze von p ≤ 0,0161 wurde nicht überschritten. Dasmediane OS betrug 39,3 Monate (95%-KI: 34,1; 44,9) im Alpelisib-plus-Fulvestrant-Arm und31,4 Monate (95%-KI: 26,8; 41,3) im Placebo plus Fulvestrant-Arm (Abbildung 2).

WahrsEchveeinntl-icfhrekeei tp dreorb Earbeiiligtyni s(f%re)iheit (%)

Abbildung 2 Studie C2301, wichtigste sekundäre Analyse - Kaplan-Meier-Kurve des OS(FAS, Kohorte mit einer PIK3CA-Mutation) mit Datenschnitt zum 23. April 2020

Zensierte Zeitpunkte

Censoring Times

Alpelisib + Fulv. (n/N = 87/169)

Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169)

PPlalaccebeob o+ +F uFlvu.l v(n (/nN/N = =9 49/417/127) 2)

Hazaardrd R Rataioti o= =0 ,08.68 695 % CI [0 .64;1.15]95%-KI [0,64; 1,15]

Kapllann--MMeeieierr-M meeddiaiannes ( M(Moonantteh)s )

Alpelisib + Fulv : 39.3

Alpelisib + Fulv.: 39,3

Placebo + Fulv : 31.4

Placebo + Fulv.: 31,4

LLoogg0 -rRaannkk p-p--vWaleuret, 11--sseiditeigd: 0=, 105.1 50 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54

Anzahl noch exponierter Patienten ZeTiti m(Me o(nMaoten)t hs)

Number of subjects still at risk

ZeTiitm (eM (Moonnat htes) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 2 2 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54

AlpeAllipseilbis i +b +F Fu ullv. 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0

PlacPelabcoe b+o +F uFluvlv. 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0

Für mit CDK4/6-Hemmern vorbehandelte Patienten (n=20) betrug die mediane OS-Dauer im

Alpelisib-plus-Fulvestrant-Arm 29,8 Monate (95%-KI: 6,7; 38,2) während sie im Placebo-plus-

Fulvestrant-Arm bei 12,9 Monaten (95%-KI: 2,5; 34,6) lag (HR = 0,67; 95%-KI: 0,21; 2,18).

Kohorte ohne PIK3CA-Mutation

Bei Patienten, bei denen das Tumorgewebe keine PIK3CA-Mutation aufwies, wurde kein Nutzenhinsichtlich des PFS beobachtet.

Vorherige Einnahme von Fulvestrant in der Studie CBYL719X2102

Mit Fulvestrant vorbehandelte Patienten wurden nicht in die Zulassungsstudie aufgenommen. In der

Phase-I-Studie CBYL719X2101 gaben 39 Teilnehmer an, mit Fulvestrant vorbehandelt zu sein. Dasjeweils beste Gesamtansprechen auf die Behandlung mit Alpelisib plus Fulvestrant bei den21 Teilnehmern mit PIK3CA-Mutationen und messbarer Erkrankung zu Studienbeginn war bei7 Teilnehmern ein partielles Ansprechen, bei 11 Teilnehmern eine Stabilisierung und bei 2 eine

Progression. Damit ist der Nachweis der Wirksamkeit dieser Behandlung bei mit Fulvestrantvorbehandelten Patienten aufgrund der derzeit begrenzten Datenlage nicht erbracht (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Piqray eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zu Brustkrebs gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

WahrscheinElivcehnkt-efirte ed eprro Ebarebiilgityn i(s%fr)eiheit (%)

Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Patienten in Dosierungen von 30 bis 450 mg oral pro

Tag untersucht. Probanden erhielten orale Einzeldosen zwischen 300 und 400 mg. Die

Pharmakokinetik war bei Krebspatienten und Probanden vergleichbar.

Nach oraler Gabe von Alpelisib lag die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentration (tmax) unabhängig von Dosis, Zeit oder Behandlungsschema zwischen 2,0 und4,0 Stunden. Die Bioverfügbarkeit wurde auf Basis eines Resorptionsmodells nach Nahrungsaufnahmeals sehr hoch (> 99 %), im Nüchternzustand jedoch als niedriger (~68,7 % bei einer Dosis von300 mg) veranschlagt. Bei täglicher Gabe können Steady-State-Plasmakonzentrationen von Alpelisibbei den meisten Patienten 3 Tage nach Therapiebeginn erwartet werden.

Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Nach einer oralen Einzeldosis von300 mg Alpelisib führte eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) beigesunden Probanden im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer Zunahme der AUCinf um 73 % undder Cmax um 84 %, während eine fett- und kalorienarme Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) zueiner Zunahme der AUCinf um 77 % und der Cmax um 145 % führte. Zwischen einer fett- undkalorienreichen und einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit wurde mit einem Verhältnis dergeometrischen Mittelwerte von 0,978 (KI: 0,876; 1,09) kein signifikanter Unterschied der AUCinffestgestellt, was zeigt, dass weder Fett- noch Gesamtkaloriengehalt einen bedeutenden Einfluss auf die

Resorption haben. Mögliche Ursache für den Einfluss der Nahrungsaufnahme ist die erhöhtegastrointestinale Löslichkeit, die durch die Abgabe von Gallenflüssigkeit in Reaktion auf die

Nahrungsaufnahme verursacht wird. Piqray sollte daher jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit direktnach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Alpelisib bindet mäßig stark an Proteine mit einer freien Fraktion von 10,8 %, unabhängig von der

Konzentration. Alpelisib war zu gleichen Teilen zwischen roten Blutkörperchen und Plasma verteilt,wobei das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis in vivo bei 1,03 lag. Da Alpelisib ein Substrat fürhumane Effluxtransporter ist, ist nicht zu erwarten, dass die Blut-Hirn-Schranke beim Menschenüberwunden wird. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 Liter(interindividueller CV 49 %) geschätzt.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Abbau mittels chemischer und enzymatischer Amidhydrolysehauptsächlich über die Hydrolysierung zum Metaboliten BZG791 erfolgt, gefolgt von CYP3A4-vermittelter Hydroxylierung. Die Hydrolyse von Alpelisib erfolgt systemisch sowohl über chemische

Zersetzungsprozesse als auch über enzymatische Hydrolyse durch ubiquitär exprimierte,hochkapazitive Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränktsind. Über CYP3A4 katalysierte Metabolite und Glucuronide machten ~15 % der Dosis aus; BZG791stand für ~40-45 % der Dosis. Der Rest der Dosis, der als unverändertes Alpelisib im Urin und den

Faeces gefunden wurde, wurde entweder als Alpelisib ausgeschieden oder nicht resorbiert.

Alpelisib zeigt auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse im Sättigungszustand mit9,2 l/h (CV 21 %) eine geringe Clearance. Die aus der Populationskinetik abgeleitete dosis- undzeitunabhängige Halbwertszeit betrug bei 300 mg einmal täglich im Steady-State 8 bis 9 Stunden.

In einer Massenbilanz-Studie beim Menschen wurden Alpelisib und dessen Metabolite nach oraler

Gabe primär im Stuhl (81 %) als Alpelisib oder zum Metaboliten BZG791 umgewandelt gefunden.

Die Ausscheidung in den Urin spielt eine untergeordnete Rolle (13,5 %), wobei unverändertes

Alpelisib 2 % ausmacht. Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Alpelisib wurdeninnerhalb von 8 Tagen 94,5 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität wiedergefunden.

Die Pharmakokinetik war nach Nahrungsaufnahme im Dosisbereich von 30 bis 450 mg hinsichtlich

Dosis und Zeit linear. Nach wiederholter Gabe ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady-State nurgeringfügig höher als nach einer Einzeldosis, wobei bei täglicher Dosisgabe eine durchschnittliche

Akkumulation um den Faktor 1,3 bis 1,5 beobachtet wird.

Metabolische Wechselwirkung

CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2B6-Substrate

In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde keine klinisch signifikantepharmakokinetische Interaktion gezeigt, wenn eine gleichzeitige wiederholte Gabe von 300 mg

Alpelisib mit einer Einzeldosis eines Cocktails von sensitiven Substraten von CYP3A4 (Midazolam),

CYP2C8 (Repaglinid), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP2B6 (Bupropion)verabreicht wurde. Die Daten zum CYP2B6-Substrat (Bupropion) sollten wegen der geringen Größeder Stichprobe mit Vorsicht interpretiert werden.

Im Vergleich zur alleinigen Gabe von S-Warfarin führte bei Gesunden die gleichzeitige Gabe eines

CYP2C9-Substrats (S-Warfarin) und wiederholte Dosen von 300 mg Alpelisib im Steady-State zueiner erhöhten Exposition von S-Warfarin um durchschnittlich 34 % bzw. um 19 % für AUCinf und

Cmax . Dies zeigt an, dass Alpelisib ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 ist.

In einer Studie an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zu Wechselwirkungen mit demsensitiven CYP3A4- und P-gp-Substrat Everolimus stieg die AUC um 11,2 %. Arzneimittel-

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten lassen keine klinisch bedeutsame Änderung erwarten.

In einer Drug-Drug-Interaction-Studie zur gemeinsamen Gabe von Alpelisib und Rifampin, einemstarken CYP3A4-Induktor, wurde eine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungzwischen Alpelisib und starken CYP3A4-Induktoren bestätigt (siehe Abschnitt 4.5).

Transportervermittelte Wechselwirkungen

Den vorliegenden In-vitro-Daten zufolge kann die Inhibition des renalen organischen

Anionentransporters OAT3 durch Alpelisib (und/oder durch dessen Metaboliten BZG791) in dertherapeutischen Dosis nicht verworfen werden.

Alpelisib zeigte in vitro nur eine schwache Hemmung von ubiquitär exprimierten Effluxtansportern(P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), SLC-Transportern an der Leberpforte (OATP1B1, OATP1B3, OCT1)und SLC-Transportern in der Niere (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Da die systemischen

Konzentrationen der ungebundenen Fraktion im Steady-State (oder die Konzentrationen an der

Leberpforte) sowohl bei der humantherapeutischen Dosis als auch der maximal verträglichen Dosissignifikant niedriger sind als die experimentell bestimmten Hemmkonstanten der ungebundenen

Fraktion oder der IC50, ist die Hemmung klinisch nicht von Bedeutung. Wegen der hohen

Konzentrationen von Alpelisib im intestinalen Lumen kann eine Wirkung auf intestinales P-gp und

BCRP nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Einfluss von Alter, Gewicht und Geschlecht

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es keine klinisch relevanten Einflüsse von

Alter, Körpergewicht oder Geschlecht auf die systemische Exposition gegenüber Alpelisib gibt, dieeine Dosisanpassung von Piqray erforderlich machen würden.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Piqray bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren wurde nicht untersucht. Esliegen keine Daten vor.

Von 284 Patienten, die Piqray in der Phase-III-Studie (im Alpelisib-plus-Fulvestrant-Arm) erhielten,waren 117 Patienten ≥ 65 Jahre und 34 Patienten zwischen 75 und 87 Jahre alt. Zwischen diesen

Patienten und jüngeren Patienten konnten keine grundsätzlichen Unterschiede hinsichtlich der

Exposition gegenüber Alpelisib festgestellt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Populationspharmakokinetische und pharmakokinetische Analysen einer Phase-I-Studie mitjapanischen Krebspatienten zeigten, dass es keine klinisch relevanten Einflüsse der ethnischen

Herkunft auf die systemische Exposition gegenüber Piqray gibt.

Nach einmaliger und wiederholter täglicher Gabe von Piqray an japanische Patienten waren nicht-kompartimentelle pharmakokinetische Parameter sehr ähnlich denen der kaukasischen Population.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von 117 Patienten mit normaler

Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥ 90 ml/min), 108 Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis < 90 ml/min) und45 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) hattenleichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörungen keine Auswirkung auf die Exposition gegenüber

Alpelisib (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer Studie zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörung hattenmittelschwere und schwere Leberfunktionsstörungen vernachlässigbare Auswirkungen auf die

Exposition gegenüber Alpelisib (siehe Abschnitt 4.2). Die mittlere Alpelisib-Exposition war bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um das 1,26-Fache erhöht (Verhältnis dergeometrischen Mittelwerte: 1,00 für Cmax; 1,26 für AUClast/AUCinf).

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 230 Patienten mit normaler

Leberfunktion, 41 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und keinen Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung hatten leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörungenkeine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Alpelisib. Dies bestätigt die Ergebnisse der Studiezu den Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2).

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe

Die Mehrheit der beobachteten Wirkungen von Alpelisib waren mit der pharmakologischen Aktivitätvon Alpelisib als p110α-spezifischer Hemmer des PI3K-Signalwegs verbunden, z. B. die zu

Hyperglykämie führende Beeinflussung der Glukosehomöostase und das Risiko für erhöhten

Blutdruck. Knochenmark, Lymphgewebe, Pankreas und einige Reproduktionsorgane beider

Geschlechter waren die Hauptzielorgane für unerwünschte Ereignisse. Wirkungen auf das

Knochenmark und das lymphoide Gewebe klangen im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlungwieder ab. Die Wirkungen auf Pankreas und Reproduktionsorgane bildeten sich nicht vollständigzurück, zeigten aber Besserungstendenzen. Explorative Studien an Ratten zeigten Evidenz fürentzündliche Hautveränderungen.

Kardiovaskuläre Sicherheitspharmakologie

Bei 13-fach höherer Konzentration als durch die empfohlene Dosierung von 300 mg/Taghervorgerufene Exposition beim Menschen wurde in vitro eine Inhibierung der hERG-Kanäle gezeigt(IC50 von 9,4 µM). Bei Hunden wurden kein relevanter elektrophysiologischer Effekt festgestellt.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial durchgeführt.

Die Ergebnisse der genotoxischen In-vitro-Standard-Studien mit Alpelisib waren negativ. In einer

Toxizitätsstudie an Ratten mit wiederholter Gabe und integrierter Mikronukleus-Analyse erwies sich

Alpelisib bis zu einem Expositionsniveau, das ungefähr doppelt so hoch wie die beim Menschenabgeschätzte Exposition (AUC) durch die empfohlene Dosis von 300 mg war, als nicht genotoxisch.

Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass die orale Gabevon Alpelisib während der Organogenese embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungenhat. Bei Ratten und Kaninchen kam es nach pränataler Exposition gegenüber Alpelisib bereits bei

Expositionen unterhalb denjenigen bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen von 300 mgzu einer erhöhten Inzidenz von Prä- und Postimplantationsverlusten, geringeren Gewichten der Föten,und einer erhöhten Inzidenz fetaler Anomalien (vergrößerte Gehirnventrikel, verringerte

Verknöcherung, Skelettmissbildungen), was auf eine mögliche klinische Relevanz hindeutet.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden unerwünschte Ereignisse an den

Reproduktionsorganen festgestellt, z. B. vaginale oder Uterus-Atrophie, Veränderungen des

Östrogenzyklus bei Ratten, Abnahme des Prostata- und Hodengewichtes bei Ratten und Hunden und

Prostata-Atrophie bei Hunden (bei klinisch relevanten Dosen basierend auf der AUC).

Bei Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten wurden ähnliche Effekte auf die Fertilitätbeobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden bei einem Expositionsniveau (AUC), das ungefähr doppeltso hoch wie die beim Menschen empfohlene Dosis von 300 mg war, vermehrte Prä- und Post-

Implantationsverluste beobachtet, die zu einer verminderten Anzahl an Implantationen und lebenden

Embryonen führte. Bei männlichen Tieren wurden bei einem Expositionsniveau, das ungefähr doppeltso hoch wie die beim Menschen abgeschätzte Exposition (AUC) durch die empfohlene Dosis von300 mg war, die Fertilität und Reproduktionsleistung, einschließlich Spermienanzahl und

Motilitätsparameter, nicht beeinträchtigt. Jedoch war bei einem Expositionsniveau, das ungefährgleich hoch oder niedriger als die beim Menschen empfohlene Dosis von 300 mg war, das Gewichtder akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) reduziert und korrelierte mikroskopisch miteiner Atrophie und/oder verminderter Sekretion der Prostata bzw. der Samenbläschen.

In einem In-vitro-Phototoxizitätstest an der Fibroblastenzelllinie 3T3 von Balb/c-Mäusen zeigte

Alpelisib kein relevantes phototoxisches Potenzial.

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (Ph. Eur.)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Hypromellose

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Macrogol 4 000

Talkum

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PCTFE/Alu(Polyvinylchlorid/Polychlortrifluorethylen/Aluminium)-Blisterpackung, alsversiegelter Blisterstreifen mit 14 Filmtabletten.

Piqray 50 mg und 200 mg Filmtabletten

Packungen mit 28 Filmtabletten (14 zu 50 mg und 14 zu 200 mg) oder 56 Filmtabletten (28 zu 50 mgund 28 zu 200 mg).

Bündelpackungen mit 168 Filmtabletten (3 x 56; jeweils 28 Tabletten zu 50 mg und 28 Tabletten zu200 mg).

Piqray 150 mg Filmtabletten

Packungen mit 28 oder 56 Filmtabletten.

Bündelpackungen mit 168 (3 x 56) Filmtabletten.

Piqray 200 mg Filmtabletten

Packungen mit 14 oder 28 Filmtabletten.

Bündelpackungen mit 84 (3 x 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/20/1455/001-009

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juli 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Februar 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.