PIOGLITAZONE ACCORD 30mg tablette merkblatt medikamente

Pioglitazon Accord 15 mg Tabletten

Pioglitazon Accord 30 mg Tabletten

Pioglitazon Accord 45 mg Tabletten

Pioglitazon Accord 15 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 15 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 37,24 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Pioglitazon Accord 30 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 30 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 74,46 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Pioglitazon Accord 45 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 45 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 111,70 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Pioglitazon Accord 15 mg Tabletten

Die Tabletten sind weiße bis cremefarbene, runde, gewölbte Tabletten ohne Überzug, mit dem

Aufdruck 'P“ auf der einen und '15“ auf der anderen Seite.

Pioglitazon Accord 30 mg Tabletten

Die Tabletten sind weiße bis cremefarbene, flache, runde Tabletten ohne Überzug mit abgeschrägten

Kanten, mit dem Aufdruck 'PIO“ auf der einen und '30“ auf der anderen Seite.

Pioglitazon Accord 45 mg Tabletten

Die Tabletten sind weiße bis cremefarbene, flache, runde Tabletten ohne Überzug mit abgeschrägten

Kanten, mit dem Aufdruck 'PIO“ auf der einen und '45“ auf der anderen Seite.

Pioglitazon wird, wie unten beschrieben, als Zweit- oder Drittlinientherapie des Typ 2 Diabetesmellitus angewendet:

als Monotherapie

- bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die durch Diät und

Bewegung unzureichend eingestellt sind und für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder

Unverträglichkeit ungeeignet ist.

als orale Zweifach-Kombinationstherapie zusammen mit

- Metformin bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), deren

Blutzucker trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metforminunzureichend eingestellt ist.

- einem Sulfonylharnstoff nur bei erwachsenen Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit odererwachsenen Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist, und deren Blutzucker trotzeiner Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffs unzureichendeingestellt ist.

als orale Dreifach-Kombinationstherapie zusammen mit

- Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei erwachsenen Patienten (insbesondereübergewichtigen Patienten), die trotz einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie keineausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen.

- Pioglitazon ist auch angezeigt für die Kombination mit Insulin bei erwachsenen Patienten mit

Typ 2 Diabetes mellitus, deren Blutzucker mit Insulin unzureichend eingestellt und bei denen

Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist (siehe

Abschnitt 4.4).

Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmalsuntersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkungdes HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetztwerden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei längerer Therapiedauer sollten dieverschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzenvon Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Pioglitazon kann mit einmal täglich 15 mg oder 30 mg begonnen werden. Die

Dosis kann stufenweise auf bis zu 45 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Kombination mit Insulin kann die bisherige Dosis des Insulins mit Beginn der

Pioglitazonbehandlung beibehalten werden. Bei Patienten, die über eine Hypoglykämie berichten,sollte die Dosis des Insulins reduziert werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ärzte solltenallerdings mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweiseerhöhen, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin verschrieben wird (siehe

Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 4 ml/min) ist eine

Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Dialysepatienten liegen keine Angabenvor. Daher darf Pioglitazon bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Pioglitazon darf nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pioglitazon Accord bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Pioglitazon Tabletten werden einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Die Tablettensollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Pioglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese (NYHA I bis IV)

- eingeschränkter Leberfunktion

- diabetischer Ketoazidose

- bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der medizinischen Vorgeschichte

- ungeklärter Makrohämaturie

Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer

Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Bei Patienten, die durch das Vorhandenseinmindestens eines Risikofaktors (z.B. früherer Herzinfarkt oder symptomatische koronare

Herzkrankheit oder ältere Patienten) gefährdet sind, eine dekompensierte Herzinsuffizienz zuentwickeln, sollte der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die

Dosis stufenweise erhöhen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödeme hin beobachtet werden, besonders jene mitreduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet,wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine

Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptomeeiner Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödeme hin beobachtet werden, wenn Pioglitazon in

Kombination mit Insulin angewendet wird. Da Insulin und Pioglitazon jeweils mit einer

Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko eines Ödems erhöhen.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von peripheren Ödemen und Herzinsuffizienz bei Patientenberichtet, die gleichzeitig mit Pioglitazon und nichtsteroidalen Entzündungshemmern, inklusive COX-2-Hemmern, behandelt wurden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazonabgesetzt werden.

Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon bei Patienten unter 75 Jahren mit Typ 2

Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung wurdedurchgeführt. Über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren wurde Pioglitazon oder Placebo zur bereitsbestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt. In dieser Studie zeigte sicheine Zunahme der Berichte über Herzinsuffizienz, was jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalitätin der Studie führte.

Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikoseiner schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht erwogen werden.

Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und

Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko

Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Blasenkrebs

Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studienunter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen(7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von

Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahrexponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den

Kontrollgruppen. Epidemiologische Studien deuten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von

Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin, wobei nicht inallen Studien ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko festgestellt wurde.

Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden(zu den Risiken zählen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigenberufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder frühere

Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Makrohämaturie sollte vor Aufnahme einer

Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.

Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der

Behandlung eine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrangauftreten.

Kontrolle der Leberfunktion

Aus den Erfahrungen nach Markteinführung liegen seltene Berichte über eine hepatozelluläre

Dysfunktion vor (siehe Abschnitt 4.8). Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Pioglitazonbehandelt werden, einer regelmäßigen Kontrolle der Leberenzyme zu unterziehen. Die Leberenzymesind bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon zu kontrollieren. Bei Patienten miterhöhten Ausgangs-Leberenzymwerten (ALT > 2,5 x Obergrenze des Normbereichs) oder mit anderen

Anzeichen einer Lebererkrankung darf Pioglitazon nicht eingesetzt werden.

Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmäßig zuüberprüfen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Wenn die ALT-Spiegel bis zum 3-fachen der Obergrenzedes Normbereichs erhöht sind, sind die Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut zu kontrollieren.

Falls die ALT-Spiegel über dem 3-fachen der Obergrenze des Normbereichs bleiben, ist die Therapieabzusetzen. Falls ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine hepatische Dysfunktion hinweisen,wie z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Harn, sind die Leberenzymwerte zu überprüfen. Die Entscheidung, ob die Behandlungdes Patienten mit Pioglitazon fortgesetzt wird, sollte bis zum Vorliegen der Laborparameter von derklinischen Beurteilung geleitet sein. Falls ein Ikterus auftritt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

In klinischen Studien mit Pioglitazon wurde eine dosisabhängige Gewichtszunahme nachgewiesen, dievon Fetteinlagerungen herrühren kann und in einigen Fällen mit einer Flüssigkeitsretention verbundenist. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme Symptom einer Herzinsuffizienz sein; deshalb istdas Gewicht engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische

Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zuhalten.

Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion dermittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um4,1 %) auf. Ähnliche Veränderungen wurden bei vergleichenden kontrollierten Studien mit

Pioglitazon bei Patienten unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3 - 4 % und des

Hämatokrits um 3,6 - 4,1 %) und zu einem geringeren Ausmaß auch bei Patienten unter

Sulfonylharnstoff und Insulin (relative Reduktion des Hämoglobins um 1 - 2% und des Hämatokritsum 1 - 3,2%) beobachtet.

Als Folge der erhöhten Insulinsensitivität besteht bei Patienten, die Pioglitazon als orale Zweifach-oder Dreifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff oder als Zweifach-

Kombinationstherapie mit Insulin erhalten, das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine

Reduzierung der Dosierung des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins kann erforderlich sein.

Nach der Markteinführung wurde unter der Behandlung mit Thiazolidindionen, einschließlich

Pioglitazon, über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit einer

Verminderung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere

Ödeme auf. Es ist unklar, ob es zwischen der Einnahme von Pioglitazon und dem Auftreten von

Makulaödemen einen direkten Zusammenhang gibt, aber verordnende Ärzte sollten sich der

Möglichkeit eines Makulaödems bewusst sein, wenn Patienten über Störungen der Sehschärfeberichten; eine geeignete ophthalmologische Abklärung sollte in Betracht gezogen werden.

Weiteres

In einer zusammenfassenden Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchenaus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden und von über7.400 Patienten, die Vergleichsmedikation erhielten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von

Knochenbrüchen bei Frauen.

Frakturen wurden bei 2,6% der Frauen beobachtet, die Pioglitazon einnahmen, verglichen mit 1,7%bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapiemit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3% bei Männern, die mit Pioglitazon behandeltwurden versus 1,5% bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).

Die errechnete Fraktur-Inzidenz betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei den mit Pioglitazonbehandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, die mit einer

Vergleichsmedikation behandelt wurden. Daraus ergibt sich ein erhöhtes zusätzliches Frakturrisikovon 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen unter Pioglitazon.

In der PROactive Studie, einer Studie über 3,5 Jahre zur Untersuchung von kardiovaskulären

Ereignissen, traten Frakturen bei 44/870 (5,1%; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) der mit

Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5%; 0,5 Frakturen pro100 Patientenjahre) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei

Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7% bei Männern,die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1% bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).

Manche epidemiologische Studien wiesen auf ein ähnlich erhöhtes Frakturrisiko bei Männern und

Frauen hin.

Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Pioglitazon sollte das Frakturrisiko berücksichtigt werden(siehe Abschnitt 4.8).

Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mitpolyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnenbesteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sollten sich der Möglichkeit einer

Schwangerschaft bewusst sein, und falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder dieseeintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) oder

- Induktoren (z.B. Rifampicin) sollte Pioglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die

Blutzuckereinstellung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Dosierung von

Pioglitazon innerhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollteerwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Pioglitazon Accord Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat und sollten deshalb nicht von Patientenmit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptioneingenommen werden.

Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Pioglitazon keine relevanten

Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumonund Metformin ausübt. Eine gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Sulfonylharnstoffenscheint keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Sulfonylharnstoffes zu haben. In Humanstudienfanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion des hauptsächlich induzierbaren Cytochroms P450,1A, 2C8/9 und 3A4. In vitro-Studien zeigten keine Hemmung von Cytochrom P450-Subtypen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, z.B. orale

Kontrazeptiva, Cyclosporin, Calciumkanalblocker und HMGCoA-Reduktasehemmer sind nicht zuerwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8-

Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der AUC von Pioglitazon um das 3-fache. Wegen desmöglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der

Pioglitazondosierung erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig verabreicht wird. Eineengmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige

Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) resultierte ineiner Senkung der AUC von Pioglitazon um 54%. Eine Erhöhung der Pioglitazondosierung beigleichzeitiger Gabe mit Rifampicin kann erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrollesollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine ausreichenden Daten am Menschen vor, um die Sicherheit von Pioglitazon währendder Schwangerschaft zu belegen. In tierexperimentellen Studien mit Pioglitazon wurde ein verzögertes

Wachstum des Föten beobachtet. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit

Pioglitazon die in der Schwangerschaft entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des

Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale

Wachstum verringert wird. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für den Menschen ist unklar, sodass Pioglitazon in der Schwangerschaft nicht angewendet werden darf.

Pioglitazon wurde in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazonin die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher darf Pioglitazon nicht in der Stillzeit angewendetwerden.

In tierexperimentellen Studien zur Fertilität zeigten sich keine Auswirkungen auf das

Paarungsverhalten, die Befruchtung oder den Fruchtbarkeitsindex.

Pioglitazon Accord hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch sollten Patienten, bei denen Sehstörungenauftreten, vorsichtig sein beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen, die (mit  0,5%) häufiger als unter Plazebo und in mehr als einem Einzelfall bei

Patienten auftraten, die in Doppelblindstudien Pioglitazon erhielten, sind im Folgenden gemäß

MedDRA-Terminologie nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100); selten (≥ 1/10.000,  1/1.000); sehr selten ( 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Auftreten und nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon nach Therapieschema

Kombination

Mono- mit mit mit mit Insulintherapie Metformin Sulfonyl- Metforminharnstoff und

Sulfonyl-harnstoff

Infektionen undparasitäre

Erkrankungen

Infektion der häufig häufig häufig häufig häufigoberen

Atemwege

Bronchitis häufig

Sinusitis gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich

Gutartige,bösartige undunspezifische

Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)

Blasenkrebs gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich

Erkrankungendes Blutes unddes

Lymphsystems

Anämie häufig

Erkrankungendes

Immunsystems

Überempfindlich nicht nicht nicht nicht nichtkeits- und bekannt bekannt bekannt bekannt bekanntallergische

Reaktionen1

Stoffwechsel-und

Ernährungs-störungen

Hypoglykämie gelegentlich sehr häufig häufigvermehrter gelegentlich

Appetit

Erkrankungendes

Nervensystems

Hypästhesie häufig häufig häufig häufig häufig

Kopfschmerzen häufig gelegentlich

Benommenheit häufig

Schlaflosigkeit gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich

Augener-krankungen

Sehstörungen2 häufig häufig gelegentlich

Makulaödem nicht nicht nicht nicht nichtbekannt bekannt bekannt bekannt bekannt

Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon nach Therapieschema

Kombination

Mono- mit mit mit mit Insulintherapie Metformin Sulfonyl- Metforminharnstoff und

Sulfonyl-harnstoff

Erkrankungendes Ohrs unddes Labyrinths

Schwindel gelegentlich

Herzer-krankung

Herzinsuffizienz3 häufig

Erkrankungender Atemwege,des Brustraumsund

Mediastinums

Atemnot häufig

Erkrankungendes Gastro-intestinaltrakts

Flatulenz gelegentlich häufig

Erkankungender Haut unddes Unterhaut-zellgewebes

Schwitzen gelegentlich

Sklelett-muskulatur-,

Bindegewebs-und Knochen-erkrankungen

Knochenbrüche4 häufig häufig häufig häufig häufig

Arthralgie häufig häufig häufig

Rücken- häufigschmerzen

Erkrankungender Nieren und

Harnwege

Hämaturie häufig

Glykosurie gelegentlich

Proteinurie gelegentlich

Erkrankungender Geschlechts-organe und der

Brustdrüseerektile häufig

Dysfunktion

Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon nach Therapieschema

Kombination

Mono- mit mit mit mit Insulintherapie Metformin Sulfonyl- Metforminharnstoff und

Sulfonyl-harnstoff

Allgemeine

Erkrankungenund

Beschwerdenam Verab-reichungsort

Ödeme5 sehr häufig

Müdigkeit gelegentlich

Untersuchungen

Gewichts- häufig häufig häufig häufig häufigzunahme6

Anstieg der häufig

Kreatinphospho-kinase im Bluterhöhte Laktat- gelegentlichdehydrogenase-werte

Anstieg der nicht nicht nicht nicht nicht

Alaninamino- bekannt bekannt bekannt bekannt bekannttransferase 7

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen1 Nach der Markteinführung wurden bei mit Pioglitazon behandelten Patienten

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödemeund Urtikaria.

2 Sehstörungen wurden überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folgeder Veränderungen der Blutzuckerwerte bedingt durch eine vorübergehende Veränderung des Turgorsund des Brechungsindexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirkstoffenbeobachtet wird.

3 In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Berichten über Herzinsuffizienz unter der

Therapie mit Pioglitazon gleich der in den Plazebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff-

Behandlungsgruppen, aber erhöht bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie mit

Insulin. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer

Erkrankung war die Häufigkeit einer schweren Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6% höher alsunter Placebo, wenn Pioglitazon bzw. Placebo zusätzlich zu einer Therapie gegeben wurde, die Insulinbeinhaltete. Dies führte jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in dieser Studie. Bei Patienten,die Pioglitazon und Insulin in dieser Studie erhalten haben, wurde ein höherer Prozentsatz von

Patienten mit Herzinsuffizienz in der Altersgruppe ≥ 65 Jahren im Vergleich zu unter 65-Jährigenbeobachtet (9,7% verglichen mit 4,0%). Bei Patienten unter Insulinbehandlung ohne Pioglitazon wardie Inzidenz für Herzinsuffizienz 8,2% bei Patienten ≥ 65 Jahren, verglichen mit 4,0% bei Patientenunter 65 Jahren. Seit der Markteinführung wurde unter Pioglitazon über Herzinsuffizienz berichtet.

Diese Berichte waren häufiger, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit

Herzinsuffizienz in der Anamnese angewendet wurde.

4 Es wurde eine zusammenfassende Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich

Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen

Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten in den mit Pioglitazon behandelten

Gruppen und über 7.400 Patienten in den mit Vergleichsmedikation behandelten Gruppendurchgeführt. Bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen, wurde eine höhere Frakturrate (2,6%)beobachtet, verglichen mit 1,7% bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden.

Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3% bei

Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5% bei Einnahme einer

Vergleichsmedikation).

In der über einen Zeitraum von 3,5 Jahren laufenden PROactive Studie, traten Frakturen bei44/870 (5,1%) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5%) bei

Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter

Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7% bei Männern, die mit Pioglitazonbehandelt wurden versus 2,1% bei Einnahme einer Vergleichsmedikation). Nach der Zulassungwurden Knochenfrakturen sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

5 Ödeme traten bei 6 - 9% der Patienten auf, die in kontrollierten, klinischen Studien über ein

Jahr mit Pioglitazon behandelt wurden. Die Häufigkeiten von Ödemen in den

Vergleichsgruppen (Sulfonylharnstoff, Metformin) betrugen 2 - 5 %. Die Ödeme waren inder Regel leicht bis mäßig ausgeprägt und machten für gewöhnlich keinen Therapieabbrucherforderlich.

6 In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahmeinnerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2-3 kg. Dies ist vergleichbar mit der

Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In

Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren

Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer

Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen

Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktionum 1,0 kg.

7 In klinischen Studien mit Pioglitazon traten ALT-Anstiege über das Dreifache der Obergrenze des

Normbereichs hinaus gleich häufig auf wie unter Placebo , jedoch seltener als in Vergleichsgruppenunter Metformin oder Sulfonylharnstoff. Die mittleren Leberenzymwerte nahmen unter Behandlungmit Pioglitazon ab. Seltene Fälle erhöhter Leberenzymwerte und hepatozellulärer Dysfunktion sindnach Markteinführung aufgetreten. Obwohl in sehr seltenen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtetwurde, konnte ein Kausalzusammenhang jedoch nicht nachgewiesen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien haben Patienten Pioglitazon in einer höheren als der empfohlenen Höchstdosisvon 45 mg täglich eingenommen. Bei Einnahme der berichteten Höchstdosis von 120 mg/Tag übervier Tage, anschließend 180 mg/Tag über sieben Tage traten keine Symptome auf.

Eine Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten. Bei einer

Überdosierung sind symptomatische und allgemein unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika; andere Antidiabetika, exkl. Insuline;

ATC-Code: A10BG03.

Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenzvermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisome

Proliferator activated Receptor-γ (PPAR-γ)) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten

Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass

Pioglitazon die Glucoseproduktion in der Leber reduziert und die periphere Glucoseverwertung im

Falle einer Insulinresistenz steigert.

Die Nüchtern- und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wirdverbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung sowohl der Nüchtern- alsauch der postprandialen Plasma-Insulinkonzentrationen einher. Eine klinische Studie mit Pioglitazonversus Gliclazid als Monotherapie wurde über zwei Jahre fortgeführt, um die Zeit bis zum Nachlassendes therapeutischen Effektes zu untersuchen (definiert als HbA1c ≥ 8,0% nach den ersten6 Behandlungsmonaten). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte unter Gliclazid eine kürzere Zeitperiodebis zum Nachlassen der Wirksamkeit als unter Pioglitazon. Zum Zeitpunkt nach zwei Jahren nach

Beginn der Therapie konnte eine Blutzuckerkontrolle (definiert als HbA1c < 8,0%) durch Pioglitazonbei 69% der behandelten Patienten (gegenüber 50% der Patienten unter Gliclazid) aufrechterhaltenwerden. In einer weiteren Studie über zwei Jahre wurden die Effekte einer Kombinationstherapie von

Metformin mit jeweils Pioglitazon oder Gliclazid untersucht. Die glykämische Kontrolle, gemessenals mittlere Änderung im Vergleich zu den HbA1c-Ausgangswerten, war nach einem Jahr zwischenden Behandlungsgruppen vergleichbar. Während des zweiten Behandlungsjahres verschlechterten sichdie HbA1c-Werte unter Pioglitazon in geringerem Maße als unter Gliclazid.

In einer placebokontrollierten Studie über 12 Monate, wurden Patienten, deren Blutzucker trotzdreimonatiger Optimierungsphase mit Insulin unzureichend eingestellt war, zu Pioglitazon oder

Placebo randomisiert. Bei Patienten unter Pioglitazon reduzierte sich der mittlere HbA1c -Wert um0,45%, verglichen mit den Patienten, die weiterhin nur Insulin erhielten; eine Reduzierung der

Insulindosierung in der mit Pioglitazon behandelten Gruppe wurde beobachtet.

Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon sowohl die Betazellfunktion verbessert als auch die

Insulinsensitivität erhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrechterhaltung dieser

Wirkung belegt. In klinischen Studien über ein Jahr zeigte sich unter Pioglitazon durchgängig einestatistisch signifikante Abnahme des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Vergleich zu den

Ausgangswerten.

Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie mit 45 mg versus Plazebo) wurde in einer kleinen, auf18 Wochen ausgelegten Untersuchung an Typ-2-Diabetikern geprüft. Die Einnahme von Pioglitazonwar mit einer signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Dabei nahm das viszerale Fettgewebesignifikant ab, während sich die Masse an extra-abdominalem Fettgewebe vergrößerte. Vergleichbare

Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gingen mit einer Verbesserung der

Insulinsensitivität einher. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine

Reduktion der Gesamtplasma-Triglyzeride und der freien Fettsäuren und ein Anstieg der HDL-

Cholesterinspiegel sowie geringfügig, jedoch klinisch nicht signifikant erhöhte LDL-

Cholesterinspiegel beobachtet.

In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon im Vergleichzu Plazebo, Metformin oder Gliclazid die Gesamtplasmatriglyzeride und die freien Fettsäuren underhöhte die HDL-Cholesterinspiegel. Im Vergleich zu Plazebo wurde unter Pioglitazon kein statistischsignifikanter Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel festgestellt, während unter Metformin und Gliclazidverminderte Werte beobachtet wurden. In einer Studie über 20 Wochen reduzierte Pioglitazon nichtnur die Nüchtern-Triglyceride, sondern verbesserte darüber hinaus auch die postprandial erhöhten

Triglyceridspiegel, dies sowohl über einen Effekt auf die Triglyzerid-Absorption als auch auf diehepatische Triglyzerid-Synthese. Diese Wirkungen waren unabhängig von den Pioglitazon-Effektenauf den Blutzuckerspiegel. Sie waren im Vergleich zu Glibenclamid statistisch signifikant stärkerausgeprägt.

In der PROactive-Studie, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5238 Patienten mit

Typ 2 Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung in

Gruppen randomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren zusätzlich zur bereitsbestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie entweder Pioglitazon oder Placeboerhielten. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; die durchschnittliche

Dauer des Diabetes betrug 9,5 Jahre. Annähernd ein Drittel der Patienten erhielt Insulin in

Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff. Um in die Studie aufgenommen zuwerden, mussten bei den Patienten ein oder mehrere der folgenden Ereignisse aufgetreten sein:

Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane kardiale Intervention oder koronararterieller Bypass, akutes

Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit oder periphere arterielle Verschlusskrankheit. Fast die

Hälfte der Patienten hatte bereits einen Myokardinfarkt und annähernd 20% einen Schlaganfallerlitten. Etwa die Hälfte der Studienpopulation wies in der Anamnese mindestens zwei derkardiovaskulären Einschlusskriterien auf. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre

Arzneimittel (Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Antagonisten, Calciumantagonisten,

Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine, Fibrate).

Obwohl die Studie das Ziel hinsichtlich ihres primären Endpunktes verfehlte, welcher eine

Kombination aus der Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, akutem

Koronarsyndrom, Beinamputation oberhalb des Knöchels, koronarer Revaskularisation und

Revaskularisation der Beinarterien darstellte, legen die Ergebnisse nahe, dass mit der Einnahme von

Pioglitazon keine kardiovaskulären Langzeitrisiken verbunden sind. Die Häufigkeiten von Ödemen,

Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz waren jedoch erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalitätaufgrund einer Herzinsuffizienz beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pioglitazon Accord eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Alterklassen in Typ 2

Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung wird Pioglitazon schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen anunverändertem Pioglitazon im Plasma in der Regel 2 Stunden nach Anwendung erreicht werden.

Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2 - 60 mgbeobachtet. Der Steady-state wird 4 - 7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht. Eine wiederholte

Anwendung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten. Die Resorptionwird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80%.

Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l/kg.

Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten liegen überwiegend an Plasmaproteine gebunden vor(> 99%).

Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen umfassendmetabolisiert. Dies geschieht hauptsächlich über das Cytochrom P450 2C8, jedoch können andere

Isoformen zusätzlich in geringerem Maße beteiligt sein. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sindaktiv (M-II, M-III und M-IV). Wenn Aktivität, Konzentration und Proteinbindung berücksichtigtwerden, tragen Pioglitazon und der Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser

Basis entspricht der Beitrag von M-IV zur Wirksamkeit in etwa dem Dreifachen der Wirksamkeit von

Pioglitazon, wohingegen die relative Wirksamkeit von M-II minimal ausgeprägt ist.

In Studien in vitro konnten keinerlei Hinweise auf eine Hemmung eines Subtyps von Cytochrom P450durch Pioglitazon gefunden werden. Die wichtigsten induzierbaren P450 Isoenzyme beim Menschen,1A, 2C8/9 und 3A4, werden nicht induziert.

In Interaktionsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Pioglitazon keinen relevanten Effekt auf die

Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metforminausübt. Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8-

Inhibitor) oder mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) erhöht bzw. senkt die

Plasmakonzentration von Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Markerhauptsächlich im Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45%) wiedergefunden. Bei

Tieren lässt sich nur eine geringe Menge von unverändertem Pioglitazon im Harn oder Fäzesnachweisen. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgtbeim Menschen 5 - 6 Stunden, und die der gesamten aktiven Metaboliten liegt bei 16 - 23 Stunden.

Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jungen

Patienten vergleichbar.

Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten sind bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei sich die Raten der oralen

Clearance der Muttersubstanz aber ähneln. Die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazonbleibt somit unverändert.

Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumennimmt zu. Die intrinsische Clearance ist daher verringert, was zu einer größeren ungebundenen

Fraktion von Pioglitazon führt.

In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nachwiederholter Verabreichung Plasmavolumen-Vergrößerung mit Hämodilution, Anämie und reversiblerexzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationenbeobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die weniger als dem 4-fachen des Plasmaspiegels beiklinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden. In Tierstudienmit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter

Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte

Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen

Substrate für das fötale Wachstum verringert wird.

Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches

Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von

Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des

Harnblasenepithels induziert.

Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasiewurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen.

Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von

Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Einedurch Diät herbeigeführte Ansäuerung verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte siejedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion,wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine

Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschennicht ausgeschlossen werden.

Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei

Hunden und Affen, die bis zu 12 Monate mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) führte die Behandlung mit zweianderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz dieser

Befunde ist unbekannt.

Auswirkungen auf die Umwelt werden bei klinischer Anwendung von Pioglitazon nicht erwartet.

Carmellose-Calcium

Hydroxypropylcellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

Pioglitazon Accord 15 mg Tabletten: 3 Jahre

Pioglitazon Accord 30 mg/ 45 mg Tabletten: 4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung, Packungen mit 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 und196 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

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Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21 März 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. Dezember 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.