PEMETREXED KRKA 500mg 25mg / ml pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Pemetrexed Krka 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed Krka 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed Krka 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Pemetrexed (Pemetrexed-Dinatrium 2,5 H2O).

Nach Auflösung (siehe Abschnitt 6.6) enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.

Jede Durchstechflasche enthält ca. 11 mg (0,48 mmol) Natrium.

Pemetrexed Krka 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (Pemetrexed-Dinatrium 2,5 H2O).

Nach Auflösung (siehe Abschnitt 6.6) enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.

Jede Durchstechflasche enthält ca. 54 mg (2,35 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißes bis leicht gelbliches oder grün-gelbliches Lyophilisat.

Pemetrexed Krka in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung von chemonaiven

Patienten mit inoperablem malignen Pleuramesotheliom.

Pemetrexed Krka ist in Kombination mit Cisplatin angezeigt zur first-line Therapie von Patienten mitlokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer beiüberwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed Krka in Monotherapie ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokal fortgeschrittenemoder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer

Histologie bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Chemotherapie nichtunmittelbar fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed Krka in Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung in Zweitlinientherapie von Patientenmit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer beiüberwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed Krka darf nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.

Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin

Die empfohlene Dosis von Pemetrexed Krka beträgt 500 mg/m² Körperoberfläche (KOF) verabreichtals intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen

Behandlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Cisplatin beträgt 75 mg/m² KOF als Infusion übereinen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion am ersten

Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten müssen vor und/oder nach der Cisplatin-Gabeeine angemessene antiemetische Behandlung sowie ausreichend Flüssigkeit erhalten (siehe Cisplatin

Gebrauchsinformation für spezielle Dosierungshinweise).

Pemetrexed in Monotherapie

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgtdie empfohlene Dosis von Pemetrexed Krka 500 mg/m² KOF verabreicht als intravenöse Infusion übereinen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.

Prämedikation

Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor und am Tag der

Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung ein Kortikosteroid gegeben werden. Das

Kortikosteroid muss einer zweimal täglichen oralen Gabe von 4 mg Dexamethason entsprechen (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, müssen zur Reduktion der Toxizität zusätzlich

Vitamine erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen täglich orale Gaben von Folsäure oder

Multivitamine mit Folsäure (350 bis 1 000 Mikrogramm) erhalten. Während der sieben Tage vor derersten Dosis Pemetrexed müssen mindestens 5 Dosen Folsäure eingenommen werden und die

Einnahme muss während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten

Pemetrexed-Dosis fortgesetzt werden. Patienten müssen ebenfalls eine intramuskuläre Injektion

Vitamin B12 (1 000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis erhalten sowie nachjedem dritten Behandlungszyklus. Die weiteren Vitamin B12 Injektionen können am selben Tag wie

Pemetrexed gegeben werden.

Bei Patienten, die Pemetrexed erhalten, sollte vor jeder Gabe ein vollständiges Blutbild erstelltwerden, einschließlich einer Differenzierung der Leukozyten und einer Thrombozytenzählung. Vorjeder Chemotherapie müssen Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktionerfolgen. Vor dem Beginn jedes Zyklus müssen die Patienten mindestens die folgenden Werteaufweisen: absolute Neutrophilenzahl  1 500 Zellen/mm³; Thrombozytenzahl  100 000 Zellen/mm³.

Die Kreatinin-Clearance muss  45 ml/min betragen.

Das Gesamtbilirubin sollte  1,5-fache des oberen Grenzwertes betragen. Die alkalische Phosphatase(AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT)sollte  3-fache des oberen Grenzwertes betragen. Für die alkalische Phosphatase, AST und ALT sindbei Vorliegen von Lebermetastasen Werte  5-fache des oberen Grenzwertes akzeptabel.

Am Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss eine Dosisüberprüfung stattfinden unter

Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der maximalen nicht-hämatologischen Toxizität dervorhergehenden Therapiezyklen. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben werden, umgenügend Zeit zur Erholung zu gestatten. Nach der Erholung müssen die Patienten entsprechend der

Hinweise in den Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandelt werden, die für Pemetrexed Krka als

Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin anzuwenden sind.

Tabelle 1 - Dosisanpassung für Pemetrexed Krka (als Monotherapie oder in

Kombination) und Cisplatin - Hämatologische Toxizität

Nadir absolute Neutrophilenzahl < 500 /mm3 75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexedund Nadir Thrombozyten  50 000 /mm3 Krka als auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50 000/mm3 unabhängig 75 %der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexedvom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl Krka als auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50 000/mm3 mit 50 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed

Blutunga unabhängig vom Nadir der absoluten Krka als auch Cisplatin).

Neutrophilenzahla Diese Kriterien entsprechen der Definition der National Cancer Institute Common Toxicity

Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) ≥ CTC Grad 2 Blutung

Sollten Patienten nicht-hämatologische Toxizität  Grad 3 entwickeln (ausgenommen Neurotoxizität),muss die Therapie mit Pemetrexed Krka unterbrochen werden, bis der Patient den Wert vor der

Behandlung oder darunter erreicht hat. Die Behandlung sollte dann entsprechend der Richtlinien in

Tabelle 2 fortgesetzt werden.

Tabelle 2 - Dosisanpassung für Pemetrexed Krka (als Monotherapie oder in Kombination)und Cisplatin - Nicht-hämatologische Toxizität a,b

Cisplatin-Dosis

Pemetrexed Krka-Dosis (mg/m²)(mg/m²)

Jede Toxizität Grad 3 oder 4 75 % der vorigen Dosis 75 % der vorigen Dosisaußer Mukositis

Jede Diarrhoe, die eine 75 % der vorigen Dosis 75 % der vorigen Dosis

Hospitalisierung erfordert(unabhängig vom Grad) oder

Diarrhoe Grad 3 oder 4

Grad 3 oder 4 Mukositis 50 % der vorigen Dosis 100 % der vorigen Dosisa National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)b Ausgenommen Neurotoxizität

Falls eine Neurotoxizität auftritt, muss die Dosis von Pemetrexed Krka und Cisplatin gemäß Tabelle 3angepasst werden. Die Behandlung ist beim Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4 abzubrechen.

Tabelle 3 - Dosisanpassung für Pemetrexed Krka (als Monotherapie oder in Kombination)und Cisplatin - Neurotoxizität

CTCa Grad Cisplatin-Dosis

Pemetrexed Krka-Dosis (mg/m²)(mg/m²)0 - 1 100 % der vorigen Dosis 100 % der vorigen Dosis2 100 % der vorigen Dosis 50 % der vorigen Dosisa National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Die Behandlung mit Pemetrexed Krka muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2

Dosisreduktionen eine hämatologische Toxizität oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4auftritt oder sofort beim Auftreten von Grad 3 oder 4 Neurotoxizität.

Klinische Studien ergaben keinen Hinweis, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im

Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen besteht. Essind keine Dosisreduktionen erforderlich, welche über die für alle Patienten empfohlenenhinausgehen.

Es gibt keinen relevanten Einsatz von Pemetrexed Krka in der Behandlung von Kindern und

Jugendlichen mit malignem Pleuramesotheliom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (Standardformel nach Cockroft und Gault oderglomeruläre Filtrationsrate gemessen mit der Tc99m-DPTA Serumclearance-Methode)

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert durch renale Exkretion eliminiert. In klinischen Studienwaren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von  45 ml/min keine Dosisanpassungennotwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Datenlagebei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min war nicht ausreichend; daher wird die

Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin und der

Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Allerdings wurden Patienten mit einer

Leberfunktionseinschränkung von > dem 1,5-fachen des oberen Bilirubin-Grenzwertes und/oder

Aminotransferase-Werten von > dem 3,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Abwesenheit von

Lebermetastasen) oder > 5,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein von

Lebermetastasen) nicht speziell in den Studien untersucht.

Pemetrexed Krka ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Pemetrexed Krka sollte als intravenöse

Infusion über 10 Minuten am ersten Tag eines jeden 21-tägigen Zyklus verabreicht werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung/vor der Anwendung von Pemetrexed Krka und Hinweisezur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5).

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken; dies manifestiert sich als Neutropenie,

Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) (siehe Abschnitt 4.8). Die

Knochenmarksuppression ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten müssen im

Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und Pemetrexed darf nicht an Patientenverabreicht werden, bevor deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von 1 500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl wieder einen Wert von  100 000 Zellen/mm³ erreichthat. Eine Dosisreduktion für weitere Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl,

Thrombozytenzahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen

Behandlungszyklen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nichthämatologischen

Toxizität wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Grad 3/4 Neutropenie wurdebeobachtet, wenn eine Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 stattgefunden hatte. Dahermüssen alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und Vitamin B12 alsprophylaktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbedingter Toxizität anzuwenden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nicht mit Kortikosterioden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet.

Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von

Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in ausreichender Anzahluntersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) müssendie gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Ibuprofen und

Acetylsalicylsäure (> 1,3 g täglich) für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie undmindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pemetrexedvorgesehen ist, sollte die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertzeit für mindestens 5 Tage vorder Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexedunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über schwerwiegende renale Ereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurde bei

Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele

Patienten, bei denen diese Ereignisse auftraten, hatten entsprechende Risikofaktoren für das Auftretenvon renalen Ereignissen, einschließlich Dehydratation, vorbestehendem Bluthochdruck oder Diabetes.

Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen

Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Diemeisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die

Patienten sind regelmäßig auf akute Nierentubulusnekrose, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie

Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z. B. Hypernatriämie) zu überwachen.

Die Wirkung von Flüssigkeit im transzellulären Raum, wie z. B. Pleuraerguss oder Ascites, auf

Pemetrexed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase 2 Studie mit Pemetrexed mit 31 Patienten mitsoliden Tumoren und gleichbleibender Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum zeigtekeinen Unterschied der Pemetrexed Dosis, der normalisierten Plasma- Konzentration oder der

Clearance verglichen mit Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum. Daher sollbei Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum eine Drainage des Ergusses vor der Pemetrexed-

Behandlung in Betracht gezogen werden, diese ist aber nicht unbedingt notwendig.

Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurdenschwere Dehydratationen beobachtet. Daher müssen Patienten eine ausreichende antiemetische

Behandlung und angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und/oder nach der Behandlung erhalten.

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre

Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed gelegentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoffüblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Diemeisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehendekardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8).

Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird diegleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und4.5).

Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden,während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksamekontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit einer irreversiblen

Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem

Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierungeinzuholen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed und für 6 Monatenach Abschluss der Behandlung wirksame Methoden der Kontrazeption anwenden (siehe

Abschnitt 4.6).

Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer

Pemetrexed Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit gelten unddie Verabreichung von radiosensibilisierenden Substanzen sollte mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle vonsog. 'Radiation Recall' berichtet.

Pemetrexed Krka 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. istnahezu “natriumfrei“.

Pemetrexed Krka 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 54 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,7 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und in geringerem

Ausmaß durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer

Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Cyclosporin)könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit

Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwachtwerden.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert werden (z. B.

Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexedführen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsichtgeschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance  80 ml/min) können hohe Dosennichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1 600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure inhoher Dosis ( 1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge einesvermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patientenmit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance  80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min)muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie undmindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie

Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patientenmit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der

Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe

Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zuüberwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gastrointestinale

Toxizität.

Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus in vitro Studien mit humanen

Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen

Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Zytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9und CYP1A2 metabolisiert werden.

Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen

Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzienangewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheitund die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer

Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der INR (International Normalised

Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zubehandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber, diese ist kontraindiziert): Gefahr einersystemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das Risiko ist bei Patienten mit einer bereitsbestehenden Immunsuppression aufgrund der zugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sieeinen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).

Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der

Behandlung mit Pemetrexed und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der

Behandlung wirksame kontrazeptive Maßnahmen zu verwenden und bis zu 3 Monate danach kein

Kind zu zeugen.

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie beianderen Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere

Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Pemetrexed darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wennunbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikosfür den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht und unerwünschte Wirkungen beimgestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der

Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Da die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexedbesteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratunghinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Allerdings wurde berichtet, dass Pemetrexed Müdigkeit verursachen kann.

Daher müssen Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinengewarnt werden, wenn diese Wirkung auftritt.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Pemetrexed standen,entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind Knochenmarksuppressionbedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten, dieals Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis in

Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten, erhöhte Aminotransferasen,

Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsis und Neuropathie. Seltenaufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse.

In Tabelle 4 werden unerwünschte Ereignisse unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Pemetrexedgelistet, die entweder aus pivotalen Zulassungsstudien (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN und

PARAMOUNT), in denen Pemetrexed in der Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatineingesetzt wurde, oder aus der Zeit nach Markteinführung stammen.

Die Nebenwirkungen sind nach den MedDRA Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Diefolgende Terminologie wurde zur Sortierung der Häufigkeit genutzt: sehr häufig (≥1/10), häufig(≥1/100, <110), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000),nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4. Häufigkeiten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Grade unabhängig vonder Kausalität aus den Zulassungsstudien: JMEI (Pemetrexed vs. Docetaxel), JMDB(Pemetrexed und Cisplatin versus GEMZAR und Cisplatin, JMCH (Pemetrexed plus Cisplatinversus Cisplatin), JMEN und PARAMOUNT (Pemetrexed plus Best Supportive Care versus

Placebo plus Best Supportive Care) und aus der Zeit nach der Vermarktung.

System- sehr häufig häufig gelegentlich selten sehr selten nicht

Organklasse bekannt(MedDRA)

Infektionen und Infektiona, Sepsisb Dermo-parasitäre Pharyngitis hypo-

Erkrankungen dermitis

Erkrankungen Neutropenie, Febrile Panzytopenie Immunverdes Blutes und Leukopenie, Neutro- mitteltedes Lymphsys- Hämoglobin penie, hämo-tems erniedrigt Thrombo- lytischezyten Anämieerniedrigt

Erkrankungen Hypersensi- Anaphy-des tivität laktischer

Immunsystems Schock

Stoffwechsel- Dehydra-und tation

Ernährungs-störungen

Erkrankungen Geschmacks- Schlaganfall,des störung, Ischämischer

Nervensystems Periphere Schlaganfall,motorische Intrakranielle

Neuropathie, Blutung

Peripheresensorische

Neuropathie,

Schwindel

Augener- Konjunktivitikrankungen s, Trockenes

Auge,

Verstärkter

Tränenfluss,

Keratokon-junktivitissicca,

Augenlid-

Ödeme,

Oberflächliche

Herzer- Herzversage Angina,krankungen n, Myokardin-

Arrhythmie farkt,

Koronare

Herzer-krankung,

Supraventri-kuläre

Arrhthmie

Gefäß- Periphereerkrankungen Ischämiec

Erkrankungen Lungen-der Atemwege, embolie,des Brustraums Interstitielleund Pneumonitisbd

Mediastinums

Erkrankungen Stomatitis, Dyspepsie, Rektaledes Gastro- Anorexie, Verstopfung, Blutung,intestinaltrakts Erbrechen, Bauch- Gastrointes-

Diarrhoe, schmerzen tinale Blutung,

Übelkeit Intestinale

Perforation,

Ösophagitis,

Colitise

Leber- und ALT (SGPT) Hepatitis

Gallen- Erhöhung,erkrankungen AST (SGOT)

Erhöhung

Erkrankungen Rash Hyperpig- Erythem Stevens-der Haut und (Hautrötung), mentierung, Johnson-des Unterhaut- Hautabschup- Pruritus, Sydromb,gewebes pung Erythema toxischemultiforme, epidermale

Alopezie, Nekro-

Urtikaria lyseb,

Pemphi-goid,

Bullöse

Dermatitis,

Erworbene

Epidermo-lysisbullosa,

Erythema-töses

Ödemf,

Pseudo-cellulitis,

Dermatitis,

Ekzem,

Prurigo

Erkrankungen Kreatinin- Nierenversa- Nephro-der Nieren und Clearance gen, gener

Harnwege erniedrigt, Verminderte Diabetes

Blut-Kreatinin glomeruläre insipidus,erhöhte Filtrations- Nieren-rate tubulus-nekrose

Allgemeine Fatigue Pyrexie,

Erkrankungen Schmerzen,und Ödeme,

Beschwerden Brust-am Verab- schmerzen,reichungsort Schleimhaut-entzündung

Untersuchungen Gamma-glutamyl-transferaseerhöht

Verletzung, Strahlen- 'Radiation

Vergiftung und Ösophagitis, Recall“durch Eingriffe Strahlenpneu-bedingte monitis

Komplikationen

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; SGOT = Serum-

Glutamat-Oxalacetat-Aminotransferase; SGPT = Serum-Glutamat-Pyruvat-Aminotransferase.

a mit und ohne Neutropenieb in einigen Fällen tödlichc führt manchmal zu Nekrosen an den Extremitätend mit respiratorischer Insuffizienze nur in Kombination mit Cisplatin beobachtetf hauptsächlich der unteren Extremitäten

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie,

Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine erwartete Komplikation einer

Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und

Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und/oder

Mukositis auftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mittels geeigneter

Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die

Gabe von Calciumfolinat/Folinsäure zur Behandlung der Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogenwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Folsäure-Analoga, ATC-Code: L01BA04

Pemetrexed Krka (Pemetrexed) ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indemes wichtige folsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikationnotwendig sind.

In vitro Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem esdie Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und

Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, die folatabhängige Schlüsselenzymeder de novo Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden sind. Pemetrexed wird sowohl von demreduzierten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die

Zellen transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pemetrexed schnell und wirksam durchdas Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformenwerden in den Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT. Die

Polyglutamatreaktion ist ein zeit- und konzentrationsabhängiger Prozess, der in Tumorzellenstattfindet und, in geringerem Maße, in normalen Zellen. Metaboliten der Polyglutamatreaktion habeneine verlängerte intrazelluläre Halbwertzeit, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellenführt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur verzichtet auf die Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissenklinischer Prüfungen mit Pemetrexed bei allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in allenzugelassenen Indikationen (siehe Abschnitt 4.2).

Mesotheliom

EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase 3 Studie von Pemetrexed plus

Cisplatin gegen Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dassmit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines ummedian 2,8-Monate verlängerten Überlebens gegenüber solchen Patienten hatten, die nur mit Cisplatinbehandelt wurden.

Während der Studie wurde eine niedrig-dosierte Folsäure- und Vitamin B12-Gabe in die Therapieeingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Populationaller Patienten vorgenommen, die in dem Behandlungsarm die Prüfmedikation erhielten (randomisiertund behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die

Vitamingaben während der gesamten Behandlungsdauer erhielten (vollständige Vitamingabe). Die

Ergebnisse dieser Analysen zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 5. Wirksamkeit von Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber Cisplatin beim malignen

Pleuramesotheliom

Randomisierte und Patienten mitbehandelte Patienten vollständiger Vitamingabe

Wirksamkeitsparameter Pemetrexed/ Cisplatin Pemetrexed/Cisplatin

Cisplatin Cisplatin(N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163)

Medianes Überleben (Monate) 12,1 9,3 13,3 10,0(95 % CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)

Log Rank p-Werta* 0,020 0,051

Mediane Zeit bis zur 5,7 3,9 6,1 3,9

Tumorprogression (Monate)(95 % CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)

Log Rank p-Werta* 0,001 0,008

Zeit bis zum Therapieversagen 4,5 2,7 4,7 2,7(Monate)(95 % CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)

Log Rank p-Werta* 0,001 0,001

Gesamtansprechrateb** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %(95 % CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)

Fisher’s exact p-valuea* < 0,001 < 0,001

Abkürzung: CI = Konfidenzintervall.a* p Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.b** In dem Pemetrexed/Cisplatin Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und mit vollständiger

Vitamingabe (N = 167).

Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und

Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der

Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem alleinigen

Cisplatin-Arm (218 Patienten) gezeigt. Außerdem wurden statistisch signifikante Unterschiede in

Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergabensich durch eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed /Cisplatin-Arm und einer

Verschlechterung der Lungenfunktion in Laufe der Zeit im Kontrollarm.

Für die Behandlung von Patienten, die an einem malignen Pleuramesotheliom leiden, mit Pemetrexedin der Monotherapie liegen nur begrenzt Daten vor. Pemetrexed wurde in Dosen von 500 mg/m² als

Monotherapie bei 64 chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom untersucht. Die

Gesamtresponderrate betrug 14,1 %.

NSCLC, second-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase III Studie mit Pemetrexed gegen Docetaxel bei

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger Chemotherapiebelegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pemetrexed behandelten Patienten(Intent to treat Population n = 283) und von 7,9 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten(ITT, n = 288). In der vorangegangenen Chemotherapie war Pemetrexed nicht enthalten. Eine Analysedes Einflusses der Histologie auf den Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben fiel zugunsten von

Pemetrexed bei Patienten mit NSCLC mit einem überwiegend nicht plattenepithelialen histologischen

Typ (n = 399, 9,3 versus 8,0 Monate, angepasste HR = 0,78; 95 % CI = 0,61-1,00, p = 0,047) aus, bei

Patienten mit Plattenepithelkarzinomhistologie zugunsten von Docetaxel (n = 172, 6,2 versus7,4 Monate, angepasste HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). Es wurden keine klinischrelevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in den verschiedenen histologischen

Untergruppen beobachtet.

Begrenzte Daten einer separat randomisierten, kontrollierten Phase 3 Studie zeigen, dass

Wirksamkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für Pemetrexed zwischen Patientenmit (n = 41) und ohne (n = 540) Vorbehandlung durch Docetaxel ähnlich sind.

Tabelle 6. Wirksamkeit von Pemetrexed gegen Docetaxel in NSCLC - ITT Population

Pemetrexed Docetaxel

Überlebenszeit (Monate) (n = 283) (n = 288) Median (m) 8,3 7,9 95 % CI für medianes Überleben (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2) HR 0,99 95 % CI für HR (0,82 - 1,20) p-value für Nicht-Unterlegenheit (HR) 0,226

Progressionsfreies Überleben (Monate) (n = 283) (n = 288) Median 2,9 2,9 HR (95 % CI) 0,97 (0,82 - 1,16)

Zeit bis zum Therapieversagen (Monate) (n = 283) (n = 288) Median 2,3 2,1 HR (95 % CI) 0,84 (0,71 - 0,997)

Ansprechen (n: qualifiziert für Ansprechen) (n = 264) (n = 274) Ansprechrate (%) (95 % CI) 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8) Stabiler Krankheitszustand (%) 45,8 46,4

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard ratio; ITT = Intent to treat; n = Größe der

Gesamtpopulation.

NSCLC, first-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin an chemonaiven Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasierendem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinomzeigte, dass Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin (Intent to treat [ITT] Gruppe, n = 862) denprimären Endpunkt erreichte und ähnliche klinische Wirksamkeit zeigte wie Gemcitabin in

Kombination mit Cisplatin (ITT, n = 863) bezogen auf Überleben (angepasste HR = 0,94; 95 %

CI = 0,84 - 1,05). Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance

Status von 0 oder 1.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT Population. Sensitivitätsanalysen vonwichtigen Wirksamkeitsendpunkten wurden auch gegenüber der Gruppe untersucht, die die

Einschlusskriterien des Protokolls erfüllten (PQ = protocol qualified). Die Wirksamkeitsanalysen der

PQ Population sind konsistent mit den Analysen der ITT Population und unterstützen die Nicht-

Unterlegenheit der Pemetrexed Cisplatin Kombination gegenüber der Gemcitabin Cisplatin

Kombination.

Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechrate warenzwischen den Behandlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die Kombination

Pemetrexed Cisplatin gegenüber 5,1 Monaten für die Kombination Gemcitabin Cisplatin (angepasste

HR = 1,04; 95 % CI = 0,94 - 1,15), die Gesamtansprechrate betrug 30,6 % (95 % CI = 27,3 - 33,9) fürdie Kombination Pemetrexed Cisplatin gegenüber 28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4) für die

Kombination Gemcitabin Cisplatin. Die PFS Daten wurden teilweise durch eine unabhängige

Bewertung (400 von 1725 Patienten wurden nach dem Zufall für die Bewertung ausgewählt) bestätigt.

Die Analyse des Einflusses der NSCLC Histologie auf das Überleben zeigte klinisch relevante

Unterschiede entsprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.

Tabelle 7. Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in der first-line Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) - ITT Population undhistologische Untergruppen

ITT Population und Mediane Überlebenszeit in Monaten Angepasste

Überlegenheithistologische (95 % CI) Hazardp-Wert

Untergruppen Pemetrexed + Gemcitabin + Ratio (HR)

Cisplatin Cisplatin (95 % CI)

ITT Population 10,3 N = 862 10,3 N = 863 a0,94 0,259(N = 1725) (9,8 - (9,6 - (0,84 -11,2) 10,9) 1,05)

Adenokarzinom 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0,033(N = 847) (10,7 - (10,2 - (0,71-0,99)13,6) 11,9)

Großzelliges 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027

Karzinom (8,6 - (5,5 - (0,48-0,96)(N = 153) 14,1) 9,0)

Andere 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586(N = 252) (6,8 - (8,1 - (0,81-1,45)10,2) 10,6)

Plattenepithelkarzinom 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050(N = 473) (8,4 - (9,5 - (1,00-1,51)10,2) 12,1)

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; N = Größe der Gesamtpopulation.

a

Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfidenzintervall für HR( = Hazard ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p < 0,001).

Kaplan Meier Kurven der Überlebenszeit nach Histologie

AAddeennookcarazricnionmoma GLroaßrgzeel lCigeelsl CKaarrzciinnoomma1.0 1.00.9

AAC+C 0.9 AAC+C0.8 GGC+C 0.8 GGC+C0.7 0.70.6 0.60.5 0.50.4 0.40.3 0.30.2 0.20.1 0.10.0 0.00 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

ÜSbuervrlievbael nTsizmeeit ((Mmoonnatthes)) ÜSbuerrvleivbaeln Tszimeiet ( (Mmoonnateh)s)

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in

Kombination mit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet.

Patienten, die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen(16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), Erythrozytentransfusionen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und

Thrombozytentransfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Außerdem benötigten die Patientenseltener die Gabe von Erythropoetin/Darbopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF(3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Eisenpräparaten (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

Nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), Erhaltungstherapie

JMEN

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie (JMEN)

ÜÜbbeeSSrrlluueerrbbvveeiivvnnaasswwll PPaahhrroorrssbbccaahhbbeeiiiillnniittllyyiicchhkkeeiitt

ÜÜbbeerrSSlleeuubbrreevvnniivvssaawwll aaPPhhrrrroossccbbhhaaeebbiinniilliillitticcyyhhkkeeiittverglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plusbestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 441) mit der von Placebo plus

BSC (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium

IV) NSCLC, bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-Therapie mit Cisplatin oder Carboplatinin Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel keine Progression aufgetreten war. Einefirst-line Doublet-Therapie mit Pemetrexed war nicht eingeschlossen. Alle in dieser Studieeingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1. Die Patientenerhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und

Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 5 Zyklen in der

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 3,5 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 213 Patienten(48,3 %) ≥ 6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %) ≥ 10 Zyklen der Behandlung mit

Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS = Progression free survival) in der mit Pemetrexed behandelten

Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabhängige Auswertung der Population, median4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard-Ratio = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Die unabhängige

Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung desprogressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS - Overall Survival) lagbei der Gesamtpopulation (n = 663) im Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei10,6 Monaten, Hazard-Ratio = 0,79 (95% CI: 0,65-0,95; p = 0,01192).

In Übereinstimmung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit vonder Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit

NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 430, unabhängige Auswertung der

Population) betrug das mediane progressionsfreie Überleben PFS im Pemetrexed-Arm 4,4 Monate und1,8 Monate im Placebo-Arm, Hazard-Ratio = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Das mediane

Überleben (OS) bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie(n = 481) betrug im Pemetrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard-

Ratio = 0,70 (95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug dasmediane Überleben bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie18,6 Monate unter Pemetrexed und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard-Ratio = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).

Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein

Vorteil von Pemetrexed gegenüber Placebo an.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil von

Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.

JMEN: Kaplan Meier Plots des PFS und des OS unter Pemetrexed versus Placebo bei Patientenmit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie:

Progressionsfreies Überleben (PFS) Überleben (OS).

1,0 1,0

Pemetrexed0,9 Pemetrexed 0,9

Placebo0,8 Placebo 0,80,7 0,70,6 0,60,5 0,50,4 0,40,3 0,30,2 0,20,1 0,10,0 0,00 6 12 18 0 6 12 18 24 30 36 42

PFS Zeit (Monate) Überlebenszeit (Monate)

PARAMOUNT

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie(PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit

Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 359) mit dervon Placebo plus BSC (n = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) odermetastasiertem (Stadium IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit Ausnahme vonüberwiegender plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-

Therapie (Induktionstherapie) mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin keine Progressionaufgetreten war. Von den 939 Patienten, die als Induktionstherapie Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin erhielten, wurden 539 Patienten auf eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder Placeborandomisiert. Von diesen randomisierten Patienten hatten 44,9 % ein komplettes/partielles Ansprechenund 51,9 % eine stabile Erkrankung nach der Induktionstherapie Pemetrexed plus Cisplatin gezeigt.

Für eine Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie mussten die Patienten einen ECOG Performance

Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durchschnittliche (median) Zeit vom Start der Induktionstherapie

Pemetrexed plus Cisplatin und dem Start der Erhaltungstherapie betrug 2,96 Monate in beiden

Behandlungsarmen im Pemetrexed- wie auch Placebo-Arm. Die randomisierten Patienten erhielten die

Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden abdem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie(Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 4 Zyklen in der Erhaltungstherapiemit Pemetrexed und 4 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten (47,1 %) ≥ 6 Zyklen

Pemetrexed Erhaltungstherapie, entsprechend insgesamt mindestens 10 komplette Zyklen Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS) im Pemetrexed Arm gegenüber dem Placebo-Arm (n = 472,unabhängige Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate, entsprechend) (Hazard-

Ratio = 0,64, 95% CI: 0,51-0,81, p = 0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patientenbestätigte die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für dierandomisierten Patienten betrug die mediane Prüfer-ermittelte PFS, ermittelt vom Beginn der

Pemetrexed plus Cisplatin first-line Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pemetrexed -Arm und5,6 Monate im Placebo-Arm (Hazard-Ratio = 0,59, 95% CI = 0,47-0,74).

Nach einer Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin (4 Zyklen), war die Behandlung mit

Pemetrexed gegenüber Placebo für das Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median 13,9

Monate versus 11,0 Monate, Hazard-Ratio = 0,78, 95%, CI = 0,64-0,96, p=0,0195). Zum Zeitpunktdieser finalen Analyse zum Überleben waren 28,7% der Patienten im Pemetrexed-Arm am Leben bzw.'lost to follow up“, im Vergleich zu 21,7% im Placebo-Arm. Die relative Effektivität einer

Pemetrexed-Behandlung war zwischen den Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium,

Ansprechen auf die Induktionstherapie, ECOG PS, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter)konsistent und ähnlich der in nicht-adjustierten OS- und PFS-Analysen beobachteten. Die 1- und 2-

Jahres Überlebensraten für Pemetrexed-Patienten betrugen 58% bzw. 32% im Vergleich zu 45% bzw.

PPFFSS WWaahhrrsscchheeiinnlliicchhkkeeiitt

ÜÜbbeerrlleebbeennsswwaahhrrsscchheeiinnlliicchhkkeeiitt21% für Placebo-Patienten. Gerechnet ab Beginn der Pemetrexed/Cisplatin Erstlinien-

Induktionstherapie betrug das mediane Überleben (OS) von Patienten im Pemetrexed-Arm 16,9

Monate und im Placebo-Arm 14,0 Monate (Hazard-Ratio = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Der

Prozentsatz von Patienten, die eine Behandlung nach Beendigung der Studientherapie erhielten, betrug64,3% für Pemetrexed und 71,7% für Placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier Plots des PFS und des OS bei fortgeführter Pemetrexed

Behandlung als Erhaltungstherapie versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außerüberwiegender plattenepithelialer Histologie (berechnet nach Randomisierung)

Progressionsfreies Überleben (PFS) Überleben (OS)1.0 1.0tie0.9 0.9k0.8 Pemetrexed Pemetrexedch _ _ _ 0.8li 0.7 Placebo Placeboin 0.7eh0.6 0.6crs0.5 0.5ha0.4 0.4

W0.3 0.3

S

F0.2 0.2

P0.1 0.10.0 0.00 3 6 9 12 150 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Time (Months)

PFS Zeit (Monate) OS Zeit (Monate)

Die Pemetrexed Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studien JMEN und PARAMOUNT ein ähnliches

Verträglichkeitsprofil.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed nach Gabe als Monotherapeutikum wurdenbei 426 Krebspatienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m² in

Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht. Das Verteilungsvolumen im Steady-statebeträgt 9 l/m². Nach Ergebnissen aus in vitro Studien wird Pemetrexed zu etwa 81 % an

Plasmaproteine gebunden. Die Bindung wurde durch unterschiedliche Grade einer Niereninsuffizienznicht nennenswert beeinflusst. Pemetrexed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert.

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % derverabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urinwiedergefunden. In vitro Studien zeigen, dass Pemetrexed aktiv über OAT3 (Organo-Anion

Transporter) sezerniert wird.

Pemetrexed hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die Halbwertzeit im Plasma beträgt3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfuntion (Kreatinin-Clearance 90 ml/min). Dieinterindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,3 % gering. Die Gesamtexposition mit

Pemetrexed (AUC) und die maximale Plasmakonzentration erhöhen sich proportional mit der Dosis.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed bleibt über mehrere Behandlungszyklen unverändert.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin nicht beeinflusst.

Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern nicht die

Pharmakokinetik von Pemetrexed.

Die Anwendung von Pemetrexed in trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht,

OS Wahrscheinlichkeit

OS Probability

S urv iv al P rob ab il ityunvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.

Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zur Reproduktionstoxizität mit etwasverringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In einer Studie mit Beagle-Hunden, die für 9 Monateintravenöse Bolus-Injektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Veränderungen beobachtet(Degeneration/Nekrose des seminiferen Epithelgewebes). Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexeddie männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Pemetrexed wirkte sowohl im in vitro Chromosomenaberrationstest in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im in vivo Micronucleus-Test inder Maus klastogen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.

Mannitol

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung) (E524)

Pemetrexed ist mit calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und

Ringer-Lösung. Da keine weiteren Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses

Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Zubereitete Lösungen und Infusionslösungen

Für die zubereitete Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität bei 2°C bis 8°C (und25°C) für einen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produktunverzüglich anzuwenden. Sofern nicht unverzüglich angewendet, liegen die Aufbewahrungszeitenund die Bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und sollten24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Pemetrexed Krka 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung10 ml Durchstechflasche (Glasart I) mit Brombutylkautschuk Stopfen und Aluminium-Kappe miteinem Abriss aus Polypropylen (mit dem Hinweis 'FLIP OFF' geprägt): enthält 100 mg Pemetrexed.

Packungsgröße zu 1 Durchstechflasche ist in einer Faltschachtel erhältlich.

Pemetrexed Krka 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung50 ml Durchstechflasche (Glasart I) mit Brombutylkautschuk Stopfen und Aluminium-Kappe miteinem Abriss aus Polypropylen (mit dem Hinweis 'FLIP OFF' geprägt): enthält 500 mg Pemetrexed.

Packungsgröße zu 1 Durchstechflasche ist in einer Faltschachtel erhältlich.

1. Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung und weiteren

Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.

2. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed

Krka. Jede 100 mg Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die

Entnahme der angegebenen Menge zu ermöglichen.

3. Pemetrexed Krka 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Lösen Sie den Inhalt der 100 mg-Durchstechflaschen mit 4,2 ml 0,9%iger Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml) ohne Konservierungsmittel auf, daraus resultiert eine Lösung miteiner Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Pemetrexed Krka 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Lösen Sie den Inhalt der 500 mg-Durchstechflaschen mit 20 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml) ohne Konservierungsmittel auf, daraus resultiert eine Lösung miteiner Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die entstandene

Lösung ist klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb oder grüngelb, ohne dass die

Produktqualität beeinträchtigt ist. Der pH der zubereiteten Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8.

Ein weiterer Verdünnungsschritt ist notwendig.

4. Verdünnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter Pemetrexed-Lösung mit 0,9%iger

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) ohne Konservierungsmittel auf 100 ml

Gesamtvolumen. Diese Lösung ist anschließend mittels intravenöser Infusion über einen

Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen.

5. Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit

Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und -beuteln.

6. Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und

Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

7. Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Wie bei anderen potenziell toxischen Onkolytika muss die Handhabung und Zubereitung von

Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wirdempfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Hautsofort und gründlich mit Wasser und Seife. Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt,gründlich mit Wasser spülen. Pemetrexed wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidotfür Extravasate von Pemetrexed. Bis heute gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von

Pemetrexed, welche von den Prüfern nicht als schwerwiegende eingestuft wurden. Extravasate von

Pemetrexed sollten mit den üblichen lokalen Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittel behandelt werden.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

EU/1/18/1283/001

EU/1/18/1283/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Mai 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.