Merkblatt PEMETREXED FRESENIUS KABI 500mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung
Angewendet bei: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Art der Anwendung: Infusion
Substanz: Pemetrexeda (antimetabolitisches Antineoplastikum)
ATC: L01BA04 (ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL | Antimetaboliten | Folsäure-Analoga)
Dieses Arzneimittel kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.
Bei Lebererkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Mit besonderer Vorsicht handhaben.
Während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
Dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Dieses Arzneimittel kann die Anzahl der Blutzellen verringern.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Beenden Sie die Einnahme und suchen Sie sofort medizinische Hilfe, wenn ein schwerer Hautausschlag auftritt.
Pemetrexed ist ein Chemotherapeutikum, das zur Behandlung von Lungenkrebs und malignem Pleuramesotheliom eingesetzt wird. Es wirkt, indem es Enzyme hemmt, die an der DNA- und RNA-Synthese beteiligt sind, und so das Tumorzellwachstum verhindert.
Das Medikament wird intravenös verabreicht, wie von einem Arzt verordnet, in der Regel alle drei Wochen. Es ist wichtig, dass Patienten die Behandlung einhalten und Folsäure- und Vitamin-B12-Präparate einnehmen, um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern.
Patienten sollten sich möglicher Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Übelkeit oder einer Verringerung der Blutzellzahlen bewusst sein. Es ist wichtig, den Arzt über ungewöhnliche Symptome zu informieren.
Häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Übelkeit und Anämie. In seltenen Fällen können schwere Reaktionen wie hämatologische Toxizität oder allergische Reaktionen auftreten. Patienten sollten vor der Anwendung über diese Risiken informiert werden.
Allgemeine Daten zu PEMETREXED FRESENIUS KABI 500mg
- Substanz: Pemetrexeda
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-12-2018
- Handelsgesetzbuch: W65015001
- Konzentration: 500mg
- Pharmazeutisches Formblatt: pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung
- Quantität: 1
- Produktart: generic
- Rezeptbeschränkungen: P-RF - Arzneimittelrezept, das in der Apotheke aufbewahrt wird (nicht verlängerbar).
Darreichungsformen erhältlich für Pemetrexeda
Verfügbare Konzentrationen für Pemetrexeda
- 1000mg
- 100mg
- 10mg/ml
- 25mg/ml
- 500mg
Merkblatt PEMETREXED FRESENIUS KABI 500mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels PEMETREXED FRESENIUS KABI 500mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexed Diazid).
Nach Auflösung (siehe Abschnitt 6.6) enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Weißes bis cremefarbenes Lyophilisat oder Feststoff.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Pemetrexed Fresenius Kabi in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung vonchemonaiven Patienten mit inoperablem malignem Pleuramesotheliom.
Nicht-kleinzelliges LungenkarzinomPemetrexed Fresenius Kabi ist in Kombination mit Cisplatin angezeigt zur first-line Therapie von
Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außerbei überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).
Pemetrexed Fresenius Kabi in Monotherapie ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegenderplattenepithelialer Histologie bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten
Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).
Pemetrexed Fresenius Kabi in Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung in Zweitlinientherapie von
Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außerbei überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Pemetrexed Fresenius Kabi darf nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendungvon antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.
DosierungPemetrexed Fresenius Kabi in Kombination mit Cisplatin
Die empfohlene Dosis von Pemetrexed Fresenius Kabi beträgt 500 mg/m² Körperoberfläche (KOF)verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Cisplatin beträgt 75 mg/m² KOF als Infusionüber einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion amersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten müssen vor und/oder nach der Cisplatin-
Gabe eine angemessene antiemetische Behandlung sowie ausreichend Flüssigkeit erhalten (siehe
Abschnitt 6.2 und Cisplatin Fachinformation für spezielle Dosierungshinweise).
Pemetrexed Fresenius Kabi in Monotherapie
Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgtdie empfohlene Dosis von Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/m² KOF verabreicht als intravenöse
Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.
Prämedikation
Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor und am Tag der
Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung ein Kortikosteroid gegeben werden. Das
Kortikosteroid muss einer zweimal täglichen oralen Gabe von 4 mg Dexamethason entsprechen (siehe
Abschnitt 4.4).
Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, müssen zur Reduktion der Toxizität zusätzlich
Vitamine erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen täglich orale Gaben von Folsäure oder
Multivitamine mit Folsäure (350 bis 1000 Mikrogramm) erhalten. Während der sieben Tage vor derersten Dosis Pemetrexed müssen mindestens 5 Dosen Folsäure eingenommen werden und die
Einnahme muss während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten
Pemetrexed-Dosis fortgesetzt werden. Patienten müssen ebenfalls eine intramuskuläre Injektion
Vitamin B12 (1000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis erhalten sowie nachjedem dritten Behandlungszyklus. Die weiteren Vitamin B12 Injektionen können am selben Tag wie
Pemetrexed gegeben werden.
ÜberwachungBei Patienten, die Pemetrexed erhalten, sollte vor jeder Gabe ein vollständiges Blutbild erstellt werden,einschließlich einer Differenzierung der Leukozyten und einer Thrombozytenzählung. Vor jeder
Chemotherapie müssen Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion erfolgen.
Vor dem Beginn jedes Zyklus müssen die Patienten mindestens die folgenden Werte aufweisen:
absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/mm³; Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm³. Die
Kreatinin-Clearance muss ≥ 45 ml/min betragen.
Das Gesamtbilirubin sollte ≤ 1,5-fache des oberen Grenzwertes betragen. Die alkalische Phosphatase(AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT)sollte ≤ 3-fache des oberen Grenzwertes betragen. Für die alkalische Phosphatase, AST und ALT sindbei Vorliegen von Lebermetastasen Werte ≤ 5-fache des oberen Grenzwertes akzeptabel.
DosisanpassungenAm Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss eine Dosisüberprüfung stattfinden unter
Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der maximalen nicht-hämatologischen Toxizität dervorhergehenden Therapiezyklen. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben werden, umgenügend Zeit zur Erholung zu gestatten. Nach der Erholung müssen die Patienten entsprechend der
Hinweise in den Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandelt werden, die für Pemetrexed Fresenius Kabi als
Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin anzuwenden sind.
Tabelle 1 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und
Cisplatin - Hämatologische Toxizität
Nadir absolute Neutrophilenzahl < 500 /mm3 und 75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed als
Nadir Thrombozyten ≥ 50.000 /mm3 auch Cisplatin).
Nadir Thrombozyten < 50.000/mm3 unabhängig 75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed alsvom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl auch Cisplatin).
Nadir Thrombozyten < 50.000/mm3 mit Blutunga 50 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed alsunabhängig vom Nadir der absoluten auch Cisplatin).
Neutrophilenzahla Diese Kriterien entsprechen der Definition des National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) ≥ CTC Grad 2 Blutung.
Sollten Patienten nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 entwickeln (ausgenommen Neurotoxizität),muss die Therapie mit Pemetrexed Fresenius Kabi unterbrochen werden, bis der Patient den Wert vorder Behandlung oder darunter erreicht hat. Die Behandlung sollte dann entsprechend der Richtlinien in
Tabelle 2 fortgesetzt werden.
Tabelle 2 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination)und Cisplatin - Nicht-hämatologische Toxizität a,b
Pemetrexed-Dosis Cisplatin-Dosis(mg/m²) (mg/m²)
Jede Toxizität Grad 3 oder 4 75 % der vorigen Dosis 75 % der vorigen Dosisaußer Mukositis
Jede Diarrhoe, die eine 75 % der vorigen Dosis 75 % der vorigen Dosis
Hospitalisierung erfordert(unabhängig vom Grad) oder
Diarrhoe Grad 3 oder 4
Grad 3 oder 4 Mukositis 50 % der vorigen Dosis 100 % der vorigen Dosisa National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)b Ausgenommen Neurotoxizität
Falls eine Neurotoxizität auftritt, muss die Dosis von Pemetrexed Fresenius Kabi und Cisplatin gemäß
Tabelle 3 angepasst werden. Die Behandlung ist beim Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4abzubrechen.
Tabelle 3 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination)und Cisplatin - Neurotoxizität
CTCa Grad Pemetrexed-Dosis Cisplatin-Dosis(mg/m²) (mg/m²)0 - 1 100 % der vorigen Dosis 100 % der vorigen Dosis2 100 % der vorigen Dosis 50 % der vorigen Dosisa National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
Die Behandlung mit Pemetrexed Fresenius Kabi muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach2 Dosisreduktionen eine hämatologische Toxizität oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4auftritt oder sofort beim Auftreten von Grad 3 oder 4 Neurotoxizität.
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Klinische Studien ergaben keinen Hinweis, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im
Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen besteht. Essind keine Dosisreduktionen erforderlich, welche über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.
Kinder und JugendlicheEs gibt keinen relevanten Einsatz von Pemetrexed Fresenius Kabi in der Behandlung von Kindern und
Jugendlichen mit malignem Pleuramesotheliom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (Standardformel nach Cockcroft und Gault oderglomeruläre Filtrationsrate gemessen mit der Tc99m-DPTA Serumclearance-Methode)
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert durch renale Exkretion eliminiert. In klinischen Studienwaren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥ 45 ml/min keine Dosisanpassungennotwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Datenlagebei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min war nicht ausreichend; daher wird die
Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Leberfunktionseinschränkung
Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin und der
Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Allerdings wurden Patienten mit einer
Leberfunktionseinschränkung von > dem 1,5-fachen des oberen Bilirubin-Grenzwertes und/oder
Aminotransferase-Werten von > dem 3,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Abwesenheit von
Lebermetastasen) oder > 5,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein von Lebermetastasen)nicht speziell in den Studien untersucht.
Art der AnwendungPemetrexed Fresenius Kabi ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Pemetrexed Fresenius Kabisollte als intravenöse Infusion über 10 Minuten am ersten Tag eines jeden 21-tägigen Zyklusverabreicht werden.
Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung/ vor der Anwendung von Pemetrexed Fresenius Kabi und
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt6.6.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Stillen (siehe Abschnitt 4.6).
Gleichzeitige Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken; dies manifestiert sich als Neutropenie,
Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) (siehe Abschnitt 4.8). Die
Knochenmarksuppression ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten müssen im
Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und Pemetrexed darf nicht an Patientenverabreicht werden, bevor deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von ≥ 1500 Zellen/mm³und die Thrombozytenzahl wieder einen Wert von ≥ 100.000 Zellen/mm³ erreicht hat. Eine
Dosisreduktion für weitere Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl,
Thrombozytenzahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen
Behandlungszyklen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2).
Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nichthämatologischen
Toxizität wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Grad 3/4 Neutropenie wurdebeobachtet, wenn eine Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 stattgefunden hatte. Dahermüssen alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und Vitamin B12 alsprophylaktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbedingter Toxizität anzuwenden (siehe
Abschnitt 4.2).
Bei Patienten, die nicht mit Kortikosteroiden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet.
Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von
Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in ausreichender Anzahluntersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) müssendie gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Ibuprofen und
Acetylsalicylsäure (> 1,3 g täglich) für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie undmindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pemetrexedvorgesehen ist, sollte die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertzeit für mindestens 5 Tage vorder Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexedunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Über schwerwiegende renale Ereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurde bei Pemetrexed
Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele Patienten, beidenen diese Ereignisse auftraten, hatten entsprechende Risikofaktoren für das Auftreten von renalen
Ereignissen, einschließlich Dehydratation, vorbestehendem Bluthochdruck oder Diabetes. Nach dem
Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen
Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Diemeisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die
Patienten sind regelmäßig auf akute Nierentubulusnekrose, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie
Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z. B. Hypernatriämie) zu überwachen.
Die Wirkung von Flüssigkeit im transzellulären Raum, wie z. B. Pleuraerguss oder Ascites, auf
Pemetrexed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase 2 Studie mit Pemetrexed mit 31 Patienten mitsoliden Tumoren und gleichbleibender Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum zeigte keinen
Unterschied der Pemetrexed Dosis, der normalisierten Plasma- Konzentration oder der Clearanceverglichen mit Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum. Daher soll bei
Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum eine Drainage des Ergusses vor der Pemetrexed-
Behandlung in Betracht gezogen werden, diese ist aber nicht unbedingt notwendig.
Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurdenschwere Dehydratationen beobachtet. Daher müssen Patienten eine ausreichende antiemetische
Behandlung und angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und/oder nach der Behandlung erhalten.
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre
Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed gelegentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoffüblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Diemeisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehendekardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8).
Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird die gleichzeitige
Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).
Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden,während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksamekontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit einer irreversiblen
Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem
Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierungeinzuholen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed und für 6 Monate nach
Abschluss der Behandlung wirksame Methoden der Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer
Pemetrexed Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit gelten unddie Verabreichung von radiosensibilisierenden Substanzen sollte mit Vorsicht erfolgen.
Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle vonsog. 'Radiation Recall' berichtet.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch tubuläre Sekretion und in geringerem Ausmaßdurch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer
Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Cyclosporin)könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit
Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert werden (z. B.
Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexedführen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsichtgeschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) können hohe Dosennichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure inhoher Dosis (≥ 1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge einesvermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patientenmit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder
Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.
Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) mussdie gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder Acetylsalicylsäurein hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tagenach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie
Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patientenmit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der
Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe
Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zuüberwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gastrointestinale
Toxizität.
Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus in vitro Studien mit humanen
Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen
Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Zytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9und CYP1A2 metabolisiert werden.
Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen
Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzienangewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheit unddie Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer
Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der INR (International Normalised
Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zubehandeln.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlenAttenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber, diese ist kontraindiziert): Gefahr einersystemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das Risiko ist bei Patienten mit einer bereitsbestehenden Immunsuppression aufgrund der zugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sieeinen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/ Verhütung bei Männern und FrauenPemetrexed kann das Erbgutschädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed und für 6
Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der Behandlung wirksame kontrazeptive
Maßnahmen zu verwenden und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen.
SchwangerschaftEs liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie bei anderen
Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere Geburtsdefekteerwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Pemetrexed darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn unbedingterforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikos für den Fötus(siehe Abschnitt 4.4).
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Unerwünschte Wirkungen beimgestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der
Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).
FertilitätDa die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexedbesteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlichder Spermakonservierung einzuholen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt. Allerdings wurde berichtet, dass Pemetrexed Müdigkeit verursachen kann.
Daher müssen Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinengewarnt werden, wenn diese Wirkung auftritt.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die im Zusammenhang mit Pemetrexedstanden, entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind
Knochenmarksuppression bedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie undgastrointestinale Toxizitäten, die als Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Pharyngitis,
Mukositis und Stomatitis auftreten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten, erhöhte
Aminotransferasen, Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsis und
Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson Syndrom und die toxischeepidermale Nekrolyse.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenIn Tabelle 4 werden unerwünschte Ereignisse unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Pemetrexedgelistet, die entweder aus pivotalen Zulassungsstudien (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN und
PARAMOUNT), in denen Pemetrexed in der Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatineingesetzt wurde, oder aus der Zeit nach Markteinführung stammen.
Die Nebenwirkungen sind nach den MedDRA Systemorganklassen aufgeführt. Die folgende
Terminologie wurde zur Sortierung der Häufigkeit genutzt: sehr häufig ( ≥ 1/10); häufig ( ≥ 1/100,< 1/10); gelegentlich( ≥ 1/1.000, < 1/100); selten ( ≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten( < 1/10.000) undnicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder
Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.
Tabelle 4. Häufigkeit von allen Graden an unerwünschten Ereignissen unabhängig von einer
Kausalität aus den pivotalen Zulassungstudien: JMEI (Pemetrexed vs. Docetaxel), JMDB(Pemetrexed und Cisplatin versus Gemcitabin und Cisplatin), JMCH (Pemetrexed plus Cisplatinversus Cisplatin), JMEN und PARAMOUNT (Pemetrexed plus Best Supportive Care versus
Placebo plus Best Supportive Care) und aus der Zeit seit Markteinführung
Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)
Infektionen Infektiona Sepsisb Dermo-und parasitäre Pharyngitis hypo-
Erkrankungen dermitis
Erkrankungen Neutropenie, Febrile Panzytopenie Immun-des Blutes und Leukopenie, Neutropenie, vermitteltedes Lymph- Hämoglobin Thrombozyten hämolytischesystems erniedrigt erniedrigt Anämie
Erkrankungen Hypersensiti- Anaphyl-des Immun- vität aktischersystems Schock
Stoffwechsel- Dehydratationund
Ernährungs-störungen
Erkrankungen Geschmacks- Schlaganfall,des Nerven- störung Ischämischersystems Periphere, Schlaganfall,motorische Intrakranielle
Neuropathie, Blutung
Periphere,sensorische
Neuropathie,
Schwindel
Augener- Konjunktivitis,krankungen Trockenes
Auge,
Verstärkter
Tränenfluss,
Keratokon-junktivitissicca,
Augenlid-
Ödeme,
Oberflächige
Augenerkrank-ung
Herz- Herzversagen, Anginaerkrankungen Arrhythmie Myokard-infarkt,
Koronare
Herz-erkrankung,
Supra-ventrikuläre
Arrhythmie
Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)
Gefäßer- Peripherekrankungen Ischämiec
Erkrankungen Lungen-der embolie,
Atemwege, Interstitielledes Pneumonitisbd
Brustraumsund
Mediastinums
Erkrankungen Stomatitis, Dyspepsie, Rektaledes Anorexie, Verstopfung, Blutung,
Gastrointestin- Erbrechen, Bauch- Gastrointestin-altrakts Diarrhoe, schmerzen ale Blutung,
Übelkeit Intestinale
Perforation,
Ösophagitis,
Colitis e
Leber- und Alaninamino- Hepatitis
Gallenerkrank transferaseungen erhöht,
Aspartat-amino-transferaseerhöht
Erkrankungen Rash Hyper- Erythem Stevens-der Haut und (Hautrötung) pigmentierung. Johnsondes Unterhaut- Hautabschupp Pruritus. Syndromb.
gewebes ung Erythema toxischemultiforme. epidermale
Alopezie. Nekrolyseb.
Urtikaria Pemphi-goid
Bullöse
Dermatitis,
Erworbene
Epidermo-lysisbullosa,
Erythema-töses
Ödemf
Pseudocell-ulitis,
Dermatitis,
Ekzem,
Prurigo
Erkrankungen Kreatinin- Nieren- Nephro-der Nieren Clearance versagen, generund Harnwege erniedrigt, verminderte Diabetes
Blut Kreatinin glomeruläre insipidus,erhöht e Filtrationsrate
Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)
Nieren-tubulus-nekrose
Allgemeine Fatigue Pyrexie,
Erkrankungen Schmerzen,und Ödeme,
Beschwerden Brust-am schmerzen,
Verabreich- Schleimhaut-ungsort entzündung
Untersuch- Gamma-ungen glutamyltrans-ferase erhöht
Verletzung, Strahlen- 'Radiation
Vergiftung Ösophagitis, Recall'und durch Strahlen-
Eingriffe pneumonitisbedingte
Komplikation-ena mit und ohne Neutropenieb in einigen Fällen tödlichc führt manchmal zu Nekrosen an den Extremitätend mit respiratorischer Insuffizienze nur in Kombination mit Cisplatin beobachtetf hauptsächlich in den unteren Extremitäten
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie,
Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine erwartete Komplikation einer
Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und
Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und Mukositisauftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mittels geeigneter
Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die
Gabe von Calciumfolinat/Folinsäure zur Behandlung der Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogenwerden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Folsäure-Analoga, ATC-Code: L01BA04
WirkmechanismusPemetrexed ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indem es wichtigefolsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikation notwendig sind.
In vitro Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem esdie Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und
Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, die folatabhängige Schlüsselenzymeder de novo Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden sind. Pemetrexed wird sowohl von demreduzierten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die
Zellen transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pemetrexed schnell und wirksam durchdas Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformenwerden in den Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT. Die
Polyglutamatreaktion ist ein zeit- und konzentrationsabhängiger Prozess, der in Tumorzellen stattfindetund, in geringerem Maße, in normalen Zellen. Metaboliten der Polyglutamatreaktion haben eineverlängerte intrazelluläre Halbwertzeit, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt.
Klinische WirksamkeitMesotheliom
EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase 3 Studie von Pemetrexed plus
Cisplatin gegen Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit
Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um median2,8-Monate verlängerten Überlebens gegenüber solchen Patienten hatten, die nur mit Cisplatinbehandelt wurden.
Während der Studie wurde eine niedrig-dosierte Folsäure- und Vitamin B12-Gabe in die Therapieeingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Populationaller Patienten vorgenommen, die in dem Behandlungsarm die Prüfmedikation erhielten (randomisiertund behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die
Vitamingaben während der gesamten Behandlungsdauer erhielten (vollständige Vitamingabe). Die
Ergebnisse dieser Analysen zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Tabelle 5. Wirksamkeit von Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber Cisplatin beim malignen
Pleuramesotheliom
Randomisierte und behandelte Patienten mit
Patienten vollständiger Vitamingabe
Wirksamkeitsparameter Pemetrexed/ Cisplatin Pemetrexed/ Cisplatin
Cisplatin Cisplatin(N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163)
Medianes Überleben (Monate) 12,1 9,3 13,3 10,0(95 % CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)
Log Rank p-Werta 0,020 0,051
Mediane Zeit bis zur 5,7 3,9 6,1 3,9
Tumorprogression (Monate)(95 % CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
Log Rank p-Werta 0,001 0,008
Zeit bis zum Therapieversagen 4,5 2,7 4,7 2,7(Monate)(95 % CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)
Log Rank p-Werta 0,001 0,001
Gesamtansprechrateb 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %(95 % CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)
Fisher’s exakter p-Werta < 0,001 < 0,001
Abkürzung: CI = Konfidenzintervalla p-Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.b In dem Pemetrexed /Cisplatin Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und mitvollständiger Vitamingabe (N = 167)
Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und
Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der
Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem alleinigen
Cisplatin-Arm (218 Patienten) gezeigt. Außerdem wurden statistisch signifikante Unterschiede in
Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergabensich durch eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed/Cisplatin-Arm und einer
Verschlechterung der Lungenfunktion im Laufe der Zeit im Kontrollarm.
Für die Behandlung von Patienten, die an einem malignen Pleuramesotheliom leiden, mit Pemetrexed inder Monotherapie liegen nur begrenzt Daten vor. Pemetrexed wurde in Dosen von 500 mg/m² als
Monotherapie bei 64 chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom untersucht. Die
Gesamtresponderrate betrug 14,1 %.
NSCLC, second-line Therapie
Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase III Studie mit Pemetrexed gegen Docetaxel bei
Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger Chemotherapiebelegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pemetrexed behandelten Patienten (Intentto treat Population n = 283) und von 7,9 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten(ITT, n = 288). In der vorangegangenen Chemotherapie war Pemetrexed nicht enthalten. Eine Analysedes Einflusses der Histologie auf den Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben fiel zugunsten von
Pemetrexed bei Patienten mit NSCLC mit einem überwiegend nicht plattenepithelialen histologischen
Typ (n = 399, 9,3 versus 8,0 Monate, angepasste HR = 0,78; 95 % CI = 0,61-1,00, p = 0,047) aus, bei
Patienten mit Plattenepithelkarzinomhistologie zugunsten von Docetaxel (n = 172, 6,2 versus7,4 Monate, angepasste HR = 1,56; 95 % CI = 1,08-2,26, p = 0,018). Es wurden keine klinischrelevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in den verschiedenen histologischen
Untergruppen beobachtet. Begrenzte Daten einer separat randomisierten, kontrollierten Phase 3 Studiezeigen, dass Wirksamkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für Pemetrexedzwischen Patienten mit (n = 41) und ohne (n = 540) Vorbehandlung durch Docetaxel ähnlich sind.
Tabelle 6. Wirksamkeit von Pemetrexed gegen Docetaxel in NSCLC - ITT Population
Pemetrexed Docetaxel
Überlebenszeit (Monate) (n = 283) (n = 288)▪ Median (m) 8,3 7,9▪ 95% CI medianes Überleben (7,0-9,4) (6,3-9,2)▪ HR 0,99▪ 95% CI für HR (0,82-1,20)▪ p-value für Nicht-Unterlegenheit (HR)0,226
Progressionsfreies Überleben (Monate) (n = 283) (n = 288)2,9 2,9▪ Median▪ HR (95% CI) 0,97 (0,82-1,16)
Zeit bis zum Therapieversagen (Monate) (n = 283) (n = 288)▪ Median 2,3 2,1▪ HR (95% CI) 0,84 (0,71-0,997)
Ansprechen (n: qualifiziert für Ansprechen) (n = 264) (n = 274)▪ Ansprechrate (%) (95% CI) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)▪ Stabiler Krankheitszustand (%) 45,8 46,4
Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ITT = Intent to treat; n = Größe der
Gesamtpopulation.
NSCLC, first-line Therapie
Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed in Kombination mit
Cisplatin gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin an chemonaiven Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasierendem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinomzeigte, dass Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin (Intent to treat [ITT] Gruppe, n = 862) denprimären Endpunkt erreichte und ähnliche klinische Wirksamkeit zeigte wie Gemcitabin in
Kombination mit Cisplatin (ITT, n = 863) bezogen auf Überleben (angepasste HR = 0,94; 95 % CI =0,84 - 1,05).
Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1.
Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT Population. Sensitivitätsanalysen von wichtigen
Wirksamkeitsendpunkten wurden auch gegenüber der Gruppe untersucht, die die Einschlusskriteriendes Protokolls erfüllten (PQ = protocol qualified). Die Wirksamkeitsanalysen der PQ Population sindkonsistent mit den Analysen der ITT Population und unterstützen die Nicht-Unterlegenheit der
Pemetrexed Cisplatin Kombination gegenüber der Gemcitabin Cisplatin Kombination.
Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechrate warenzwischen den Behandlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die Kombination
Pemetrexed Cisplatin gegenüber 5,1 Monaten für die Kombination Gemcitabin Cisplatin (angepasste
HR = 1,04; 95 % CI = 0,94 - 1,15), die Gesamtansprechrate betrug 30,6 % (95 % CI = 27,3 - 33,9) fürdie Kombination Pemetrexed Cisplatin gegenüber 28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4) für die Kombination
Gemcitabin Cisplatin. Die PFS Daten wurden teilweise durch eine unabhängige Bewertung (400 von1725 Patienten wurden nach dem Zufall für die Bewertung ausgewählt) bestätigt.
Die Analyse des Einflusses der NSCLC Histologie auf das Überleben zeigte klinisch relevante
Unterschiede entsprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.
Tabelle 7. Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in der first-line
Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) - ITT Population und histologische
Untergruppen.
ITT Population und Mediane Überlebenszeit in Monaten Angepasstehistologische (95 % CI) Hazard Überlegenheit
Untergruppen Gemcitabin + Ratio (HR) p-Wert
Pemetrexed + Cisplatin
Cisplatin (95 % CI)
ITT Population 10,3 10,3 0,94a(N = 1725) N = 862 N = 863 0,259(9,8 - 11,2) (9,6 - 10,9) (0,84 - 1,05)
Adenokarzinom 12,6 10,9 0,84(N = 847) N = 436 N = 411 0,033(10,7 - 13,6) (10,2 - 11,9) (0,71-0,99)
Großzelliges
Karzinom (N = 153) 10,4 6,7 0,67
N = 76 N = 77 0,027(8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48-0,96)
Andere8,6 9,2 1,08(N = 252) N = 106 N = 146 0,586(6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81-1,45)
Plattenepithelkarzinom9,4 10,8 1,23(N = 473) N = 244 N = 229 0,050(8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00-1,51)
Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; N = Größe der Gesamtpopulationa Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfidenzintervall für HR( = Hazard Ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p < 0,001).
Kaplan Meier Kurven der Überlebenszeit nach Histologie
PC: Pemetrexed+Cisplatin
GC: Gemcitabin+Cisplatin
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in
Kombination mit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet.
Patienten, die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen(16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), Erythrozytentransfusionen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und
Thrombozytentransfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Ausserdem benötigten die Patientenseltener die Gabe von Erythropoetin/Darbopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF(3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Eisenpräparaten (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).
NSCLC, Erhaltungstherapie
JMEN
Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie (JMEN)verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plusbestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 441) mit der von Placebo plus
BSC (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium
IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-
Therapie mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxelkeine Progression aufgetreten war. Eine first-line Doublet-Therapie mit Pemetrexed war nichteingeschlossen. Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance
Status von 0 oder 1. Die Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der
Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet,die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die
Patienten 5 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 3,5 Zyklen mit Placebo. Insgesamterhielten 213 Patienten (48,3 %) ≥ 6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %) ≥ 10 Zyklen der
Behandlung mit Pemetrexed.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS = Progression free survival) in der mit Pemetrexed behandelten
Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabhängige Auswertung der Population, median4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard-Ratio = 0,60, 95 % CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Die unabhängige
Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung des progressionsfreien
Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS - Overall Survival) lag bei der
Gesamtpopulation (n = 663) im Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei10,6 Monaten, Hazard-Ratio = 0,79 (95 % CI: 0,65-0,95; p = 0,01192).
In Übereinstimung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit von der
Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit NSCLCaußer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 430, unabhängige Auswertung der Population)betrug das mediane progressionsfreie Überleben PFS im Pemetrexed-Arm 4,4 Monate und 1,8 Monateim Placebo-Arm, Hazard-Ratio = 0,47, 95 % CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Das mediane Überleben (OS)bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 481) betrug im
Pemetrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard-Ratio = 0,70 (95 % CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug das mediane Überleben bei
Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie 18,6 Monate unter
Pemetrexed und 13,6 Monate unter Placebo(Hazard-Ratio = 0,71, 95 % CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologiedeutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein Vorteil von Pemetrexed gegenüber Placebo an.
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil von
Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.
JMEN: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS)unter Pemetrexed versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegenderplattenepithelialer Histologie
PARAMOUNT
Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie(PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit
Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 359) mit dervon Placebo plus BSC (n = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) odermetastasiertem (Stadium IV) nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit Ausnahme vonüberwiegender plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-Therapie(Induktionstherapie) mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin keine Progression aufgetreten war.
Von den 939 Patienten, die als Induktionstherapie Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin erhielten,wurden 539 Patienten auf eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder Placebo randomisiert. Vondiesen randomisierten Patienten hatten 44,9 % ein komplettes/partielles Ansprechen und 51,9 % einestabile Erkrankung nach der Induktionstherapie Pemetrexed plus Cisplatin gezeigt.
Für eine Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie mussten die Patienten einen ECOG Performance
Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durchschnittliche (median) Zeit vom Start der Induktionstherapie
Pemetrexed plus Cisplatin und dem Start der Erhaltungstherapie betrug 2,96 Monate in beiden
Behandlungsarmen im Pemetrexed- wie auch Placebo-Arm. Die randomisierten Patienten erhielten die
Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden abdem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie(Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 4 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit
Pemetrexed und 4 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten (47,1 %) ≥ 6 Zyklen
Pemetrexed Erhaltungstherapie, entsprechend insgesamt mindestens 10 komplette Zyklen Pemetrexed.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS) im Pemetrexed-Arm gegenüber dem Placebo-Arm (n = 472,unabhängige Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate, entsprechend) (Hazard-
Ratio = 0,64, 95 % CI: 0,51-0,81, p = 0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patientenbestätigte die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für dierandomisierten Patienten betrug die mediane Prüfer-ermittelte PFS, ermittelt vom Beginn der
Pemetrexed plus Cisplatin first-line Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pemetrexed-Arm und5,6 Monate im Placebo-Arm (Hazard-Ratio = 0,59, 95 % CI = 0,47-0,74). Nach einer
Induktionstherapie mit Pemetrexed /Cisplatin (4 Zyklen), war die Behandlung mit Pemetrexedgegenüber Placebo für das Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median 13,9 Monate versus11,0 Monate, Hazard-Ratio = 0,78, 95 %, CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). Zum Zeitpunkt dieser finalen
Analyse zum Überleben waren 28,7 % der Patienten im Pemetrexed-Arm am Leben bzw. 'lost tofollow up“, im Vergleich zu 21,7 % im Placebo-Arm. Die relative Effektivität einer Pemetrexed-
Behandlung war zwischen den Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium, Ansprechen auf die
Induktionstherapie, ECOG PS, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter) konsistent und ähnlichder in nicht-adjustierten OS- und PFS-Analysen beobachteten. Die 1- und 2-Jahres Überlebensraten für
Pemetrexed-Patienten betrugen 58 % bzw. 32 % im Vergleich zu 45 % bzw. 21 % für Placebo-
Patienten. Gerechnet ab Beginn der Pemetrexed /Cisplatin Erstlinien-Induktionstherapie betrug dasmediane Überleben (OS) von Patienten im Pemetrexed-Arm 16,9 Monate und im Placebo-Arm14,0 Monate (Hazard-Ratio = 0,78, 95 % CI = 0,64-0,96). Der Prozentsatz von Patienten, die eine
Behandlung nach Beendigung der Studientherapie erhielten, betrug 64,3 % für Pemetrexed und 71,7 %für Placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens(OS) bei fortgeführter Pemetrexed Behandlung als Erhaltungstherapie versus Placebo bei
Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (berechnet nach
Randomisierung)
Progressionsfreies Überleben (PFS) Überleben (OS)
Die Pemetrexed Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studien JMEN und PARAMOUNT ein ähnliches
Verträglichkeitsprofil.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Pemetrexed enthält, eine
Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen
Altersklassen im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed nach Gabe als Monotherapeutikum wurdenbei 426 Krebspatienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m² in
Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht.
VerteilungDas Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt 9 l/m². Nach Ergebnissen aus in vitro Studien wird
Pemetrexed zu etwa 81 % an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung wurde durch unterschiedliche
Grade einer Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.
BiotransformationPemetrexed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert.
EliminationPemetrexed wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % derverabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urinwiedergefunden. In vitro Studien zeigen, dass Pemetrexed aktiv über OAT3 (Organo-Anion
Transporter) sezerniert wird.
Pemetrexed hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die Halbwertzeit im Plasma beträgt3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 90 ml/min). Dieinterindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,3 % gering.
Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin nicht beeinflusst.
Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern nicht die
Pharmakokinetik von Pemetrexed.
Linearität/Nicht-Linearitär
Die Gesamtexposition mit Pemetrexed (AUC) und die maximale Plasmakonzentration erhöhen sichproportional mit der Dosis. Die Pharmakokinetik von Pemetrexed bleibt über mehrere
Behandlungszyklen unverändert.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die Anwendung von Pemetrexed in trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht,unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.
Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zur Reproduktionstoxizität mit etwasverringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In einer Studie mit Beagle-Hunden, die für 9 Monateintravenöse Bolus-Injektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Veränderungen beobachtet(Degeneration/Nekrose des seminiferen Epithelgewebes).
Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die weibliche
Fertilität wurde nicht untersucht.
Pemetrexed wirkte sowohl im in vitro Chromosomenabberationstest in Ovarialzellen des chinesischen
Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im in vivo Micronucleus-Test inder Maus klastogen.
Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol (E421)
Salzsäure 36 % (E507) (zur pH-Wert-Einstellung)
Trometamol (zur pH-Wert-Einstellung)
6.2 Inkompatibilitäten
Pemetrexed ist mit calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und
Ringer-Lösung. Da keine weiteren Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses
Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Pemetrexed Fresenius Kabi enthält Trometamol als Hilfsstoff. Trometamol ist inkompatibel mit
Cisplatin, was zu einem Cisplatin-Abbau führt. Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden. Die Infusionsleitung ist nach Verabreichung von Pemetrexed
Fresenius Kabi zu spülen.
6.3 Haltbarkeit
2 Jahre.
Rekonstituierte Lösungen und Infusionslösungen
Sofern wie vorgeschrieben zubereitet, enthalten rekonstituierte Lösungen und Infusionslösungen von
Pemetrexed Fresenius Kabi kein antibakterielles Konservierungsmittel. Für die rekonstituierte
Pemetrexed-Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität bei Kühlschranktemperatur füreinen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen.
Für die Pemetrexed-Infusionslösung wurde die chemische und physikalische Stabilität für einen
Zeitraum von 21 Tagen bei Kühlschranktemperatur und für einen Zeitraum von 7 Tagen bei 25 ºCnachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich anzuwenden. Wenn nichtunverzüglich angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zubereitungin der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten,sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefundenhat.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Klare, farblose Durchstechflasche (Typ I) mit 20 mm Chlorobutyl-Gummistopfen und verschlossen miteiner blauen Flip-off Aluminiumversiegelung; beinhaltet 500 mg Pemetrexed.
Packungsgröße zu 1 Durchstechflasche.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
- Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung und weiteren
Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.
- Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed
Fresenius Kabi. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die
Entnahme der angegebenen Menge zu ermöglichen.
- Lösen Sie den Inhalt der 500 mg-Durchstechflaschen mit 20 ml 5 %iger Glucoselösung zurintravenösen Infusion auf, daraus resultiert eine Lösung mit einer Konzentration von ungefähr25 mg/ml Pemetrexed. Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, bis das Pulver vollständiggelöst ist. Die entstandene Lösung ist klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb odergrüngelb, ohne dass die Produktqualität beeinträchtigt ist. Der pH-Wert der zubereiteten
Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8. Ein weiterer Verdünnungsschritt ist notwendig.
- Verdünnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter Pemetrexed-Lösung mit 5 %iger
Glucoseinfusionslösung auf 100 ml Gesamtvolumen. Diese Lösung ist anschließend mittelsintravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen.
- Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit
Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und -beuteln.
- Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und
Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.
- Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung
Wie bei anderen potenziell toxischen Onkolytika muss die Handhabung und Zubereitung von
Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wirdempfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Hautsofort und gründlich mit Wasser und Seife.
Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt, gründlich mit Wasser spülen. Schwangere
Frauen müssen den Kontakt mit Zytostatika vermeiden. Pemetrexed wirkt nicht blasenbildend. Es gibtkein spezielles Antidot für Extravasate von Pemetrexed. Bis heute gibt es nur wenige Berichte über
Extravasate von Pemetrexed, welche von den Prüfern nicht als schwerwiegende eingestuft wurden.
Extravasate von Pemetrexed sollten mit den üblichen lokalen Standardmethoden für Extravasateanderer nicht-blasenbildender Arzneimittel behandelt werden.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.