PEMETREXED FRESENIUS KABI 25mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml Konzentrat enthält 25 mg Pemetrexed (als Pemetrexed Diazid).

Jede Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 100 mg Pemetrexed (als Pemetrexed Diazid).

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexed Diazid).

Jede Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat enthält 1000 mg Pemetrexed (als Pemetrexed Diazid).

Jede Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 964 mg Hydroxypropylbetadex.

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat enthält 4820 mg Hydroxypropylbetadex.

Jede Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat enthält 9640 mg Hydroxypropylbetadex.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Das Konzentrat ist eine farblose bis leicht gelbliche oder gelblich-grüne Lösung.

Der pH-Wert liegt zwischen 6,8 und 7,8.

Pemetrexed Fresenius Kabi in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung vonchemonaiven Patienten mit inoperablem malignen Pleuramesotheliom.

Pemetrexed Fresenius Kabi ist in Kombination mit Cisplatin angezeigt zur first-line Therapie von

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außerbei überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi in Monotherapie ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegenderplattenepithelialer Histologie bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten

Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi in Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung in Zweitlinientherapievon Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomaußer bei überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi darf nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der

Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.

Pemetrexed Fresenius Kabi in Kombination mit Cisplatin

Die empfohlene Dosis von Pemetrexed Fresenius Kabi beträgt 500 mg/m2 Körperoberfläche (KOF)verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes21-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Cisplatin beträgt 75 mg/m2 KOF als

Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed-

Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten müssen vor und/oder nachder Cisplatin-Gabe eine angemessene antiemetische Behandlung sowie ausreichend Flüssigkeiterhalten (siehe Abschnitt 6.2 und Cisplatin Fachinformation für spezielle Dosierungshinweise).

Pemetrexed Fresenius Kabi in Monotherapie

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgtdie empfohlene Dosis von Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/m2 KOF verabreicht als intravenöse

Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.

Prämedikation

Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor und am Tag der

Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung ein Kortikosteroid gegeben werden. Das

Kortikosteroid muss einer zweimal täglichen oralen Gabe von 4 mg Dexamethason entsprechen (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, müssen zur Reduktion der Toxizität zusätzlich

Vitamine erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen täglich orale Gaben von Folsäure oder

Multivitamine mit Folsäure (350 bis 1000 Mikrogramm) erhalten. Während der sieben Tage vor derersten Dosis Pemetrexed müssen mindestens 5 Dosen Folsäure eingenommen werden und die

Einnahme muss während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten

Pemetrexed-Dosis fortgesetzt werden. Patienten müssen ebenfalls eine intramuskuläre Injektion

Vitamin B12 (1000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis erhalten sowie nachjedem dritten Behandlungszyklus. Die weiteren Vitamin B12 Injektionen können am selben Tag wie

Pemetrexed gegeben werden.

Bei Patienten, die Pemetrexed erhalten, sollte vor jeder Gabe ein vollständiges Blutbild erstelltwerden, einschließlich einer Differenzierung der Leukozyten und einer Thrombozytenzählung. Vorjeder Chemotherapie müssen Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktionerfolgen. Vor dem Beginn jedes Zyklus müssen die Patienten mindestens die folgenden Werteaufweisen: absolute Neutrophilenzahl  1500 Zellen/mm3; Thrombozytenzahl  100.000 Zellen/mm3.

Die Kreatinin-Clearance muss  45 ml/min betragen.

Das Gesamtbilirubin sollte  1,5-fache des oberen Grenzwertes betragen. Die alkalische Phosphatase(AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT)sollte  3-fache des oberen Grenzwertes betragen. Für die alkalische Phosphatase, AST und ALT sindbei Vorliegen von Lebermetastasen Werte  5-fache des oberen Grenzwertes akzeptabel.

Am Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss eine Dosisüberprüfung stattfinden unter

Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der maximalen nicht-hämatologischen Toxizität dervorhergehenden Therapiezyklen. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben werden, umgenügend Zeit zur Erholung zu gestatten. Nach der Erholung müssen die Patienten entsprechend der

Hinweise in den Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandelt werden, die für Pemetrexed Fresenius Kabi als

Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin anzuwenden sind.

Tabelle 1 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin - Hämatologische Toxizität

Nadir absolute Neutrophilenzahl < 500 /mm3 75 % der vorigen Dosis (sowohlund Nadir Thrombozyten  50.000 /mm3 Pemetrexed als auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50.000/mm3 unabhängig 75 %der vorigen Dosis (sowohlvom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl Pemetrexed als auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50.000/mm3 mit 50 % der vorigen Dosis (sowohl

Blutunga unabhängig vom Nadir der absoluten Pemetrexed als auch Cisplatin).

Neutrophilenzahla Diese Kriterien entsprechen der Definition der National Cancer Institute Common Toxicity Criteria(CTC v2.0; NCI 1998)  CTC Grad 2 Blutung.

Sollten Patienten nicht-hämatologische Toxizität  Grad 3 entwickeln (ausgenommen Neurotoxizität),muss die Therapie mit Pemetrexed Fresenius Kabi unterbrochen werden, bis der Patient den Wert vorder Behandlung oder darunter erreicht hat. Die Behandlung sollte dann entsprechend der Richtlinienin Tabelle 2 fortgesetzt werden.

Tabelle 2 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin - Nicht-hämatologische Toxizität a,b

Pemetrexed-Dosis Cisplatin-Dosis(mg/m2) (mg/m2)

Jede Toxizität Grad 3 oder 4 75 % der vorigen Dosis 75 % der vorigen Dosisaußer Mukositis

Jede Diarrhoe, die eine 75 % der vorigen Dosis 75 % der vorigen Dosis

Hospitalisierung erfordert(unabhängig vom Grad) oder

Diarrhoe Grad 3 oder 4

Grad 3 oder 4 Mukositis 50 % der vorigen Dosis 100 % der vorigen Dosisa National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)b Ausgenommen Neurotoxizität

Falls eine Neurotoxizität auftritt, muss die Dosis von Pemetrexed Fresenius Kabi und Cisplatin gemäß

Tabelle 3 angepasst werden. Die Behandlung ist beim Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4abzubrechen.

Tabelle 3 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination)und Cisplatin - Neurotoxizität

CTCa Grad Pemetrexed-Dosis Cisplatin-Dosis(mg/m2) (mg/m2)0 - 1 100 % der vorigen Dosis 100 % der vorigen Dosis2 100 % der vorigen Dosis 50 % der vorigen Dosisa National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Die Behandlung mit Pemetrexed Fresenius Kabi muss abgebrochen werden, wenn bei Patientennach 2 Dosisreduktionen eine hämatologische Toxizität oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3oder 4 auftritt oder sofort beim Auftreten von Grad 3 oder 4 Neurotoxizität.

Klinische Studien ergaben keinen Hinweis, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im

Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen besteht. Essind keine Dosisreduktionen erforderlich, welche über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.

Es gibt keinen relevanten Einsatz von Pemetrexed Fresenius Kabi in der Behandlung von Kindern und

Jugendlichen mit malignem Pleuramesotheliom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (Standardformel nach Cockcroft und Gault oderglomeruläre Filtrationsrate gemessen mit der Tc99m-DPTA Serumclearance-Methode)

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert durch renale Exkretion eliminiert. In klinischen Studienwaren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von  45 ml/min keine Dosisanpassungennotwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Datenlagebei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min war nicht ausreichend; daher wird die

Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin und der

Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Allerdings wurden Patienten mit einer

Leberfunktionseinschränkung von > dem 1,5-fachen des oberen Bilirubin-Grenzwertes und/oder

Aminotransferase-Werten von > dem 3,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Abwesenheit von

Lebermetastasen) oder > dem 5,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein von

Lebermetastasen) nicht speziell in den Studien untersucht.

Pemetrexed Fresenius Kabi ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Pemetrexed Fresenius Kabisollte als intravenöse Infusion über 10 Minuten am ersten Tag eines jeden 21-tägigen Zyklusverabreicht werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung/vor der Anwendung von Pemetrexed Fresenius Kabi und

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5).

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken; dies manifestiert sich als Neutropenie,

Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) (siehe Abschnitt 4.8). Die

Knochenmarksuppression ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten müssen im

Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und Pemetrexed darf nicht an Patientenverabreicht werden, bevor deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von  1500 Zellen/mm3und die Thrombozytenzahl wieder einen Wert von  100.000 Zellen/mm3 erreicht hat. Eine

Dosisreduktion für weitere Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl,

Thrombozytenzahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen

Behandlungszyklen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nichthämatologischen

Toxizität wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Grad 3/4 Neutropenie wurdebeobachtet, wenn eine Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 stattgefunden hatte. Dahermüssen alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und Vitamin B12 alsprophylaktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbedingter Toxizität anzuwenden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nicht mit Kortikosteroiden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionenberichtet. Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und

Schwere von Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in ausreichender Anzahl untersucht. Bei Patienten miteiner Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt4.2).

Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) müssendie gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Ibuprofen und

Acetylsalicylsäure (> 1,3 g täglich) für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie undmindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pemetrexedvorgesehen ist, sollte die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertzeit für mindestens 5 Tage vorder Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexedunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über schwerwiegende renale Ereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurde bei Pemetrexed

Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele Patienten, beidenen diese Ereignisse auftraten, hatten entsprechende Risikofaktoren für das Auftreten von renalen

Ereignissen, einschließlich Dehydratation, vorbestehendem Bluthochdruck oder Diabetes. Nach dem

Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen

Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Diemeisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die

Patienten sind regelmäßig auf akute Nierentubulusnekrose, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie

Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z. B. Hypernatriämie) zu überwachen.

Die Wirkung von Flüssigkeit im transzellulären Raum, wie z. B. Pleuraerguss oder Ascites, auf

Pemetrexed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase 2 Studie mit Pemetrexed mit 31 Patienten mitsoliden Tumoren und gleichbleibender Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum zeigtekeinen Unterschied der Pemetrexed Dosis, der normalisierten Plasma- Konzentration oder der

Clearance verglichen mit Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum. Dahersoll bei Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum eine Drainage des Ergusses vor der

Pemetrexed-Behandlung in Betracht gezogen werden, diese ist aber nicht unbedingt notwendig.

Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurdenschwere Dehydratationen beobachtet. Daher müssen Patienten eine ausreichende antiemetische

Behandlung und angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und/oder nach der Behandlung erhalten.

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre

Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed gelegentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoffüblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Diemeisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehendekardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8).

Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird diegleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3 und4.5).

Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden,während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksamekontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit einer irreversiblen

Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem

Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierungeinzuholen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed und für 6 Monate nach

Abschluss der Behandlung wirksame Methoden der Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer

Pemetrexed Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit gelten unddie Verabreichung von radiosensibilisierenden Substanzen sollte mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle vonsog. 'Radiation Recall' berichtet.

Bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Akkumulation von

Cyclodextrinen kommen.

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch tubuläre Sekretion und in geringerem

Ausmaß durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendungnephrotoxischer Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika, platinhaltige

Arzneimittel, Cyclosporin) könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen.

Diese Kombination sollte mit Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die

Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert werden (z. B.

Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexedführen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsichtgeschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance  80 ml/min) können hohe Dosennichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure inhoher Dosis ( 1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge einesvermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patientenmit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance  80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min)muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie undmindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie

Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patientenmit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der

Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe

Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zuüberwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gastrointestinale

Toxizität.

Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus in vitro Studien mit humanen

Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen

Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Zytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9und CYP1A2 metabolisiert werden.

Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen

Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzienangewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheit unddie Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer

Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der INR (International Normalised

Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zubehandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert:

Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber, diese ist kontraindiziert): Gefahr einersystemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das Risiko ist bei Patienten mit einer bereitsbestehenden Immunsuppression aufgrund der zugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sieeinen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).

Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlungmit Pemetrexed und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der

Behandlung wirksame kontrazeptive Maßnahmen zu verwenden und bis zu 3 Monate danach kein Kindzu zeugen.

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie beianderen Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere

Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Pemetrexed darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wennunbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikosfür den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Unerwünschte Wirkungen beimgestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der

Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Da die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexedbesteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratunghinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Allerdings wurde berichtet, dass Pemetrexed Müdigkeit verursachenkann. Daher müssen Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von

Maschinen gewarnt werden, wenn diese Wirkung auftritt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Pemetrexed standen,entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind Knochenmarksuppressionbedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten, dieals Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis in

Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten,erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsisund Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxischeepidermale Nekrolyse.

In Tabelle 4 werden unerwünschte Ereignisse unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Pemetrexedgelistet, die entweder aus pivotalen Zulassungsstudien (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN und

PARAMOUNT), in denen Pemetrexed in der Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatineingesetzt wurde, oder aus der Zeit nach Markteinführung stammen.

Die Nebenwirkungen sind nach den MedDRA Systemorganklassen aufgeführt. Die folgende

Terminologie wurde zur Sortierung der Häufigkeit genutzt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig( ≥ 1/100,< 1/10); gelegentlich( ≥ 1/1.000, < 1/100); selten ( ≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) undnicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 4. Häufigkeit von allen Graden an unerwünschten Ereignissen unabhängig von einer

Kausalität aus den pivotalen Zulassungstudien: JMEI (Pemetrexed vs. Docetaxel), JMDB(Pemetrexed und Cisplatin versus Gemcitabin und Cisplatin), JMCH (Pemetrexed plus Cisplatinversus Cisplatin), JMEN und PARAMOUNT (Pemetrexed plus Best Supportive Care versus

Placebo plus Best Supportive Care) und aus der Zeit seit Markteinführung.

Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)

Infektionen Infektiona Sepsisb Dermo-und parasitäre Pharyngitis hypo-

Erkrankungen dermitis

Erkrankungen Neutropenie, Febrile Panzytopenie Immun-des Blutes und Leukopenie, Neutropenie, vermitteltedes Lymph- Hämoglobin Thrombozyten hämolytischesystems erniedrigt erniedrigt Anämie

Erkrankung- Hyper- Anaphyl-en des sensitivität aktischer

Immun- Schocksystems

Stoffwechsel- Dehydratationund

Ernährungs-störungen

Erkrankungen Geschmacks- Schlaganfall,des Nerven- störung, Ischämischersystems Periphere, Schlaganfall,motorische Intrakranielle

Neuropathie, Blutung

Periphere,sensorische

Neuropathie,

Schwindel

Augener- Konjunktivitis,krankungen Trockenes

Auge,

Verstärkter

Tränenfluss,

Kerato-konjunktivitis

Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)sicca,

Augenlid-

Ödeme,

Oberflächige

Augener-krankung

Herz- Herzversagen, Anginaerkrankungen Arrhythmie Myokard-infarkt,

Koronare

Herz-erkrankung,

Supra-ventrikuläre

Arrhythmie

Gefäß- Periphereerkrankungen Ischämiec

Erkrankungen Lungen-der embolie,

Atemwege, Interstitielledes Pneumonitisbd

Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Stomatitis, Dyspepsie, Rektaledes Gastro- Anorexie, Verstopfung, Blutung,intestinaltrakts Erbrechen, Bauch- Gastro-

Diarrhoe, schmerzen intestinale

Übelkeit Blutung,

Intestinale

Perforation,

Ösophagitis,

Colitis e

Leber- und Alaninamino- Hepatitis

Gallener- transferasekrankungen erhöht,

Aspartat-amino-transferaseerhöht

Erkrankungen Rash Hyper- Erythem Stevens-der Haut und (Hautrötung), pigmentierung, Johnson-des Unterhaut- Hautabschupp Pruritus, Syndromb,gewebes ung Erythema toxischemultiforme, epidermale

Alopezie, Nekrolyseb,

Urtikaria Pemphi-goid

Bullöse

Dermatitis,

Erworbene

Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)

Epider-molysisbullosa,

Erythema-töses

Ödemf ,

Pseudo-cellulitis,

Dermatitis,

Ekzem,

Prurigo

Erkrankungen Kreatinin- Nieren- Nephro-der Nieren Clearance versagen, generund Harnwege erniedrigt, verminderte Diabetes

Blut-Kreatinin glomeruläre insipidus,erhöht e Filtrationsrate Nieren-tubulus-nekrose

Allgemeine Fatigue Pyrexie,

Erkrankungen Schmerzen,und Ödeme,

Beschwerden Brust-am Verab- schmerzen,reichungsort Schleimhaut-entzündung

Unter- Gamma-suchungen glutamyl-transferaseerhöht

Verletzung, Strahlen- 'Radiation

Vergiftung Ösophagitis, Recall'und durch Strahlenpneum

Eingriffe onitisbedingte

Komplikationena mit und ohne Neutropenieb in einigen Fällen tödlichc führt manchmal zu Nekrosen an den Extremitätend mit respiratorischer Insuffizienze nur in Kombination mit Cisplatin beobachtetf hauptsächlich in den unteren Extremitäten

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie,

Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine erwartete Komplikation einer

Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und

Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und Mukositisauftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mittels geeigneter

Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die

Gabe von Calciumfolinat/Folinsäure zur Behandlung der Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogenwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Folsäure-Analoga, ATC-Code: L01BA04

Pemetrexed ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indem es wichtigefolsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikation notwendig sind.

In vitro Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indemes die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und

Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, die folatabhängige Schlüsselenzymeder de novo Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden sind. Pemetrexed wird sowohl vondem reduzierten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemenin die Zellen transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pemetrexed schnell undwirksam durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die

Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren der TSund GARFT. Die Polyglutamatreaktion ist ein zeit- und konzentrationsabhängiger Prozess, der in

Tumorzellen stattfindet und, in geringerem Maße, in normalen Zellen. Metaboliten der

Polyglutamatreaktion haben eine verlängerte intrazelluläre Halbwertzeit, was zu einer verlängerten

Wirkdauer in malignen Zellen führt.

Mesotheliom

EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase 3 Studie von Pemetrexed plus

Cisplatin gegen Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dassmit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines ummedian 2,8-Monate verlängerten Überlebens gegenüber solchen Patienten hatten, die nur mit Cisplatinbehandelt wurden.

Während der Studie wurde eine niedrig-dosierte Folsäure- und Vitamin B12-Gabe in die Therapieeingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Populationaller Patienten vorgenommen, die in dem Behandlungsarm die Prüfmedikation erhielten (randomisiertund behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die

Vitamingaben während der gesamten Behandlungsdauer erhielten (vollständige Vitamingabe). Die

Ergebnisse dieser Analysen zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 5. Wirksamkeit von Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber Cisplatin beim malignen

Pleuramesotheliom

Randomisierte und Patienten mitbehandelte Patienten vollständiger Vitamingabe

Wirksamkeitsparameter Pemetrexed/ Pemetrexed/

Cisplatin Cisplatin

Cisplatin Cisplatin(N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163)

Medianes Überleben (Monate) 12,1 9,3 13,3 10,0(95 % CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)

Log Rank p-Werta 0,020 0,051

Mediane Zeit bis zur 5,7 3,9 6,1 3,9

Tumorprogression (Monate)(95 % CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)

Log Rank p-Werta 0,001 0,008

Zeit bis zum Therapieversagen 4,5 2,7 4,7 2,7(Monate)(95 % CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)

Log Rank p-Werta 0,001 0,001

Gesamtansprechrateb 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %(95 % CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)

Fisher’s exact p-valuea < 0,001 < 0,001

Abkürzung: CI = Konfidenzintervalla p-Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.b In dem Pemetrexed/Cisplatin Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und mit vollständiger

Vitamingabe (N = 167)

Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und

Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der

Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber demalleinigen Cisplatin-Arm (218 Patienten) gezeigt. Außerdem wurden statistisch signifikante

Unterschiede in Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden

Behandlungsarmen ergaben sich durch eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter im

Pemetrexed/Cisplatin-Arm und einer Verschlechterung der Lungenfunktion im Laufe der Zeitim Kontrollarm.

Für die Behandlung von Patienten, die an einem malignen Pleuramesotheliom leiden, mit

Pemetrexed in der Monotherapie liegen nur begrenzt Daten vor. Pemetrexed wurde in Dosenvon 500 mg/m2 als Monotherapie bei 64 chemonaiven Patienten mit malignem

Pleuramesotheliom untersucht. Die Gesamtresponderrate betrug 14,1 %.

NSCLC, second-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase III Studie mit Pemetrexed gegen Docetaxelbei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger

Chemotherapie belegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pemetrexedbehandelten Patienten (Intent to treat Population n = 283) und von 7,9 Monaten bei mit

Docetaxel behandelten Patienten (ITT, n = 288). In der vorangegangenen Chemotherapie war

Pemetrexed nicht enthalten. Eine Analyse des Einflusses der Histologie auf den

Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben fiel zugunsten von Pemetrexed bei Patienten mit

NSCLC mit einem überwiegend nicht plattenepithelialen histologischen Typ (n = 399, 9,3versus 8,0 Monate, angepasste HR = 0,78; 95 % CI = 0,61-1,00, p = 0,047) aus, bei Patientenmit Plattenepithelkarzinomhistologie zugunsten von Docetaxel (n = 172, 6,2 versus 7,4 Monate,angepasste HR = 1,56; 95 % CI = 1,08-2,26, p = 0,018). Es wurden keine klinisch relevanten

Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in den verschiedenen histologischen

Untergruppen beobachtet. Begrenzte Daten einer separat randomisierten, kontrollierten Phase 3

Studie zeigen, dass Wirksamkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für

Pemetrexed zwischen Patienten mit (n = 41) und ohne (n = 540) Vorbehandlung durch

Docetaxel ähnlich sind.

Tabelle 6. Wirksamkeit von Pemetrexed gegen Docetaxel in NSCLC - ITT Population

Pemetrexed Docetaxel

Überlebenszeit (Monate) (n = 283) (n = 288)

* Median (m) 8,3 7,9

* 95 % CI für medianes Überleben (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2)

* HR 0,99

* 95 % CI für HR (0,82 - 1,20)

* p-value für Nicht-Unterlegenheit (HR) 0,226

Progressionsfreies Überleben (Monate) (n = 283) (n = 288)

* Median 2,9 2,9

* HR (95 % CI) 0,97 (0,82 - 1,16)

Zeit bis zum Therapieversagen (Monate) (n = 283) (n = 288)

* Median 2,3 2,1

* HR (95 % CI) 0,84 (0,71 - 0,997)

Ansprechen (n: qualifiziert für Ansprechen) (n = 264) (n = 274)

* Ansprechrate (%) (95 % CI) 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8)

* Stabiler Krankheitszustand (%) 45,8 46,4

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard-Ratio; ITT = Intent to treat; n =

Größe der Gesamtpopulation.

NSCLC, first-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed in Kombinationmit Cisplatin gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin an chemonaiven Patientenmit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem

Lungenkarzinom zeigte, dass Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin (Intent to treat [ITT]

Gruppe, n = 862) den primären Endpunkt erreichte und ähnliche klinische Wirksamkeitzeigte wie Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin (ITT, n = 863) bezogen auf Überleben(angepasste HR = 0,94; 95 % CI = 0,84 - 1,05).

Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0oder 1. Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT Population.

Sensitivitätsanalysen von wichtigen Wirksamkeitsendpunkten wurden auch gegenüber der

Gruppe untersucht, die die Einschlusskriterien des Protokolls erfüllten (PQ = protocolqualified). Die Wirksamkeitsanalysen der PQ Population sind konsistent mit den Analysen der

ITT Population und unterstützen die Nicht-Unterlegenheit der Pemetrexed/Cisplatin

Kombination gegenüber der Gemcitabin/Cisplatin Kombination.

Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechratewaren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die

Kombination Pemetrexed/Cisplatin gegenüber 5,1 Monaten für die Kombination

Gemcitabin/Cisplatin (angepasste HR = 1,04; 95 % CI = 0,94 - 1,15), die Gesamtansprechratebetrug 30,6 % (95 % CI = 27,3 - 33,9) für die Kombination Pemetrexed/Cisplatin gegenüber28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4) für die Kombination Gemcitabin/Cisplatin. Die PFS Daten wurdenteilweise durch eine unabhängige Bewertung (400 von 1725 Patienten wurden nach dem Zufallfür die Bewertung ausgewählt) bestätigt.

Die Analyse des Einflusses der NSCLC Histologie auf das Überleben zeigte klinischrelevante Unterschiede entsprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.

Tabelle 7. Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in derfirst-line Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) - ITT Populationund histologische Untergruppen.

Mediane Überlebenszeit in Monaten Angepasste

ITT Population und (95 % CI) Hazard Überlegenheithistologische

Pemetrexed + Gemcitabin + Ratio (HR) p-Wert

Untergruppen

Cisplatin Cisplatin (95 % CI)

ITT Population 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259(N = 1725) (9,8 - (9,6 - (0,84 -11,2) 10,9) 1,05)

Adenokarzinom 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0,033(N = 847) (10,7 - (10,2 - (0,71-0,99)13,6) 11,9)

Großzelliges 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027

Karzinom (8,6 - (5,5 - 9,0) (0,48-0,96)(N = 153) 14,1)

Andere 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586(N = 252) (6,8 - (8,1 - (0,81-1,45)10,2) 10,6)

Plattenepithelkarzinom 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050(N = 473) (8,4 - (9,5 - (1,00-1,51)10,2) 12,1)

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; N = Größe der

Gesamtpopulationa Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfidenzintervall für

HR ( = Hazard ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p <0,001).

Kaplan Meier Kurven der Überlebenszeit nach Histologie

PC: Pemetrexed+Cisplatin

GC: Gemcitabin+Cisplatin

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in Kombinationmit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet.

Patienten, die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen(16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), Erythrozytentransfusionen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und

Thrombozytentransfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Außerdem benötigten die Patientenseltener die Gabe von Erythropoetin/Darbopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF(3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Eisenpräparaten (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, Erhaltungstherapie

JMEN

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie (JMEN)verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plusbestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 441) mit der von Placebo plus

BSC (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium

IV) NSCLC, bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-Therapie mit Cisplatin oder Carboplatinin Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel keine Progression aufgetreten war. Einefirst-line Doublet-Therapie mit Pemetrexed war nicht eingeschlossen. Alle in dieser Studieeingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1. Die Patientenerhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und

Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 5 Zyklen in der

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 3,5 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 213 Patienten(48,3 %)  6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %)  10 Zyklen der Behandlung mit

Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS = Progression free survival) in der mit Pemetrexed behandelten

Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabhängige Auswertung der Population, median4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard-Ratio = 0,60, 95 % CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Die unabhängige

Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung desprogressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS - Overall Survival) lagbei der Gesamtpopulation (n = 663) im Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei10,6 Monaten, Hazard-Ratio = 0,79 (95 % CI: 0,65-0,95; p = 0,01192).

In Übereinstimmung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit vonder Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit

NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 430, unabhängige Auswertung der

Population) betrug das mediane progressionsfreie Überleben PFS im Pemetrexed-Arm 4,4 Monate und1,8 Monate im Placebo-Arm, Hazard-Ratio = 0,47, 95 % CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Das mediane

Überleben (OS) bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n =481) betrug im Pemetrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard-Ratio = 0,70,95 % CI: 0,560,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug das mediane

Überleben bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie 18,6 Monateunter Pemetrexed und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard-Ratio = 0,71, 95 % CI: 0,56-0,88, p =0,002).

Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein

Vorteil von Pemetrexed gegenüber Placebo an.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil von

Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.

JMEN: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS)unter Pemetrexed versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegenderplattenepithelialer Histologie:

PARAMOUNT

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie(PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit

Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 359) mit dervon Placebo plus BSC (n = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) odermetastasiertem (Stadium IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit Ausnahme vonüberwiegender plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-

Therapie (Induktionstherapie) mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin keine Progressionaufgetreten war. Von den 939 Patienten, die als Induktionstherapie Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin erhielten, wurden 539 Patienten auf eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder Placeborandomisiert. Von diesen randomisierten Patienten hatten 44,9 % ein komplettes/partielles Ansprechenund 51,9 % eine stabile Erkrankung nach der Induktionstherapie Pemetrexed plus Cisplatin gezeigt.

Für eine Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie mussten die Patienten einen ECOG Performance

Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durchschnittliche (median) Zeit vom Start der Induktionstherapie

Pemetrexed plus Cisplatin und dem Start der Erhaltungstherapie betrug 2,96 Monate in beiden

Behandlungsarmen im Pemetrexed- wie auch Placebo-Arm. Die randomisierten Patienten erhielten die

Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden abdem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie(Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 4 Zyklen in der Erhaltungstherapiemit Pemetrexed und 4 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten (47,1 %)  6 Zyklen

Pemetrexed Erhaltungstherapie, entsprechend insgesamt mindestens 10 komplette Zyklen Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS) im Pemetrexed Arm gegenüber dem Placebo-Arm (n = 472,unabhängige Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate, entsprechend) (Hazard-

Ratio = 0,64, 95 % CI: 0,51-0,81, p = 0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patientenbestätigte die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für dierandomisierten Patienten betrug die mediane Prüfer-ermittelte PFS, ermittelt vom Beginn der

Pemetrexed plus Cisplatin first-line Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pemetrexed-Arm und 5,6

Monate im Placebo-Arm (Hazard-Ratio = 0,59, 95 % CI = 0,47-0,74).

Nach einer Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin (4 Zyklen), war die Behandlung mit

Pemetrexed gegenüber Placebo für das Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median 13,9

Monate versus 11,0 Monate, Hazard-Ratio = 0,78, 95 %, CI = 0,64-0,96, p=0,0195). Zum Zeitpunktdieser finalen Analyse zum Überleben waren 28,7 % der Patienten im Pemetrexed-Arm am Leben bzw.

'lost to follow up“, im Vergleich zu 21,7 % im Placebo-Arm. Die relative Effektivität einer

Pemetrexed-Behandlung war zwischen den Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium,

Ansprechen auf die Induktionstherapie, ECOG PS, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter)konsistent und ähnlich der in nicht-adjustierten OS- und PFS-Analysen beobachteten. Die 1- und 2-

Jahres Überlebensraten für Pemetrexed-Patienten betrugen 58 % bzw. 32 % im Vergleich zu 45 %bzw. 21 % für Placebo-Patienten. Gerechnet ab Beginn der Pemetrexed/Cisplatin Erstlinien-

Induktionstherapie betrug das mediane Überleben (OS) von Patienten im Pemetrexed-Arm 16,9

Monate und im Placebo-Arm 14,0 Monate (Hazard-Ratio = 0,78, 95 % CI = 0,64-0,96). Der

Prozentsatz von Patienten, die eine Behandlung nach Beendigung der Studientherapie erhielten,betrug 64,3 % für Pemetrexed und 71,7 % für Placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des

Überlebens (OS) bei fortgeführter Pemetrexed Behandlung als Erhaltungstherapie versus

Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie(berechnet nach Randomisierung)

Die Pemetrexed Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studien JMEN und PARAMOUNT einähnliches Verträglichkeitsprofil.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Pemetrexed enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed nach Gabe als Monotherapeutikum wurdenbei 426 Krebspatienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m2 in

Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht.

Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt 9 l/m2. Nach Ergebnissen aus in vitro Studien wird

Pemetrexed zu etwa 81 % an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung wurde durch unterschiedliche

Grade einer Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.

Pemetrexed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert.

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % derverabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urinwiedergefunden. In vitro Studien zeigen, dass Pemetrexed aktiv über OAT3 (Organo-Anion-

Transporter) sezerniert wird. Pemetrexed hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die

Halbwertzeit im Plasma beträgt 3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance 90 ml/min). Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,3 % gering.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin nicht beeinflusst.

Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern nicht die

Pharmakokinetik von Pemetrexed.

Die Gesamtexposition mit Pemetrexed (AUC) und die maximale Plasmakonzentration erhöhen sichproportional mit der Dosis. Die Pharmakokinetik von Pemetrexed bleibt über mehrere

Behandlungszyklen unverändert.

Die Anwendung von Pemetrexed in trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht,unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.

Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zur Reproduktionstoxizität mit etwasverringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In einer Studie mit Beagle-Hunden, die für 9 Monateintravenöse Bolus-Injektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Veränderungen beobachtet(Degeneration/Nekrose des seminiferen Epithelgewebes).

Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Dieweibliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Pemetrexed wirkte sowohl im in vitro Chromosomenaberrationstest in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im in vivo Micronucleus-Test inder Maus klastogen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.

Hydroxypropylbetadex

Salzsäure 36 % (E507) (zur pH-Wert-Einstellung)

Trometamol (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Pemetrexed ist mit calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und

Ringer-Lösung. Da keine weiteren Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses

Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Pemetrexed Fresenius Kabi enthält Trometamol als Hilfsstoff. Trometamol ist inkompatibel mit

Cisplatin, was zu einem Cisplatin-Abbau führt. Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden. Die Infusionsleitung ist nach Verabreichung von Pemetrexed

Fresenius Kabi zu spülen.

2 Jahre.

Zubereitete Lösungen und Infusionslösungen:

Für die verdünnte Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität bei

Kühlschranktemperatur für 21 Tage und bei 25 °C für 7 Tage nachgewiesen. Nach der Zubereitunggemäß Anweisung enthält die Pemetrexed Fresenius Kabi-Lösung zur Infusion kein antibakterielles

Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich anzuwenden. Sofernnicht unverzüglich angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der

Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nichtüberschreiten, es sei denn die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen durchgeführt.

Unter 25 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um das Produkt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg/4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose Durchstechflasche (Typ I) mit 20 mm Gummistopfen und verschlossen mit einergrünen Flip-off Aluminiumversiegelung, beinhaltet 4 ml Konzentrat.

Packungsgröße zu 1 Durchstechflasche.

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose Durchstechflasche (Typ I) mit 20 mm Gummistopfen und verschlossen mit einer blauen

Flip-off Aluminiumversiegelung, beinhaltet 20 ml Konzentrat.

Packungsgröße zu 1 Durchstechflasche.

Pemetrexed Fresenius Kabi 1000 mg/ 40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose Durchstechflasche (Typ I) mit 20 mm Gummistopfen und verschlossen mit einer roten

Flip-off Aluminiumversiegelung, beinhaltet 40 ml Konzentrat.

Packungsgröße zu 1 Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

zur Handhabung

- Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Verdünnung von Pemetrexedfür die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.

- Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed

Fresenius Kabi. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die

Entnahme der angegebenen Menge zu ermöglichen.

- Das benötigte Volumen an Pemetrexed Fresenius Kabi ist mit Natriumchloridinjektionslösung9 mg/ml (0,9 %) oder 5 %iger Glucoseinfusionslösung auf 100 ml zu verdünnen und alsintravenöse Infusion über 10 Minuten zu verabreichen.

- Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit

Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und -beuteln.

- Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und

Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

- Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Wie bei anderen potenziell toxischen Onkolytika muss die Handhabung und Zubereitung von

Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wirdempfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Hautsofort und gründlich mit Wasser und Seife. Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt,gründlich mit Wasser spülen. Schwangere Frauen müssen den Kontakt mit Zytostatika vermeiden.

Pemetrexed wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidot für Extravasate von

Pemetrexed. Bis heute gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von Pemetrexed, welche von den

Prüfern nicht als schwerwiegende eingestuft wurden. Extravasate von Pemetrexed sollten mit denüblichen lokalen Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittelbehandelt werden.

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kröner-Straße 1,61352 Bad Homburg v.d.Höhe

Deutschland

EU/1/16/1115/003

EU/1/16/1115/004

EU/1/16/1115/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Februar 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21.April 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.