PEMAZYRE 13.5mg tablette merkblatt medikamente

Pemazyre 4,5 mg Tabletten

Pemazyre 9 mg Tabletten

Pemazyre 13,5 mg Tabletten

Pemazyre 4,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 4,5 mg Pemigatinib.

Pemazyre 9 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 9 mg Pemigatinib.

Pemazyre 13,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 13,5 mg Pemigatinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Pemazyre 4,5 mg Tabletten

Runde (5,8 mm), weiße bis cremefarbene Tablette mit 'I“-Prägung auf der einen Seite und'4.5“-Prägung auf der anderen Seite.

Pemazyre 9 mg Tabletten

Ovale (10 x 5 mm), weiße bis cremefarbene Tablette mit 'I“-Prägung auf der einen Seite und'9“-Prägung auf der anderen Seite.

Pemazyre 13,5 mg Tabletten

Runde (8,5 mm), weiße bis cremefarbene Tablette mit 'I“-Prägung auf der einen Seite und'13.5“-Prägung auf der anderen Seite.

Pemazyre wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer

Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2)-Fusion odereinem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapieliniefortgeschritten ist.

Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit

Gallengangkarzinom erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Der Status der FGFR2-Fusionspositivität muss vor der Einleitung der Pemazyre-Therapie bekanntsein. Die Beurteilung auf FGFR2-Fusionspositivität in Tumorproben sollte mit einem geeignetendiagnostischen Test durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 7 Tagenohne Therapie.

Wenn eine Dosis von Pemigatinib um 4 oder mehr Stunden versäumt wird oder Erbrechen nach der

Einnahme einer Dosis auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden und die Dosierung mitder nächsten geplanten Dosis wieder aufgenommen werden.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen für eine

Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigt.

Bei allen Patienten sollte eine phosphatarme Diät eingeleitet werden, wenn der

Serumphosphatspiegel > 5,5 mg/dl ist, und eine zusätzliche phosphatsenkende Therapie sollte in

Betracht gezogen werden, wenn der Spiegel > 7 mg/dl ist. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapiesollte angepasst werden, bis der Serumphosphatspiegel wieder < 7 mg/dl beträgt. Eine anhaltende

Hyperphosphatämie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu

Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen,

QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Behandlungspausen mit Pemazyre oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den

Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden.

Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalenneurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse undhämolytischer Anämie einhergehen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, einschließlich

Grapefruit-/Pampelmusensaft, sollte während der Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden.

Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor erforderlich ist, sollte die

Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich unddie Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglichreduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Management von Toxizitäten

Für das Management von Toxizitäten sollten Dosisänderungen oder eine Unterbrechung der

Dosierung in Betracht gezogen werden.

Die Dosisreduktionen von Pemigatinib sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Pemigatinib

Dosis Dosisreduktionsstufen

Zum ersten Mal Zum zweiten Mal13,5 mg einmal täglich oral 9 mg einmal täglich oral 4,5 mg einmal täglich oralüber 14 Tage, gefolgt über 14 Tage, gefolgt über 14 Tage, gefolgtvon 7 Tagen Therapiepause von 7 Tagen Therapiepause von 7 Tagen Therapiepause

Die Behandlung sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient 4,5 mg Pemigatinib einmaltäglich nicht verträgt.

Dosisänderungen bei Hyperphosphatämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Dosisänderungen bei Hyperphosphatämie

Nebenwirkung Pemigatinib-Dosisänderung> 5,5 mg/dl - ≤ 7 mg/dl * Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden.

> 7 mg/dl - ≤ 10 mg/dl * Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden,eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, das

Phosphat im Serum sollte wöchentlich überwacht werden, die

Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte bei Bedarfangepasst werden, bis der Spiegel wieder < 7 mg/dl beträgt.

* Pemigatinib sollte ausgesetzt werden, wenn der Spiegel nichtinnerhalb von 2 Wochen nach Beginn einer phosphatsenkenden

Therapie auf < 7 mg/dl zurückkehrt. Pemigatinib und diephosphatsenkende Therapie sollten in der gleichen Dosiswieder aufgenommen werden, wenn der Spiegel auf < 7 mg/dlzurückkehrt.

* Bei Wiederauftreten eines Serumphosphatspiegelsvon > 7 mg/dl unter phosphatsenkender Therapie sollte

Pemigatinib um 1 Dosisstufe reduziert werden.

> 10 mg/dl * Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden,eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, das

Phosphat im Serum sollte wöchentlich überwacht werden unddie Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte bei Bedarfangepasst werden, bis der Spiegel wieder < 7 mg/dl beträgt.

* Pemigatinib sollte ausgesetzt werden, wenn der Spiegelfür 1 Woche > 10 mg/dl bleibt. Pemigatinib und diephosphatsenkende Therapie sollten 1 Dosisstufe niedrigerwieder aufgenommen werden, wenn das Phosphat im

Serum < 7 mg/dl ist.

* Wenn es nach 2 Dosisreduktionen zu einem Wiederauftretendes Serumphosphatspiegels > 10 mg/dl kommt, sollte

Pemigatinib dauerhaft abgesetzt werden.

Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung

Nebenwirkung Pemigatinib-Dosisänderung

Asymptomatisch * Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden.

Eine Überwachung sollte wie in Abschnitt 4.4 beschriebendurchgeführt werden.

Mäßige Abnahme der * Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Bei

Sehschärfe (bestkorrigierte einer Verbesserung in der nachfolgenden Untersuchung sollte

Sehschärfe 20/40 oder besser Pemigatinib in der nächstniedrigeren Dosisstufe wiederoder ≤ 3 Zeilen vermindertes aufgenommen werden.

Sehvermögen ab Baseline); * Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oder

Einschränkung der ausbleibender Besserung in der Untersuchung sollte je nachinstrumentellen klinischem Zustand ein dauerhaftes Absetzen von Pemigatinib

Alltagsaktivitäten erwogen werden.

Deutliche Abnahme der * Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Bei

Sehschärfe (bestkorrigierte einer Verbesserung in der nachfolgenden Untersuchung kann

Sehschärfe schlechter Pemigatinib möglicherweise in einer um 2 Dosisstufenals 20/40 oder > 3 Zeilen niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden.vermindertes Sehvermögen * Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oderab Baseline bis auf 20/200); ausbleibender Besserung in der Untersuchung sollte je nach

Einschränkung der klinischem Zustand ein dauerhaftes Absetzen von Pemigatinib

Alltagsaktivitäten erwogen werden.

Sehschärfe schlechter * Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Beials 20/200 im betroffenen einer Verbesserung in der nachfolgenden Untersuchung kann

Auge; Einschränkung der Pemigatinib möglicherweise in einer um 2 Dosisstufen

Alltagsaktivitäten niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden.

* Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oderausbleibender Besserung in der Untersuchung sollte je nachklinischem Zustand ein dauerhaftes Absetzen von Pemigatiniberwogen werden.

Die Dosis von Pemigatinib ist bei älteren Patienten die gleiche wie bei jüngeren erwachsenen

Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten mitterminaler Nierenerkrankung (end stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse ist eine

Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosisvon Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die

Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglichreduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, dieeinmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten,die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pemazyre bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Pemazyre ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten jeden Tag etwa zur gleichen Zeiteingenommen werden. Die Patienten sollten die Tabletten nicht zerdrücken, kauen, teilen oderauflösen. Pemigatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

Hyperphosphatämie

Hyperphosphatämie ist eine pharmakodynamische Wirkung, die bei der Verabreichung von

Pemigatinib zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.1). Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zur

Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation,

Anämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen,

QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Abschnitt 4.2).

Weichteilmineralisation, einschließlich kutaner Kalzifizierung, Kalzinose und nicht-urämischer

Kalziphylaxie, wurde unter der Behandlung mit Pemigatinib beobachtet.

Die Empfehlungen für das Management der Hyperphosphatämie umfassen eine diätetische

Phosphatrestriktion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine

Dosisänderung (siehe Abschnitt 4.2).

Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 19 % der Patienten während der Behandlung mit

Pemigatinib angewendet (siehe Abschnitt 4.8).

Hypophosphatämie

Während der Behandlungspausen mit Pemigatinib oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den

Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden.

Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalenneurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, Muskelschwäche,

Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen (siehe Abschnitt 4.2).

Hypophosphatämie-Reaktionen waren bei 14,3 % der Teilnehmer ≥ Grad 3. Keines der Ereignisse warschwerwiegend, führte zum Abbruch oder zu einer Dosisreduktion. Bei 1,4 % der Teilnehmer kam eszu einer Dosisunterbrechung.

Bei Patienten mit Hyperphosphatämie oder Hypophosphatämie wird eine zusätzliche engmaschige

Überwachung und Nachbeobachtung hinsichtlich einer Dysregulation der Knochenmineralisationempfohlen.

Seröse Netzhautablösung

Pemigatinib kann Reaktionen einer serösen Netzhautablösung verursachen, die möglicherweise mit

Symptomen wie verschwommenem Sehen, Glaskörperflusen oder Photopsie auftreten können (siehe

Abschnitt 4.8). Dies kann die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mäßigbeeinflussen (siehe Abschnitt 4.7).

Ophthalmologische Untersuchung, einschließlich optischer Kohärenztomografie (optical coherencetomography, OCT), sollte vor Beginn der Therapie und alle 2 Monate während der ersten 6 Monateder Behandlung, danach alle 3 Monate und bei visuellen Symptomen jederzeit dringend durchgeführtwerden. Bei Reaktionen einer serösen Netzhautablösung sollten die Richtlinien zur Dosisänderungbeachtet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Durchführung der klinischen Studie gab es keine routinemäßige Überwachung,einschließlich OCT, um asymptomatische seröse Netzhautablösungen zu erkennen; daher ist die

Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter Pemigatinib nicht bekannt.

Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen medizinischen Augenerkrankungen, wie z. B. Erkrankungender Retina, unter anderem zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische

Retinopathie und frühere Netzhautablösung, sollte eine sorgfältige Abwägung erfolgen.

Trockene Augen

Pemigatinib kann trockene Augen verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten je nach

Bedarf okuläre Demulzenzien zur Vorbeugung oder Behandlung von trockenen Augen verwenden.

Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Ergebnissen einer tierexperimentellen

Reproduktionsstudie (siehe Abschnitt 5.3) kann Pemigatinib, wenn es an eine schwangere Frauverabreicht wird, den Fötus schädigen. Schwangere sollten hinsichtlich des potenziellen Risikos fürden Fötus beraten werden. Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit

Pemigatinib und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethodeanzuwenden.

Männlichen Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der

Behandlung mit Pemigatinib und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige

Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Erhöhter Kreatininwert im Blut

Pemigatinib kann möglicherweise das Kreatinin im Serum erhöhen, indem es die renale tubuläre

Sekretion von Kreatinin vermindert; dies könnte aufgrund einer Hemmung der renalen Transporter

OCT2 und MATE1 auftreten und beeinflusst möglicherweise nicht die glomeruläre Funktion.

Innerhalb des ersten Zyklus stieg das Kreatinin im Serum an (mittlerer Anstieg von 0,2 mg/dl) underreichte am 8. Tag den Steady-State, um dann während der 7 therapiefreien Tage zu sinken (siehe

Abschnitt 4.8). Alternative Marker der Nierenfunktion sollten in Betracht gezogen werden, wennanhaltende Erhöhungen des Kreatinins im Serum beobachtet werden.

Kombination mit Protonenpumpenhemmern

Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit Protonenpumpenhemmern sollte vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine

Dosisanpassung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dasssie während der Einnahme von Pemigatinib keine Grapefruits/Pampelmusen essen oder

Grapefruit-/Pampelmusensaft trinken dürfen.

Kombination mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

ZNS-Metastasen

Da unbehandelte oder fortgeschrittene Hirn-/ZNS-Metastasen in der Studie nicht zugelassen waren,wurde die Wirksamkeit in dieser Population nicht untersucht und es können keine Dosisempfehlungengegeben werden, jedoch wird erwartet, dass die Penetration der Blut-Hirn-Schranke von Pemigatinibgering ist (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf den Ergebnissen einer tierexperimentellen Studie und seinem Wirkmechanismus kann

Pemazyre, wenn es an eine schwangere Frau verabreicht wird, den Fötus schädigen. Frauen imgebärfähigen Alter, die mit Pemazyre behandelt werden, sollte geraten werden, nicht schwanger zuwerden, und Männern, die mit Pemazyre behandelt werden, sollte geraten werden, während der

Behandlung kein Kind zu zeugen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter und bei Männern mit

Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollte während der Behandlung mit Pemazyre und für 1 Wochenach Beendigung der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.6).

Vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine

Schwangerschaft auszuschließen.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Pemigatinib

Ein starker CYP3A4-Inhibitor (Itraconazol 200 mg einmal täglich) erhöhte den geometrischen

Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 88 % (90 %-KI: 75 %, 103 %), was möglicherweise die

Inzidenz und den Schweregrad von Nebenwirkungen von Pemigatinib erhöhen kann. Bei Patienten,die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, sollte die Dosis auf einmal täglich 9 mg und bei

Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, sollte die Dosis auf einmal täglich 4,5 mgreduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ein starker CYP3A4-Induktor (Rifampin 600 mg einmal täglich) verringerte den geometrischen

Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 85 % (90 %-KI: 84 %, 86 %), was möglicherweise die

Wirksamkeit von Pemigatinib verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von starken

CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin) sollte während der

Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendungvon Pemigatinib mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls erforderlich, solltenandere Enzyminduktoren (z. B. Efavirenz) unter engmaschiger Überwachung eingesetzt werden.

Protonenpumpenhemmer

Die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) für Cmax und AUC von Pemigatinibbetrugen 65,3 % (54,7; 78,0) bzw. 92,1 % (88,6; 95,8), wenn es bei gesunden Probanden zusammenmit Esomeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) verabreicht wurde, im Vergleich zu Pemigatiniballein. Die gleichzeitige Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers (Esomeprazol) führte nicht zueiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Pemigatinib-Exposition.

Allerdings wurde bei mehr als einem Drittel der Patienten, die Protonenpumpenhemmer (proton pumpinhibitors, PPIs) erhielten, eine signifikante Verringerung der Exposition von Pemigatinib beobachtet.

PPIs sollten bei Patienten, die Pemigatinib erhalten, vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

H2-Rezeptor-Antagonisten

Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin führte nicht zu einer klinisch bedeutsamen

Veränderung der Pemigatinib-Exposition.

Wirkungen von Pemigatinib auf andere Arzneimittel

Wirkung von Pemigatinib auf CYP2B6-Substrate

In-vitro-Studien zeigen, dass Pemigatinib CYP2B6 induziert. Die gleichzeitige Verabreichung von

Pemigatinib mit CYP2B6-Substraten (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Methadon, Efavirenz) kannderen Exposition möglicherweise verringern. Eine engmaschige klinische Überwachung wirdempfohlen, wenn Pemigatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln oder einem CYP2B6-Substrat miteinem engen therapeutischen Index verabreicht wird.

Wirkung von Pemigatinib auf P-gp-Substrate

In vitro ist Pemigatinib ein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit

P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) kann deren Exposition und damit deren

Toxizität möglicherweise erhöhen. Die Verabreichung von Pemigatinib sollte mindestens 6 Stundenvor oder nach der Verabreichung von P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Indexerfolgen.

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen/gebärfähigen Frauen

Basierend auf den Ergebnissen einer tierexperimentellen Studie und seinem Wirkmechanismus kann

Pemigatinib, wenn es an eine schwangere Frau verabreicht wird, den Fötus schädigen. Frauen imgebärfähigen Alter, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, nicht schwanger zuwerden, und Männern, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, während der

Behandlung kein Kind zu zeugen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter und bei Männern mit

Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollte während der Behandlung mit Pemigatinib und für 1 Wochenach Beendigung der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung angewendetwerden. Da die Wirkung von Pemigatinib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von

Verhütungsmitteln nicht untersucht wurde, sollten Barrieremethoden als zusätzliche Form der

Empfängnisverhütung angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pemigatinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierendauf tierexperimentellen Daten und der Pharmakologie von Pemigatinib darf Pemazyre während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Pemigatinibaufgrund des klinischen Zustandes der Frauen erforderlich ist. Vor Beginn der Behandlung sollte ein

Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

Es ist nicht bekannt, ob Pemigatinib bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein

Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlungmit Pemazyre und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Pemigatinib auf die menschliche Fertilität vor.

Tierexperimentelle Fertilitätsstudien wurden mit Pemigatinib nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf der Pharmakologie von Pemigatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen undweiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

Pemigatinib hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nebenwirkungen wie Ermüdung und visuelle Störungen wurden mit Pemigatinib in

Verbindung gebracht. Daher wird bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von

Maschinen zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hyperphosphatämie (60,5 %), Alopezie (49,7 %), Diarrhoe(47,6 %), Nageltoxizität (44,9 %), Ermüdung (43,5 %), Übelkeit (41,5 %), Stomatitis (38,1 %),

Obstipation (36,7 %), Geschmacksstörung (Dysgeusie) (36,1 %), Mundtrockenheit (34,0 %),

Arthralgie (29,9 %), trockenes Auge (27,9 %), Hypophosphatämie (23,8 %), trockene Haut (21,8 %)und palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hyponatriämie (2,0 %) und ein Anstieg des

Kreatinins im Blut (1,4 %). Keine schwerwiegende Nebenwirkung führte zu einer Dosisreduktion von

Pemigatinib. Eine schwerwiegende Nebenwirkung von Hyponatriämie (0,7 %) führte zu einer

Dosisunterbrechung. Eine schwerwiegende Nebenwirkung eines Anstiegs des Kreatinins im Blut(0,7 %) führte zum Absetzen der Dosis.

Schwerwiegende Nebenwirkungen von Augenerkrankungen waren Netzhautablösung (0,7 %),nicht-arteriitische ischämische Optikusneuropathie (0,7 %) und Verschluss einer Netzhautarterie(0,7 %).

Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Häufigkeitskategorien sind sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: In klinischen Studien berichtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Stoffwechsel- und Hyponatriämie, Hyperphosphatämiea,

Ernährungsstörungen Sehr häufig Hypophosphatämieb

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Geschmacksstörung (Dysgeusie)

Sehr häufig Trockenes Auge

Augenerkrankungen Seröse Netzhautablösungc, Keratitis

Häufig punctata, verschwommenes Sehen,

Trichiasis

Erkrankungen des Übelkeit, Stomatitis, Diarrhoe,

Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Obstipation, Mundtrockenheit

Palmar-plantares

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig Erythrodysästhesiesyndrom,

Unterhautgewebes Nageltoxizitätd, Alopezie, trockene Haut

Häufig Haarwachstum anomal

Gelegentlich Kutane Kalzifizierung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen Sehr häufig Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Sehr häufig Ermüdung

Verabreichungsort

Untersuchungen Sehr häufig Kreatinin im Blut erhöhta Beinhaltet Hyperphosphatämie und Phosphor im Blut erhöht. Siehe 'Hyperphosphatämie“ unten.b Beinhaltet Hypophosphatämie und Phosphor im Blut vermindertc Umfasst seröse Netzhautablösung, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Netzhautverdickung,subretinale Flüssigkeit, chorioretinale Falten, chorioretinale Narbe und Makulopathie. Siehe unten 'Seröse

Netzhautablösung“.d Beinhaltet Nageltoxizität, Nagelstörung, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelfurchung,

Nagelinfektion, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomykose und Paronychie

Hyperphosphatämie

Hyperphosphatämie wurde bei 60,5 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten berichtet. Eine

Hyperphosphatämie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 27,2 % bzw. 0,7 % der Patientenfestgestellt. Eine Hyperphosphatämie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage.

Keine der Reaktionen war vom Schweregrad ≥ 3, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von

Pemigatinib. Eine Dosisunterbrechung trat bei 1,4 % der Patienten und eine Dosisreduktionbei 0,7 % der Patienten auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die diätetische

Phosphatrestriktion und/oder die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie zusammen mitder 1-wöchigen Dosispause wirksame Strategien zur Steuerung dieses On-Target-Effekts von

Pemigatinib waren.

Empfehlungen zum Management einer Hyperphosphatämie finden Sie in den Abschnitten 4.2 und 4.4.

Seröse Netzhautablösung

Eine seröse Netzhautablösung trat bei 4,8 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten auf. Die

Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (4,1 %); Reaktionen vom Grad ≥ 3 undschwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung bei 1 Patient (0,7 %). Zwei

Nebenwirkungen von Netzhautablösung (0,7 %) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (0,7 %)führten zur Dosisunterbrechung. Keine der Reaktionen führte zu einer Dosisreduktion oder zum

Empfehlungen zum Management der serösen Netzhautablösung finden Sie in den

Abschnitten 4.2 und 4.4.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen zur Überdosierung von Pemigatinib vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EN02

Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierungund -Signalübertragung hemmt und die Zellviabilität in Zellen verringert, die genetische

Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionenoder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber undstellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschließlich bei 10-16 % der intrahepatischen

Cholangiokarzinome (Cholangiocarcinoma, CCA) auftritt.

Phosphat im Serum

Pemigatinib erhöhte den Serumphosphatspiegel als Folge der FGFR-Inhibition. In klinischen Studienmit Pemigatinib waren eine phosphatsenkende Therapie und Dosisänderungen zur Behandlung der

Hyperphosphatämie erlaubt (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

FIGHT-202 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeitund Sicherheit von Pemazyre bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertemoder inoperablem Cholangiokarzinom. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 108 Patienten(107 Patienten mit intrahepatischer Erkrankung), die nach mindestens 1 vorangegangenen Therapiefortgeschritten waren und bei denen eine FGFR2-Fusion oder ein -Rearrangement vorlag, wie durchden in einem Zentrallabor durchgeführten Test festgestellt wurde.

Die Patienten erhielten Pemazyre in 21-tägigen Zyklen, bestehend aus einer einmal täglichen oralen

Gabe von 13,5 mg über 14 Tage, gefolgt von 7 therapiefreien Tagen. Pemazyre wurde bis zur

Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die wichtigsten

Ergebnismessungen zur Wirksamkeit umfassten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate,

ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration Of Response, DOR) gemäß Beurteilung durch eineunabhängige Prüfkommission (Independent Review Commitee, IRC) nach RECIST V. 1.1.

Das mediane Alter betrug 55,5 Jahre (Bereich: 26 bis 77 Jahre), 23,1 % waren ≥ 65 Jahrealt, 61,1 % waren weiblich und 73,1 % waren hellhäutig (Kaukasier). Die meisten Patienten (95,4 %)hatten zur Baseline einen Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)von 0 (42,6 %) oder 1 (52,8 %). Alle Patienten hatten mindestens 1 vorherige systemische

Therapielinie, 27,8 % hatten 2 vorherige Therapielinien und 12,0 % hatten 3 oder mehr vorherige

Therapielinien erhalten. 96 % der Patienten hatten eine vorherige platinbasierte Therapie erhalten,davon 78 % mit vorherigem Gemcitabin/Cisplatin.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,69 Monate (Bereich: 0,7 - 16,6 Monate).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit

Kohorte A (FGFR2-Fusionoder -Rearrangement)

Hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare

Population(N = 108)

ORR (95 %-KI) 37,0 % (27,94; 46,86)

Vollständiges Ansprechen (n) 2,8 % (3)

Teilweises Ansprechen (n) 34,3 % (37)

Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) 9,13 (6,01; 14,49)(95 %-KI)a

Kaplan-Meier-Schätzungen der Dauer des

Ansprechens (95 %-KI)3 Monate 100,0 (100,0; 100,0)6 Monate 67,8 (50,4; 80,3)9 Monate 50,5 (33,3; 65,4)12 Monate 41,2 (24,8; 56,8)

ORR: CR + PR

KI: Konfidenzintervall

Hinweis: Die Daten stammen vom IRC und wurden gemäß RECIST V. 1.1 beurteilt; alle Fälle von vollständigem undpartiellem Ansprechen wurden bestätigt.a Das 95 %-KI wurde nach der Methode von Brookmeyer und Crowley berechnet.

In der klinischen Studie mit Pemigatinib waren 23,1 % der Patienten 65 Jahre alt und älterund 4,6 % der Patienten waren 75 Jahre alt und älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das

Ansprechen zwischen diesen Patienten und Patienten < 65 Jahren festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pemazyre eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung des

Cholangiokarzinoms gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Erkenntnisse zu diesem Arzneimittel erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wirdneue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich überprüfen und, falls erforderlich,wird diese Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Pemigatinib zeigt eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 1 bis 20 mg. Nach oraler

Verabreichung von Pemazyre 13,5 mg einmal täglich wurde der Steady-State nach 4 Tagen mit einergeometrischen mittleren Akkumulationsrate von 1,6 erreicht. Der geometrische Mittelwert der

AUC0-24h im Steady-State betrug 2.620 nMh (54 % CV) und die Cmax betrug 236 nM (56 % CV)für 13,5 mg einmal täglich.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) betrug 1 bis 2 Stunden.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pemigatinib nach

Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (800 bis 1.000 Kalorien mit etwa 50 % desgesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) bei Patienten mit Krebs beobachtet.

Pemigatinib ist zu 90,6 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Dasgeschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 235 l (60,8 %) bei Patienten mit Krebs.

Pemigatinib wird in vitro überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer

Einzeldosis von 13,5 mg radioaktiv-markiertem Pemigatinib war unverändertes Pemigatinib derwichtigste arzneimittelbezogene Anteil im Plasma, und es wurden keine Metaboliten > 10 % dergesamten zirkulierenden Radioaktivität beobachtet.

Nach oraler Verabreichung von Pemigatinib 13,5 mg einmal täglich bei Patienten mit Krebs betrug diegeometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) 15,4 (51,6 % CV) Stunden und die geometrischemittlere scheinbare Clearance (CL/F) 10,6 l/h (54 % CV).

Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv-markiertem Pemigatinib wurden 82,4 % der Dosis in den

Fäzes (1,4 % in unveränderter Form) und 12,6 % im Urin (1 % in unveränderter Form)wiedergefunden.

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde ineiner Studie zur Niereninsuffizienz bei Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min),schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min, keine Hämodialyse) und terminaler

Nierenerkrankung (end stage renal disease, ESRD) (GFR < 30 ml/min, Hämodialyse) untersucht. Bei

Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI)im Vergleich zu normalen Kontrollpatienten 64,6 % (44,1 %; 94,4 %) für Cmaxund 159 % (95,4 %; 264 %) für AUC0-∞. Bei den Patienten mit ESRD vor Hämodialyse betrugen diegeometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 77,5 % (51,2 %; 118 %) für Cmax und 76,8 % (54,0 %; 109 %)für AUC0-∞. Außerdem betrugen bei Teilnehmern mit ESRD nach Hämodialyse die geometrischen

Mittelwerte (90 %-KI) 90,0 % (59,3 %; 137 %) für Cmax und 91,3 % (64,1 %, 130 %) für AUC0-∞.

Aufgrund dieser Ergebnisse sollte die Dosis von Pemigatinib bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer

Studie zur Leberfunktionsstörung bei Teilnehmern mit normaler Leberfunktion, mittelschwerer(Child-Pugh-Klasse B) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Bei

Teilnehmern mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte(90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollen 96,7 % (59,4 %; 157 %) für Cmaxund 146 % (100 %, 212 %) für AUC0-∞. Bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörungbetrugen die geometrischen Mittelwerte (geometric mean ratios, GMR)(90 %-KI) 94,2 % (68,9 %; 129 %) für Cmax und 174 % (116 %, 261 %) für AUC0-∞. Basierend aufdiesen Ergebnissen wird keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter und mittelschwerer

Leberfunktionsstörung empfohlen. Die Dosis von Pemigatinib sollte bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung dennoch reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Pemigatinib ist in klinisch relevanten Konzentrationen weder ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 noch ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4.

Pemigatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Es wird nicht erwartet, dass P-gp- oder

BCRP-Inhibitoren die Exposition von Pemigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationenbeeinflussen.

In vitro ist Pemigatinib ein Inhibitor von OATP1B3, OCT2 und MATE1. Die Hemmung von

OCT2 kann das Kreatinin im Serum erhöhen.

Die auffälligsten Befunde nach wiederholter Verabreichung von Pemigatinib sowohl bei Ratten alsauch bei Affen wurden der vorgesehenen Pharmakologie von Pemigatinib (FGFR1-, FGFR2- und

FGFR3-Hemmung) zugeschrieben, einschließlich Hyperphosphatämie, physärer Dysplasie und

Weichteilmineralisation; einige dieser Befunde wurden bei Expositionen (AUC) unterhalb dertherapeutischen Dosis beobachtet. Eine Mineralisation wurde in zahlreichen Geweben beobachtet,einschließlich Nieren, Magen, Arterien, Ovarien (nur bei Affen) und Augen (Hornhaut, nur bei

Ratten). Die Weichteilmineralisation war nicht reversibel, während die physären Befunde und

Knorpelbefunde reversibel waren. Darüber hinaus wurden Veränderungen des Knochenmarks (Ratten)und Nierenläsionen beobachtet.

Pemigatinib war weder mutagen in einem bakteriellen Mutagenitätstest noch klastogen in einem

In-vitro-Chromosomenaberrationstest und führte in einem In-vivo-Mikronukleustest bei Rattennicht zur Induktion von Knochenmark-Mikronuklei.

Mit Pemigatinib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von

Pemigatinib auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe führte die orale

Verabreichung von Pemigatinib zu keinen dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf diemännlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane.

Toxische Wirkung auf die Entwicklung

Bei Ratten führte die Verabreichung von Pemigatinib in einer Dosierung von ≥ 0,3 mg/kg/Tag im

Zeitraum der Organogenese zu einem 100%igen Verlust nach Implantation. Bei einer Dosierungvon 0,1 mg/kg/Tag wurde eine Zunahme von fetalen Skelettfehlbildungen und Veränderungen dergroßen Blutgefäße, eine verminderte Verknöcherung und eine Abnahme des fetalen Körpergewichtsbeobachtet. Die Exposition bei dieser Dosis entspricht etwa 20 % der klinischen Exposition bei dermaximal empfohlenen menschlichen Dosis von 13,5 mg, basierend auf der AUC.

In-vitro zeigte Pemigatinib eine IC50 für die hERG-Hemmung > 8 μM (die höchste machbare

Konzentration basierend auf der Löslichkeit), die > 360-fach höher ist als die klinische ungebundene

Cmax im Steady-State bei einer Dosis von 13,5 mg. In-vivo gab es keine unerwünschten Befunde in densicherheitspharmakologischen Untersuchungen von Pemigatinib, einschließlich In-vivo-Studien zur

Funktion der Atemwege und des Zentralnervensystems bei Ratten und kardiovaskulärer Studien bei

Affen.

Mikrokristalline Cellulose (E-460)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (E-572)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/Al-Blisterpackung mit 14 Tabletten. Faltschachtel mit 14 oder 28 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 251105 BP Amsterdam

Niederlande

Pemazyre 4,5 mg Tabletten

EU/1/21/1535/001

EU/1/21/1535/002

Pemazyre 9 mg Tabletten

EU/1/21/1535/003

EU/1/21/1535/004

Pemazyre 13,5 mg Tabletten

EU/1/21/1535/005

EU/1/21/1535/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. März 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Februar 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.