PELZONT 1000mg / 20mg tabletten mit veränderter wirkstofffreisetzung merkblatt medikamente

Pelzont 1000 mg/20 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 1.000 mg Nicotinsäure und 20 mg

Laropiprant.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 128,4 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Kapselförmige, weiße bis gebrochen-weiße Tablette mit der Prägung '552' auf einer Seite.

Pelzont ist indiziert zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, insbesondere bei erwachsenen

Patienten mit kombinierter Dyslipidämie, die durch erhöhtes LDL-Cholesterin und erhöhte

Triglyzeride sowie niedrige HDL-Cholesterin-Werte gekennzeichnet ist, und bei erwachsenen

Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre).

Pelzont sollte in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statinen) bei Patientenangewendet werden, bei denen die cholesterinsenkende Wirkung einer HMG-CoA-Reduktase-

Hemmer-Monotherapie unzureichend ist. Es kann als Monotherapie nur bei Patienten angewendetwerden, bei denen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer als nicht geeignet erachtet werden oder nichtvertragen werden. Diäten oder andere nicht pharmakologische Behandlungen (z. B. Bewegung,

Gewichtsreduktion) sollten während der Therapie mit Pelzont fortgesetzt werden.

Die Anfangsdosierung besteht aus einer Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung (1.000 mg

Nicotinsäure/20 mg Laropiprant) einmal täglich. Es wird empfohlen, nach 4 Wochen die Dosierungauf die Erhaltungsdosis von 2.000 mg/40 mg, entsprechend zwei Tabletten mit veränderter

Wirkstofffreisetzung (zu jeweils 1.000 mg/20 mg), einmal täglich zu erhöhen. Dosierungen über2.000 mg/40 mg täglich wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Wurde die Einnahme von Pelzont weniger als 7 Tage in Folge unterbrochen, können die Patienten die

Therapie mit der zuletzt verordneten Dosis wieder aufnehmen. Wenn die Einnahme von Pelzont 7

Tage in Folge oder länger unterbrochen wurde, sollte die Therapie in der ersten Woche mit einer

Dosierung von 1.000 mg/20 mg wieder aufgenommen werden, bevor auf die Erhaltungsdosis von2.000 mg/40 mg erhöht wird.

Patienten, die von einem Nicotinsäurepräparat in retardierter Form von 2.000 mg oder mehrumgestellt werden, können die Therapie mit Pelzont mit der 2.000 mg/40 mg-Dosierung beginnen.

Patienten, die von einer niedrigeren Dosis als 2.000 mg von einem Nicotinsäurepräparat in retardierter

Form umgestellt werden, sollten die Therapie mit Pelzont mit der Anfangsdosis von 1.000 mg/20 mgbeginnen und nach 4 Wochen auf die Erhaltungsdosis von 2.000 mg/40 mg erhöhen. Patienten, dievon einem schnell freisetzenden Nicotinsäurepräparat auf Pelzont umgestellt werden, sollten die

Therapie mit Pelzont mit der 1.000 mg/20 mg-Dosierung beginnen und nach 4 Wochen auf die

Erhaltungsdosis von 2.000 mg/40 mg erhöhen.

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Sicherheit und Wirksamkeit zur Anwendung von Pelzont bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahrensind bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Die Anwendung von Pelzont bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Wie andere Nicotinsäurepräparate ist Pelzont bei Patienten mit signifikanter oder unklarer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert und sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsichtangewendet werden, da Nicotinsäure und ihre Metaboliten vorwiegend über die Nieren ausgeschiedenwerden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Begleittherapie

Acetylsalicylsäure führt zu keiner weiteren Flushreduktion über die von Pelzont hinaus. Daher istkeine Behandlung mit Acetylsalicylsäure zur Erleichterung der Flush-Symptome erforderlich (siehe

Abschnitt 5.1).

Da die gleichzeitige Einnahme von Anionenaustauscherharzen die Bioverfügbarkeit von säurehaltigen

Arzneimitteln wie Nicotinsäure verringern kann, wird empfohlen, Pelzont > 1 Stunde vor oder> 4 Stunden nach Einnahme von Anionenaustauscherharzen einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Tabletten sollten als Ganzes mit dem Essen am Abend oder vor dem Schlafengehen eingenommenwerden.

Um die veränderte Wirkstofffreisetzung zu erhalten, dürfen die Tabletten vor der Einnahme nichtgeteilt, zerbrochen, zerkleinert oder zerkaut werden. Um das Auftreten eines möglichen Flush zuverhindern, sollte der Konsum von Alkohol, von Heißgetränken oder stark gewürzten Speisen zum

Zeitpunkt der Arzneimitteleinnahme vermieden werden.

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Signifikante oder unklare Leberfunktionsstörung.

* Akute Magengeschwüre.

* Arterielle Blutungen.

Falls Pelzont gleichzeitig mit einem Statin angewendet wird, sollte die 'Zusammenfassung der

Merkmale' (Fachinformation) des Statins beachtet werden.

Die Umstellung von schnell freisetzender (kristalliner) Nicotinsäure auf Pelzont wurde nichtuntersucht. Es kam jedoch zu Fällen schwerer Lebertoxizität einschließlich fulminanter hepatischer

Nekrose bei Patienten, die von schnell freisetzender Nicotinsäure auf lang wirksame Nicotinsäure inäquivalenter Dosierung umgestellt wurden. Daher sollten Patienten, die von schnell freisetzender

Nicotinsäure auf Pelzont umgestellt werden, die Therapie mit der Dosierung von 1.000 mg/20 mgbeginnen.

Pelzont sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol zu sich nehmen und/oder eine

Lebererkrankung in ihrer Krankengeschichte haben, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Wie andere lipidsenkende Therapien wurden Nicotinsäurepräparate mit abnormen Leberwerten in

Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die Erhöhung der Transaminasen war nach dem Absetzender Therapie reversibel.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung sowie im Verlauf der Behandlung zunächstalle 6-12 Wochen im ersten Jahr, danach in regelmäßigen Abständen (z. B. halbjährlich) empfohlen.

Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln, sollten beobachtet werden, bis sich die Wertenormalisiert haben. Bei einem anhaltenden Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder

Aspartataminotransferase (AST) auf das 3-Fache oder über das 3-Fache des oberen Normwertes wirdempfohlen, die Dosis zu reduzieren oder Pelzont abzusetzen.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur

Die Kombination von Nicotinsäure in lipidsenkenden Dosen (≥ 1.000 mg/Tag) und HMG-CoA-

Reduktase-Hemmern (Statinen) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolysein Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Statinen und Pelzont in Erwägung ziehen, sollten einesorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichenund Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur überwachen,insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei Dosiserhöhung. Regelmäßige

Bestimmungen der Creatinkinase (CK) sind in solchen Situationen in Betracht zu ziehen, jedoch kanndadurch das Auftreten einer schweren Myopathie nicht ausgeschlossen werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht:

* Alter über 70 Jahre

* Nierenfunktionsstörung

* nicht oder nicht ausreichend behandelte Hypothyreose

* hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

* muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

* Alkoholmissbrauch.

Wenn während der Behandlung mit Pelzont und einem Statin Muskelschmerzen, - schwäche oder

Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche

Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapieabzusetzen.

In einer laufenden klinischen Endpunktstudie zeigte eine Zwischenanalyse einer unabhängigen

Sicherheitskommission, dass die Myopathiehäufigkeit bei chinesischen Patienten unter Pelzontzusammen mit Simvastatin 40 mg höher als erwartet war. Daher ist Vorsicht geboten, wennchinesische Patienten mit Pelzont zusammen mit Simvastatin oder Ezetimib/Simvastatin (insbesonderemit Simvastatin-Dosen ab 40 mg) behandelt werden. Da das Myopathierisiko unter Statinendosisabhängig ist, wird die Anwendung von Pelzont zusammen mit Simvastatin 80 mg oder Ezetimib10 mg/Simvastatin 80 mg nicht für chinesische Patienten empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob einerhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung von Pelzont mit Simvastatin oder

Ezetimib/Simvastatin für andere asiatische Patienten besteht.

Da Nicotinsäure und ihre Metaboliten über die Niere ausgeschieden werden, sollte Pelzont bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkungen auf den Blutzucker

Nicotinsäurepräparate wurden mit ansteigenden Nüchternblutzuckerwerten in Verbindung gebracht(siehe Abschnitt 4.8). Diabetiker oder prädiabetische Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Eine Anpassung der Ernährung und/oder der blutzuckersenkenden Therapie kann erforderlich sein.

Akutes Koronarsyndrom

Wie bei anderen Nicotinsäurepräparaten ist Vorsicht geboten, wenn Pelzont bei Patienten mitinstabiler Angina pectoris oder akutem Myokardinfarkt angewendet wird, insbesondere wenn diese

Patienten auch vasoaktive Arzneimittel wie Nitrate, Kalziumkanalblocker oder antiadrenerge

Substanzen erhalten.

Hämatologische Wirkungen

Wie andere Nicotinsäurepräparate wurde Pelzont (2.000 mg/40 mg) mit einer leichten Abnahme der

Thrombozytenzahl in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Daher sind Patienten, die sich einer

Operation unterziehen müssen, sorgfältig zu untersuchen.

Wirkungen auf die Harnsäure

Wie andere Nicotinsäurepräparate wurde Pelzont (2.000 mg/ 40 mg) mit leicht erhöhten

Harnsäurespiegeln in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte Pelzont bei Patientenmit Gicht oder für Gicht prädisponierten Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.

Hypophosphatämie

Wie andere Nicotinsäurepräparate wurde Pelzont mit einer geringen Reduktion des Phosphatspiegelsin Verbindung gebracht. Daher sind Patienten mit entsprechender Disposition engmaschig zuüberwachen.

Wie unter anderen Nicotinsäurepräparaten sind Patienten mit Ikterus, hepatobiliären Erkrankungenoder Magengeschwüren in der Anamnese engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Pelzont enthält Lactose. Patienten mit einer der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-

Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Genuss von Alkohol, heißen Getränken oder stark gewürzten Speisen kann Nebenwirkungen wie

Flush verstärken und sollte daher zeitgleich mit der Einnahme von Pelzont vermieden werden.

Nicotinsäure

Wirkungen von Nicotinsäure auf andere Arzneimittel

Antihypertensive Therapie: Nicotinsäure kann die Wirkungen von Ganglienblockern und vasoaktiven

Arzneimitteln wie Nitraten, Kalziumkanalblockern und adrenergen Rezeptorblockern verstärken, waszu einer orthostatischen Hypotonie führen kann.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Wurde Simvastatin mit Nicotinsäure kombiniert, wurde ein leichter

Anstieg der AUC und Cmax der Simvastatinsäure (aktive Form des Simvastatins) beobachtet, der ohneklinische Relevanz sein dürfte. Die pharmakokinetische Wechselwirkung von Pelzont mit Statinenwurde nur mit Simvastatin untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Nicotinsäure

Anionenaustauscherharze: Da die gleichzeitige Einnahme von Anionenaustauscherharzen die

Bioverfügbarkeit von säurehaltigen Arzneimitteln wie Nicotinsäure verringern kann, wird empfohlen,

Pelzont > 1 Stunde vor oder > 4 Stunden nach Einnahme eines Anionenaustauscherharzeseinzunehmen.

Ergänzungspräparate mit Nicotinsäure: Vitamine oder andere Nahrungsergänzungsmittel, die50 mg/Tag Nicotinsäure (oder Nicotinamid) oder mehr enthalten, wurden nicht zusammen mit Pelzontuntersucht. Die Ärzte sollten eine mögliche Einnahme von Nicotinsäure aus Vitaminpräparaten und

Nahrungsergänzungsmitteln berücksichtigen, wenn sie Pelzont verordnen.

Arzneimittelwechselwirkungen mit Labortests: Bei Tests auf Glukose im Urin kann es zufalsch-positiven Reaktionen auf kupfersaure Sulfatlösung (Benedict'sches Reagenz) kommen.

Laropiprant

Wirkungen von Laropiprant auf andere Arzneimittel

Midazolam: Die mehrfache Gabe von 40 mg Laropiprant hatte keine Wirkung auf die

Pharmakokinetik von Midazolam, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Daher ist Laropiprant wederein Induktor noch ein Inhibitor von CYP3A4. Jedoch wurde die Plasmakonzentration eines

Metaboliten von Midazolam, von 1'-Hydroxymidazolam, unter mehrfacher Gabe von Laropiprant etwaverdoppelt. Da es sich bei 1'-Hydroxymidazolam um einen aktiven Metaboliten handelt, kann diesedierende Wirkung von Midazolam verstärkt werden und Vorsicht ist geboten, wenn Laropiprant mit

Midazolam gemeinsam gegeben wird.

Andere Arzneimittel: Die gemeinsame Gabe von 40 mg Laropiprant und Midazolam vergrößerte die

AUC0-∞ um 98 % und die Cmax um 59 % von 1'Hydroxymidazolam, einem Metaboliten von

Midazolam. 1'Hydroxymidazolam wird hauptsächlich über die Uridin-Diphosphat-

Glucuronosyltransferasen (UGT) 2B4 und 2B7 metabolisiert. Klinische Studien sowie In-vitro-

Studien stützen die Schlussfolgerung, dass Laropiprant ein leichter bis moderater Inhibitor von

UGT2B4/UGT2B7 ist. Es sind nur wenige Arzneimittel bekannt, die vorwiegend über UGT2B4 oder

UGT2B7 metabolisiert werden. Vorsicht ist angebracht, wenn Pelzont mit Arzneimitteln angewandtwird, die hauptsächlich über UGT2B4 oder UGT2B7 metabolisiert werden wie z. B. Zidovudin.

In Arzneimittelwechselwirkungsstudien führte Laropiprant zu keinen klinisch bedeutsamen

Wirkungen auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Simvastatin, Warfarin, orale

Kontrazeptiva, Rosiglitazon und Digoxin. Aufgrund dieser Daten sind keine Wechselwirkungen von

Laropiprant mit Substraten der CYP Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C8 oder humanem P-Glykoprotein (P-gp)zu erwarten. In In-vitro-Studien hemmte Laropiprant über CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6oder CYP2E1 vermittelte Reaktionen nicht.

Clopidogrel: In einer klinischen Studie kam es zu keiner klinisch bedeutsamen Wirkung von

Laropiprant auf die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation durch Clopidogrel,aber es gab einen moderaten Anstieg der Hemmung der kollageninduzierten

Thrombozytenaggregation durch Clopidogrel. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Wirkung klinischbedeutend ist, da Laropiprant bei gleichzeitiger Gabe mit Clopidogrel während des gesamten

Dosierungsintervalls die Blutungszeit nicht verlängerte.

Acetylsalicylsäure: In einer klinischen Studie hatte die gleichzeitige Anwendung von Laropiprant mit

Acetylsalicylsäure im Vergleich zur Therapie mit Acetylsalicylsäure allein keine Wirkung auf diekollageninduzierte Thrombozytenaggregation oder Blutungszeit (siehe Abschnitt 5.1).

Acetylsalicylsäure und Clopidogrel: In einer klinischen Studie bei Patienten mit einer Dyslipidämie,die sowohl Acetylsalicylsäure (81 mg) als auch Clopidogrel (75 mg) erhielten, induzierte Laropiprantin-vivo eine vorübergehende (4 Stunden nach der Einnahme) Hemmung der Thrombozytenfunktion(anhand von Untersuchungen der Blutungszeit und Thrombozytenaggregation bestimmt), die jedochüber das gesamte Dosierungsintervall hinweg wenig Wirkung zeigte. Patienten unter Pelzont, diegleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel erhalten, sollten gemäß den Empfehlungen der

Fachinformationen dieser Arzneimittel engmaschig überwacht werden. Die Patienten sollen darüberinformiert werden, dass Blutungen länger als gewöhnlich andauern können und im Falleungewöhnlicher Blutungen (hinsichtlich Blutungsstelle und -dauer) der Arzt informiert werden muss.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Laropiprant

CYP3A4-Inhibitor: Clarithromycin (ein potenter CYP3A4- und P-gp-Inhibitor) hatte keine klinischbedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Laropiprant. Laropiprant ist kein Substrat desmenschlichen P-gp. Daher wird von anderen CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitoren kein klinischrelevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Laropiprant erwartet.

Pelzont

Es liegen keine Daten über die kombinierte Anwendung von Nicotinsäure und Laropiprant beischwangeren Frauen vor. Die Kombination wurde nicht in Reproduktionsstudien untersucht. Daspotenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Pelzont sollte daher während einer Schwangerschaftnicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig.

Nicotinsäure

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung hoher Dosen Nicotinsäure bei schwangeren Frauenvor. Tierstudien zeigten unter hohen Dosen von Nicotinsäure Entwicklungstoxizität bei den Feten(siehe Abschnitt 5.3).

Laropiprant

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Laropiprant bei schwangeren Frauen vor. Tierstudienzeigten unter hohen Dosen von Laropiprant Entwicklungstoxizität bei den Feten (siehe Abschnitt 5.3).

Pelzont

Es wurden keine Studien bei säugenden Tieren mit Pelzont durchgeführt. Im Einzelfall ist abzuwägen,ob das Stillen bzw. ob die Therapie fortgesetzt/abgebrochen werden soll, wobei der Nutzen des

Stillens für das Kind bzw. der Nutzen von Pelzont für die Mutter zu berücksichtigen sind.

Nicotinsäure

Nicotinsäure geht in die menschliche Muttermilch über.

Laropiprant

Es ist nicht bekannt, ob Laropiprant in die menschliche Muttermilch übergeht. In Tierstudien wurdegezeigt, dass Laropiprant in die Milch übergeht.

Tierstudien sind unzureichend, um Angaben im Hinblick auf eine Beeinträchtigung der Fertilitätmachen zu können (siehe Abschnitt 5.3).

Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass über

Schwindel berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien erhielten mehr als 5.700 Patienten Pelzont, allein oder mit einem HMG-CoA-

Reduktase-Hemmer.

Flush ist die häufigste Nebenwirkung von Pelzont. Flush betrifft vor allem Kopf, Hals und

Oberkörper. In einem Pool von vier aktiv- oder plazebokontrollierten klinischen Studien (n = 4.747,n = 2.548 unter Pelzont) wurde Flush bei 12,3 % der Patienten unter Pelzont berichtet. In diesen

Studien lag der Prozentsatz für Therapieabbrüche aufgrund jeglicher mit Flush in Verbindungstehender Symptome (Hautrötung, Wärmegefühl, Juckreiz und Kribbeln) bei Patienten unter Pelzontbei 7,2 %, bei Patienten unter Nicotinsäure (gepoolte Daten zu Retardpräparaten) bei 16,6 % undunter Plazebo/Simvastatin (gepoolte Daten) bei 0,4 %.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung unter

Pelzont (mit oder ohne Gabe eines Statins) berichtet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig(≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Systemorganklasse Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Selten: Rhinitis

Erkrankungen

Erkrankungen des Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe unten)

Immunsystems Selten: Angioödem; Typ I Überempfindlichkeitsreaktion

Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock

Stoffwechsel- und Gelegentlich: Gicht

Ernährungsstörungen Selten: verminderte Glucosetoleranz

Psychiatrische Gelegentlich: Schlaflosigkeit

Erkrankungen Selten: Angstgefühl

Erkrankungen des Häufig: Kopfschmerzen; Parästhesien

Nervensystems Gelegentlich: Schwindel

Selten: Migräne; Synkope

Herzerkrankungen Gelegentlich: Palpitationen

Selten: Vorhofflimmern und andere kardiale Arrhythmien, Tachykardie

Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Flush

Gelegentlich: Hypotonie

Selten: orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Gelegentlich: Dyspnoe

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Erkrankungen des Häufig: Bauchschmerzen; Diarrhö; Dyspepsie; Übelkeit; Erbrechen

Gastrointestinaltrakts Selten: Ödem in der Mundhöhle; Aufstoßen; peptisches Ulkus

Leber- und Nicht bekannt: Gelbsucht

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und Häufig: Erythem; Pruritus; Ausschlag; Urtikariades Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Trockene Haut; makulärer Ausschlag

Selten: Acanthosis nigricans; Hyperpigmentierung; Schwitzen (nachtsoder kalter Schweiß)

Nicht bekannt: vesikulärer oder vesikulobullöser Ausschlag

Systemorganklasse Nebenwirkung

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich: Myalgie

Bindegewebs- und Selten: Muskelschwäche

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Häufig: Hitzegefühlund Beschwerden am Gelegentlich: Schüttelfrost; Schmerzen; peripheres Ödem

Verabreichungsort Selten: Asthenie; Gesichtsödem; generalisiertes Ödem

Untersuchungen Häufig: Erhöhungen von ALT und/oder AST(≥ dem 3-Fachen desoberen Normwertes in Folge); Nüchternblutzucker (siehe unten)

Gelegentlich: Erhöhungen von CK (≥ dem 10-Fachen des oberen

Normwertes), LDH, Harnsäure (siehe unten)

Selten: Erhöhungen von Gesamt-Bilirubin, Amylase; erniedrigte Wertevon Phosphat und der Thrombozytenzahl (siehe unten)

Eine offensichtliche Überempfindlichkeitsreaktion wurde berichtet (< 1 %). Sie war durchverschiedene Symptome gekennzeichnet, wozu u. a. gehören können: Angioödem, Pruritus, Erythem,

Parästhesien, Ohnmacht, Erbrechen, Urtikaria, Flush, Dyspnoe, Übelkeit, Harn- und Stuhlinkontinenz,kalter Schweiß, Zittern, Schüttelfrost, erhöhter Blutdruck, Schwellung der Lippen, brennendes Gefühlan der Haut, Arzneimittelallergie, Arthralgie, geschwollene Beine und Tachykardie.

Untersuchungen

Ausgeprägte und anhaltend erhöhte Werte der Serum-Transaminasen wurden nicht häufig berichtet(siehe Abschnitt 4.4). In kontrollierten klinischen Studien lag die Inzidenz klinisch relevanter

Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertesin Folge) bei 1 % bei den mit Pelzont mit oder ohne Statin behandelten Patienten. Diese Erhöhungenwaren im Allgemeinen asymptomatisch und gingen nach Absetzen der Therapie oder im Verlauf der

Therapie auf die Ausgangswerte zurück.

Klinisch bedeutsame Erhöhungen der CK (≥ dem 10-Fachen des oberen Normwertes) wurden bei0,3 % der mit Pelzont mit oder ohne Statin behandelten Patienten gesehen (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Laborwertveränderungen, die beobachtet wurden, waren erhöhte Werte von LDH,

Nüchternblutzucker, Harnsäure, Gesamt-Bilirubin und Amylase, sowie erniedrigte Werte von

Phosphat und der Thrombozytenzahl (siehe Abschnitt 4.4).

Wie unter anderen Nicotinsäurepräparaten wurden Erhöhungen des Nüchternblutzuckers (medianer

Anstieg von ca. 4 mg/dl), der Harnsäure (mittlere Veränderung vom Ausgangswert von +14,7 %) undeine erniedrigte Thrombozytenzahl (mittlere Veränderung vom Ausgangswert von -14,0 %) inkontrollierten klinischen Studien unter Pelzont (2.000 mg/40 mg) berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Bei

Diabetikern wurde ein medianer Anstieg des HbA1c von 0,2 % beobachtet (Anpassung derblutzuckersenkenden Therapie war erlaubt).

Weitere Nebenwirkungen die unter anderen Nicotinsäure-haltigen Arzneimitteln berichtet wurden

Folgende weitere Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung unteranderen Nicotinsäure-haltigen Arzneimitteln (mit oder ohne Statin) berichtet:

Augenerkrankungen: zystoides Makulaödem, toxische Amblyopie.

Pelzont

Im Fall einer Überdosierung werden die üblichen symptomatischen und supportiven Maßnahmenempfohlen. Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet; die höchste eingenommene Dosis von

Pelzont betrug 5.000 mg/100 mg. Alle Patienten erholten sich ohne Folgeerscheinungen. Die amhäufigsten berichteten Nebenwirkungen von Probanden, die diese höhere Dosis erhielten, entsprachendenen nach einer hohen Dosis an Nicotinsäure und beinhalteten: Flush, Kopfschmerzen, Pruritus,

Übelkeit, Schwindel, Erbrechen, Durchfall, epigastrische und abdominale Schmerzen/Unwohlsein und

Rückenschmerzen. Laborwertveränderungen beinhalteten erhöhte Werte von Amylase und Lipase,erniedrigten Hämatokritwert und okkultes Blut im Stuhl.

Nicotinsäure

Bei einer Überdosierung mit Nicotinsäure sollten supportive Maßnahmen ergriffen werden.

Laropiprant

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen bis zu 900 mg

Laropiprant und Mehrfachdosen bis zu 450 mg einmal täglich über 10 Tage im Allgemeinen gutvertragen. Es gibt keine Erfahrungen mit Dosierungen von Laropiprant über mehr als 900 mg beim

Menschen. Eine Verlängerung der kollageninduzierten Thrombozytenaggregation wurde bei

Probanden unter Mehrfachdosen von mindestens 300 mg beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, Nicotinsäure und

Derivate, ATC-Code: C10AD52.

Pelzont enthält Nicotinsäure, die in therapeutischen Dosen lipidmodifizierend wirkt, und Laropiprant,einen potenten, selektiven Antagonisten des Prostaglandin-D2(PGD2)-Rezeptor-Subtyp 1 (DP1).

Nicotinsäure senkt die Werte von LDL-Cholesterin ('low density lipoprotein'-Cholesterin), Gesamt-

Cholesterin, VLDL-Cholesterin ('very low density lipoprotein'-Cholesterin), Apo B (Apolipoprotein

B, dem wichtigsten LDL-Proteinbestandteil), Triglyzeriden und Lipoprotein (a) (Lp(a), einveränderter LDL-Cholesterin-Partikel) und erhöht die Werte von HDL-Cholesterin ('high densitylipoprotein'-Cholesterin) und Apo A-I (Apolipoprotein A-I, dem wichtigsten Proteinbestandteil von

HDL). Laropiprant unterdrückt den durch PGD2 vermittelten Flush, der mit der Anwendung von

Nicotinsäure assoziiert ist. Laropiprant hat weder eine Wirkung auf die Lipidspiegel noch interferiertes mit der Wirkung von Nicotinsäure auf Lipide.

Nicotinsäure

Der Wirkungsmechanismus, über den Nicotinsäure das Lipidprofil im Plasma verändert, ist noch nichtvollständig geklärt. Nicotinsäure hemmt die Freisetzung von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebeund könnte somit zur Senkung von LDL-Cholesterin, Gesamt-Cholesterin, VLDL-Cholesterin,

Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Lipoprotein (a) sowie zur Erhöhung von HDL und

Apolipoprotein A-I im Plasma führen, was im Zusammenhang mit einem niedrigerenkardiovaskulären Risiko steht. Weitere Erklärungsansätze, denen zufolge die Verringerung der freien

Fettsäuren im Plasma nicht hauptverantwortlich für die Lipidmodifikation ist, ziehen u. a. die

Hemmung entweder der de novo Lipogenese oder der Veresterung von freien Fettsäuren zu

Triglyzeriden in der Leber durch Nicotinsäure in Betracht.

Pharmakodynamische Effekte

Nicotinsäure verursacht eine relative Verschiebung in der Verteilung von LDL-Cholesterin-

Subklassen von kleinen, dichten (meist atherogenen) Partikeln hin zu größeren LDL-Partikeln.

Nicotinsäure erhöht auch die Werte der HDL2 Subfraktion stärker als die der HDL3 Subfraktion, waszu einem Anstieg des Verhältnisses HDL2:HDL3 führt und im Zusammenhang mit einer Erniedrigungdes kardiovaskulären Krankheitsrisikos steht. Es wird angenommen, dass HDL am Transport von

Cholesterin aus dem Gewebe zurück zur Leber beteiligt ist, die im Zusammenhang mit

Arteriosklerose auftretende vaskuläre Entzündung unterdrückt und eine anti-oxidative undanti-thrombotische Wirkung aufweist.

Wie LDL-Cholesterin können auch mit Cholesterin angereicherte triglyzeridreiche Lipoproteine,einschließlich VLDL, IDL ('intermediate-density lipoproteins') und Remnants, eine Atherosklerosebegünstigen. Erhöhte Triglyzeridwerte werden oft in einer Triade zusammen mit niedrigen HDL-

Werten und kleinen LDL-Partikeln gefunden, sowie auch im Zusammenhang mit weiteren, nicht die

Lipidwerte betreffenden, metabolischen Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung (KHK).

Eine Therapie mit Nicotinsäure senkt das Mortalitätsrisiko als auch das Risiko für kardiovaskuläre

Ereignisse und es verlangsamt die Progression oder führt zur Regression atherosklerotischer Läsionen.

Das 1975 abgeschlossene Coronary Drug Project, eine 5-Jahres-Studie, zeigte für Nicotinsäure einenstatistisch signifikanten Vorteil bei der Senkung der Anzahl nicht tödlicher Myokardinfarktrezidivebei Männern zwischen 30 und 64 Jahren mit einem Myokardinfarkt (MI) in der Krankengeschichte.

Auch wenn die Gesamtmortalität in beiden Gruppen nach 5 Jahren ähnlich war, waren in einer

Nachbeobachtung nach insgesamt 15 Jahren 11 % weniger Todesfälle in der Nicotinsäure-Gruppe alsin der Plazebo-Kohorte zu verzeichnen.

Laropiprant

Durch Nicotinsäure ausgelöster Flush wird vorwiegend über die Freisetzung von Prostaglandin D2(PGD2) in der Haut vermittelt. Genetische und pharmakologische Studien an Tiermodellen erbrachtenden Nachweis, dass PGD2 über DP1, einer von zwei Rezeptoren für PGD2, eine Schlüsselrolle beim

Nicotinsäure-induzierten Flush spielt. Laropiprant ist ein potenter und selektiver Antagonist von DP1.

Es wird nicht angenommen, dass Laropiprant die Produktion von Prostaglandinen hemmt.

Pharmakodynamische Effekte

Es wurde gezeigt, dass Laropiprant wirkungsvoll Nicotinsäure-induzierte Flushsymptome reduziert.

Die Reduktion der Flushsymptome (bewertet anhand von Ergebnissen aus Patientenfragebögen) gingmit einer Reduktion der Nicotinsäure-induzierten Gefäßerweiterung (bewertet anhand von

Ergebnissen aus Messungen der Hautdurchblutung) einher. Bei gesunden Probanden, die Pelzonterhielten, erbrachte eine Vorbehandlung mit 325 mg Acetylsalicylsäure im Vergleich zu einer

Behandlung mit Pelzont allein keine weitere Verbesserung der Nicotinsäure-induzierten

Flushsymptome (siehe Abschnitt 4.8).

Laropiprant besitzt auch eine Affinität für den Thromboxan-A2-Rezeptor (TP) (wenn es auchbedeutend weniger potent für TP als für DP1 ist). TP spielt eine Rolle bei der Thrombozytenfunktion;therapeutische Dosen von Laropiprant hatten jedoch keine klinisch relevante Wirkung auf die

Blutungszeit oder die Hemmung der kollageninduzierten Thrombozytenaggregation (siehe

Abschnitt 4.5).

Wirkung auf die Lipidparameter

Pelzont war gleichmäßig wirksam bei allen vorab definierten Patientensubgruppen, eingeteilt nachethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Ausgangswerten von LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und

Triglyzeriden, Alter sowie evtl. Vorliegen eines Diabetes mellitus.

In einer multizentrischen, doppelblinden, 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie wurden bei

Patienten unter Pelzont 2.000 mg/40 mg mit oder ohne Statin im Vergleich zu Plazebo die Werte von

LDL-Cholesterin (-18,9 % vs. -0,5 %), Triglyzeriden (-21,7 % vs. 3,6 %), des LDL-C:HDL-C

Quotienten (-28,9 % vs. 2,3 %), von non-HDL-Cholesterin (-19,0 % vs. 0,8 %), Apo B (-16,4 % vs.2,5 %), Gesamtcholesterin (-9,2 % vs. -0,6 %), Lp(a) (-17,6 % vs. 1,1 %), des

Gesamtcholesterin:HDL-C Quotienten (-21,2 % vs. 1,9 %) signifikant gesenkt sowie die Werte von

HDL-Cholesterin (18,8 % vs. -1,2 %) und Apo A-I (11,2 % vs. 4,3 %) signifikant erhöht, wobei sichdie prozentuale Veränderung auf die Veränderung des Ausgangswertes bezieht. Insgesamt waren die

Behandlungseffekte auf alle Lipidparameter in allen untersuchten Subgruppen konsistent. Patientenunter Pelzont, Nicotinsäure (Retardpräparat) oder Plazebo erhielten auch Statine (29 % Atorvastatin[5-80 mg], 54 % Simvastatin [10-80 mg], 17 % andere Statine [2,5-180 mg] (Pravastatin, Fluvastatin,

Rosuvastatin, Lovastatin)), von denen wiederum 9 % zusätzlich Ezetimib [10 mg] einnahmen. Die

Wirksamkeit auf die Lipide unter Monotherapie mit Pelzont war der als Zusatztherapie zu einerlaufenden Statintherapie mit oder ohne Ezetimib ähnlich.

Die Plazebo-adjustierten Ansprechraten für LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyzeridewaren bei Frauen offenbar höher als bei Männern und bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) höher als beijüngeren Patienten (< 65 Jahre).

Eine multizentrische, doppelblinde, zwölfwöchige, faktorielle Studie wurde jeweils für 4 Wochen mit

Pelzont 1.000 mg/20 mg in Kombination mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein oder

Pelzont 1.000 mg/20 mg allein durchgeführt, wobei die Werte von LDL-Cholesterin (entsprechend -44,2 %, -37,4 %, -8,2 %), Triglyzeriden (entsprechend -25,8 %, - 15,7 %, -18,7 % ), Gesamt-

Cholesterin (entsprechend -27,9 %, -25,8 %, -4,9 %) signifikant gesenkt und die Werte von HDL-

Cholesterin (entsprechend 19,2 %, 4,2 %, 12,5 %) signifikant erhöht wurden.

Bei den Patienten unter Pelzont 2.000 mg/40 mg mit Simvastatin wurden im Vergleich zu Simvastatinallein oder zu Pelzont 2.000 mg/40 mg allein in 12 Wochen die Werte von LDL-Cholesterin (-47,9 %, -37,0 %, -17,0 %), Triglyzeriden (-33,3 %, -14,7 %, -21,6 %), Apo B (-41,0 %, -28,8 %,

- 17,1 %) und Gesamtcholesterin (-29,6 %, -24,9 %, -9,1 %) sowie des LDL:HDL Quotienten(-57,1 %, -39,8 %, -31,2 %), von non-HDL-Cholesterin (-45,8 %, -33,4 %, -18,1 %), des

Gesamtcholesterin:HDL Quotienten (-43,0 %, -28,0 %, -24,9 %) signifikant gesenkt sowie die Wertevon HDL-Cholesterin (27,5 %, 6,0 %, 23,4 %) signifikant erhöht. Eine weitere Analyse zeigte, dass

Pelzont 2.000 mg/40 mg mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein die Werte von Apo A-Isignifikant erhöhte (8,6 %, 2,3 %) und von Lp(a) signifikant (-19,8 %, 0,0 %) senkte.

Wirksamkeits- und Sicherheitsuntersuchungen von Pelzont in Kombination mit Simvastatin > 40 mgwaren nicht in der Studie enthalten.

Flush (Hitzewallung mit Erröten)

In drei großen klinischen Studien zur Messung der von Patienten berichteten Flushsymptome kam esbei Patienten unter Pelzont zu weniger Flushepisoden als bei Patienten unter Nicotinsäure(Retardpräparate). Im Verlauf der Therapie im Rahmen der ersten Studie (24 Wochen) nahm die

Häufigkeit von moderaten oder stärkeren Flushepisoden bei den Patienten unter Pelzont ab und sankauf Plazeboniveau (siehe Abb. 1), während sie bei Patienten unter Nicotinsäure (Retardpräparate)konstant blieb (nach Woche 6).

Abb. 1 Durchschnittliche Anzahl der Tage pro Woche mit moderaten oder stärkeren*

Flushsymptomen über 1-24 Wochen

Anzahl der

Tage pro

Woche 10 1 2 3 4 5† 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Behandlungswochen

*Pelzont (1.000 mg/20 mg bis 2.000 mg/40 mg in Woche 5)Nicotinsäure (Retardformulierung, 1.000 mg bis 2.000 mg in Woche 5)Plazebo

*Einschließlich Patienten mit moderaten, schweren oder schwersten Flushsymptomen†Dosierungserhöhung in Woche 51 2

In der zweiten Studie (16 Wochen), in der Acetylsalicylsäure erlaubt war, war die Anzahl der Tagepro Woche, an denen es zu moderaten oder stärkeren Flushepisoden kam, bei Patienten unter Pelzontsignifikant niedriger als unter Nicotinsäure (Retardpräparat als 12-wöchige mehrstufige Titration von500 mg auf 2.000 mg) (p < 0,001).

Im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten, 32-wöchigen Studie wurde der Effekt des Entzugs von Laropiprant untersucht. Diese Studie ergab, dassbei Patienten mit Dyslipidämie, die nach 20-wöchiger Behandlung Laropiprant absetzten signifikanthäufiger (in Bezug auf die Anzahl der Tage pro Woche) moderate bis stärkere Flushepisodenauftraten, als bei Patienten, die Pelzont weiter eingenommen hatten (p < 0,001, siehe Abb. 2). Die

Inzidenz und die Frequenz der moderaten bis stärkeren Flushepisoden nahmen bei Patienten, die überdie gesamte Studiendauer mit Pelzont behandelt wurden, ab.

Abb. 2 Prozentualer Anteil der Patienten mit moderaten oderstärkeren Flushsymptomen über 1-32 Wochen

Prozentualer

Anteil der Laropiprant

Patienten Entzug

Behandlungswochen● Pelzont▲ Pelzont → Nicotinsäure (Laropiprant Entzug ab Woche 21)○ Plazebo

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat den Zulassungsinhaber von Pelzont von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen mit homozygoterfamiliärer Hypercholesterinämie freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat den Zulassungsinhaber von Pelzont von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei pädiatrischen Patienten zwischen 7 und 18 Jahren mitheterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nicotinsäure

Nach oraler Einnahme einer 2.000-mg-Dosis Nicotinsäure in Form von zwei

Nicotinsäure/Laropiprant-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zusammen mit Nahrungwurde Nicotinsäure in einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration(Tmax) von 4 Stunden, bei einer mittleren AUC0-∞ von ca. 58,0 µM⋅h und einer mittleren maximalen

Plasmakonzentration (Cmax) von ca. 20,2 µM resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt basierend aufder Wiedergewinnung von Nicotinsäure im Urin unabhängig von der Nahrung mindestens 72 %. Dieorale Bioverfügbarkeit von Nicotinsäure bleibt unverändert, wenn sie gleichzeitig mit einerfettreichen Mahlzeit eingenommen wird.

Laropiprant

Nach oraler Gabe einer 40-mg-Dosis Laropiprant in Form von zwei Nicotinsäure/Laropiprant-

Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zusammen mit Nahrung wird Laropiprant rasch miteiner medianen Tmax von 1 Stunde, einer mittleren AUC0-∞ von ca. 13 µM⋅h und einer mittleren Cmaxvon ca. 1,6 µM rasch resorbiert. Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption werden durch einefettreiche Mahlzeit nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Laropiprant verläuft linear, mit einemfast dosisproportionalen Anstieg von AUC und Cmax und ohne Anzeichen einer zeitabhängigen

Clearance.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Laropiprant beträgt nach einer 40-mg-Dosis ca. 71 %,wenn diese in Form von zwei Nicotinsäure/Laropiprant-Tabletten mit veränderter

Wirkstofffreisetzung morgens nüchtern eingenommen wurden.

Nicotinsäure

Nicotinsäure ist zu weniger als 20 % an Serumproteine gebunden.

Laropiprant

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt nach intravenöser Gabe einer 40-mg-

Einzeldosis an gesunde Probanden ca. 70 Liter. Laropiprant ist weitgehend (> 99 %) an

Plasmaproteine gebunden, wobei die Bindung konzentrationsunabhängig ist. Laropiprant ist bei

Ratten und Kaninchen plazentagängig.

Nicotinsäure

Nicotinsäure unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus über zwei Wege, die von der

Dosis und der Dosis-Resorptionsgeschwindigkeit abhängen. Der erste Metabolisierungsweg führt zur

Bildung von Nicotinamin-Adenin-Dinukleotid (NAD) und Nicotinamid. Beim Menschen wird

Nicotinamid vorwiegend zu N-Methylnicotinamid (MNA) und zu N-Methyl-2-pyridon-5-carboxamid(2PY) weiterverstoffwechselt. Im zweiten Metabolisierungsweg wird Glyzin mit Nicotinsäure zu

Nicotinursäure (NUA) konjugiert. Bei niedrigeren Dosen Nicotinsäure oder niedrigeren

Resorptionsraten überwiegt der erste Metabolisierungsweg. Bei höheren Dosen oder höheren

Resorptionsraten ist der NAD-Metabolisierungsweg sättigbar und ein zunehmend großer Anteil deroralen Dosis erreicht den Blutkreislauf unverändert als Nicotinsäure. Der Weg über die

Glyzinkonjugation ist im klinisch relevanten Dosisbereich nicht gesättigt, basierend auf derdosisproportionalen Zunahme der Plasmakonzentration von NUA von 1.000 mg auf 2.000 mg.

In In-vitro-Studien hemmten weder Nicotinsäure noch ihre Metaboliten über CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 vermittelte Reaktionen oder die über

UGT1A1 vermittelte 3-Glucuronidierung von Estradiol.

Laropiprant

Laropiprant wird hauptsächlich über Acylglucuronidierung und zu einem kleinen Teil oxidativmetabolisiert, danach wird das Glucuronid in die Fäzes (über die Galle) und den Urin ausgeschieden.

Laropiprant und sein Acylglucuronidkonjugat sind die Hauptbestandteile, die im menschlichen Plasmazirkulieren. In-vitro-Studien zeigten, dass das Acylgluronidkonjugat von Laropiprant eine im

Vergleich zu Laropiprant um mindestens das 65-Fache verringerte Affinität zu DP1 hat; daher gehtman nicht davon aus, dass es zu der Gesamt-DP1-Aktivität von Laropiprant beiträgt. Der

Hauptbestandteil (73 % der Radioaktivität) in den Fäzes ist Laropiprant (bestehend aus nichtresorbierter Wirksubstanz und/oder hydrolysiertem Glucuronsäurekonjugat). Im Urin ist derhauptsächliche Arzneimittelbestandteil das Acylglucuronidkonjugat (64 % der Radioaktivität) mitkleineren Anteilen der Ausgangssubstanz (5 %). Der oxidative Metabolismus von Laropiprant wirdvorwiegend über CYP3A4 katalysiert, während mehrere UGT-Isoformen (1A1, 1A3, 1A9 und 2B7)die Acylglucuronidierung katalysieren.

Nicotinsäure

Nicotinsäure wird vorwiegend im Urin in Form ihrer Metaboliten ausgeschieden.

Laropiprant

Laropiprant wird hauptsächlich über Acylglucuronidierung mit nachfolgender Ausscheidung des

Glucuronids in die Fäzes (über die Galle) und den Urin eliminiert. Nach oraler Gabe einer14C-Laropiprant-Dosis wurden beim Menschen ca. 68 % der Dosis in den Fäzes (vorwiegend als

Ausgangssubstanz, bestehend aus nicht resorbierter Wirksubstanz und/oder hydrolysiertem

Glucuronsäurekonjugat) und 22 % im Urin (vorwiegend als Metaboliten) wiedergefunden. Der größte

Teil der Dosis wurde innerhalb von 96 Stunden ausgeschieden. Die terminale Halbwertzeit (t1/2) nach

Einnahme einer 40-mg-Dosis Laropiprant in Form von zwei Nicotinsäure/Laropiprant-Tabletten mitveränderter Wirkstofffreisetzung mit Nahrung betrug ca. 17 Stunden. Der pharmakokinetische Steady

State wurde innerhalb von 2 Tagen nach einer einmal täglichen Dosis von Laropiprant erreicht, wobeies zu einer minimalen Akkumulation bei der AUC (ca.. 1,3-fach) und der Cmax (ca. 1,1-fach) kam.

Pelzont: Die Anwendung wurde nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht.

Nicotinsäure: siehe Abschnitt 4.4

Laropiprant: Die Gabe von 40 mg Laropiprant an nicht dialysepflichtige Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz führte im Vergleich zu einer Kontrolle gesunder Probanden nicht zu klinischbedeutsamen Veränderungen der AUC und der Cmax von Laropiprant. Da bei schwerer

Niereninsuffizienz keine Wirkungen beobachtet wurden, wird bei Patienten mit leichter und mäßiger

Niereninsuffizienz ebenfalls keine Wirkung erwartet; jedoch kann man aus dieser Studie nicht die

Wirkungen einer Niereninsuffizienz im Endstadium und einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienzauf die Pharmakokinetik von Laropiprant ableiten.

Pelzont: Die Anwendung wurde nicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz untersucht.

Nicotinsäure: siehe Abschnitte 4.3 und 4.4

Laropiprant: Wie bei Arzneimitteln, die hauptsächlich nach Metabolisierung ausgeschieden werden,üblich, hat eine mäßige Leberinsuffizienz eine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Laropiprant, wobei die AUC ca. 2,8-fach und die Cmax ca. 2,2-fach zunehmen.

Nicotinsäure: Es ist keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich. Das Geschlecht hat keineklinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Nicotinsäure (Retardpräparat). Es gibtkeinen Unterschied bei der oralen Bioverfügbarkeit von Nicotinsäure zwischen Männern und Frauen,die Pelzont einnehmen. Bei Frauen kommt es im Vergleich zu Männern zu einer moderaten Zunahmeder Plasmakonzentrationen von Nicotinursäure und von Nicotinsäure.

Laropiprant: Es ist keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich. Das Geschlecht hat keineklinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Laropiprant.

Nicotinsäure: Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von älteren Menschen (≥ 65 Jahre) vor.

Basierend auf einer Analyse verschiedener Daten von Personen im Alter von 18-65 Jahren hat Alterkeine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Nicotinsäure (Retardpräparat). Dieorale Bioverfügbarkeit von Nicotinsäure ändert sich mit dem Alter nicht.

Laropiprant: Es ist keine altersbedingte Dosisanpassung erforderlich. Alter hat keine klinischbedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Laropiprant.

Pelzont: Es wurden keine Studien zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.

Nicotinsäure: Es ist keine Dosisanpassung aufgrund ethnischer Unterschiede erforderlich. Dieethnische Zugehörigkeit hat keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik der

Nicotinsäure (Retardpräparat), basierend auf pharmakokinetischen Daten ethnischer Gruppeneinschließlich Personen hispanischer, weißer, schwarzer und indianischer Herkunft. Vorsicht istgeboten, wenn chinesische Patienten mit Pelzont in Kombination mit Simvastatin oder

Ezetimib/Simvastatin (insbesondere mit Simvastatin-Dosen ab 40 mg) behandelt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Laropiprant: Es ist keine Dosisanpassung aufgrund ethnischer Unterschiede erforderlich. Dieethnische Zugehörigkeit hat keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von

Laropiprant, basierend auf einer Analyse verschiedener pharmakokinetischer Daten ethnischer

Gruppen einschließlich Personen hispanischer, schwarzer, asiatischer und indianischer Herkunft.

Pelzont

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die für ausreichend weit über denenmaximaler humantherapeutischer Expositionen lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als geringbewertet.

Die Sicherheit der gleichzeitigen Gabe von Nicotinsäure und Laropiprant wurde an Hunden und

Ratten untersucht. Die toxikologischen Ergebnisse dieser Koadministrationsstudien bei Ratten und

Hunden entsprachen denen, die unter Nicotinsäure und Laropiprant als Einzelsubstanzen gegebengesehen wurden.

Nicotinsäure

Degenerative Veränderungen im Magen und Vakuolenbildung in der Leber wurden bei Ratten beieiner systemischen Exposition über 6 Monate beobachtet, mit dem mindestens 179-Fachen, gemessenanhand der AUC, der empfohlenen täglichen Dosis Nicotinsäure beim Menschen. Eine Retinopathieund/oder Hornhautläsionen wurden bei Hunden bei einer systemischen Exposition mit demmindestens 240-Fachen, gemessen anhand der AUC, der empfohlenen täglichen Dosis Nicotinsäurebeim Menschen über 6 Monate beobachtet.

Nicotinsäure war bei Mäusen nicht kanzerogen, wenn sie diese lebenslang erhielten. Die Mäuse indieser Studie erhielten das ca. 9- bis 13-Fache einer humantherapeutischen Dosis von 2.000 mg/Tag,basierend auf der Berechnung auf mg/m2. Nicotinsäure zeigte keine mutagenen Effekte in In-vitro-

Assays.

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden keine negativen, mit der Nicotinsäure assoziierten

Wirkungen auf die Fertilität bei Expositionsspiegeln bis zum 391-Fachen der AUC der Nicotinsäurebeim Menschen basierend auf der AUC der empfohlenen humantherapeutischen Tagesdosisbeobachtet.

Nicotinsäure war bei Ratten und Kaninchen bei Expositionsspiegeln bis zum ca. 253- bzw. 104-

Fachen der AUC der Nicotinsäure beim Menschen unter der empfohlenen humantherapeutischen

Tagesdosis nicht teratogen.

Bei Ratten wurden fetotoxische Wirkungen (signifikante Gewichtsabnahme der Feten in Verbindungmit verringerter Anzahl ossifizierter sacro-kaudaler Wirbel und vermehrte Anzahl von Feten mitunvollständiger Ossifikation) ohne toxische Wirkungen bei den Muttertieren bei Expositionsspiegelnvon dem ca. 959-Fachen der AUC der Nicotinsäure der empfohlenen humantherapeutischen

Tagesdosis beobachtet. Ähnliche behandlungsbedingte Veränderungen wurden bei Kaninchenfetenbei Expositionsspiegeln von dem ca. 629-Fachen der AUC der Nicotinsäure beim Menschen unter derempfohlenen humantherapeutischen Tagesdosis beobachtet.

Laropiprant

In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen wurden bei Ratten nach 6 Monaten Ketonurie undzentrilobuläre Hypertrophie der Hepatozyten beobachtet. Die zentrilobuläre Hypertrophie der

Hepatozyten war konsistent mit der Nager-spezifischen Enzyminduktion. Der Schwellenwert (no-observed-adverse-effect level NOAEL) entspricht mindestens dem 118-Fachen derhumantherapeutischen Exposition basierend auf der AUC der empfohlenen Tagesdosis.

Erhöhungen der Werte der Serum-Alaninaminotransferase (ALT) wurden in allen Studien bei Hundenbeobachtet. Dies entspricht mindestens dem 14-Fachen der humantherapeutischen Expositionbasierend auf der AUC der empfohlenen Tagesdosis. Keine weiteren Effekte wurden in den Studienbei Hunden beobachtet, bei Expositionen, entsprechend mindestens dem 100-Fachen derhumantherapeutischen Exposition basierend auf der AUC der empfohlenen Tagesdosis.

Laropiprant war weder bei Mäusen noch bei Ratten in 2-Jahres-Studien in den höchsten getesteten

Dosen kanzerogen, das mindestens dem 218- bis 289-Fachen der humantherapeutischen Expositionbasierend auf der AUC der empfohlenen Tagesdosis entspricht.

Laropiprant erwies sich in einer Reihe von Studien zur Genotoxiziät weder mutagen noch klastogen.

Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten und beiweiblichen Ratten vor und während der Paarung beobachtet. Dies entspricht mindestens dem 289-

Fachen der humantherapeutischen Exposition basierend auf der AUC der empfohlenen Tagesdosis.

Laropiprant war nicht teratogen bei Ratten oder bei Kaninchen bei systemischer Exposition mit

Spiegeln, die mindestens das 153- bzw. 438-Fache der humantherapeutischen Exposition basierendauf der AUC der empfohlenen Tagesdosis für Erwachsene betrugen. Reproduktionsstudien zur

Toxizität zeigten unter dem 513-Ffachen der humantherapeutischen Exposition basierend auf der

AUC der empfohlenen Tagesdosis geringfügig verringerte Zunahmen des mittleren Körpergewichtsder Muttertiere und der Feten, geringe Anstiege der Mortalität der Nachkommen, eine erhöhte

Inzidenz überzähliger Rippen und unvollständige Ossifizierung des Brustbeins beim Fetus bei Ratten.

Hypromellose (E464)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Natriumstearylfumarat

Hyprolose (E463)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

PVC/Aclar-Blisterpackungen: 2 Jahre

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen: 18 Monate

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Opake PVC/Aclar-Blisterpackungen mit Durchdrück-Aluminiumschicht mit 14 Tabletten mitveränderter Wirkstofffreisetzung. Packungen zu 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 Tabletten mit veränderter

Wirkstofffreisetzung , Bündelpackungen mit 196 (2 Packungen mit je 98) Tabletten mit veränderter

Wirkstofffreisetzung und 49 x 1 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung in perforierten

Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit Durchdrück-Beschichtung mit 7 Tabletten mitveränderter Wirkstofffreisetzung. Packungen zu 14, 28, 56; 168 Tabletten mit veränderter

Wirkstofffreisetzung und 32 x 1 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung in perforierten

Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Vereinigtes Königreich

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EU/1/08/460/013

EU/1/08/460/014

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Juli 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.