PELGRAZ 6mg injektionslösung in einem fertiginjektor merkblatt medikamente

Pelgraz 6 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Pelgraz 6 mg Injektionslösung in einem Fertiginjektor.

Pelgraz 6 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 6 mg Pegfilgrastim* in 0,6 ml Injektionslösung. Basierend auf dem

Proteinanteil, beträgt die Konzentration 10 mg/ml**.

Pelgraz 6 mg Injektionslösung in einem Fertiginjektor

Jeder Fertiginjektor enthält 6 mg Pegfilgrastim* in 0,6 ml Injektionslösung. Basierend auf dem

Proteinanteil, beträgt die Konzentration 10 mg/ml**.

* Pegfilgrastim wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Escherichia coli und nachfolgender

Konjugation mit Polyethylenglykol (PEG) hergestellt.

** Die Konzentration beträgt 20 mg/ml, wenn der PEG-Anteil eingerechnet wird.

Die Stärke dieses Arzneimittels sollte nicht mit der Stärke anderer pegylierter oder nicht-pegylierter

Proteine der gleichen therapeutischen Klasse verglichen werden. Siehe Abschnitt 5.1 für weitere

Informationen.

Jede Fertigspritze oder jeder Fertiginjektor enthält 30 mg Sorbitol (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose Injektionslösung.

Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen

Fiebers bei erwachsenen Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer

Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie und

Myelodysplastischem Syndrom).

Eine Behandlung mit Pelgraz sollte durch Ärzte, die in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahrensind, eingeleitet und überwacht werden.

Pro Chemotherapiezyklus wird eine 6 mg-Dosis (eine einzelne Fertigspritze oder ein einzelner

Fertiginjektor) Pelgraz empfohlen, die frühestens 24 Stunden nach einer zytotoxischen Chemotherapieangewendet wird.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pelgraz bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nichterwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Eine Dosisänderung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich terminaler

Niereninsuffizienz, wird nicht empfohlen.

Pelgraz ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Die Injektionen sollten subkutan in den

Oberschenkel, die Bauchregion oder in den Oberarm erfolgen.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, soll der Handelsname desangewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Akute myeloische Leukämie (AML)

Bei Patienten mit de novo AML sprechen begrenzte klinische Daten für eine vergleichbare Wirkungvon Pegfilgrastim und Filgrastim auf die Zeit bis zur Erholung von der schweren Neutropenie (siehe

Abschnitt 5.1). Die Langzeitwirkungen von Pegfilgrastim sind jedoch bei AML noch nichtausreichend untersucht; daher sollte es bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

G-CSF können das Wachstum myeloischer Zellen in vitro fördern, ähnliche Effekte können beieinigen nicht-myeloischen Zellen in vitro beobachtet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurden bei Patienten mit Myelodysplastischem

Syndrom, chronisch-myeloischer Leukämie und bei Patienten mit sekundärer AML nicht untersucht;daher sollte es bei solchen Patienten nicht angewendet werden. Besondere Vorsicht ist hinsichtlich der

Differentialdiagnose einer Blastentransformation einer chronisch-myeloischen Leukämie und einer

AML geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurden bei de novo AML-Patienten im Alter von< 55 Jahren mit einer t(15;17) als zytogenetischem Befund nicht gezeigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurden bei Patienten, die eine

Hochdosischemotherapie erhalten, nicht untersucht. Dieses Arzneimittel darf nicht angewendetwerden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapie über etablierte Dosierungsregime hinauszu erhöhen.

Unerwünschte pulmonale Reaktionen

Über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie, wurde nach der Anwendungvon G-CSFs berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit einer kurz zurückliegenden Vorgeschichtevon pulmonalen Infiltraten oder Pneumonie höher sein (siehe Abschnitt 4.8).

Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mitradiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie eine mit einer erhöhten Anzahl neutrophiler

Granulozyten einhergehende Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für einakutes Atemnotsyndrom (acute respiratory distress syndrome - ARDS) sein. In solchen Fällen sollte

Pegfilgrastim nach Ermessen des Arztes abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden(siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhalten hatten, wurde über Glomerulonephritisberichtet. Im Allgemeinen klangen Ereignisse von Glomerulonephritis nach Dosisreduktion oder nach

Absetzen von Filgrastim bzw. Pegfilgrastim ab. Die Überwachung des Urinstatus wird empfohlen.

Nach Anwendung von G-CSF wurde über Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome) berichtet,das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten,die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und einesymptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der

Intensivstation einschließen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Nach der Anwendung von Pegfilgrastim wurde über Fälle von Splenomegalien, die im Allgemeinenasymptomatisch verliefen, und über Fälle von Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen,berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte die Milzgröße sorgfältig überwacht werden (z. B.klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte für Patienten in Betrachtgezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregionberichten.

Thrombozytopenie und Anämie

Die Behandlung mit Pegfilgrastim allein schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämienicht aus, da die volle Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie gemäß vorgesehenem

Dosierungsschema beibehalten wird. Die regelmäßige Überwachung der Thrombozytenzahl und des

Hämatokrits wird empfohlen. Besondere Vorsicht muss bei der Anwendung von einzelnen oderkombinierten Chemotherapeutika bestehen, welche dafür bekannt sind, schwere Thrombozytopenieauszulösen.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie bei Patienten mit Brust- und

Lungenkrebs

In der Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurde Pegfilgrastim in Zusammenhang mit

Chemotherapie und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung eines Myelodysplastischen Syndroms(MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Brust- und Lungenkrebspatienten in Verbindunggebracht (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs sind auf Anzeichen und

Symptome von MDS/AML zu überwachen.

Sichelzellanämie

Bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit wurden Sichelzellkrisen mit der

Anwendung von Pegfilgrastim in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten daher

Pegfilgrastim bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit mit Vorsicht verschreiben,geeignete klinische Parameter und Laborwerte überwachen und einen möglichen Zusammenhangzwischen diesem Arzneimittel und Milzvergrößerung sowie vaso-okklusiven Krisen beachten.

Während der Behandlung mit Pegfilgrastim wurde bei weniger als 1 % der Patienten eine Anzahlweißer Blutzellen von 100 × 109/l oder mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der

Leukozytose in Verbindung zu bringende unerwünschte Reaktionen sind nicht berichtet worden. Einesolche Erhöhung der Anzahl weißer Blutzellen ist vorübergehend, tritt typischerweise innerhalb von24 bis 48 Stunden nach der Anwendung auf und entspricht den pharmakodynamischen Wirkungendieses Arzneimittels. Entsprechend den klinischen Effekten und dem Potenzial zur Leukozytose mussdie Anzahl weißer Blutzellen während der Therapie in regelmäßigen Abständen bestimmt werden.

Wenn die Anzahl der Leukozyten nach dem erwarteten Nadir 50 × 109/l übersteigt, muss dieses

Arzneimittel umgehend abgesetzt werden.

Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, die während der initialen oder einernachfolgenden Behandlung auftritt, wurde bei Patienten beobachtet, die mit Pegfilgrastim behandeltwurden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit muss Pegfilgrastim dauerhaftabgesetzt werden. Wenden Sie Pegfilgrastim nicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer

Überempfindlichkeit gegenüber Pegfilgrastim oder Filgrastim an. Wenn eine schwerwiegendeallergische Reaktion auftritt, muss eine entsprechende Therapie mit einer genauen Beobachtung des

Patienten über mehrere Tage hinweg angewendet werden.

In Verbindung mit einer Behandlung mit Pegfilgrastim wurde in seltenen Fällen über SJS berichtet,das lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kann. Wenn bei einem Patienten unter der Anwendungvon Pegfilgrastim ein SJS aufgetreten ist, darf bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt eine erneute

Behandlung mit Pegfilgrastim begonnen werden.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Die

Entstehungsrate von Antikörpern gegen Pegfilgrastim ist generell niedrig. Es treten, wie bei allen

Biologika erwartet, bindende Antikörper auf. Allerdings sind diese bisher nicht mit einerneutralisierenden Aktivität assoziiert.

Aortitis

Nach der Anwendung von Filgrastim oder Pegfilgrastim bei gesunden Probanden und KrebspatientenwurdeN Fälle von Aortitis berichtet. Zu den Symptomen zählten Fieber, Bauchschmerzen,

Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z.B. C-reaktives Protein und Anzahlweißer Blutzellen). Die Aortitis wurden in den meisten Fällen durch eine CT-Untersuchung festgestelltund klang allgemein nach dem Absetzen von Filgrastim oder Pegfilgrastim ab. Siehe auch Abschnitt4.8.

Mobilisierung von PBPC

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pelgraz zur Mobilisierung von hämatopoetischen

Progenitorzellen bei Patienten oder gesunden Spendern wurden nicht ausreichend untersucht.

Sonstige besondere Vorsichtsmaßnahmen

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit

Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in den Darstellungen der Knochenmittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der

Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Alle Patienten

Die Nadelabdeckung der Fertigspritzen enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat), derallergische Reaktionen hervorrufen kann.

Sorbitol

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel unddie Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 6 mg-Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Aufgrund der potenziellen Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenübereiner zytotoxischen Chemotherapie sollte Pegfilgrastim mindestens 24 Stunden nach Gabe einerzytotoxischen Chemotherapie angewendet werden. In klinischen Studien konnte Pegfilgrastim 14 Tagevor einer Chemotherapie sicher angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Pelgraz miteinem Chemotherapeutikum wurde bei Patienten nicht untersucht. In Tiermodellen konnte beigleichzeitiger Anwendung von Pegfilgrastim mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder anderen Antimetaboliteneine gesteigerte Myelosuppression gezeigt werden.

Mögliche Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinenwurden in klinischen Studien nicht gezielt untersucht.

Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Lithium, welches ebenfalls die Freisetzung vonneutrophilen Granulozyten fördert, wurde nicht gezielt untersucht. Es gibt keine Hinweise, dass einesolche Wechselwirkung eine Gefährdung bedeuten würde.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pelgraz bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, die miteiner verzögerten Myelosuppression einhergeht, z. B. mit Nitrosoharnstoffverbindungen, wurden nichtuntersucht.

Spezifische Interaktions- oder Metabolisierungsstudien wurden nicht durchgeführt, jedoch ergabenklinische Studien keine Hinweise auf eine Wechselwirkung von Pegfilgrastim mit anderen

Arzneimitteln.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pegfilgrastim bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Pegfilgrastim während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Pegfilgrastim/Metabolite in die Muttermilchübergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Pegfilgrastim verzichtet werden soll/die Behandlung mit Pegfilgrastim zuunterbrechen ist. Dabei sollten sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Pegfilgrastim zeigte keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität männlicher undweiblicher Ratten, die circa das 6- bis 9-Fache der empfohlenen humantherapeutischen Dosis(basierend auf Körperoberfläche) als kumulierte wöchentliche Dosis erhielten (siehe Abschnitt 5.3).

Pegfilgrastim hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Knochenschmerzen (sehr häufig [≥ 1/10]) undmuskuloskelettale Schmerzen (häufig [≥ 1/100, < 1/10]). Die Knochenschmerzen waren im

Allgemeinen leicht bis mäßig im Schweregrad, vorübergehend und konnten bei den meisten Patientenmit einem Standardanalgetikum beherrscht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe,

Erytheme, Hautrötung und Hypotonie, traten bei der erstmaligen oder nachfolgenden Behandlung mit

Pegfilgrastim (gelegentlich [≥ 1/1 000, < 1/100]) auf. Schwerwiegende allergische Reaktionen,einschließlich Anaphylaxie, können bei Patienten auftreten, die Pegfilgrastim erhalten (gelegentlich)(siehe Abschnitt 4.4).

Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglicherfolgt, wurde bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie und nachfolgender Behandlung mit

G-CSF unterzogen haben, gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) berichtet; siehe Abschnitt 4.4 und untenstehenden Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Splenomegalie, im Allgemeinen asymptomatisch, tritt gelegentlich auf.

Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, werden gelegentlich nach der Behandlung mit

Pegfilgrastim berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentliche pulmonale Nebenwirkungen einschließlich interstitieller Pneumonie, Lungenödem,

Lungeninfiltrate und Lungenfibrose wurden berichtet. Gelegentlich resultierten einige der berichteten

Fälle in respiratorischem Versagen oder ARDS, welche tödlich enden können (siehe Abschnitt 4.4).

Vereinzelt wurde bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit (gelegentlich bei

Sichelzellpatienten) über Fälle von Sichelzellkrisen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Daten in der untenstehenden Tabelle beschreiben die Nebenwirkungen, die in klinischen

Prüfungen und bei Spontanmeldungen berichtet wurden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen in absteigendem Schweregrad dargestellt.

Systemorganklass Nebenwirkungenen gemäß Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr

MedDRA (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, (≥ 1/10.00 selten< 1/100) 0, (< 1/10.00< 1/1.000) 0)

Gutartige, Myelodysplastischbösartige esund unspezifische Syndrom1

Neubildungen Akute myeloische(einschl. Zysten Leukämie1und

Polypen)

Erkrankungen Thrombozytopenie Sichelzellanämiedes Blutes und 1; mit Krise2,des Leukozytose1 Splenomegalie2,

Lymphsystems Milzruptur2

Erkrankungen Überempfind-des lichkeitsreaktionen

Immunsystems ;

Stoffwechsel- und Erhöhung des

Ernährungsstö- Harnsäurewertesrungen

Erkrankungen Kopfschmerzen1des

Nervensystems

Gefäßerkrankung Kapillarleck- Aortitisen syndrom1

Erkrankungen Akutes Atemnot- Pulmonaleder Atemwege, syndrom2; Blutungdes Brustraums Pulmonale Ne-und benwirkungen

Mediastinums (interstitielle

Pneumonie, Lun-genödem, Lun-geninfiltrate und

Lungenfibrose),

Hämoptyse

Erkrankungen Übelkeit1des

Gastrointestinal-trakts

Systemorganklass Nebenwirkungenen gemäß Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr

MedDRA (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, (≥ 1/10.00 selten< 1/100) 0, (< 1/10.00< 1/1.000) 0)

Erkrankungen Sweet-Syndrom Stevens-der Haut und des (akute febrile Johnson-

Un- neutrophile Syndromterhautzellgewebe Dermatose)1, 2,s Kutane Vaskulitis1,

Skelettmuskulatu Knochenschmerz Muskuloskelettaler-, Bindegewebs- en Schmerzenund Knochener- (Myalgie,krankungen Arthralgie,

Schmerzen in den

Extremitäten,

Rückenschmerzen,muskuloskelettale

Schmerzen,

Nackenschmerzen)

Erkrankungen Glomerulonephritider Nieren und s2

Harnwege

Allgemeine Er- Schmerzen an der Reaktionen an derkrankungen und Injektionsstelle1; Injektionsstelle2

Beschwerden am Nicht vom Herzen

Verabreichungsor ausgehendet Schmerzen im

Brustkorb

Untersuchungen Erhöhung der

Werte von

Laktatde-hydrogenase undalkalischer

Phosphatase1;

Vorübergehende

Erhöhung der

Werte von ALAT(Alanin-

Aminotransferase)und ASAT (As-partat-Amino-transferase) bei der

Kontrolle der

Leber-funktionswerte11 Siehe unten stehenden Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.2 Diese Nebenwirkung wurde in der Phase nach der Zulassung beobachtet, nicht aber inrandomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen. Die Häufigkeit wurde anhandeiner statistischen Berechnung abgeschätzt, die auf den Daten von 1.576 Patienten basiert, die

Pegfilgrastim in neun randomisierten klinischen Studien erhalten haben.

Gelegentliche Fälle von Sweet-Syndrom wurden berichtet, wobei in einigen Fällen diezugrundeliegenden hämatologischen Malignitäten eine Rolle spielen können.

Gelegentliche Fälle von kutaner Vaskulitis wurden bei Patienten berichtet, die mit Pegfilgrastimbehandelt wurden. Der Mechanismus der Vaskulitis bei Patienten, die mit Pegfilgrastim behandeltwurden, ist unbekannt.

Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Rötungen im Bereich der Injektionsstelle(gelegentliche Ereignisse) sowie Schmerzen an der Injektionsstelle (häufig), sind bei erstmaliger undwiederholter Behandlung mit Pegfilgrastim aufgetreten.

Häufige Fälle von Leukozytose (Anzahl der weißen Blutzellen > 100 × 109/l) wurden berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Reversible, leichte bis mäßige Erhöhungen der Werte von Harnsäure und alkalischer Phosphatase,ohne damit verbundene klinische Wirkungen, traten gelegentlich auf; reversible, leichte bis mäßige

Erhöhungen der Werte von Laktatdehydrogenase, ohne damit verbundene klinische Wirkungen, tratengelegentlich bei Patienten auf, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten.

Übelkeit und Kopfschmerzen wurden sehr häufig bei Patienten beobachtet, die Chemotherapieerhielten.

Gelegentliche Erhöhungen der Werte von Alanin-Aminotransferase (ALAT) oder Aspartat-

Aminotransferase (ASAT) wurden bei Untersuchungen der Leberfunktionswerte von Patientenbeobachtet, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten hatten. Diese

Erhöhungen sind vorübergehend und gehen auf das Ausgangsniveau zurück.

Ein erhöhtes Risiko von MDS/AML nach einer Behandlung mit Pelgraz in Zusammenhang mit

Chemotherapie und/oder Strahlentherapie wurde in einer epidemiologischen Studie mit Brust- und

Lungenkrebspatienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Häufig wurde über Fälle von Thrombozytopenie berichtet.

Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von G-CSF über Fälle von Kapillarlecksyndromberichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen

Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhaltenoder sich einer Apharese unterzogen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt. Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren(80 %), 12-21 Jahren (67 %) und Erwachsenen wurde bei jüngeren Kindern im Alter von 0-5 Jahren(92 %) eine größere Häufigkeit an schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigstenberichtete Nebenwirkung waren Knochenschmerzen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einzeldosen von 300 µg/kg konnten ohne schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei einerbegrenzten Anzahl von gesunden Probanden und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebssubkutan angewendet werden. Die unerwünschten Reaktionen waren den Reaktionen ähnlich, die bei

Patienten auftraten, die niedrigere Dosierungen Pegfilgrastim erhielten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, Koloniestimulierende Faktoren; ATC-Code:

L03AA13

Pelgraz ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Der humane Granulozyten-koloniestimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die

Entstehung neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.

Pegfilgrastim ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen G-CSF (r-metHuG-CSF) miteinem einzelnen 20 kDa Polyethylenglycol-Molekül. Pegfilgrastim ist eine Form von Filgrastim mitverlängerter Verweildauer, die auf einer verminderten renalen Clearance beruht. Pegfilgrastim und

Filgrastim, für die identische Wirkmechanismen gezeigt werden konnten, führen innerhalb von24 Stunden zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut beigeringem Anstieg der Monozyten und/oder Lymphozyten. Ähnlich wie bei Filgrastim verfügen die als

Reaktion auf eine Behandlung mit Pegfilgrastim gebildeten neutrophilen Granulozyten über einenormale oder erhöhte Funktionsfähigkeit, wie in Versuchen zur chemotaktischen und phagozytischen

Funktion gezeigt werden konnte. Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren hat G-CSF in vitrostimulierende Eigenschaften auf menschliche Endothelzellen gezeigt. G-CSF kann das Wachstummyeloider Zellen, einschließlich maligner Zellen, in vitro fördern, ähnliche Effekte können bei einigennicht-myeloischen Zellen in vitro beobachtet werden.

In zwei randomisierten, doppelblinden Zulassungsstudien mit Hochrisiko-Brustkrebspatienten in den

Stadien II-IV, welche eine myelosuppressive Chemotherapie mit Doxorubicin und Docetaxelerhielten, bewirkte die einmalige Gabe von Pegfilgrastim pro Zyklus eine ähnliche Reduktion der

Neutropeniedauer und der Inzidenz des neutropenischen Fiebers wie die tägliche Anwendung von

Filgrastim (im Median 11 Anwendungen einmal täglich). Es wurde berichtet, dass dieses

Behandlungsschema ohne Wachstumsfaktorgabe zu einer durchschnittlichen Dauer einer Neutropenie4. Grades von 5-7 Tagen und zu einer 30-40 %igen Inzidenz von neutropenischem Fieber führte. Ineiner Studie (n = 157), in welcher eine feste Dosis von 6 mg Pegfilgrastim eingesetzt wurde, lag diedurchschnittliche Dauer der Neutropenie 4. Grades in der Pegfilgrastim-Gruppe bei 1,8 Tagen im

Vergleich zu 1,6 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,23 Tage, 95 % KI -0,15; 0,63). Überdie gesamte Studie gesehen lag die Rate für neutropenisches Fieber bei 13 % bei mit Pegfilgrastimbehandelten Patienten, hingegen bei 20 % bei mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 7 %,95 % KI -19 %; 5 %). In einer zweiten Studie (n = 310), in welcher eine gewichtsabhängige Dosis(100 µg/kg) eingesetzt wurde, lag die durchschnittliche Dauer für Neutropenie 4. Grades bei 1,7 Tagenin der Pegfilgrastim-Gruppe im Vergleich zu 1,8 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,03

Tage, 95 % KI -0,36; 0,30). Die Gesamtrate für das Auftreten neutropenischen Fiebers lag bei 9 % beiden mit Pegfilgrastim behandelten Patienten und bei 18 % bei den mit Filgrastim behandelten

Patienten (Unterschied: 9 %, 95 % KI -16,8 %; -1,1 %).

In einer Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie bei Brustkrebspatienten wurde die Wirkung von

Pegfilgrastim auf die Inzidenz neutropenischen Fiebers nach Anwendung eines Chemotherapieregimes(Docetaxel 100 mg/m2 alle 3 Wochen für 4 Zyklen) untersucht, das mit einer Rate febriler Neutropenievon 10-20 % in Verbindung gebracht wurde. 928 Patienten wurden randomisiert und erhieltenca. 24 Stunden (Tag 2) nach Chemotherapie in jedem Zyklus entweder eine Einzeldosis Pegfilgrastimoder Placebo. Bei randomisierten Patienten, welche Pegfilgrastim erhielten, war die Inzidenzneutropenischen Fiebers niedriger als bei Patienten, welche Placebo erhielten (1 % versus 17 %,p<0,001). Die Inzidenz von Krankenhausaufenthalten und der Gabe von intravenös angewendeten

Antiinfektiva, verbunden mit einer klinischen Diagnose neutropenischen Fiebers, war bei Patienten inder Pegfilgrastim-Gruppe niedriger als bei Patienten in der Placebo-Gruppe (1 % versus 14 %,p<0,001; und 2 % versus 10 %, p<0,001).

In einer kleinen (n = 83), randomisierten, doppelblinden Studie der Phase II wurde bei Patienten mitde novo AML, die Chemotherapie erhielten, die Anwendung von Pegfilgrastim (Einzeldosis von 6 mg)mit derjenigen von Filgrastim während der Induktions-Chemotherapie verglichen. Die mediane Zeitbis zur Erholung von der schweren Neutropenie wurde in beiden Behandlungsgruppen auf 22 Tagegeschätzt. Die Langzeit-Behandlungsergebnisse wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase II-Studie (n = 37) bei pädiatrischen Sarkom-

Patienten, die 100 µg/kg Pegfilgrastim nach dem ersten Zyklus einer Chemotherapie mit Vincristin,

Doxorubicin und Cyclophosphamid (VAdriaC/IE) erhielten, wurde bei jüngeren Kindern im Alter von0-5 Jahren eine längere Dauer von schwerer Neutropenie (Neutrophile < 0,5 × 109) beobachtet(8,9 Tage) als bei älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (6 Tage), 12-21 Jahren (3,7 Tage) und

Erwachsenen. Zusätzlich wurde eine höhere Inzidenz an febriler Neutropenie bei jüngeren Kindern im

Alter von 0-5 Jahren beobachtet (75 %) im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 und 12-21

Jahren (70 % bzw. 33 %) sowie Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Nach Anwendung einer subkutanen Einzeldosis von Pegfilgrastim wird die maximale

Serumkonzentration von Pegfilgrastim nach 16 bis 120 Stunden erreicht, und die Serumkonzentrationvon Pegfilgrastim bleibt nach einer myelosuppressiven Chemotherapie während der Dauer der

Neutropenie erhalten. Die Elimination von Pegfilgrastim ist bezogen auf die Dosis nicht-linear; die

Serum-Clearance von Pegfilgrastim nimmt mit steigender Dosis ab. Pegfilgrastim scheinthauptsächlich über eine Neutrophilen-vermittelte Clearance eliminiert zu werden, welche bei höheren

Dosierungen eine Sättigung erreicht. Einem selbstregulierenden Clearance-Mechanismus entsprechendsinkt die Serumkonzentration von Pegfilgrastim rasch, sobald sich die neutrophilen Granulozyten zuerholen beginnen (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Profil der medianen Pegfilgrastim-Serumkonzentration und der absoluten Zahlneutrophiler Granulozyten (ANZ) nach Injektion einer 6 mg-Einzeldosis beichemotherapeutisch behandelten Patienten1000 100

Pegfilgrastim Konz.

ANZ0.1 0.10 3 6 9 12 15 18 21

Studientag

Aufgrund des durch neutrophile Granulozyten vermittelten Clearance-Mechanismus ist nicht zuerwarten, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim durch Funktionsstörungen der Niere oder der

Leber beeinflusst wird. In einer offenen Studie mit Einmalgabe (n = 31) hatten

Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz,keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim.

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim bei älteren Patienten(> 65 Jahre) der bei erwachsenen Patienten ähnlich ist.

Die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim wurde bei 37 pädiatrischen Patienten mit Sarkomenuntersucht, die 100 µg/kg Pegfilgrastim nach Abschluss einer Chemotherapie mit VAdriaC/IE erhaltenhatten. Die jüngste Altersgruppe (0-5 Jahre) hatte eine höhere durchschnittliche Exposition mit

Pegfilgrastim (AUC) (± Standardabweichung) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) als ältere Kinder im Alter von6-11 und 12-21 Jahren (22,0 ± 13,1 µg·h/ml bzw. 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (siehe Abschnitt 5.1). Mit

Ausnahme der jüngsten Altersgruppe (0-5 Jahre) schien die durchschnittliche AUC bei pädiatrischen

Patienten ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten mit Mammakarzinom im Hochrisikostadium

II-IV, die 100 µg/kg Pegfilgrastim nach Doxorubicin/Docetaxel erhalten hatten (siehe Abschnitte 4.8und 5.1).

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität zeigten die erwartetenpharmakologischen Wirkungen. Diese schließen Erhöhungen der Leukozytenzahl, myeloische

Hyperplasie im Knochenmark, extramedulläre Hämatopoese und Milzvergrößerung ein.

Bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die Pegfilgrastim subkutan erhielten, wurden keineunerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch wurde bei Kaninchen gezeigt, dass Pegfilgrastim beikumulierten Dosen, die ca. dem 4-Fachen der empfohlenen humantherapeutischen Dosis entsprachen,eine embryonale/fetale Toxizität (Embryoletalität) verursacht. Dies wurde bei trächtigen Kaninchen,die die empfohlene humantherapeutische Dosis erhielten, nicht beobachtet. In Studien an Ratten wurde

Mediane Pegfilgrastim Serumkonzentration (ng/ml)

Mediane Absolute Anzahl Neutrophiler Granulozyten [ANZ](Zellen x 109/l)gezeigt, dass Pegfilgrastim die Plazenta passieren kann. Studien an Ratten zeigten, dass eine subkutane

Anwendung von Pegfilgrastim keine Auswirkungen auf Reproduktionsleistung, Fertilität,

Sexualzyklus, Zeitraum zwischen Paarung und Koitus und intrauterines Überleben hatte. Die

Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

Natriumacetat*

Sorbitol (E 420)

Wasser für Injektionszwecke

* Natriumacetat wird durch Titration von Essigsäure 99 % mit Natriumhydroxid gebildet.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, insbesondere nicht mit

Natriumchloridlösungen.

3 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Pelgraz kann einmalig über einen Zeitraum von bis zu 15 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C± 2 °C) gelagert werden. Pelgraz, das länger als 15 Tage bei Raumtemperatur gelagert wurde, mussverworfen werden.

Nicht einfrieren. Sollte Pelgraz versehentlich einmalig über einen Zeitraum von weniger als24 Stunden Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, hat dies keine nachteilige

Auswirkung auf die Stabilität von Pelgraz.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Pelgraz 6 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze (Glas Typ I) mit einer fest angeschlossenen Injektionsnadel aus rostfreiem Stahl, miteinem Nadelschutz.

Die Nadelabdeckung der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat) (siehe

Abschnitt 4.4).

Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml Injektionslösung. Packungsgröße mit einer verblisterten Fertigspritzemit einem Alkoholtupfer.

Pelgraz 6 mg Injektionslösung in einem Fertiginjektor

Fertiginjektor mit einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit einer fest angeschlossenen Injektionsnadel ausrostfreiem Stahl. Die Fertigspritze hat an ihrer Außenseite eine Vorrichtung zur Selbstverabreichung(Fertiginjektor).

Die Nadelabdeckung der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat) (siehe

Abschnitt 4.4).

Jeder Fertigspritzen-Injektor enthält 0,6 ml Injektionslösung. Packungsgröße mit einem verblisterten

Fertiginjektor mit einem Alkoholtupfer

Pelgraz 6 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Vor Verwendung muss die Pelgraz-Lösung optisch auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden.

Es dürfen nur klare und farblose Lösungen injiziert werden.

Starkes Schütteln kann zur Aggregation von Pegfilgrastim führen, so dass es biologisch inaktiv wird.

Die Fertigspritze sollte vor der Injektion für 30 Minuten Raumtemperatur erreichen.

Benutzung der Fertigspritze mit einem Nadelschutz

Der Nadelschutz bedeckt die Nadel nach der Injektion, um Nadelstichverletzungen zu vermeiden. Dienormale Funktionsweise der Spritze wird hierdurch nicht beeinträchtigt. Drücken Sie den Kolbenherunter und drücken Sie am Ende der Injektion fest auf den Kolben um sicherzustellen, dass die

Spritze vollständig entleert ist. Halten Sie die Haut sicher fest, bis die Injektion beendet ist. Halten Siedie Spritze ruhig und nehmen Sie Ihren Daumen langsam vom Kolbenkopf. Der Kolben bewegt sichmit Ihrem Daumen nach oben und die Feder zieht die Nadel aus der Injektionsstelle zurück in den

Nadelschutz.

Fertigspritze nicht verwenden, wenn sie auf eine harte Oberfläche fallen gelassen wurde.

Pelgraz 6 mg Injektionslösung in einem Fertiginjektor

Vor Verwendung muss die Pelgraz-Lösung optisch auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden.

Es dürfen nur klare und farblose Lösungen injiziert werden.

Starkes Schütteln kann zur Aggregation von Pegfilgrastim führen, so dass es biologisch inaktiv wird.

Der Fertiginjektor sollte vor der Injektion für 30 Minuten Raumtemperatur erreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Verpackungsmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

EU/1/18/1313/001

EU/1/18/1313/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. September 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Juni 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.