PEGASYS 180mcg / 0.5ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Pegasys 90 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pegasys 135 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pegasys 180 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pegasys 90 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze mit 0,5 ml Lösung enthält 90 Mikrogramm Peginterferon alfa-2a*.

Pegasys 135 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze mit 0,5 ml Lösung enthält 135 Mikrogramm Peginterferon alfa-2a*.

Pegasys 180 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze mit 0,5 ml Lösung enthält 180 Mikrogramm Peginterferon alfa-2a*.

Die Stärke bezieht sich auf die Menge des Interferon alfa-2a Anteils von Peginterferon alfa-2a ohne

Berücksichtigung der Pegylierung.

*Der arzneilich wirksame Bestandteil, Peginterferon alfa-2a, ist ein kovalentes Konjugat des Proteins

Interferon alfa-2a, das mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli mit bis-[Monomethoxy-Polyethylenglykol] hergestellt wird.

Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels sollte nicht mit der Wirksamkeit anderer pegylierter oder nichtpegylierter Proteine derselben therapeutischen Klasse verglichen werden. Für weitere Informationensiehe Abschnitt 5.1.

Jede Fertigspritze mit 0,5 ml enthält 5 mg Benzylalkohol.

Jede Fertigspritze mit 0,5 ml enthält 0,025 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektionszubereitung) in einer Fertigspritze.

Die Lösung ist klar und farblos bis schwach gelb.

Polycythaemia vera

Pegasys wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung der Polycythaemia vera bei Erwachsenen.

Essentielle Thrombozythämie

Pegasys wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung der essentiellen Thrombozythämie bei

Erwachsenen.

Pegasys ist indiziert zur Behandlung der Hepatitis-B-Envelope-Antigen (HBeAg)-positiven und

HBeAg-negativen chronischen Hepatitis B (CHB) bei erwachsenen Patienten mit kompensierter

Lebererkrankung, mit Nachweis viraler Replikation, erhöhten Alaninaminotransferase (ALT)-Wertenund histologisch verifizierter Leberentzündung und/oder -fibrose (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche ab 3 Jahren

Pegasys ist indiziert zur Behandlung der HBeAg-positiven CHB bei Kindern und Jugendlichen ab3 Jahren ohne Leberzirrhose mit Nachweis viraler Replikation und dauerhaft erhöhten ALT-

Serumwerten. Bezüglich einer Therapieentscheidung für eine Behandlung bei Kindern und

Jugendlichen siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1.

Chronische Hepatitis C

Pegasys ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln für die Behandlung der chronischen Hepatitis C(CHC) bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung indiziert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV), siehe

Abschnitte 4.2 und 5.1.

Kinder und Jugendliche ab 5 Jahren

Pegasys ist in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 5 Jahrenmit bisher noch nicht behandelter CHC, die Serum-HCV-RNA-positiv sind, indiziert.

Bei der Entscheidung, die Behandlung im Kindesalter zu beginnen, ist es wichtig zu beachten, dass die

Kombinationstherapie zu Wachstumsverzögerungen führen kann. Die Reversibilität einer

Wachstumshemmung ist ungewiss. Die Entscheidung für oder gegen eine Behandlung sollte von Fallzu Fall getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung sollte ausschließlich von einem in der Therapie der Polycythaemia vera, essentiellen

Thrombozythämie oder Hepatitis B oder C erfahrenen Arzt überwacht werden.

Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel (Fachinformation), die in

Kombination mit Pegasys angewendet werden.

Eine Monotherapie gegen Hepatitis C sollte nur in Fällen von Kontraindikationen gegen andere

Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Polycythaemia vera und essentielle Thrombozythämie - erwachsene Patienten

Die Dosis sollte individuell titriert werden, wobei eine Anfangsdosis von 45 Mikrogramm subkutaneinmal wöchentlich empfohlen wird. Die Dosis sollte schrittweise um 45 Mikrogramm monatlicherhöht werden, bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erreicht ist. Die Dosis kannangepasst und/oder das Verabreichungsintervall verlängert werden, wenn dies für den Patientengeeignet ist.

Eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter bei Polycythaemia vera ist definiert als Hämatokrit(HCT) < 45 % ohne Phlebotomie und Thrombozyten ≤ 400 × 109/l sowie Leukozyten < 10 × 109/l.

Eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter bei einer essentiellen Thrombozythämie istdefiniert als Thrombozyten ≤ 400 × 109/l und Leukozyten < 10 × 109/l.

Die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 180 Mikrogramm als subkutane Injektion einmalwöchentlich.

Treten während der Therapie Nebenwirkungen auf, sollte die verabreichte Dosis reduziert oder die

Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, bis die Nebenwirkungen abklingen; darüber hinaussollte die Wiederaufnahme der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis erfolgen als der Dosis, die die

Nebenwirkungen verursacht hat (siehe Abschnitt 4.4).

Falls es zu einem Anstieg der hämatologischen Parameter (HCT, Thrombozyten, Leukozyten) kommt,sollte die Dosis und/oder das Dosierungsintervall individuell angepasst werden.

Chronische Hepatitis B - erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung und Dauer der Behandlung mit Pegasys beträgt für die HBeAg-positiveund HBeAg-negative CHB 180 Mikrogramm einmal wöchentlich über 48 Wochen. Für Informationenzu Prognosewerten für den Behandlungserfolg siehe Abschnitt 5.1.

Chronische Hepatitis C - erwachsene Patienten

Unvorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosis für Pegasys beträgt 180 Mikrogramm einmal wöchentlich in Kombination mitoralem Ribavirin oder als Monotherapie.

Die Dosis für Ribavirin bei der Anwendung in Kombination mit Pegasys ist in Tabelle 1 dargestellt.

Die Einnahme von Ribavirin sollte mit den Mahlzeiten erfolgen.

Dauer der Behandlung - duale Therapie mit Pegasys und Ribavirin

Die Dauer der Kombinationstherapie mit Ribavirin bei CHC hängt vom Genotyp des Virus ab.

Patienten, die mit HC-Viren vom Genotyp 1 infiziert sind und bei denen in Woche 4 der Behandlungnoch HCV-RNA nachweisbar ist, sollten ungeachtet der Ausgangsviruslast 48 Wochen therapiertwerden.

Eine 24-wöchige Behandlung kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektionaufweisen mit

- Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (≤ 800 000 I.E./ml) oder

- Genotyp 4und die bis Woche 4 HCV-RNA-negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA-negativ bleiben.

Jedoch kann eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen mit einem höheren Rückfallrisikoverbunden sein als eine Behandlung über 48 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patientensollten die Verträglichkeit der Kombinationstherapie und zusätzliche prognostische Faktoren wie der

Fibrosegrad bei der Entscheidung über die Behandlungsdauer berücksichtigt werden. Eine Verkürzungder Behandlungsdauer sollte mit noch mehr Vorsicht betrachtet werden bei Patienten mit einer

Infektion vom Genotyp 1 und einer hohen Ausgangsviruslast (HVL) (> 800 000 I.E./ml), und die bis

Woche 4 HCV-RNA-negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA-negativ bleiben, da die begrenztverfügbaren Daten darauf hinweisen, dass sich dies signifikant negativ auf das anhaltende virologische

Ansprechen auswirken kann.

Patienten, die mit HC-Viren vom Genotyp 2 oder 3 infiziert sind und bei denen in Woche 4 der

Behandlung noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollten ungeachtet der Ausgangsviruslast 24 Wochentherapiert werden. Eine Behandlungsdauer von nur 16 Wochen kann bei bestimmten Patienten in

Betracht gezogen werden, die mit dem Genotyp 2 oder 3 infiziert sind, eine niedrige

Ausgangsviruslast (≤ 800 000 I.E./ml) aufweisen, bis Woche 4 HCV-negativ geworden sind und bis

Woche 16 HCV-negativ bleiben. Eine Behandlungsdauer von insgesamt 16 Wochen kann mit einergeringeren Ansprechwahrscheinlichkeit verbunden sein und hat ein höheres Rückfallrisiko als eine 24-wöchige Behandlung (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten sollten die Verträglichkeit gegenüberder Kombinationstherapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Fibrosegradberücksichtigt werden, wenn eine Abweichung von der üblichen Behandlungsdauer von 24 Wochen in

Betracht gezogen wird. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit einer Infektion vom

Genotyp 2 oder 3, einer hohen Ausgangsviruslast (> 800 000 I.E./ml), und die bis Woche 4 HCV-

RNA-negativ geworden sind, sollte mit noch mehr Vorsicht betrachtet werden, da sich diesesignifikant negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (SVR) auswirken kann (siehe

Tabelle 1).

Es sind nur begrenzt Daten von Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 5 oder 6 verfügbar;deshalb wird eine Kombinationstherapie mit 1 000/1 200 mg Ribavirin über 48 Wochen empfohlen.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für die Kombinationstherapie bei erwachsenen Patientenmit chronischer Hepatitis C

Genotyp Pegasys Dosis Ribavirin Dosis Behandlungsdauer

Genotyp 1 180 Mikrogramm < 75 kg = 1 000 mg 24 Wochen oderniedrige Viruslast mit raschem ≥ 75 kg = 1 200 mg 48 Wochenvirologischem Ansprechen*

Genotyp 1 180 Mikrogramm < 75 kg = 1 000 mg 48 Wochenhohe Viruslast mit raschem ≥ 75 kg = 1 200 mgvirologischem Ansprechen*

Genotyp 4 mit raschem 180 Mikrogramm < 75 kg = 1 000 mg 24 Wochen odervirologischem Ansprechen* ≥ 75 kg = 1 200 mg 48 Wochen

Genotyp 1 oder 4 180 Mikrogramm < 75 kg = 1 000 mg 48 Wochenohne rasches virologisches ≥ 75 kg = 1 200 mg

Ansprechen*

Genotyp 2 oder 3 180 Mikrogramm 800 mg 24 Wochenohne rasches virologisches

Ansprechen**

Genotyp 2 oder 3 180 Mikrogramm 800 mg(a) 16 Wochen(a) oderniedrige Viruslast mit raschem 24 Wochenvirologischem Ansprechen**

Genotyp 2 oder 3 180 Mikrogramm 800 mg 24 Wochenhohe Viruslast mit raschemvirologischem Ansprechen**

* Rasches virologisches Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar) nach 4 Wochen und HCV-RNA nicht nachweisbar nach24 Wochen;

** Rasches virologisches Ansprechen (HCV-RNA negativ) in Woche 4

Niedrige Viruslast = ≤ 800 000 I.E./ml; hohe Viruslast = > 800 000 I.E./ml(a) Derzeit ist noch unklar, ob bei einer Verkürzung der Behandlung auf 16 Wochen eine höhere Dosierung von Ribavirin(z.B. 1 000/1 200 mg/Tag je nach Körpergewicht) zu einer höheren Rate von anhaltendem virologischem Ansprechen führtals 800 mg/Tag.

Die endgültige klinische Auswirkung einer verkürzten Anfangsbehandlung von 16 Wochen statt24 Wochen ist nicht bekannt; die Notwendigkeit einer Wiederaufnahme der Behandlung bei Patientenohne Ansprechen und bei Rückfallpatienten muss in Betracht gezogen werden.

Die empfohlene Dauer der Pegasys Monotherapie beträgt 48 Wochen.

Vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosis von Pegasys in Kombination mit Ribavirin beträgt 180 Mikrogramm einmalwöchentlich als subkutane Injektion. Patienten < 75 kg bzw. ≥ 75 kg sollten 1 000 mg/Tag bzw.1 200 mg/Tag Ribavirin unabhängig vom Genotyp anwenden.

Patienten mit nachweisbarer Viruslast in Woche 12 sollten die Therapie abbrechen. Die empfohlene

Gesamtdauer der Behandlung beträgt 48 Wochen. Wenn bei Patienten, die mit dem Genotyp-1-Virusinfiziert sind und die auf eine vorhergehende Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin nichtangesprochen haben, eine Behandlung in Betracht gezogen wird, beträgt die empfohlene Gesamtdauerder Behandlung 72 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

HIV-HCV-koinfizierte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung für Pegasys, alleine oder in Kombination mit Ribavirin, beträgt180 Mikrogramm subkutan einmal wöchentlich über 48 Wochen. Patienten mit einer

HCV-Genotyp 1-Infektion < 75 kg bzw. ≥ 75 kg sollten 1 000 mg/Tag bzw. 1 200 mg/Tag Ribavirinanwenden. Patienten mit einer Infektion mit einem anderen Genotyp als Genotyp 1 sollten800 mg/Tag Ribavirin anwenden. Eine Therapiedauer von weniger als 48 Wochen ist nichthinreichend untersucht worden.

Dauer der Behandlung, wenn Pegasys in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird

Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel (Fachinformation), die in

Kombination mit Pegasys angewendet werden.

Prognosemöglichkeit für ein Ansprechen und Nichtansprechen bei der dualen Therapie mit Pegasysund Ribavirin - unvorbehandelte Patienten

Ein frühes virologisches Ansprechen nach 12 Wochen, definiert als Abfall der Viruslast um 2dekadische Logarithmen oder HCV-RNA-Spiegel unter der Nachweisgrenze, konnte zur Prognoseeines anhaltenden Ansprechens herangezogen werden (siehe Tabellen 2 und 14).

Tabelle 2: Prognosewert des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen unter der

Kombinationstherapie mit Pegasys mit dem empfohlenen Dosierungsschema beierwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C

Genotyp Negativ Positivkein Anspre- kein anhalten- Anspre-chenchen nach des Anspre- Prognose- nach anhaltendes Prognose-12 Wochen chen wert 12 Wochen Ansprechen wert

Genotyp 1 102 97 95 % 467 271 58 %(n = 569) (97/102) (271/467)

Genotyp 2 und 3 3 3 100 % 93 81 87 %(n = 96) (3/3) (81/93)

Der negative Prognosewert für ein anhaltendes Ansprechen betrug 98 % bei Patienten, die mit Pegasysals Monotherapie behandelt worden waren.

Ein ähnlicher negativer Prognosewert wurde bei HIV-HCV koinfizierten Patienten beobachtet, die mit

Pegasys alleine oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100 % [130/130] bzw.98 % [83/85]). Positive Prognosewerte von 45 % (50/110) und 70 % (59/84) wurden bei Patientenbeobachtet, die eine Koinfektion mit HIV und HCV des Genotyp 1 bzw. Genotyp 2/3 aufwiesen undeine Kombinationstherapie erhielten.

Prognosemöglichkeit für ein Ansprechen und Nichtansprechen bei der dualen Therapie mit Pegasysund Ribavirin - vorbehandelte Patienten

Bei Patienten, die auf eine Kombinationstherapie aus pegyliertem Interferon und Ribavirin nichtangesprochen hatten und die erneut für 48 oder 72 Wochen behandelt wurden, war die

Virussuppression in Woche 12 (nicht nachweisbare HCV-RNA definiert als < 50 I.E./ml) prädiktiv füranhaltendes virologisches Ansprechen. Wenn die Virussuppression in Woche 12 nicht erreicht wurde,betrug die Wahrscheinlichkeit, kein anhaltendes virologisches Ansprechen bei 48- oder 72-wöchiger

Behandlung zu erreichen, 96 % (363 von 380) bzw. 96 % (324 von 339). Wenn die Virussuppressionin Woche 12 erreicht wurde, betrug die Wahrscheinlichkeit, ein anhaltendes virologisches Ansprechenbei 48- oder 72-wöchiger Behandlung zu erreichen, 35 % (20 von 57) bzw. 57 % (57 von 100).

Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten

Wird eine Dosisänderung aufgrund mäßiger bis schwerwiegender Nebenwirkungen (klinischeund/oder Laborbefunde) erforderlich, so erweist sich bei erwachsenen Patienten eine erste

Dosissenkung auf 135 Mikrogramm im Allgemeinen als ausreichend. In einigen Fällen wird eine

Reduzierung auf 90 oder 45 Mikrogramm notwendig. Dosissteigerungen bis zur Anfangsdosierungkönnen in Erwägung gezogen werden, wenn die Nebenwirkung abklingt (siehe Abschnitte 4.4 und4.8).

Blutbild (siehe auch Tabelle 3)

Bei Erwachsenen empfiehlt sich eine Dosisreduktion, wenn der absolute Neutrophilenwert 500 bis< 750 Zellen/mm3 beträgt. Bei Patienten mit absoluten Neutrophilenwerten von < 500 Zellen/mm3muss die Behandlung abgesetzt werden, bis die absoluten Neutrophilenwerte wieder> 1 000 Zellen/mm3 betragen. Die Therapie sollte in diesem Fall zunächst mit einer Dosis von90 Mikrogramm Pegasys wieder aufgenommen und die Neutrophilenwerte überwacht werden.

Eine Dosisreduktion auf 90 Mikrogramm empfiehlt sich, wenn die Thrombozytenzahl auf 25 000 bis< 50 000 Zellen/mm3 absinkt. Fällt die Thrombozytenzahl auf < 25 000 Zellen/mm3 ab, wird ein

Abbruch der Therapie empfohlen.

Zur Beherrschung einer Anämie infolge der Behandlung wird bei Erwachsenen insbesondere

Folgendes empfohlen: Ribavirin sollte auf 600 Milligramm/Tag reduziert werden (200 Milligrammmorgens und 400 Milligramm abends), wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohnesignifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes auf < 10 g/dlund ≥ 8,5 g/dl, oder (2) ein Patient mit einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung erleidet einen

Abfall des Hämoglobinwertes um ≥ 2 g/dl innerhalb von 4 Wochen zu irgendeinem Zeitpunktwährend der Therapie. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung wird nicht empfohlen. Ribavirinmuss abgesetzt werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikantekardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen gesicherten Abfall des Hämoglobinwertes auf < 8,5 g/dl;(2) ein Patient mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung behält trotz reduzierter Dosis über 4 Wocheneinen Hämoglobinwert von < 12 g/dl. Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Behandlung mit

Ribavirin 600 Milligramm täglich wieder aufgenommen und nach Ermessen des behandelnden Arztesauf 800 Milligramm täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung ist nichtempfehlenswert.

Tabelle 3: Dosisanpassung bei Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten (für weitere

Hinweise siehe auch Text oben)

Ribavirin Ribavirin Pegasys reduzieren Pegasys Kombinations-reduzieren auf absetzen auf 135/90/45 absetzen therapie600 mg Mikrogramm beenden

Absoluter 500 bis < 500 Ze

Neutrophilenwert < 750 Zellen/mm3 llen/mm

Thrombozytenzahl 25 000 bis < 25 000 Zelle< 50 000 Zellen/m n/mm3m3

Hämoglobin < 10 g/dl und < 8,5 g/dl

- keine ≥ 8,5 g/dl

Herzerkrankung

Hämoglobin Abnahme um < 12 g/dl trotz

- stabile ≥ 2 g/dl reduzierter

Herzerkrankung während Dosierung über4 Wochen 4 Wochen

Im Fall einer Unverträglichkeit gegen Ribavirin sollte Pegasys als Monotherapie weitergeführtwerden.

Schwankungen in den pathologischen Werten der Leberfunktionstests sind bei Patienten mit CHChäufig. Während einer Therapie mit Pegasys wurden Anstiege der ALT-Spiegel über den

Ausgangswert hinaus beobachtet, auch bei Patienten mit virologischem Ansprechen.

In klinischen Studien zur CHC mit erwachsenen Patienten wurde vereinzelt (bei 8 von 451 Patienten)bei der Behandlung mit der Kombinationstherapie ein Anstieg der ALT beobachtet (≥ 10 x oberer

Normwert oder ≥ 2 x Ausgangswert bei Patienten mit einem Ausgangswert ≥ 10 x oberer Normwert),der sich ohne Dosisanpassung zurückbildete. Bei progredientem oder fortbestehendem ALT-Anstiegsollte die Dosis zunächst auf 135 Mikrogramm gesenkt werden. Steigen die ALT-Werte trotz

Dosisreduktion weiter an oder werden gleichzeitig erhöhte Bilirubin-Konzentrationen oder eine

Leberdekompensation festgestellt, muss die Therapie abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit CHB ist das vorübergehende Auftreten von ALT-Spitzen, manchmal über das10-Fache des oberen Normwertes, nicht ungewöhnlich und könnte eine Immunclearancewiderspiegeln. Eine Behandlung sollte normalerweise nicht begonnen werden, wenn die ALT-Spiegelüber dem 10-Fachen des oberen Normwertes liegen. Während des Auftretens der ALT-Spitzen(> 10 facher oberer Normwert) sollte bei der Fortsetzung der Behandlung eine häufigere Überwachungder Leberfunktion in Betracht gezogen werden. Wenn die Pegasys Dosis reduziert oder ausgesetztwird, kann die Behandlung nach Abklingen der ALT-Spitzen weitergeführt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Chronische Hepatitis B und C - Kinder und Jugendliche

Pegasys ist bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 3 Jahren kontraindiziert, da das Arzneimittel

Benzylalkohol enthält (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten, die vor ihrem 18. Geburtstag mit einer Behandlung beginnen, sollten die pädiatrische

Dosierung bis zur Beendigung der Therapie beibehalten.

Die Dosierung von Pegasys bei Kindern und Jugendlichen wird auf Grundlage der Körperoberfläche(KOF) festgelegt. Zur Berechnung der KOF wird die Anwendung der Mosteller-Formel empfohlen:

2 ??ö????????????öß?? (????)?? ??????????ℎ?? (????)??ö????????????????????ä??ℎ?? (?? ) = ��3 600 �

Die empfohlene Therapiedauer bei Patienten mit CHB beträgt 48 Wochen.

Vor Einleitung der Therapie gegen CHB sollten dauerhaft erhöhte ALT-Spiegel im Serumdokumentiert worden sein. Die Ansprechrate war bei Patienten mit nicht oder minimal erhöhtem ALT-

Spiegel bei Behandlungsbeginn niedriger (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Kindern und Jugendlichen mit CHC ist die Dauer der Behandlung mit Pegasys in Kombinationmit Ribavirin vom viralen Genotyp abhängig. Patienten, die mit den viralen Genotypen 2 oder 3infiziert sind, sollen eine 24-wöchige Behandlung erhalten und Patienten, die mit einem anderen

Genotyp infiziert sind, sollen eine 48-wöchige Behandlung erhalten. Patienten, die trotz der initialen24-wöchigen Therapie noch nachweisbare HCV-RNA-Spiegel haben, sollen die Therapie abbrechen,da es unwahrscheinlich ist, dass es bei ihnen bei fortgesetzter Therapie zu einem anhaltendenvirologischen Ansprechen kommt.

Für Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 17 Jahren mit CHB, die eine KOF über 0,54 m2 haben,und für Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis 17 Jahren mit CHC, die eine KOF über 0,71 m2haben, sind die empfohlenen Dosen für Pegasys in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Dosierungsempfehlungen für Pegasys bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer

Hepatitis B und mit chronischer Hepatitis C

Körperoberfläche (KOF) Bereich (m2)

CHC CHB Wöchentliche Dosis (Mikrogramm)0,71-0,74 0,54-0,74 650,75-1,08 901,09-1,51 135> 1,51 180

Bei Kindern und Jugendlichen können, basierend auf den Toxizitäten, Dosisanpassungen in bis zu drei

Stufen vorgenommen werden, bevor eine Dosisunterbrechung oder ein Behandlungsabbruch in

Erwägung gezogen wird (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Empfehlungen zur Dosisanpassung für Pegasys bei Kindern und Jugendlichen mitchronischer Hepatitis C oder chronischer Hepatitis B

Anfangsdosis Reduktion um Reduktion um Reduktion um(Mikrogramm) 1 Stufe 2 Stufen 3 Stufen(Mikrogramm) (Mikrogramm) (Mikrogramm)65 45 30 2090 65 45 20135 90 65 30180 135 90 45

Empfehlungen zu Dosisanpassungen für Pegasys aufgrund von Toxizitäten bei Kindern und

Jugendlichen mit CHB und CHC sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Empfehlungen zur Dosisanpassung für Pegasys aufgrund von Toxizitäten bei Kindernund Jugendlichen mit chronischer Hepatitis B oder chronischer Hepatitis C

Toxizität Pegasys Dosisanpassung

Neutropenie 500 bis < 750 Zellen/mm3: sofortige Anpassung um 1 Stufe.

250 bis < 500 Zellen/mm3: Behandlungsunterbrechung bis≥ 1 000 Zellen/mm3, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit

Dosisanpassungen um 2 Stufen und Überprüfung.

< 250 Zellen/mm3 (oder febrile Neutropenie): Behandlung abbrechen.

Thrombozytopenie Thrombozyten 25 000 bis < 50 000 Zellen/mm3: Dosisanpassung um2 Stufen.

Thrombozyten < 25 000 Zellen/mm3: Behandlung abbrechen.

Erhöhte Bei anhaltenden Erhöhungen oder bei Anstiegen ≥ 5, aber < 10 × über

Alaninaminotransferase der Obergrenze der Normalwerte (ULN): Reduzieren der Dosis um(ALT) 1 Stufe und wöchentliche Überprüfung der ALT-Spiegel, umsicherzustellen, dass diese stabil sind oder absinken.

Bei anhaltenden ALT-Spiegeln ≥ 10 × ULN: Behandlung abbrechen.

Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen - Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren mit CHC ist die empfohlene Dosis von

Ribavirin vom Körpergewicht des Patienten abhängig. Die Zieldosis beträgt 15 mg/kg/Tag, aufgeteiltin zwei Dosen täglich. Für Kinder und Jugendliche, die 23 kg oder mehr wiegen, ist ein

Dosierungsplan für Ribavirin 200-mg-Tabletten in Tabelle 7 aufgeführt. Weder Patienten noch

Betreuungspersonen dürfen versuchen, die 200-mg-Tabletten zu halbieren.

Tabelle 7: Dosierungsempfehlungen für Ribavirin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5bis 17 Jahren mit chronischer Hepatitis C

Körpergewicht kg Ribavirin-Tagesdosis Ribavirin-Tablettenanzahl(ca. 15 mg/kg/Tag)23-33 400 mg/Tag 1 × 200-mg-Tabletten morgens1 × 200-mg-Tabletten abends34-46 600 mg/Tag 1 × 200-mg-Tabletten morgens2 × 200-mg-Tabletten abends47-59 800 mg/Tag 2 × 200-mg-Tabletten morgens2 × 200-mg-Tabletten abends60-74 1 000 mg/Tag 2 × 200-mg-Tabletten morgens3 × 200-mg-Tabletten abends≥ 75 1 200 mg/Tag 3 × 200-mg-Tabletten morgens3 × 200-mg-Tabletten abends

Es ist wichtig zu beachten, dass Ribavirin niemals als Monotherapie verabreicht werden darf. Sofernes keine anderen Hinweise gibt, sollen zur Behandlung aller anderen Toxizitäten die Empfehlungenfür Erwachsene befolgt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen werden mit der Ribavirin-Behandlung in Verbindung stehende

Toxizitäten, wie z. B. behandlungsbedingte Anämie, durch Reduktion der Standarddosis behandelt.

Die Stufen der Dosisreduktion sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Empfehlungen zur Dosisanpassung für Ribavirin bei Kindern und Jugendlichen mitchronischer Hepatitis C

Standarddosis Eine Dosisanpassungsstufe Ribavirin-Tablettenanzahl(ca. 15 mg/kg/Tag) (ca. 7,5 mg/kg/Tag)400 mg/Tag 200 mg/Tag 1 × 200-mg-Tabletten morgens600 mg/Tag 400 mg/Tag 1 × 200-mg-Tabletten morgens1 × 200-mg-Tabletten abends800 mg/Tag 400 mg/Tag 1 × 200-mg-Tabletten morgens1 × 200-mg-Tabletten abends1 000 mg/Tag 600 mg/Tag 1 × 200-mg-Tabletten morgens2 × 200-mg-Tabletten abends1 200 mg/Tag 600 mg/Tag 1 × 200-mg-Tabletten morgens2 × 200-mg-Tabletten abends

Eine Anpassung der empfohlenen Dosierung von PEG-IFN-α-2a ist bei älteren Patienten nichtnotwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Eine reduzierte Dosis von 135 Mikrogramm einmal wöchentlich wird für erwachsene

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2). Unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Grad der Nierenfunktionseinschränkungsollten die Patienten überwacht werden, und bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Dosierungvon Pegasys entsprechend reduziert werden.

Es konnte gezeigt werden, dass Pegasys bei Patienten mit kompensierter Zirrhose (z.B. Child-Pugh-

Klassifikation A) wirksam und unbedenklich ist. Bei erwachsenen Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosis von PEG-IFN-α-2a erforderlich. Pegasys wurdebei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (z.B. Child-Pugh-Klassifikation B oder C oder blutende

Ösophagusvarizen) nicht untersucht und ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Child-Pugh-Klassifikation unterteilt die Patienten in die Gruppen A, B und C, oder 'leicht“,'mäßig“ und 'schwer“, entsprechend den Punktwerten 5 - 6, 7 - 9 bzw. 10 - 15.

Modifiziertes Bewertungsschema

Bewertung Grad der Abweichung Punktwert

Enzephalopathie keine 1

Stufe 1 - 2 2

Stufe 3 - 4* 3

Aszites nicht vorhanden 1schwach 2mäßig 3

Serum-Bilirubin (mg/dl) < 2 12,0 - 3 2> 3 3(SI Einheit = µmol/l) < 34 134 - 51 2> 51 3

Serum-Albumin (g/dl) > 3,5 13,5 - 2,8 2< 2,8 3

Bewertung Grad der Abweichung Punktwert

INR < 1,7 11,7 - 2,3 2> 2,3 3

*Einteilung nach Trey, Burns und Saunders (1966)

Kinder und Jugendliche (myeloproliferative Neoplasien)

Pegasys darf bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 3 Jahren nicht angewendet werden, da das

Arzneimittel den sonstigen Bestandteil Benzylalkohol enthält (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegasys bei Kindern und Jugendlichen mit myeloproliferativen

Neoplasien ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Pegasys bei Kindern zwischen 3 und5 Jahren mit CHC oder bei Kindern und Jugendlichen, die zuvor nicht angemessen behandelt werdenkonnten, vor. Es liegen keine Daten zu Kindern und Jugendlichen mit HCV/HIV-Koinfektion oder mit

Nierenfunktionsstörung vor.

Pegasys wird subkutan in den Bauch oder Oberschenkel injiziert. In klinischen Studien war die

Verfügbarkeit von Pegasys verringert, wenn es in den Arm appliziert wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Pegasys ist für die Verabreichung durch den Patienten oder eine Pflegeperson vorgesehen. Eine

Fertigspritze darf nur von einer Person verwendet werden und ist zum einmaligen Gebrauch.

Eine angemessene Unterweisung wird für Personen, die nicht zum medizinischen Fachpersonalgehören, und die dieses Arzneimittel anwenden, empfohlen. Der Patient muss sich genau an die im

Umkarton enthaltene Beilage 'Wie Sie Pegasys injizieren“ halten.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, alfa-Interferone oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile

* Anamnestisch bekannte oder bestehende Autoimmunerkrankungen

* Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung, es sei denn, diese kann mittels konventioneller

Behandlung kontrolliert werden

* Schwere Dysfunktion der Leber oder dekompensierte Leberzirrhose

* Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschließlich instabiler oderunkontrollierter Herzerkrankung in den vergangenen sechs Monaten (siehe Abschnitt 4.4)

* HIV-HCV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert ≥ 6, es sei denn, dies beruhtausschließlich auf einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavirund Indinavir verursacht wurde

* Kombination mit Telbivudin (siehe Abschnitt 4.5).

* Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylalkohol enthält (siehe

Abschnitt 4.4 zu Benzylalkohol)

* Kinder und Jugendliche mit gegenwärtigen schwerwiegenden psychiatrischen Erkrankungenoder solchen in der Vorgeschichte, insbesondere schwerer Depression, Selbstmordgedankenoder Suizidversuchen.

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS): Schwerwiegende zentralnervöse Wirkungen, vor allem

Depressionen, Selbstmordgedanken und Suizidversuche sind bei einigen Patienten während der

Pegasys Behandlung und sogar auch nach Beendigung der Behandlung, vor allem während der 6-monatigen Nachbeobachtungszeit, beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wieaggressives Verhalten (manchmal gegen andere gerichtet, wie zum Beispiel Mordgedanken), bipolare

Störungen, Manie, Verwirrung und Veränderungen des Geisteszustandes sind mit alfa-Interferonenbeobachtet worden. Alle Patienten sollten sorgfältig auf jegliche Anzeichen oder Symptome vonpsychiatrischen Störungen überwacht werden. Falls Symptome psychiatrischer Erkrankungenauftreten, muss sich der verschreibende Arzt der möglichen Schwere dieser unerwünschten

Wirkungen bewusst sein und die Notwendigkeit geeigneter therapeutischer Maßnahmen in Erwägungziehen. Dauern die psychiatrischen Symptome an, verschlimmern sie sich oder zeigen sich

Selbstmordabsichten, wird empfohlen die Behandlung mit Pegasys abzubrechen, den Patientenweiterhin zu beobachten und, soweit erforderlich, psychiatrisch behandeln zu lassen.

Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen

Begleiterkrankungen: Falls die Behandlung mit Pegasys bei erwachsenen Patienten mit bestehendenoder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen für notwendigerachtet wird, sollte diese nur begonnen werden, wenn eine geeignete individuelle Diagnostik und

Therapie der psychiatrischen Begleiterkrankung gewährleistet ist.

Die Anwendung von Pegasys bei Kindern und Jugendlichen mit gegenwärtigen schwerwiegendenpsychiatrischen Erkrankungen oder solchen in der Vorgeschichte ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Patienten mit Suchtmittelmissbrauch: HCV-infizierte Patienten, bei denen gleichzeitig ein

Suchtmittelmissbrauch (Alkohol, Cannabis usw.) besteht, haben ein erhöhtes Risiko für die

Entwicklung psychiatrischer Erkrankungen oder eine Verschlimmerung bereits bestehenderpsychiatrischer Erkrankungen, wenn sie mit alfa-Interferon behandelt werden. Wenn bei diesen

Patienten eine Behandlung mit einem alfa-Interferon als notwendig befunden wird, sollte vor

Behandlungsbeginn das Bestehen gleichzeitiger psychiatrischer Erkrankungen und das Potenzial fürden Missbrauch anderer Suchtmittel sorgfältig bewertet und entsprechend behandelt werden. Fallsnotwendig, sollte ein interdisziplinärer Ansatz mit psychologischer Betreuung oder einem

Suchtspezialisten in Erwägung gezogen werden, um den Patienten zu beurteilen, zu behandeln undnachzubeobachten. Die Patienten sollten während der Behandlung und auch nach Behandlungsendeengmaschig überwacht werden. Eine frühe Intervention bei Wiederauftreten oder Entwicklungpsychiatrischer Erkrankungen und Suchtmittelmissbrauch wird empfohlen.

Wachstum und Entwicklung (Kinder und Jugendliche):

Während einer bis zu 48-wöchigen Behandlung mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirinkam es bei Patienten zwischen 3 und 17 Jahren häufig zu Gewichtsverlust und

Wachstumsverzögerung (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Der erwartete Nutzen der Behandlung sollte vorsichtig gegenüber den bei Kindern und Jugendlichenin klinischen Studien beobachteten Sicherheitsdaten von Fall zu Fall abgewogen werden (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1). Es ist wichtig zu beachten, dass die Therapie mit Pegasys allein oder in

Kombination mit Ribavirin zu einer Wachstumsverzögerung während der Behandlung führte, deren

Reversibilität ungewiss ist.

Das Risiko einer Wachstumsverzögerung sollte gegen die Krankheitscharakteristika des Kindes,darunter Nachweise einer Krankheitsprogression (insbesondere Fibrose), Komorbiditäten, die die

Krankheitsprogression negativ beeinflussen können (wie z.B. eine HIV-Koinfektion), sowieprognostische Faktoren für das Therapieansprechen abgewogen werden (für HBV-Infektionenhauptsächlich HBV-Genotyp und ALT-Spiegel, für HCV-Infektionen hauptsächlich HCV-Genotypund HCV-RNA-Spiegel) (siehe Abschnitt 5.1)

Wann immer möglich sollte das Kind nach dem pubertären Wachstumsschub behandelt werden, damitdas Risiko einer Wachstumsverzögerung verringert ist. Es gibt keine Daten zu Langzeitwirkungen aufdie sexuelle Reife.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Laboruntersuchungen vor und während der Therapie

Vor Beginn einer Therapie mit Pegasys empfiehlt es sich, bei jedem Patienten die Standardtests für die

Blutwerte und die biochemischen Parameter durchzuführen.

Die folgenden Angaben können als Ausgangswerte für die Einleitung einer Therapie gelten:

- Thrombozytenzahl ≥ 90 000 Zellen/mm3

- absolute Neutrophilenzahl ≥ 1 500 Zellen/mm3

- ausreichend kontrollierte Schilddrüsenfunktion (TSH und T4)

Hämatologische Tests müssen nach 2 und 4 Wochen wiederholt werden, und biochemische Testsmüssen nach 4 Wochen durchgeführt werden. Im Verlauf der Therapie müssen zusätzliche Tests inregelmäßigen Abständen durchgeführt werden (einschließlich Blutzuckerkontrolle).

In klinischen Prüfungen war während der Therapie mit Pegasys eine Abnahme sowohl der

Leukozytenzahl als auch der absoluten Neutrophilenzahl zu beobachten, die üblicherweise innerhalbder ersten beiden Behandlungswochen eintrat (siehe Abschnitt 4.8). Eine weitere Abnahme nach 8-wöchiger Therapie war selten. Die Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl war bei Dosissenkungoder Absetzen der Therapie reversibel (siehe Abschnitt 4.2). Die Neutrophilenwerte erreichten bei denmeisten Patienten nach 8 Wochen Normalwerte und kehrten bei allen Patienten nach etwa 16 Wochenauf die Ausgangswerte zurück.

Die Therapie mit Pegasys ist mit einer Abnahme der Thrombozytenzahl in Verbindung gebrachtworden, die jedoch innerhalb des Beobachtungszeitraums in der Nachbehandlungsphase wieder

Vorbehandlungswerte erreichte (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen kann eine Änderung der Dosisnotwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).

Das Auftreten einer Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei bis zu 15 % der Patienten mit CHCbeobachtet, die in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie von Pegasys und Ribavirinbehandelt worden waren. Die Häufigkeit hängt von der Behandlungsdauer und der Ribavirin-Dosis ab(siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für die Entwicklung einer Anämie ist bei weiblichen Patientenhöher.

Vorsicht ist geboten, wenn Pegasys in Kombination mit anderen potenziell myelosuppressiven

Substanzen angewendet wird.

Das Auftreten von Panzytopenie und Knochenmarksuppression, innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach

Verabreichung eines Peginterferons und Ribavirin zusammen mit Azathioprin, ist in der Literaturberichtet worden. Diese Myelotoxizität war nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und

Azathioprin innerhalb von 4 bis 6 Wochen reversibel und trat nach Wiederaufnahme einer der beiden

Behandlungen nicht erneut auf (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Pegasys und Ribavirin als Kombinationstherapie bei Patienten mit CHC, die aufeine vorhergegangene Behandlung nicht angesprochen haben, ist bei den Patienten, welche dievorhergegangene Behandlung wegen hämatologischer Nebenwirkungen abgebrochen hatten, nichtausreichend untersucht worden. Ärzte, die eine Behandlung dieser Patienten in Betracht ziehen, solltensorgfältig das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Wiederbehandlung abwägen.

Endokrines System

Bei Anwendung von alfa-Interferonen, einschließlich Pegasys, wurden Schilddrüsenfunktions-störungen bzw. eine Verschlechterung bestehender Schilddrüsenstörungen beschrieben. Vor Beginneiner Therapie mit Pegasys müssen die TSH- und die T4-Werte bestimmt werden. Die Therapie mit

Pegasys kann begonnen oder fortgesetzt werden, wenn die TSH-Werte medikamentös im

Normbereich gehalten werden können. Die TSH-Werte müssen im Verlauf der Behandlung bestimmtwerden, wenn der Patient klinische Anzeichen entwickelt, die auf eine mögliche

Schilddrüsendysfunktion hinweisen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Behandlung mit Pegasys wurden

Hypoglykämie, Hyperglykämie und Diabetes mellitus beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mitdiesen Krankheitsbildern, die medikamentös nicht wirksam kontrolliert werden können, sollten keine

Monotherapie mit Pegasys und keine Kombinationstherapie mit Pegasys/Ribavirin beginnen.

Patienten, die während der Behandlung derartige Krankheitsbilder entwickeln und diesemedikamentös nicht kontrolliert werden können, sollten die Behandlung mit Pegasys oder

Pegasys/Ribavirin abbrechen (siehe Abschnitt 4.3).

Herz-Kreislauf-System

Hypertonie, supraventrikuläre Arrhythmien, Stauungsinsuffizienz, Schmerzen im Brustkorb und

Myokardinfarkt sind bei einer Therapie mit alfa-Interferonen einschließlich Pegasys in Verbindunggebracht worden. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungenvor Beginn der Therapie mit Pegasys ein Elektrokardiogramm erstellt wird. Falls eine

Verschlechterung des kardiovaskulären Status eintritt, muss die Therapie abgesetzt oder beendetwerden. Sollte bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen eine Anämie auftreten, kann eine

Dosisreduktion oder das Absetzen von Ribavirin erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die im Laufe der Behandlung Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln, muss

Pegasys abgesetzt werden. Unter Pegasys wurden, auch bei CHC- und CHB-Patienten mitvirologischem Ansprechen, Erhöhungen der ALT-Konzentrationen über die Ausgangswerte hinausbeobachtet. Bei Patienten, mit einer Langzeit-Therapie mit Pegasys , sollen die Leberenzyme und die

Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Kommt es trotz Dosisreduktion zu einem progredientenund klinisch signifikanten Anstieg des ALT-Spiegels oder einem gleichzeitigen direkten Bilirubin-

Anstieg, so muss die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Im Gegensatz zur CHC ist bei CHB eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlungnicht ungewöhnlich und durch vorübergehende und möglicherweise signifikante Anstiege der Serum-

ALT charakterisiert. In klinischen Studien mit Pegasys bei HBV wurde ein deutlicher Anstieg der

Transaminasen von leichten Veränderungen bei anderen Leberfunktionsparametern begleitet, ohne

Hinweis auf eine hepatische Dekompensation. In etwa der Hälfte der Fälle überstiegen die

Spitzenwerte das 10-Fache des oberen Normalwertes. Die Pegasys Dosis wurde bis zum Abklingender Transaminasenspitzen reduziert oder abgesetzt, während die Behandlung in den Zwischenzeitenunverändert fortgesetzt wurde. Eine häufigere Überwachung der Leberfunktion wurde in jedem Fallempfohlen.

Schwere, akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchialverengung,

Anaphylaxie) wurden während einer Therapie mit alfa-Interferonen selten beobachtet. In diesem Fallmuss die Therapie abgebrochen und umgehend eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitetwerden. Vorübergehende Exantheme machen eine Unterbrechung der Therapie nicht erforderlich.

Autoimmunerkrankung

Es ist über die Entwicklung von Autoantikörpern und Autoimmunerkrankungen unter der Behandlungmit alfa-Interferonen berichtet worden. Patienten mit einer Prädisposition für

Autoimmunerkrankungen unterliegen einem erhöhten Risiko. Patienten mit Anzeichen oder

Symptomen einer Autoimmunerkrankung sollten sorgfältig untersucht werden und das Nutzen-Risiko-

Verhältnis einer Fortsetzung der Interferon-Therapie muss neu eingeschätzt werden (siehe auch

Endokrines System in den Abschnitten 4.4 und 4.8).

Über Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (VKH-Syndrom) ist bei Patienten mit CHC berichtetworden, die mit Interferon behandelt wurden. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse

Entzündungserkrankung, welche die Augen, das Gehörsystem, die Hirnhaut und die Haut betrifft.

Wenn ein VKH-Syndrom vermutet wird, sollte die antivirale Behandlung abgebrochen und eine

Kortikosteroid-Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Fieber/Infektionen

Obwohl Fieber, möglicherweise in Verbindung mit grippeähnlichen Symptomen, während einer

Interferon-Therapie häufig gemeldet wird, müssen andere Ursachen für persistierendes Fieber,insbesondere schwere Infektionen (bakteriell, viral, fungal) ausgeschlossen werden, vor allem bei

Patienten mit Neutropenie. Es wurde über schwerwiegende Infektionen (bakteriell, viral, fungal) und

Sepsis während der Behandlung mit alfa-Interferonen, einschließlich Pegasys, berichtet. Einegeeignete Therapie gegen die Infektion sollte sofort begonnen und ein Abbruch der Behandlung in

Betracht gezogen werden.

Okuläre Veränderungen

Bei Pegasys wurde in seltenen Fällen über Retinopathien einschließlich Netzhautblutungen, Cotton-

Wool-Herde, Papillenödem, Optikusneuropathie und retinalen Arterien- bzw. Venenverschlussberichtet, was zum Verlust des Sehvermögens führen kann. Bei allen Patienten sollte vor Beginn der

Behandlung eine Augenuntersuchung durchgeführt werden. Jeder Patient, der über eine Minderungoder den Verlust des Sehvermögens klagt, muss sofort einer vollständigen Augenuntersuchungunterzogen werden. Bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit vorbestehendenophthalmologischen Störungen (z.B. diabetische oder hypertensive Retinopathie) sollten während der

Behandlung mit Pegasys wiederholt Augenuntersuchungen durchgeführt werden. Die Behandlung mit

Pegasys muss bei den Patienten abgebrochen werden, bei denen Augenerkrankungen neu auftretenoder sich verschlechtern.

Pulmonale Veränderungen

Während der Therapie mit Pegasys wurden pulmonale Störungen wie Dyspnoe, Lungeninfiltrate,

Lungenentzündung und Pneumonitis beschrieben. Bei Auftreten persistierender oder nicht geklärter

Lungeninfiltrate oder Lungenfunktionsstörungen muss die Behandlung abgebrochen werden.

Die Anwendung von alfa-Interferonen wurde mit einer Exazerbation oder der Auslösung einer

Psoriasis und Sarkoidose in Zusammenhang gebracht. Bei bestehender Psoriasis ist Pegasys mit

Vorsicht einzusetzen. Bei der Entstehung oder Verschlechterung von Psoriasis-Läsionen muss ein

Abbruch der Therapie erwogen werden.

Transplantation

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Pegasys in Kombination mit Ribavirinwurde bei Patienten nach einer Transplantation der Leber oder anderer Organe nicht untersucht.

Transplantatabstoßungen der Leber und der Niere wurden im Zusammenhang mit Pegasys alleine oderin Kombination mit Ribavirin berichtet.

HIV-HCV-Koinfektion

Bitte informieren Sie sich in der jeweiligen Fachinformation der antiretroviralen Arzneimittel, diezusammen mit der HCV-Therapie angewendet werden, über produktspezifische Toxizitäten und das

Potenzial für überschneidende Toxizitäten mit Pegasys, mit oder ohne Ribavirin, sowie über deren

Beherrschung. In der Studie NR15961, in der Patienten gleichzeitig mit Stavudin und einer Interferon-

Therapie mit oder ohne Ribavirin behandelt wurden, betrug die Inzidenz für Pankreatitis und/oder

Lactatazidose 3 % (12/398).

Patienten mit einer HIV-Begleitinfektion, die eine hoch dosierte antiretrovirale Therapie (HAART)erhalten, können ein erhöhtes Risiko haben, eine Lactatazidose zu entwickeln. Deshalb ist Vorsichtgeboten, wenn Pegasys und Ribavirin zusätzlich zu einer HAART-Therapie verabreicht werden (siehe

Fachinformation von Ribavirin).

Koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten,können bei der Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Interferonen, einschließlich Pegasys,ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge.

Ausgangswerte bei Zirrhose-Patienten mit einer Koinfektion, die mit einer Leberdekompensationassoziiert sein können, umfassen: erhöhtes Serum-Bilirubin, vermindertes Hämoglobin, erhöhtealkalische Phosphatase oder verminderte Thrombozytenzahl und die Behandlung mit Didanosin (ddI).

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Risikos einer

Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Behandlung müssen koinfizierte Patienten eng auf Anzeichen und Symptome einerhepatischen Dekompensation (einschließlich Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung,eingeschränkte hepatische Synthesefunktion; z.B. Child-Pugh-Punktewert von 7 oder größer)überwacht werden. Der Child-Pugh-Punktewert kann durch Faktoren, die im Zusammenhang mit der

Behandlung stehen (d.h. indirekte Hyperbilirubinämie, erniedrigtes Albumin), beeinflusst werden undist nicht unbedingt der hepatischen Dekompensation zuzuschreiben. Die Behandlung sollte bei

Patienten mit hepatischer Dekompensation sofort abgebrochen werden.

Bei Patienten mit einer HIV-HCV-Koinfektion und CD4-Zahlen unter 200 Zellen/mm3 liegenbegrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Deshalb ist bei der Behandlung von Patientenmit niedrigen CD4-Zahlen Vorsicht geboten.

Dentale und periodontale Erkrankungen

Dentale und periodontale Erkrankungen, die zu einem Verlust der Zähne führen können, sind bei

Patienten berichtet worden, die Pegasys und Ribavirin als Kombinationstherapie erhielten. Des

Weiteren könnte während einer Langzeitbehandlung mit der Kombinationstherapie von Pegasys und

Ribavirin Mundtrockenheit eine schädigende Wirkung auf die Zähne und die Schleimhäute des

Mundes haben. Die Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und sichregelmäßig einer zahnärztlichen Untersuchung unterziehen. Außerdem können einige Patienten unter

Erbrechen leiden. Im Falle einer solchen Reaktion sollte man ihnen raten, ihren Mund anschließendgründlich auszuspülen.

Dieses Arzneimittel enthält Benzylalkohol. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und

Todesfällen bei Neugeborenen ('Gasping-Syndrom“) verbunden. Es darf nicht an Früh- oder

Neugeborene verabreicht werden. Es kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren zu toxischenund anaphylaktoiden Reaktionen führen.

Große Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ('metabolische Azidose“)nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen miteingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 80. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Anwendung von 180 Mikrogramm Pegasys einmal wöchentlich bei gesunden männlichen

Probanden über 4 Wochen hatte keinerlei Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Mephenytoin,

Dapson, Debrisoquin oder Tolbutamid. Daher hat Pegasys vermutlich keine Bedeutung für die In-vivo-Stoffwechselaktivitäten der Isoenzyme Cytochrom P450 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6.

In derselben Studie wurde eine Zunahme der AUC für Theophyllin (Marker für die Aktivität von

Cytochrom P450 1A2) um 25 % beobachtet, was eine Hemmung des Cytochrom P450 1A2 durch

Pegasys belegt. Die Theophyllin-Serumkonzentrationen müssen überwacht und die Theophyllin-

Dosierung bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin und Pegasys erhalten, entsprechend angepasstwerden. Mit einer maximalen Interaktion zwischen Theophyllin und Pegasys ist nach einer Therapiemit Pegasys von mehr als vier Wochen zu rechnen.

Patienten mit einer HCV- oder HBV-Monoinfektion

In einer pharmakokinetischen Studie mit 24 HCV-Patienten, die begleitend eine Methadon-

Erhaltungstherapie erhielten (mittlere Dosis 95 mg; Dosisbereich 30 mg bis 150 mg), war die

Behandlung mit Pegasys 180 Mikrogramm subkutan einmal wöchentlich über 4 Wochen mit mittleren

Methadonspiegeln verbunden, die 10 % bis 15 % über dem Ausgangswert lagen. Die klinische

Signifikanz dieses Befundes ist unbekannt, trotzdem sollten die Patienten auf Anzeichen und

Symptome einer Methadontoxizität hin überwacht werden. Besonders bei Patienten unter hohen

Methadondosen sollte das Risiko einer Verlängerung der QTc-Zeit in Betracht gezogen werden.

Ribavirin, welches einen inhibitorischen Effekt auf die Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase hat,kann mit dem Metabolismus von Azathioprin interferieren und möglicherweise zu einer Akkumulationvon 6-Methylthioinosin-Monophosphat (6-MTIMP) führen, die mit der Myelotoxizität bei Patienten,die mit Azathioprin behandelt worden waren, in Zusammenhang gebracht wurde. Die Anwendung von

Peginterferon alfa-2a und Ribavirin zusammen mit Azathioprin sollte vermieden werden. In

Einzelfällen, bei denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprindas potenzielle Risiko rechtfertigt, wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Azathioprin eineenge hämatologische Überwachung empfohlen, um Anzeichen einer Myelotoxizität zu erkennen. Im

Falle des Auftretens einer Myelotoxizität sollte die Behandlung mit diesen Arzneimitteln sofortbeendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ergebnisse von pharmakokinetischen Auswertungen innerhalb zulassungsrelevanter Phase-III-Studienzeigten keine Interaktionen zwischen Lamivudin und Pegasys bei HBV-Patienten oder zwischen

Pegasys und Ribavirin bei HCV-Patienten.

Eine klinische Studie zur Prüfung der Kombination von Telbivudin 600 mg täglich mit pegyliertem

Interferon alfa-2a, 180 Mikrogramm einmal in der Woche als subkutane Injektion zur Behandlung von

HBV ergab Hinweise, dass die Kombination mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einerperipheren Neuropathie verbunden ist. Die hierfür verantwortlichen Ursachen sind unbekannt. Daherkann die gleichzeitige Behandlung mit Telbivudin und anderen Interferonen (pegyliert oder Standard)ein erhöhtes Risiko bedingen. Darüber hinaus ist der Nutzen einer Kombination von Telbivudin mit

Interferon alfa (pegyliert oder Standard) derzeit nicht nachgewiesen. Deshalb ist die Anwendung von

Pegasys in Kombination mit Telbivudin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HIV-HCV koinfizierte Patienten

Bei 47 HIV-HCV koinfizierten Patienten, die eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudieabschlossen, um die Wirkung von Ribavirin auf die intrazelluläre Phosphorylierung einigernukleosidanaloger Reverse-Transkriptase-Hemmer (Lamivudin und Zidovudin oder Stavudin) zuprüfen, gab es keinen ersichtlichen Hinweis auf Wechselwirkungen. Jedoch waren die

Konfidenzintervalle wegen der hohen Variabilität sehr weit. Die Plasmaverfügbarkeit von Ribavirinschien bei gleichzeitiger Gabe von nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) nichtbeeinflusst zu werden.

Die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Die Verfügbarkeit von

Didanosin oder seinem aktiven Metaboliten (Dideoxyadenosin 5´-triphosphat) ist in vitro erhöht, wenn

Didanosin gleichzeitig mit Ribavirin verabreicht wird. Fälle von tödlichem Leberversagen, ebenso wieperiphere Neuropathie, Pankreatitis und symptomatische Hyperlactatämie/Lactatazidose sind im

Zusammenhang mit der Anwendung von Ribavirin berichtet worden.

Die Verschlimmerung einer durch Ribavirin verursachten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin

Teil des Schemas der HIV-Behandlung war, wenngleich der genaue Mechanismus noch ungeklärt ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Risikos einer

Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte in Betracht gezogen werden, Zidovudin ineinem antiretroviralen Therapieschema zu ersetzen, auch wenn dieses schon eingesetzt wird. Dieswäre besonders bei Patienten wichtig, die in der Vorgeschichte eine durch Zidovudin induzierte

Anämie aufweisen.

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Verwendung von Peginterferon alfa-2a bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Pegasys darf während der

Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den

Föten rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Peginterferon alfa-2a/Metaboliten beim Menschen in die Muttermilchübergehen. Wegen des Auftretens möglicher Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sollte vor

Beginn der Behandlung abgestillt werden.

Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Peginterferon alfa-2a auf die weibliche Fertilität vor. Beider Verabreichung von Peginterferon alfa-2a an weibliche Affen wurde eine Verlängerung des

Menstruationszyklus beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Anwendung mit Ribavirin

Signifikante teratogene und/oder embryotoxische Effekte sind bei allen gegen Ribavirin exponierten

Tierspezies gezeigt worden. Eine Ribavirin-Therapie ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Esmuss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten oderbei Partnerinnen von männlichen Patienten, die Pegasys in Kombination mit Ribavirin erhalten, zuvermeiden. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und fürweitere 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütunganwenden. Männliche Patienten oder ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und fürweitere 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Ribavirin.

Pegasys hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen Benommenheit, Verwirrung, Somnolenz oder

Müdigkeit auftreten, müssen angehalten werden, weder aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen noch

Maschinen zu bedienen.

Polycythaemia vera und essentielle Thrombozythämie

Die Ergebnisse klinischer Studien und retrospektiver Analysen bei Patienten mit Polycythaemia veraund essentieller Thrombozythämie zeigten keine zusätzlichen Nebenwirkungen im Vergleich zudenen, die bei Patienten mit CHB oder CHC beobachtet wurden und die in Tabelle 9 aufgeführt sind.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome, Reaktionen an der Injektionsstelle,periphere sensorische Neuropathie, Visuelle Störungen, Depression des Grads 1/2, Leukopenie,

Anstieg der hepatischen ASAT-Transaminasen, Hypertonie, Ermüdung, Lymphopenie, Anämie und

Lymphozytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems,

Hauttoxizität, Asthenie und gastrointestinale Symptome.

Chronische Hepatitis B bei erwachsenen Patienten

In klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von 48 Wochen und einer 24-wöchigen

Nachbeobachtung war das Sicherheitsprofil von Pegasys bei CHB dem Sicherheitsprofil bei CHCähnlich. Mit Ausnahme von Fieber war die Häufigkeit der berichteten unerwünschten

Nebenwirkungen bei Patienten mit CHB, die mit Pegasys als Monotherapie behandelt wurden,deutlich niedriger als bei CHC-Patienten, die ebenfalls mit Pegasys als Monotherapie behandeltwurden (siehe Tabelle 9). Unerwünschte Ereignisse traten bei 88 % der mit Pegasys behandelten

Patienten auf im Vergleich zu 53 % bei Patienten in der Lamivudin-Vergleichsgruppe, während bei6 % der mit Pegasys behandelten Patienten und bei 4 % der mit Lamivudin behandelten Patientenschwerwiegende unerwünschte Ereignisse während der Studien auftraten. Unerwünschte Ereignisseoder pathologisch veränderte Laborwerte führten bei 5 % der Patienten zum Behandlungsabbruch mit

Pegasys, während weniger als 1 % der Patienten die Behandlung mit Lamivudin aus diesen Gründenabbrachen. Der Anteil der Patienten mit Zirrhose, die die Behandlung abbrachen, war in jeder

Behandlungsgruppe ähnlich zur Gesamtpopulation.

Chronische Hepatitis C bei erwachsenen Patienten

Die Häufigkeit und der Schweregrad der am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Pegasys sindvergleichbar mit denen, über die bei einer Behandlung mit Interferon alfa-2a berichtet wurde (siehe

Tabelle 9). Die bei der Anwendung von 180 Mikrogramm Pegasys am häufigsten berichtetenunerwünschten Wirkungen waren meist leicht bis mäßig schwer und ließen sich ohne Dosisanpassungoder Therapieabbruch beherrschen.

Chronische Hepatitis C bei Patienten mit vorhergehendem Nichtansprechen

Insgesamt war das Sicherheitsprofil für Pegasys in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mitvorhergehendem Nichtansprechen ähnlich wie das Sicherheitsprofil bei unvorbehandelten Patienten.

In einer klinischen Studie mit Patienten, die zuvor auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nichtangesprochen hatten und die eine 48- oder 72-wöchige Behandlung erhielten, betrug die Häufigkeiteines Abbruchs der Behandlung mit Pegasys und Ribavirin wegen unerwünschter Ereignisse oderauffälliger Laborwerte im 48-wöchigen Behandlungsarm 6 % bzw. 7 % und im 72-wöchigen

Behandlungsarm 12 % bzw. 13 %. Gleichermaßen war bei Patienten mit Zirrhose oder mit dem

Übergang zu einer Zirrhose die Häufigkeit des Abbruchs der Behandlung mit Pegasys und Ribavirinim 72-wöchigen Behandlungsarm höher (13 % bzw. 15 %) als im 48-wöchigen Behandlungsarm (6 %bzw. 6 %). Patienten, die eine vorhergegangene Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa-2b/Ribavirin wegen hämatologischer Toxizität abgebrochen hatten, waren aus dieser Studieausgeschlossen.

In einer anderen klinischen Studie wurden Patienten mit Nichtansprechen und fortgeschrittener

Fibrose oder Zirrhose (Ishak Score von 3 bis 6) und niedrigen Thrombozytenausgangswerten von50 000 Zellen/mm3 über 48 Wochen behandelt. Folgende Auffälligkeiten hämatologischer Laborwertewurden während der ersten 20 Wochen der klinischen Prüfung beobachtet: Anämie (26 % der

Patienten hatten einen Hämoglobinwert < 10 g/dl), Neutropenie (30 % hatten eine absolute

Neutrophilenzahl < 750 Zellen/mm3) und Thrombozytopenie (13 % hatten eine Thrombozytenzahl< 50 000 Zellen/mm3), (siehe Abschnitt 4.4).

Chronische Hepatitis C und HIV-Koinfektion

Bei HIV-HCV koinfizierten Patienten sind die Profile der klinischen Nebenwirkungen, über die bei

Pegasys als Mono- oder als Kombinationstherapie mit Ribavirin berichtet wurde, ähnlich den Profilen,die bei Patienten mit alleiniger HCV-Infektion beobachtet wurden. Weitere Nebenwirkungen wurdenbei ≥ 1 % bis ≤ 2 % der HIV-HCV-Patienten, die mit Pegasys und Ribavirin als Kombinationstherapiebehandelt wurden, berichtet: Hyperlactazidämie/Lactatazidose, Influenza, Pneumonie, Affektlabilität,

Apathie, Tinnitus, pharyngolaryngeale Schmerzen, Lippenentzündung, erworbene Lipodystrophie und

Chromaturie. Die Behandlung mit Pegasys war mit einer Abnahme der absoluten CD4+ Zellzahleninnerhalb der ersten 4 Wochen verbunden, ohne prozentuale Abnahme der CD4+ Zellen. Die

Abnahme der CD4+ Zellzahlen war nach Dosisreduktion oder Beendigung der Therapie reversibel.

Die Anwendung von Pegasys hatte keinen erkennbar negativen Einfluss auf die Kontrolle der HI-

Virämie während der Therapie oder danach. Begrenzte Sicherheitsdaten sind bei koinfizierten

Patienten mit einer CD4+ Zellzahl < 200/mm3 verfügbar.

In Tabelle 9 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die bei der Pegasys Monotherapie beierwachsenen Patienten mit CHB oder CHC und in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit CHCberichtet wurden. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, sind nachfolgend nach

Häufigkeit angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich(≥ 1/1 000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), Sehr selten (< 1/10 000). Bei

Spontanberichten zu Nebenwirkungen nach der Markteinführung ist die Häufigkeit nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 9: Nebenwirkungen, über die bei der Pegasys Monotherapie oder in Kombination mit

Ribavirin in klinischen Prüfungen oder nach der Zulassung berichtet wurden

System- Sehr häufig Häufig Gelegent-lich Selten Sehr selten Häufigkeit nichtorganklasse bekannt

Infektionen Bronchitis, Pneumonie, Endokardi- Sepsisund parasitäre Infektion der Hautinfek- tis,

Erkrankun- oberen tionen Otitis externagen Atemwege,orale Candida-mykose, Herpessimplex,fungale, viraleund bakterielle

Gutartige, Lebertumorbösartige undnichtspezifizierte

Neubildun-gen (einschl.

Zysten und

Polypen)

Erkrankun- Thrombozyto- Panzytope- Aplastische Isolierte Aplasiegen des penie, Anämie, nie Anämie der Erythropoese

Blutes und Lymphadeno- (pure red celldes Lymph- pathie aplasia, PRCA)systems

Erkrankun- Sarkoidose, Anaphyla- Idiopathi- Abstoßung vongen des Thyreoiditis xie,s ystemi- sche oder Leber- und

Immun- scher Lupus throm- Nierentrans-systems erythe- botisch- plantaten, Vogt-matodes, thrombo- Koyanagi-rheumatoide zytopeni- Harada-Syndrom

Arthritis sche

Purpura

Endokrine Hypothyreose, Diabetes Diabetische

Erkrankun- Hyperthyreose Ketoazidosegen

Stoffwech- Anorexie Dehydrationsel- und

Ernährungs-störungen

Psychiatri- Depres-sion*, Aggressivität, Selbstmord- Selbstmord, Manie, bipolaresche Angstgefühl, Stimmungs- gedanken, psycho-tische Störungen,

Erkrankun- Schlaflosig- schwankun-gen, Halluzina- Erkrankun- Mordgedankengen keit* emotionale tionen gen

Verstimmung,

Nervosität,verminderte

Libido

System- Sehr häufig Häufig Gelegent-lich Selten Sehr selten Häufigkeit nichtorganklasse bekannt

Erkrankun- Kopf- Synkopen, Periphere Koma, Zerebralegen des schmerzen, Migräne, Neuropathie Konvul- Ischämie

Nerven- Benom- Gedächtnis- sionen,systems menheit*, störungen, Fazialis-

Konzentra- Schwäche, lähmungtions- Hypoästhesie,schwäche Hyperästhesie,

Parästhesie,

Tremor,

Geschmacks-störungen,

Albträume,

Somnolenz

Augener- Verschwom- Netzhaut- Optikusneu- Verlust des Serösekrankungen mensehen, blutung ropathie, Sehvermö- Netzhautablö-

Augenschmer- Papillen- gens sung,zen, Augenent- ödem, Optikusneuritiszündung, retinale

Xerophthalmie Gefäß-störung,

Retinopa-thie,

Hornhautul-kus

Erkrankun- Vertigo, Gehörver-lustgen des Ohrs Ohrenschmer-und des zen

Labyrinths

Herzerkran- Tachykardie, Myokardin-kungen periphere farkt,

Ödeme, Herzinsuffi-

Palpitationen zienz,

Kardio-myopathie,

Anginapectoris,

Arrhyth-mien,

Vorhofflim-mern,

Perikarditis,supraventri-kuläre

Gefäßer- Erröten Bluthoch- Hirnblutun- Peripherekrankungen druck gen, Ischämie

Vaskulitis

Erkrankun- Dyspnoe, Belastungs- Pfeifendes Interstitielle Pulmonalegen der Husten dyspnoe, Atmen Pneumonitis arterielle

Atemwege, Epistaxis, einschließ- Hypertonie§des Nasopharyngi- lich letalem

Brustraums tis, Sinus- Ausgang,und Mediasti- Sekretstau- Lungenem-nums ungen, Nasen- bolie

Sekretstauun-gen, Rhinitis,rauer Hals

System- Sehr häufig Häufig Gelegent-lich Selten Sehr selten Häufigkeit nichtorganklasse bekannt

Erkrankun- Diarrhö*, Erbrechen, Magen- Peptisches Ischämischegen des Übelkeit*, Dyspepsie, Darm- Ulkus, Colitis,

Gastrointes- Abdominal- Dysphagie, blutungen Pankreatitis Pigmentierungtinaltrakts schmerzen* Mundge- der Zungeschwüre,

Zahnfleisch-bluten,

Glossitis,

Stomatitis,

Flatulenz,

Mundtrocken-heit

Leber- und Leberfunk- Leberver-

Gallener- tionsstörun- sagen,krankungen gen Cholangitis,

Fettleber

Erkrankun- Haarausfall, Psoriasis, Stevens-gen der Haut Dermatitis, Urtikaria, Johnson-und des Pruritus, Ekzem, Syndrom,

Unterhaut- trockene Haut Exanthem, toxischegewebes vermehrtes epidermale

Schwitzen, Nekrolyse,

Hauterkran- Angio-kungen, ödem,

Lichtempfind- Erythemalichkeitsreak- multiformetionen,

Nachtschweiß

Skelettmus- Myalgie, Rücken- Myositis Rhabdomyo-lysekulatur-, Arthralgie schmerzen,

Bindege- Arthritis,webs- und Muskelschwä-

Knochen- che, Knochen-erkrankun- schmerzen,gen Nacken-schmerzen,

Schmerzen der

Skelett-muskulatur,

Muskelkräm-pfe

Erkrankun- Niereninsuf-gen der fizienz

Nieren und

Harnwege

Erkrankun- Impotenzgen der

Geschlechts-organe undder

Brustdrüse

System- Sehr häufig Häufig Gelegent-lich Selten Sehr selten Häufigkeit nichtorganklasse bekannt

Allgemeine Fieber, Schmerzen im

Erkrankun- Rigor*, Brustkorb,gen und Schmerzen*, grippeähnliche

Beschwe-rden Schwäche, Erkrankung,am Verabrei- Müdigkeit, Unwohlsein,chungsort Reaktionen Lethargie,an der Hitzewallun-

Applikations- gen,stelle*, Durstempfin-

Reizbarkeit* dung

Untersu- Gewichtsver-chungen lust

Verletzung, Überdosis

Vergiftung gleichzeitigund durch eingenom-

Eingriffe menerbedingte Substanzen

Komplika-tionen

*Diese Nebenwirkungen traten häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) bei Patienten mit chronischer Hepatitis B auf, die mit Pegasys als

Monotherapie behandelt wurden.

§Klassenbezeichnung für Interferon-Produkte siehe Pulmonale arterielle Hypertonie unten.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon alfa enthalten, wurde über Fällevon pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktorenfür PAH (wie z.B. portale Hypertonie, HIV-Infektion, Zirrhose). Die Ereignisse wurden zuunterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, in der Regel einige Monate nach dem Behandlungsbeginnmit Interferon alfa.

Laborwerte

Die Behandlung mit Pegasys war mit veränderten Laborwerten verbunden: erhöhte ALT, erhöhtes

Bilirubin, Störungen des Elektrolythaushaltes (Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie),

Hyperglykämie, Hypoglykämie sowie erhöhte Triglyzeridspiegel (siehe Abschnitt 4.4). Sowohl beider Pegasys Monotherapie als auch bei der Kombinationsbehandlung mit Ribavirin führten erhöhte

ALT-Spiegel bei bis zu 2 % der Patienten zu einer Dosisanpassung oder zu einem Abbruch der

Die Therapie mit Pegasys war mit abnehmenden Werten hämatologischer Parameter verbunden(Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie und Hämoglobin), wobei im

Allgemeinen durch Dosisanpassung eine Besserung bzw. nach Absetzen der Therapie innerhalb von4 bis 8 Wochen eine Rückkehr zu den Werten vor Behandlungsbeginn erzielt wurde (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mäßige (absoluter Neutrophilenwert 0,749 - 0,5 × 109/l) bzw. schwere (absoluter Neutrophilenwert< 0,5 × 109/l) Neutropenie wurde bei 24 % (216/887) bzw. bei 5 % (41/887) der Patienten beobachtet,die 48 Wochen mit Pegasys 180 Mikrogramm und Ribavirin 1 000/1 200 Milligramm behandeltwurden.

Anti-Interferon-Antikörper1 % - 5 % der Patienten, die mit Pegasys behandelt wurden, entwickelten neutralisierende Anti-

Interferon-Antikörper. Wie bei anderen Interferonen war bei CHB eine höhere Inzidenz vonneutralisierenden Antikörpern zu sehen. Dies ging jedoch bei keiner Erkrankung mit einem

Ausbleiben des therapeutischen Ansprechens einher.

Unter der Therapie mit Pegasys kam es zu klinisch signifikanten Abweichungen der

Schilddrüsenwerte, die klinische Maßnahmen erforderlich machten (siehe Abschnitt 4.4). Diebeobachtete Häufigkeit (4,9 %) bei Patienten, die Pegasys/Ribavirin (NV15801) erhalten haben,entsprach denen, die mit anderen Interferonen beobachtet wurden.

Laborwerte bei HIV-HCV koinfizierten Patienten

Obwohl hämatologische Toxizitäten wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HIV-HCV-

Patienten häufiger auftraten, konnten diese in den meisten Fällen durch Dosisanpassung und den

Gebrauch von Wachstumsfaktoren beherrscht werden und erforderten selten eine vorzeitige

Beendigung der Behandlung. Ein Abfall der Neutrophilen unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13 % bzw.11 % der Patienten beobachtet, die Pegasys als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapieerhielten. Ein Abfall der Thrombozyten unter 50 000 Zellen/mm3 wurde bei 10 % bzw. 8 % der

Patienten beobachtet, die Pegasys als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten. Über

Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei 7 % bzw. 14 % der Patienten berichtet, die Pegasys als

Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten.

In einer klinischen Studie (YV25718) mit 111 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 bis17 Jahren), die 48 Wochen lang mit Pegasys behandelt wurden, war das Sicherheitsprofil vergleichbarmit dem von Erwachsenen mit CHB und mit dem von Kindern und Jugendlichen mit CHC.

Die mittleren Änderungen der Z-Scores für Größe und Gewicht gegenüber den Ausgangswertenbetrugen in Woche 48 in Studie YV25718 bei den mit Pegasys behandelten Patienten -0,07 und -0,21(n=108 beziehungsweise n=106) im Vergleich zu -0,01 und -0,08 (jeweils n=47) bei denunbehandelten Patienten. In Woche 48 der Behandlung mit Pegasys wurde eine Abnahme des Größen-oder Wachstumsperzentils von mehr als 15 Perzentilen bezogen auf die Standardwachstumskurven bei6 % der Patienten für die Körpergröße und bei 13 % der Patienten für das Gewicht beobachtet,dagegen bei 2 % der Patienten für die Körpergröße und 9 % für das Gewicht der unbehandelten

Patienten. Eine Wachstumserholung nach der Behandlung wurde bei der Mehrzahl der Patienten in

Studien zur Kurzzeit- (81 % bis zu 2 Jahre) und Langzeitbeobachtung (82 % bis zu 5 Jahre)festgestellt.

Chronische Hepatitis C

In einer klinischen Studie mit 114 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 5 bis 17 Jahren), die mit

Pegasys alleine oder in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1), waren beietwa einem Drittel der Patienten Dosisanpassungen erforderlich, am häufigsten wegen Neutropenieund Anämie. Im Allgemeinen war das bei Kindern und Jugendlichen beobachtete Sicherheitsprofilvergleichbar mit dem von Erwachsenen. In der Studie mit Kindern und Jugendlichen waren diehäufigsten Nebenwirkungen bei Patienten unter bis zu 48-wöchiger Kombinationsbehandlung mit

Pegasys und Ribavirin grippeähnliche Erkrankung (91 %), Kopfschmerzen (64 %), Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts (56 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (45 %). In Tabelle 10 sind die indieser Behandlungsgruppe (n = 55) berichteten Nebenwirkungen vollständig aufgelistet. Sieben

Patienten, die über 48 Wochen eine Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin erhielten,brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab (Depression, abnormale Befunde beipsychiatrischen Untersuchungen, vorübergehende Erblindung, retinale Exsudate, Hyperglykämie,

Typ-1-Diabetes und Anämie). Die meisten in der Studie berichteten Nebenwirkungen waren vonleichtem bis mäßigem Schweregrad. Schwere Nebenwirkungen wurden bei zwei Patienten in der

Kombinationstherapie-Gruppe mit Pegasys und Ribavirin berichtet (Hyperglykämie und

Cholezystektomie).

Bei Kindern und Jugendlichen wurde eine Wachstumshemmung beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Bei

Kindern und Jugendlichen, die mit der Kombinationstherapie von Pegasys und Ribavirin behandeltwurden, war nach 48 Wochen Behandlung die Gewichtszunahme und das Größenwachstum im

Vergleich zu den Ausgangswerten verzögert. Die Perzentile der altersgemäßen Gewichts- und

Größenverteilung der Patienten nahm während der Behandlung gegenüber der Standardbevölkerungab. Am Ende der 2-jährigen Nachbeobachtungsphase waren die meisten Patienten wieder innerhalbder Gewichts- und Größenwachstumsperzentile, die auf den Normverläufen der Ausgangswertebasieren (das mittlere Perzentil für das Gewicht lag zu Studienbeginn bei 64 % und 2 Jahre nach

Behandlungsende bei 60 %; das mittlere Perzentil für die Körpergröße lag zu Studienbeginn bei 54 %und 2 Jahre nach Behandlungsende bei 56 %). Bei Behandlungsende kam es bei 43 % der Patienten zueiner Abnahme der Gewichtsperzentile um 15 Perzentile oder mehr und bei 25 % (13 von 53) kam eszu einer Abnahme der Wachstumsperzentile um 15 Perzentile oder mehr bezogen auf die Standard-

Wachstumskurven. 2 Jahre nach der Behandlung blieben 16 % (6 von 38) der Patienten 15 oder mehr

Perzentile unter ihrer Ausgangsgewichtskurve und 11 % (4 von 38) blieben 15 oder mehr Perzentileunter ihrer Ausgangswachstumskurve.

55 % (21 von 38) der Patienten, die die Ursprungsstudie abschlossen, wurden in die Langzeit-

Nachbeobachtungsphase aufgenommen, die bis zu sechs Jahre nach Behandlungsende andauerte. Die

Studie zeigte, dass eine zwei Jahre nach der Behandlung festgestellte Wachstumserholung auch sechs

Jahre nach der Behandlung noch anhielt. Einige Patienten, die zwei Jahre nach Ende der Behandlungmehr als 15 Perzentile unterhalb ihrer erwarteten Größenkurve lagen, erreichten entweder sechs Jahrenach der Behandlung wieder ihrer Größenkurve vergleichbare Perzentile oder es wurde ein nicht mitder Behandlung im Zusammenhang stehender ursächlicher Faktor identifiziert. Die zur Verfügungstehenden Daten sind für die Schlussfolgerung, dass eine durch die Behandlung mit Pegasys bedingte

Wachstumsverzögerung in allen Fällen reversibel ist, nicht ausreichend.

Tabelle 10: Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit HCV-Infektion berichtetwurden, die in der Studie NV17424 Pegasys plus Ribavirin zugeteilt waren

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Infektionen und parasitäre Infektiöse Mononukleose,

Erkrankungen Streptokokken-Pharyngitis,

Influenza, virale Gastroenteritis,

Candidiasis, Gastroenteritis,

Zahnabszess, Hordeolum,

Infektionen der Harnwege,

Infektionen, Nasopharyngitis

Erkrankungen des Blutes und des Anämie

Lymphsystems

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Hyperglykämie, Typ 1 Diabetes

Ernährungsstörungen mellitus

Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Depression, Angst,

Halluzinationen, anormales

Verhalten, Aggressionen, Wut,

Aufmerksamkeitsdefizit/

Hyperaktivität

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindel,

Aufmerksamkeitsstörungen,

Migräne

Augenerkrankungen Vorübergehende Erblindung,retinale Exsudate, Sehschwäche,

Augenirritation, Augenschmerzen,

Augenjucken

Erkrankungen des Ohrs und des Ohrenschmerzen

Labyrinths

Erkrankungen der Atemwege, des Dyspnoe, Epistaxis

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Erkrankung des Schmerzen im Oberbauch,

Gastrointestinaltrakts Gastrointestinaltrakts Stomatitis, Übelkeit, aphtöse

Stomatitis, orale Erkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag, Pruritus, Alopezie Geschwollenes Gesicht,

Unterhautgewebes Arzneimittelexanthem

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Schmerzen des Rückenschmerzen, Schmerzen inund Knochenerkrankungen Bewegungsapparates den Extremitäten

Erkrankungen der Nieren und Dysurie, Inkontinenz, Störungen

Harnwege im Harnwegssystem

Erkrankungen der Vaginaler Ausfluss

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Grippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Hämatom an der

Beschwerden am Anwendungsort Reaktionen an der Injektionsstelle, Einstichstelle in ein Blutgefäß,

Reizbarkeit, Fatigue Schmerzen

Untersuchungen Abnormale psychiatrische

Beurteilung

Chirurgische und medizinische Zahn ziehen, Cholezystektomie

Eingriffe

Soziale Umstände Erziehungsprobleme

Laborwerte

Ein Abfall des Hämoglobins, der Neutrophilen und der Thrombozyten oder eine Erhöhung der ALT-

Werte kann eine Dosisreduktion oder einen dauerhaften Abbruch der Behandlung erforderlich machen(siehe Abschnitt 4.2). Die meisten Laborwertauffälligkeiten, die während der klinischen Studieaufgetreten sind, gingen kurz nach Beendigung der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Von Überdosierungen zwischen zwei Injektionen an aufeinanderfolgenden Tagen (anstatt eineswöchentlichen Intervalls) bis zur täglichen Injektion über 1 Woche (d. h. 1 260 Mikrogramm/Woche)ist berichtet worden. Bei keinem dieser Patienten traten ungewöhnliche oder schwerwiegende

Ereignisse auf, die eine Beendigung der Behandlung notwendig machten. Bei Nierenzellkarzinom undchronischer myeloischer Leukämie wurden in klinischen Studien wöchentliche Dosen von bis zu540 bzw. 630 Mikrogramm angewendet. Die dosisbegrenzenden toxischen Reaktionen waren

Müdigkeit, erhöhte Leberenzyme, Neutropenie und Thrombozytopenie und sind typische Effekte einer

Interferon-Therapie.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, Interferon, ATC-Code: L03AB11

Die Konjugation des PEG-Bestandteiles (bis-[Monomethoxy-Polyethylenglykol]) an Interferon alfa-2abildet das pegylierte Interferon alfa-2a (Pegasys). Pegasys zeigt in vitro die antiviralen undantiproliferativen Aktivitäten, die für Interferon alfa-2a charakteristisch sind.

Interferon alfa-2a wird mit bis-[Monomethoxy-Polyethylenglykol] bis zu einem Substitutionsgrad voneinem Mol Polymer/Mol Eiweiß konjugiert. Das durchschnittliche Molekulargewicht beträgt etwa60 000, wobei der Proteinanteil etwa 20 000 ausmacht.

Bei Patienten mit Hepatitis C, die eine Therapie mit 180 Mikrogramm Pegasys erhalten und daraufansprechen, nehmen die HCV-RNA-Spiegel biphasisch ab. Die erste Phase der Abnahme tritt24 bis 36 Stunden nach der ersten Dosis von Pegasys ein, gefolgt von der zweiten Phase der Abnahme,die bei den Patienten mit anhaltendem Ansprechen über die nächsten 4 bis 16 Wochen fortdauert.

Ribavirin hatte keinen signifikanten Effekt auf die anfängliche virale Kinetik während der ersten4 bis 6 Wochen bei Patienten, die mit der Kombination von Ribavirin und pegyliertem Interferon alfa-2a oder Interferon alfa behandelt wurden.

Polycythaemia vera und essentielle Thrombozythämie

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit beruhen primär auf bibliographischen Daten aus zwei prospektiven,

Prüfer-initiierten, offenen Studien, MPD-RC 112 und MPD-RC 111.

Studie MPD-RC 112

In der vom Myeloproliferative Disorders Research Consortium (MPD-RC) durchgeführtenrandomisierten, Prüfer-initiierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie erfolgte ein Vergleichzwischen Hydroxyurea (HU) und PEG-IFN-α-2a bei therapienaiven (TN) Hochrisikopatienten mitessentieller Thrombozythämie (ET; n = 81) oder Polycythaemia vera (PV; n = 87)(NCT01259856/MPD-RC 112). Der primäre Endpunkt war die Rate des kompletten Ansprechens(CR) gemäß den Kriterien des European LeukaemiaNet (ELN) nach 12 Monaten Behandlung. CR wardefiniert als Thrombozytenzahl < 400 × 109/l, HCT < 45 % ohne Phlebotomie (nur bei Patienten mit

PV), Leukozytenzahl < 10 × 109/l, Abklingen der Splenomegalie und Abklingen derkrankheitsbedingten Symptome (mikrovaskuläre Störungen, Kopfschmerzen und Pruritus). PEG-IFN-α-2a wurde in einer Dosierung von 45 Mikrogramm/Woche subkutan selbst verabreicht und inmonatlichen Schritten von 45 Mikrogramm auf maximal 180 Mikrogramm/Woche titriert. HU wurdemit einer Dosis von 500 mg zweimal täglich eingeleitet.

Insgesamt wurden 168 Patienten aufgenommen und per Randomisierung den Behandlungsarmenzugewiesen (86 HU, 82 PEG-IFN-α-2a). Zu Studienbeginn lag das mittlere Alter bei 63 Jahren bzw.bei 60 Jahren und die mittlere ET/PV-Dauer bei 3,1 bzw. bei 2,6 Monaten im HU-Arm bzw. im PEG-

IFN-α-2a-Arm. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 81,0 Wochen im HU-Arm bzw.94,6 Wochen im PEG-IFN-α-2a-Arm. 74 % der Patienten, die HU erhielten und 87 % der Patienten,die PEG-IFN-α-2a erhielten wurden über einen Zeitraum von 12 Monaten oder länger behandelt. In

Tabelle 11 ist das Ansprechen nach Behandlungsarm dargestellt.

Tabelle 11: Ansprechen nach Behandlungsarm nach 12 Monaten in Studie MPD-RC 112

HU (n = 86), % PEG (n = 82), %

Komplettes Ansprechen (CR) 32 (37 %) 29 (35 %)

ET 19 (45 %) 17 (44 %)

PV 13 (30 %) 12 (28 %)

Studie MPD-RC 111

In dieser einarmigen, offenen, multizentrischen, ebenfalls vom MPD-RC durchgeführten Phase-II-

Studie wurde das hämatologische Ansprechen auf PEG-IFN-α-2a bei 50 PV- und 65 ET-Patienten ,die resistent gegenüber HU waren oder HU nicht vertrugen, bewertet (NCT01259817/MPD-RC 111).

Der primärer Endpunkt war die CR- oder PR-Rate nach 12 Monaten Behandlung gemäß den ELN-

Kriterien. PEG-IFN-α-2a wurde in einer Dosierung von 45 Mikrogramm/Woche subkutan selbstverabreicht und in monatlichen Schritten von 45 Mikrogramm auf maximal 180 Mikrogramm/Wochetitriert. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 78,5 Monate bei ET-Patienten bzw. 82 Monate bei

PV-Patienten.

Nach 12 Monaten hatten 28 ET-Patienten (43,1 %) ein CR und 17 ET-Patienten (26,2 %) ein PRerreicht, was einer Gesamtansprechrate (ORR) von 69,2 % entsprach (95%-KI, 56,6 %-80,0 %). Vonden PV-Patienten hatten 11 (22 %) ein CR und 19 (38 %) ein PR erreicht, was einer ORR von 60 %entsprach (95%-KI, 45,2 %-73,6 %).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pegasys eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der

Polycythaemia vera und der essentiellen Thrombozythämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Prognosemöglichkeit für ein Ansprechen

Eine auf Patientenebene durchgeführte Metaanalyse von 9 klinischen Studien mit Pegasys (n = 1 423)bei Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer CHB ergab, dass die HBsAg- und HBV-

DNA-Spiegel in Woche 12 der Behandlung bei bestimmten Genotypen die Vorhersage eines

Behandlungserfolges in Woche 24 nach Behandlung ermöglichen. Die statistischen Kenngrößen dieser

Biomarker sind in Tabelle 12 dargelegt. Es kann kein einzelner Biomarker mit Cutoff identifiziertwerden, der alle statistischen Kenngrößen (negativer Prognosewert [NPW], Sensitivität, Spezifität)und praktischen Überlegungen (Einfachheit, Zweckmäßigkeit) optimiert. Erwägungen einesvorzeitigen Behandlungsabbruchs sollten jeweils im Zusammenhang mit der klinischen Situation des

Einzelfalls entschieden werden.

Bei Patienten mit HBeAg-positiver HBV-Infektion der Genotypen B und C, HBsAg > 20 000 IE/mloder HBV-DNA > 8 log10 IE/ml in Woche 12 nach Beginn der Behandlung besteht eine hohe

Wahrscheinlichkeit, dass keine HBeAg-Serokonversion und HBV-DNA < 2 000 IE/ml in Woche 24nach Behandlung (NPW > 90 %) erreicht werden. Bei den HBV-Genotypen A und D war die

Subgruppe zu klein für eine Auswertung.

Bei Patienten mit einer HBeAg-negativen HBV-Infektion vom Genotyp D, HBsAg > 20 000 IE/mloder HBV-DNA > 6,5 log10 IE/ml in Woche 12 nach Beginn der Behandlung besteht eine hohe

Wahrscheinlichkeit, dass keine HBV-DNA-Werte < 2 000 IE/ml und keine Normalisierung des ALT-

Wertes in Woche 24 nach Behandlung erreicht werden. Die Subgruppe mit HBV-Genotyp A war zuklein für eine Auswertung. Für Patienten mit einer HBeAg-negativen HBV-Infektion vom Genotyp Boder -C kann kein Biomarker mit ausreichender Aussagekraft identifiziert werden.

Andere publizierte behandlungsrelevante Biomarker, die prädiktiv für einen Behandlungserfolg mit

Pegasys sind, können in Betracht gezogen werden.

Tabelle 12: Aussagekraft einzelner Biomarker in Woche 12 der Behandlung von Patienten mit

HBeAg-positiver oder HBeAg-negativer CHB nach Genotyp

Genotyp Cutoff (IE/ml) NPW Sensitivität Spezifität

HBeAg-positiv(a)

B HBsAg > 20 000 0,93 0,96 0,23

HBV-DNA > 8 log10 0,90 0,94 0,26

C HBsAg > 20 000 0,96 0,97 0,22

HBV-DNA > 8 log10 0,98 0,98 0,19

HBeAg-negativ(a)

D HBsAg > 20 000 0,91 0,94 0,16

HBV-DNA > 6,5 log10 1,00 1,00 0,11

NPW= negativer prädiktiver Wert; Sensitivität = % aller Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben und auf diedie Regeln für einen Behandlungsabbruch nicht zutreffen; Spezifität = % aller Patienten, die auf die Behandlung nichtangesprochen haben und auf die die Regeln für einen Behandlungsabbruch zutreffen(a) Ein Ansprechen auf die Behandlung bei HBeAg-positiven Patienten war definiert als eine HBeAg-Serokonversion(definiert als Verlust von HBeAg und Vorhandensein von anti-HBe) + HBV-DNA < 2 000 IE/ml 6 Monate nach der

Behandlung und ein Ansprechen auf die Behandlung bei HBeAg-negativen Patienten war definiert als eine HBV-DNA< 2 000 IE/ml + Normalisierung des ALT-Wertes 6 Monate nach der Behandlung.

Alle klinischen Studien rekrutierten Patienten mit CHB, die eine aktive virale Replikation, gemessenmittels HBV-DNA, erhöhte ALT-Spiegel und eine Leberbiopsie entsprechend einer chronischen

Hepatitis, aufwiesen. Die Studie WV16240 rekrutierte Patienten, die HBeAg-positiv waren, währenddie Studie WV16241 Patienten rekrutierte, die HBeAg-negativ und Anti-HBe-positiv waren. In beiden

Studien betrug die Behandlungsdauer 48 Wochen gefolgt von einer behandlungsfreien

Nachbeobachtung von 24 Wochen. In beiden Studien wurde Pegasys und Placebo gegen Pegasys und

Lamivudin und gegen Lamivudin alleine geprüft. In diesen Studien waren keine HBV-HIVkoinfizierten Patienten eingeschlossen.

Die Ansprechraten in beiden Studien am Ende der Nachbeobachtung sind in Tabelle 13 dargestellt. Inder Studie WV16240 waren die primären Wirksamkeitsendpunkte HBeAg-Serokonversion und HBV-

DNA unter 105 Kopien/ml. In der Studie WV16241 waren die primären Wirksamkeitsendpunkte ALT-

Normalisierung und HBV-DNA unter 2 × 104 Kopien/ml. Die HBV-DNA wurde mit dem COBAS

AMPLICORTM HBV MONITOR-Test (Nachweisgrenze 200 Kopien/ml) bestimmt.

Insgesamt hatten 283/1 351 der Patienten (21 %) eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose, 85/1 351der Patienten (6 %) hatten eine Zirrhose. Bei der Ansprechrate gab es keinen Unterschied zwischendiesen Patienten und denen ohne fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose.

Tabelle 13: Serologisches, virologisches und biochemisches Ansprechen bei chronischer

Hepatitis B

HBeAg-positiv HBeAg-negativ/anti HBe-positiv

Studie WV16240 Studie WV16241

Ansprech- Pegasys Pegasys Lamivudin Pegasys Pegasys Lamivu-parameter 180 Mikro- 180 Mikro- 100 mg 180 Mikro- 180 Mikro- din 100 mggramm gramm gramm gramm+ + + +

Placebo Lamivudin Placebo Lamivudin100 mg 100 mg(n = 271) (n = 271) (n = 272) (n = 177) (n = 179) (n = 181)

HBeAg-

Serokonversion 32 %# 27 % 19 % - - -

HBV-DNA-

Ansprechen* 32 %# 34 % 22 % 43 %# 44 % 29 %

ALT-

Normalisierung 41 %# 39 % 28 % 59 %# 60 % 44 %

HBsAg-

Serokonversion 3 %# 3 % 0 % 3 % 2 % 0 %

* HBeAg-positive Patienten: HBV-DNA < 105 Kopien/ml

HBeAg-negative/anti HBe-positive Patienten: HBV-DNA < 2 × 104 Kopien/ml# p-Wert (vs. Lamivudin) ≤ 0,01 (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test)

Das histologische Ansprechen war über alle drei Behandlungsgruppen in jeder Studie ähnlich; jedochwar es für Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung der Behandlung ein anhaltendes Ansprechenzeigten, signifikant wahrscheinlicher, auch eine histologische Verbesserung zu erreichen.

Alle Patienten, welche die Phase-III-Studie abschlossen, kamen für eine Langzeit-Folgestudie(WV16866) in Frage. Unter den Patienten der Studie WV16240, die Pegasys als Monotherapieerhielten und an der Langzeit-Folgestudie teilnahmen, betrug der Anteil der Patienten mit anhaltender

HBeAg-Serokonversion 12 Monate nach Therapieende 48 % (73/153). Bei Patienten, die in der Studie

WV16241 Pegasys als Monotherapie erhalten hatten, betrug der Anteil des HBV-DNA-Ansprechensund der ALT-Normalisierung 12 Monate nach Therapieende 42 % (41/97) bzw. 59 % (58/99).

Chronische Hepatitis C

Prognosemöglichkeit für ein Ansprechen

Siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2.

Dosierung und Ansprechen bei Monotherapie

Die 180 Mikrogramm-Dosierung war bei zirrhotischen Patienten im direkten Vergleich mit90 Mikrogramm mit länger anhaltendem virologischem Ansprechen verbunden, während in einer

Studie bei nicht zirrhotischen Patienten bei Dosen von 135 Mikrogramm und 180 Mikrogramm sehrähnliche Ergebnisse gefunden wurden.

Konfirmatorische klinische Studien bei unvorbehandelten erwachsenen Patienten

Bei allen klinischen Studien wurden Interferon-naive Patienten mit CHC ausgewählt, die durchnachweisbare Serum-HCV-RNA-Spiegel, erhöhte ALT-Spiegel (mit Ausnahme der Studie NR16071)und einer Leberbiopsie, die mit einer chronischen Hepatitis C übereinstimmte, gesichert war. In die

Studie NV15495 wurden gezielt Patienten mit einer histologischen Diagnose für eine Zirrhose (etwa80 %) oder einer beginnenden Zirrhose (etwa 20 %) aufgenommen. In der Studie NR15961 waren nur

HIV-HCV koinfizierte Patienten eingeschlossen (siehe Tabelle 22). Diese Patienten hatten eine stabile

HIV-Erkrankung und die mittlere CD4-T-Zellzahl lag bei etwa 500 Zellen/mm3.

Zu den Behandlungsschemata für HCV-Patienten und HIV-HCV koinfizierte Patienten, zur Dauer der

Behandlung und zu den Studienergebnissen siehe jeweils Tabellen 14, 15, 16 bzw. Tabelle 22.

Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, bestimmtmit dem COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml,entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml), und anhaltendes Ansprechen wurde definiert alsnegative Probe etwa 6 Monate nach Beendigung der Behandlung.

Tabelle 14: Virologisches Ansprechen bei CHC-Patienten

Pegasys Monotherapie Pegasys Kombinationstherapie

Nicht zirrhotische undzirrhotische Patienten Zirrhotische Patienten Nicht zirrhotische und zirrhotische

Patienten

Studie NV15496 + Studie

NV15497 + NV15801 Studie NV15495 NV15942 Studie NV15801

Pegasys Interfe-ron Pegasys Interferon Pegasys Pegasys Interfe-180 Mi- alfa-2a 180 Mi- alfa-2a 180 Mikro- 180 Mikro- ron alfa-kro- 6 Mio.I.E./ kro- 3 Mio.I.E. gramm gramm 2bgramm 3 Mio.I.E. gramm 3 Mio.I.E+ + +3 Mio.I.E. Ribavirin Ribavirin +1 000 1 000/ Ribavirin/1 200 mg 1 200 mg 1 000/1 200 mg(n = 478)(n = 701) 48 Wo-chen (n = 87) (n = 88) (n = 436) (n = 453) (n = 444)48 Wo- 48 Wo- 48 Wochen 48 Wochen 48 Wochen 48 Wo-chen chen chen

Ansprechenbei Therapie- 55-69 % 22-28 % 44 % 14 % 68 % 69 % 52 %ende

Anhaltendes

Ansprechenbei allen 28-39 % 11-19 % 30 %* 8 %* 63 % 54 %** 45 %**

Genotypen

* 95 % Konfidenzintervall für die Differenz: 11 % bis 33 %, p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,001

** 95 % Konfidenzintervall für die Differenz: 3 % bis 16 %, p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,003

Das virologische Ansprechen bei Patienten, die nur mit HCV infiziert sind und die mit Pegasys und

Ribavirin als Kombinationstherapie behandelt wurden, ist bezüglich Genotyp und Ausgangsviruslastin Tabelle 15 und bezüglich Genotyp, Ausgangsviruslast und raschem virologischem Ansprechen in

Woche 4 in Tabelle 16 zusammengefasst. Die Ergebnisse aus der Studie NV15942 bilden die

Grundlage für eine Dosierungsempfehlung aufgrund der Genotypen, der Ausgangsviruslast und desvirologischen Ansprechens in Woche 4 (siehe Tabellen 1, 15 und 16).

Der Unterschied zwischen den Behandlungsschemata war grundsätzlich nicht durch die Ausbildungoder Nichtausbildung einer Zirrhose beeinflusst. Deshalb sind die Therapieempfehlungen für

Genotyp 1, 2 oder 3 unabhängig von diesem Ausgangsparameter.

Tabelle 15: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Ausgangsviruslastnach einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin bei CHC-Patienten

Studie NV15942 Studie NV15801

Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys Interferon180 Mikro- 180 Mikro- 180 Mikro- 180 Mikro- 180 Mikro- alfa-2bgramm gramm gramm gramm gramm 3 Mio.I.E.

+ + + + + +

Ribavirin Ribavirin Ribavirin Ribavirin Ribavirin Ribavirin800 mg 1 000/ 800 mg 1 000/ 1 000/ 1 000/1 200 mg 1 200 mg 1 200 mg 1 200 mg24 Wochen 24 Wochen 48 Wochen 48 Wochen 48 Wochen 48 Wochen

Genotyp 1 29 % 42 % (49/118)* 41 % 52 % 45 % 36 %

Niedrige (29/101) 52 % (37/71) (102/250)* (142/271)* (134/298) (103/285)

Viruslast 41 % 26 % (12/47) 55 % 65 % (55/85) 53 % (61/115) 44 % (41/94)

Hohe Viruslast (21/51) (33/60) 47 % (87/186) 40 % (73/182) 33 % (62/189)16 % (8/50) 36 %(69/190)

Genotyp 2/3 84 % 81 % (117/144) 79 % 80 % 71 % 61 % (88/145)

Niedrige (81/96) (78/99) (123/153) (100/140)

Viruslast 85 % 83 % (39/47) 88 % 77 % (37/48) 76 % (28/37) 65 % (34/52)

Hohe Viruslast (29/34) 80 % (78/97) (29/33) 82 % (86/105) 70 % (72/103) 58 % (54/93)84 % 74 %(52/62) (49/66)

Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11)

Niedrige Viruslast = ≤ 800 000 I.E./ml; hohe Viruslast = > 800 000 I.E./ml

*Pegasys 180 Mikrogramm + Ribavirin 1 000/1 200 mg, 48 Wochen vs. Pegasys 180 Mikrogramm + Ribavirin 800 mg,48 Wochen: Chancen-Verhältnis (Odds ratio) (95 % Konfidenzintervall) = 1,52 (1,07 bis 2,17), p-Wert (stratifizierter

Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,020

*Pegasys 180 Mikrogramm + Ribavirin 1 000/1 200 mg, 48 Wochen vs. Pegasys 180 Mikrogramm + Ribavirin1 000/1 200 mg, 24 Wochen: Chancen-Verhältnis (Odds ratio) (95 % Konfidenzintervall) = 2,12 (1,30 bis 3,46), p-Wert(stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002

Eine mögliche Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Genotyp 1 und 4 wurde auf der

Grundlage eines anhaltenden raschen virologischen Ansprechens geprüft, welches bei Patienten miteinem raschen virologischen Ansprechen in Woche 4 in den Studien NV15942 und ML17131beobachtet worden war (siehe Tabelle 16).

Tabelle 16: Anhaltendes virologisches Ansprechen nach raschem virologischem Ansprechen in

Woche 4 bei Genotyp 1 und 4 nach einer Kombinationstherapie mit Pegasys und

Ribavirin bei CHC-Patienten

Studie NV15942 Studie ML17131

Pegasys Pegasys Pegasys180 Mikrogramm 180 Mikrogramm 180 Mikrogramm+ + +

Ribavirin Ribavirin Ribavirin1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg24 Wochen 48 Wochen 24 Wochen

Genotyp 1rasches virologisches 90 % (28/31) 92 % (47/51) 77 % (59/77)

Ansprechen

Niedrige Viruslast 93 % (25/27) 96 % (26/27) 80 % (52/65)

Hohe Viruslast 75 % (3/4) 88 % (21/24) 58 % (7/12)

Genotyp 1kein rasches virologisches 24 % (21/87) 43 % (95/220) -

Ansprechen

Niedrige Viruslast 27 % (12/44) 50 % (31/62) -

Hohe Viruslast 21 % (9/43) 41 % (64/158) -

Genotyp 4rasches virologisches (5/6) (5/5) 92 % (22/24)

Ansprechen

Genotyp 4kein rasches virologisches (3/6) (4/6) -

Ansprechen

Niedrige Viruslast = ≤ 800 000 I.E./ml; hohe Viruslast = > 800 000 I.E./ml

Rasches virologisches Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar) in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in

Woche 24.

Obwohl begrenzt, weisen Daten darauf hin, dass eine Verkürzung der Behandlung auf 24 Wochen miteinem höheren Rückfallrisiko verbunden sein könnte (siehe Tabelle 17).

Tabelle 17: Rückfall nach virologischem Ansprechen am Ende der Behandlung in der

Population mit raschem virologischem Ansprechen

Studie NV15942 Studie NV15801

Pegasys Pegasys Pegasys180 Mikrogramm 180 Mikrogramm 180 Mikrogramm+ + +

Ribavirin Ribavirin Ribavirin1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg24 Wochen 48 Wochen 48 Wochen

Genotyp 1rasches virologisches 6,7 % (2/30) 4,3 % (2/47) 0 % (0/24)

Ansprechen

Niedrige Viruslast 3,8 % (1/26) 0 % (0/25) 0 % (0/17)

Hohe Viruslast 25 % (1/4) 9,1 % (2/22) 0 % (0/7)

Genotyp 4rasches virologisches (0/5) (0/5) 0 % (0/4)

Ansprechen

Eine mögliche Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Patienten mit HC-Viren vom

Genotyp 2 oder 3 wurde auf der Grundlage eines anhaltenden virologischen Ansprechens geprüft,welches bei Patienten mit einem raschen virologischen Ansprechen in Woche 4 in der Studie

NV17317 beobachtet worden war (siehe Tabelle 18).

In der Studie NV17317 erhielten alle Patienten, welche mit HC-Viren vom Genotyp 2 oder 3 infiziertwaren, Pegasys 180 Mikrogramm subkutan einmal wöchentlich und Ribavirin 800 mg, randomisiertfür die Behandlung entweder über 16 oder über 24 Wochen. Insgesamt ergab die 16-wöchige

Behandlung ein geringeres anhaltendes virologisches Ansprechen (65 %) als die 24-wöchige

Behandlung (76 %) (p < 0,0001).

Das anhaltende virologische Ansprechen, welches bei einer Behandlungsdauer von 16 und 24 Wochenerreicht wurde, wurde auch in einer retrospektiven Subgruppenanalyse bei Patienten untersucht, die in

Woche 4 HCV-RNA-negativ waren und eine niedrige Ausgangsviruslast hatten (siehe Tabelle 18).

Tabelle 18: Anhaltendes virologisches Ansprechen insgesamt und basierend auf raschemvirologischem Ansprechen in Woche 4 bei Genotyp 2 oder 3 nach einer

Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin bei CHC-Patienten

Studie NV17317

Pegasys Pegasys Behandlungsunterschied p-Wert180 Mikrogramm 180 Mikrogramm [95 % Konfidenzintervall]+ +

Ribavirin Ribavirin800 mg 800 mg16 Wochen 24 Wochen

Genotyp 2 oder 3 65 % (443/679) 76 % (478/630) -10,6 % [-15,5 %; -0,06 %] p < 0,0001

Genotyp 2 oder 3rasches 82 % (378/461) 90 % (370/410) -8,2 % [-12,8 %; -3,7 %] p = 0,0006virologisches

Ansprechen

Niedrige Viruslast 89 % (147/166) 94 % (141/150) -5,4 % [-12 %; 0,9 %] p = 0,11

Hohe Viruslast 78 % (231/295) 88 % (229/260) -9,7 % [-15,9 %; -3,6 %] p = 0,002

Niedrige Viruslast = ≤ 800 000 I.E./ml; hohe Viruslast = > 800 000 I.E./ml

Rasches virologisches Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar) in Woche 4

Derzeit ist noch unklar, ob bei einer Verkürzung der Behandlung auf 16 Wochen eine höhere

Dosierung von Ribavirin (z.B. 1 000/1 200 mg/Tag je nach Körpergewicht) zu einer höheren Rate vonanhaltendem virologischem Ansprechen führt als 800 mg/Tag.

Die Daten zeigen, dass eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen mit einem höheren

Rückfallrisiko verbunden ist (siehe Tabelle 19).

Tabelle 19: Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patientenmit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen

Studie NV17317

Pegasys Pegasys Behandlungsunterschied p-Wert180 Mikrogramm 180 Mikrogramm [95 % Konfidenzintervall]+ +

Ribavirin Ribavirin800 mg 800 mg16 Wochen 24 Wochen

Genotyp 2 oder 3rasches 15 % (67/439) 6 % (23/386) 9,3 % [5,2 %; 13,6 %] p < 0,0001virologisches

Ansprechen

Niedrige Viruslast 6 % (10/155) 1 % (2/141) 5 % [0,6 %; 10,3 %] p = 0,04

Hohe Viruslast 20 % (57/284) 9 % (21/245) 11,5 % [5,6 %; 17,4 %] p = 0,0002

Niedrige Viruslast = ≤ 800 000 I.E./ml; hohe Viruslast = > 800 000 I.E./ml

Rasches virologisches Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar) in Woche 4

Eine bessere Wirksamkeit von Pegasys im Vergleich zu Interferon alfa-2a zeigte sich auch beimhistologischen Ansprechen. Dies schließt auch Patienten mit Zirrhose und/oder einer HIV-HCV-

Koinfektion ein.

Chronische Hepatitis C bei vorbehandelten erwachsenen Patienten mit Nichtansprechen

In der Studie MV17150 wurden Patienten, die auf eine vorhergegangene Behandlung mit pegyliertem

Interferon alfa-2b plus Ribavirin nicht angesprochen hatten, in vier verschiedene Behandlungsgruppenrandomisiert:

* Pegasys 360 Mikrogramm/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 Mikrogramm/Woche fürweitere 60 Wochen

* Pegasys 360 Mikrogramm/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 Mikrogramm/Woche fürweitere 36 Wochen

* Pegasys 180 Mikrogramm/Woche für 72 Wochen

* Pegasys 180 Mikrogramm/Woche für 48 Wochen

Alle Patienten erhielten Ribavirin (1 000 oder 1 200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle

Behandlungsarme erfuhren eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtung.

Multiple Regression und gepoolte Gruppenanalysen, die den Einfluss von Behandlungsdauer und der

Anwendung der Induktionsdosis bewerten, identifizierten die Behandlungsdauer von 72 Wocheneindeutig als den wesentlichen Treiber, um ein anhaltendes virologisches Ansprechen zu erreichen.

Unterschiede im anhaltenden virologischen Ansprechen, basierend auf Behandlungsdauer,

Demographie und bestem Ansprechen auf vorhergegangene Behandlung sind in Tabelle 20 dargestellt.

Tabelle 20: Virologisches Ansprechen und anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) bei

Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin erhielten und in

Woche 12 ein virologisches Ansprechen zeigten. Die Patienten hatten auf einevorhergegangene Behandlung mit Peginterferon alfa-2b/Ribavirin nichtangesprochen

Studie MV17150

Pegasys 360/180 Pegasys 360/180 Pegasys 360/180oder oder oder180 Mikrogramm 180 Mikrogramm 180 Mikrogramm+ + +

Ribavirin Ribavirin Ribavirin1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg 1 000/1 200 mg72 oder 48 Wochen 72 Wochen 48 Wochen(n = 942) (n = 473) (n = 469)

Patienten mit Anhaltendes Anhaltendesvirologischem virologisches virologisches

Ansprechen in Ansprechen bei Ansprechen bei

Woche 12a Patienten mit Patienten mitvirologischem virologischem

Ansprechen in Ansprechen in

Woche 12 b Woche 12 b(n = 876) (n = 100) (n = 57)

Gesamt 18 % (157/876) 57 % (57/100) 35 % (20/57)

Niedrige Viruslast 35 % (56/159) 63 % (22/35) 38 % (8/21)

Hohe Viruslast 14 % (97/686) 54 % (34/63) 32 % (11/34)

Genotyp 1/4 17 % (140/846) 55 % (52/94) 35 % (16/46)

Niedrige Viruslast 35 % (54/154) 63 % (22/35) 37 % (7/19)

Hohe Viruslast 13 % (84/663) 52 % (30/58) 35 % (9/26)

Genotyp 2/3 58 % (15/26) (4/5) (3/10)

Niedrige Viruslast (2/5) - (1/2)

Hohe Viruslast (11/19) (3/4) (1/7)

Zirrhose Status

Zirrhose 8 % (19/239) (6/13) (3/6)

Nicht-Zirrhose 22 % (137/633) 59 % (51/87) 34 % (17/50)

Bestes Ansprechen währendvorhergehender Behandlung≥ 2log10 Abnahme der HCV- 28 % (34/121) 68 % (15/22) (6/12)

RNA< 2log10 Abnahme der HCV- 12 % (39/323) 64 % (16/25) (5/14)

RNA

Ohne bestes Ansprechen 19 % (84/432) 49 % (26/53) 29 % (9/31)während vorhergehender

Hohe Viruslast = > 800 000 I.E./ml, niedrige Viruslast = ≤ 800 000 I.E./ml.a Patienten, die eine Virussuppression (nicht nachweisbare HCV-RNA, < 50 I.E./ml) in Woche 12 erreichten, wurden als

Patienten mit virologischem Ansprechen in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12waren von der Analyse ausgeschlossen.

b Patienten, die eine Virussuppression in Woche 12 erreichten, bei denen aber keine HCV-RNA-Ergebnisse am Ende derweiteren Behandlung vorlagen, wurden als Patienten ohne virologisches Ansprechen betrachtet.

In der HALT-C-Studie wurden Patienten mit CHC und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die aufeine vorhergegangene Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als

Monotherapie oder einer Kombinationstherapie mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, mit Pegasys180 Mikrogramm/Woche und Ribavirin 1 000/1 200 mg täglich behandelt. Patienten, die nach20 Behandlungswochen nicht nachweisbare Spiegel von HCV-RNA erreichten, wurden für insgesamt48 Wochen mit der Kombinationstherapie von Pegasys und Ribavirin weiterbehandelt und nach Endeder Behandlung weitere 24 Wochen nachbeobachtet. Die Wahrscheinlichkeit für anhaltendesvirologisches Ansprechen variierte in Abhängigkeit des vorhergegangenen Behandlungsschemas;siehe Tabelle 21.

Tabelle 21: Anhaltendes virologisches Ansprechen in der HALT-C-Studie in Abhängigkeit vomvorhergegangenen Behandlungsschema bei vorherigem Nichtansprechen

Vorhergegangene Behandlung Pegasys 180 Mikrogramm+

Ribavirin 1 000/1 200 mg48 Wochen

Interferon 27 % (70/255)

Pegyliertes Interferon 34 % (13/38)

Interferon plus Ribavirin 13 % (90/692)

Pegyliertes Interferon plus Ribavirin 11 % (7/61)

HIV-HCV koinfizierte Patienten

Das virologische Ansprechen bei HIV-HCV koinfizierten Patienten, die mit Pegasys als Monotherapieund mit Pegasys und Ribavirin als Kombinationstherapie behandelt wurden, ist bezogen auf Genotypund Ausgangsviruslast in Tabelle 22 zusammengefasst.

Tabelle 22: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Ausgangsviruslastnach einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin bei HIV-HCV-koinfizierten Patienten

Studie NR15961

Interferon alfa-2a Pegasys Pegasys3 Mio.I.E. 180 Mikrogramm 180 Mikrogramm+ + +

Ribavirin 800 mg Placebo Ribavirin 800 mg48 Wochen 48 Wochen 48 Wochen

Alle Patienten 12 % (33/285)* 20 % (58/286)* 40 % (116/289)*

Genotyp 1 7 % (12/171) 14 % (24/175) 29 % (51/176)

Niedrige Viruslast 19 % (8/42) 38 % (17/45) 61 % (28/46)

Hohe Viruslast 3 % (4/129) 5 % (7/130) 18 % (23/130)

Genotyp 2/3 20 % (18/89) 36 % (32/90) 62 % (59/95)

Niedrige Viruslast 27 % (8/30) 38 % (9/24) 61 % (17/28)

Hohe Viruslast 17 % (10/59) 35 % (23/66) 63 % (42/67)

Niedrige Viruslast = ≤ 800 000 I.E./ml; hohe Viruslast = > 800 000 I.E./ml

*Pegasys 180 Mikrogramm + Ribavirin 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 Mio. I.E. + Ribavirin 800 mg:

Chancen-Verhältnis (Odds ratio) (95 % Konfidenzintervall) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-

Haenszel-Test) = < 0,0001

*Pegasys 180 Mikrogramm + Ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 Mikrogramm:

Chancen-Verhältnis (Odds ratio) (95 % Konfidenzintervall) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-

Haenszel-Test) = < 0,0001

*Interferon alfa-2a 3 Mio. I.E. + Ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 Mikrogramm:

Chancen-Verhältnis (Odds ratio) (95 % Konfidenzintervall) = 0,53 (0,33 bis 0,85), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-

Haenszel-Test) = < 0,0084

In einer Folgestudie (NV18209) mit HCV-Genotyp 1 und HIV koinfizierten Patienten wurde die

Therapie mit Pegasys 180 Mikrogramm/Woche in Kombination mit Ribavirin entweder 800 mgtäglich oder 1 000 mg bzw. 1 200 mg täglich (< 75 kg bzw. ≥ 75 kg) über 48 Wochen verglichen. Die

Studie war hinsichtlich der Wirksamkeit nicht statistisch gepowert. Das Sicherheitsprofil in beiden

Ribavirin-Gruppen stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil einer Therapie von Pegasys in

Kombination mit Ribavirin überein und gab keinen Hinweis auf relevante Unterschiede mit Ausnahmeeiner leicht erhöhten Anämierate im Studienarm mit hoher Ribavirin-Dosis.

HCV-Patienten mit normalen ALT-Werten

In der Studie NR16071 wurden HCV-Patienten mit normalen ALT-Werten randomisiert und erhielten

Pegasys 180 Mikrogramm/Woche und Ribavirin 800 Milligramm/Tag für entweder 24 oder48 Wochen, gefolgt von einer 24-wöchigen behandlungsfreien Folgeperiode oder keine Behandlungüber 72 Wochen. Das anhaltende virologische Ansprechen, über das im Behandlungsarm dieser Studieberichtet wurde, war ähnlich dem entsprechenden Behandlungsarm der Studie NV15942.

Studie YV25718 wurde bei bisher nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis17 Jahren (51 % < 12 Jahren) durchgeführt, bei denen eine HBeAg-positive CHB vorlag und die ALT-

Werte oberhalb des oberen Normwertes aber niedriger als das 10-fache des oberen Normwertes beizwei Blutproben im Abstand von mehr als 14 Tagen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten

Studienmedikation lagen. Patienten mit Zirrhose wurden in diese Studie nicht eingeschlossen.

Insgesamt 151 Patienten ohne fortgeschrittene Zirrhose wurden im Randomisierungsverhältnis 2:1einer Behandlung mit Pegasys (Gruppe A, n = 101) bzw. der Kontrollgruppe ohne Behandlung(Gruppe B, n = 50) zugewiesen. Patienten mit fortgeschrittener Fibrose wurden einer Behandlung mit

Pegasys zugeteilt (Gruppe C, n = 10). Die Patienten in den Gruppen A und C (n = 111) erhielten48 Wochen lang einmal wöchentlich Pegasys nach KOF-Kategorien, während die Patienten in

Gruppe B 48 Wochen lang beobachtet wurden (Hauptbeobachtungsphase). Die Patienten in Gruppe Bkonnten nach Woche 48 der Hauptbeobachtungsphase zu einer Behandlung mit Pegasys wechseln.

Alle Patienten wurden bis zu 24 Wochen nach Ende der Behandlung (Gruppen A und C) oder nach der

Hauptbeobachtungsphase (Gruppe B) beobachtet. Nach dem Nachkontrolltermin in Woche 24 tratendie Patienten aus Gruppe A, B und C in eine Langzeitbeobachtungsphase ein (die bis 5 Jahre nach

Ende der Behandlung andauerte). Die Ansprechraten in den Gruppen A und B am Ende der 24-wöchigen Nachbeobachtung sind in Tabelle 23 dargestellt. Das Ansprechen auf die Behandlung mit

Pegasys in Gruppe C in Bezug auf die Wirksamkeit entsprach der in Gruppe A beobachteten. Bei

Kindern und Jugendlichen wurde die Wirksamkeit für andere HBV-Genotypen als Genotypen A bis Dnicht nachgewiesen.

Tabelle 23: Serologisches, virologisches und biochemisches Ansprechen bei Kindern und

Jugendlichen mit CHB

Gruppe A Gruppe B** Chancen- p-Wert(Behandlung mit Unbehandelt Verhältnis

Pegasys (n = 50) (95%(n = 101) Konfidenz-intervall)

HBeAg-Serokonversion 25,7 % 6,0 % 5,4 0,0043 1(1,5 - 19,2)

HBV-DNA < 20 000 I.E./ml* 33,7 % 4,0 % 12,2 <0,0001 2(2,9 - 108,3)

HBV-DNA < 2 000 I.E./ml 28,7 % 2,0 % 19,7 <0,0001 2(3,0 - 822,2)

ALT-Normalisierung 51,5 % 12,0 % 7,8 <0,0001 2(2,9 - 24,1)

HBsAg-Serokonversion 7,9 % 0,0 % - 0,0528 2

Verlust von HBsAg 8,9 % 0,0 % - 0,0300 2

* Ähnlich zum Endpunkt HBV-DNA < 105 Kopien/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (I.E./ml) =

HBV-DNA (Kopien/ml)/5,26)

** Die Patienten, die nach der Hauptbeobachtungszeit und vor Woche 24 der Nachbeobachtungszeit zu einer Behandlung mit

Pegasys gewechselt hatten, wurden als Patienten mit Nichtansprechen (Non-Responder) gezählt1 Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Genotyp (A vs. non-A) und ALT-Ausgangsspiegel (< 5 × oberer

Normwert und > = 5 × oberer Normwert)2 Fishers exakter Test

Die Ansprechrate der HBeAg-Serokonversion war bei Patienten mit HBV-Genotyp D geringer,ebenso bei Patienten mit keiner oder nur gering erhöhter Erhöhung der ALT-Spiegel (siehe

Tabelle 24).

Table 24: HBeAg-Serokonversionsraten (%) nach HBV-Genotypen and ALT-Ausgangswerten

Gruppe A(Behandlung mit Gruppe B** Chancenverhältnis

Pegasys) unbehandelt (95 %(n = 101) (n = 50) Konfidenzintervall)

HBV-Genotyp A 3/9 (33,3 %) 1/3 (33,3 %) 1,0 (0,04 - 78,4)

B 7/21 (33,3 %) 0/6 (0,0 %) -

C 13/34 (38,2 %) 1/23 (4,3 %) 13,62 (1,7 - 604,5)

D* 3/31 (9,7 %) 1/18 (5,6 %) 1,8 (0,1 - 101,2)

Andere 0/6 (0,0 %) 0/0 -

ALT < 1 x oberer 0/7 (0,0 %) 0/5 (0,0 %) -

Normwert> = 1 x oberer 2/22 (9,1 %) 0/8 (0,0 %) -

Normwert - < 1,5 xoberer Normwert> = 1,5 x oberer 7/19 (36,8 %) 0/11 (0,0 %) -

Normwert - < 2 xoberer Normwert> = 2 x oberer 15/43 (34,9 %) 1/17 (5,9 %) 8,6 (1,1 - 383,0)

Normwert - < 5 xoberer Normwert> = 5 x oberer 2/8 (25,0 %) 2/9 (22,2 %) 1,2 (0,06 - 20,7)

Normwert - < 10 xoberer Normwert> = 10 x oberer 0/2 (0,0 %) 0/0 -

Normwert

* Die Subgruppe der Patienten mit Genotyp D zeigte einen höheren Anteil mit einem ALT-Ausgangswert < 1,5x oberer

Normwert (13/31) im Vergleich zu den anderen Genotypen (16/70).

** Patienten, die nach der Hauptbeobachtungsphase und vor Woche 24 Nachbeobachtungszeit zur Therapie mit Pegasysgewechselt sind, wurden als non-Responder gewertet.

Explorative Analysen basierend auf limitierten Daten zeigten, dass bei Kinder und Jugendlichen miteiner größeren Abnahme der HBV-DNA in Woche 12 der Behandlung mit größerer

Wahrscheinlichkeit eine HBeAg-Serokonversion in der 24-wöchigen Nachbeobachtung erreicht wurde(Tabelle 25).

Tabelle 25: HBeAg-Serokonversionsraten (%) in Bezug auf die Abnahme der HBV-DNA von

Baseline bis Woche 12 der Behandlung mit Pegasys bei Kindern und Jugendlichen

In Bezug auf die HBV-DNA (IU/ml) Abnahme von

HBeAg- Baseline bis Woche 12

Serokonversions-rate < 1 log10 1 - <2 log10 ≥ 2 log10

Abnahme Abnahme Abnahme

Alle Genotypen (n = 101)

Responder 26/101 (25,7 %) 6/44 (13,6 %) 5/24 (20,8 %) 15/30 (50,0 %)

Genotyp A (n = 9)

Responder 3/9 (33,3 %) 0/6 (0,0 %) 2/2 (100,0 %) 1/1 (100,0 %)

Genotyp B (n = 21)

Responder 7/21 (33,3 %) 1/6 (16,7 %) 1/5 (20,0 %) 5/10 (50,0 %)

Genotyp C (n = 34)

Responder 13/34 (38,2 %) 3/10 (30,0 %) 2/12 (16,7 %) 8/12 (66,7 %)

Genotyp D (n = 31)

Responder 3/31 (9,7 %) 2/20 (10,0 %) 0/5 (0,0 %) 1/5 (20,0 %)

Chronische Hepatitis C

In der Investigator-Sponsored CHIPS-Studie (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study)wurden 65 Kinder und Jugendliche (6 - 18 Jahre) mit einer chronischen HCV-Infektion mit Pegasys100 Mikrogramm/m2 subkutan einmal wöchentlich und Ribavirin 15 mg/kg/Tag behandelt. Die

Behandlungsdauer betrug 24 Wochen (Genotyp 2 oder 3) oder 48 Wochen (alle anderen Genotypen).

Vorläufige und begrenzte Daten zur Sicherheit zeigten keine evidente Abweichung vom bekannten

Sicherheitsprofil der Kombinationsbehandlung bei Erwachsenen mit einer chronischen HCV-

Infektion. Es ist jedoch zu betonen, dass über einen potenziellen Einfluss auf das Wachstum nichtberichtet wurde. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit waren ähnlich wie die, die bei Erwachsenenberichtet wurden.

In der Studie NV17424 (PEDS-C) wurden unvorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 5bis 17 Jahren (55 % < 12 Jahre) mit kompensierter CHC und nachweisbarer HCV-RNA mit Pegasys180 Mikrogramm × KOF/1,73 m2 einmal wöchentlich mit oder ohne Ribavirin 15 mg/kg/Tag über48 Wochen behandelt. Nach Behandlungsende erfolgte bei allen Patienten eine 24-wöchige

Nachbeobachtung. Insgesamt erhielten 55 Patienten eine initiale Kombinationsbehandlung mit

Pegasys und Ribavirin. Davon waren 51 % weiblich, 82 % kaukasisch und 82 % mit HCV-Genotyp 1infiziert. Für diese Patienten sind die Ergebnisse dieser Studie zur Wirksamkeit in Tabelle 26zusammengefasst.

Tabelle 26: Anhaltendes virologisches Ansprechen in der Studie NV17424

Pegasys

KOF × 180 Mikrogramm/1,73 m² +

Ribavirin 15 mg/kg (n = 55)*

Alle HCV-Genotypen** 29 (53 %)

HCV-Genotyp 1 21/45 (47 %)

HCV-Genotyp 2 und 3 8/10 (80 %)

*Die Ergebnisse geben nicht nachweisbare HCV-RNA wieder, die als HCV-RNA unter 50 I.E./ml 24 Wochennach Behandlungsende, unter Anwendung des AMPLICOR HCV Test v2, definiert ist.

**Die geplante Behandlungsdauer betrug unabhängig vom Genotyp 48 Wochen.

Nach subkutaner Einmalinjektion von 180 Mikrogramm Pegasys sind bei gesunden Probandeninnerhalb von 3 bis 6 Stunden Serumkonzentrationen für Peginterferon alfa-2a nachweisbar. Innerhalbvon 24 Stunden werden etwa 80 % der maximalen Serumkonzentration erreicht. Pegasys wirdanhaltend resorbiert, wobei Höchstkonzentrationen im Serum 72 bis 96 Stunden nach Anwendungnachweisbar sind. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt für Pegasys bei 84 % und ist damit vergleichbarmit dem für Interferon alfa-2a ermittelten Wert.

Wie nach intravenöser Anwendung an einem Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (Vd) von6 bis 14 Litern beim Menschen ablesbar, wird Peginterferon alfa-2a vorwiegend in der Blutbahn undin der extrazellulären Flüssigkeit gefunden. Aus Studien zur Massebilanz und Gewebsverteilung sowieautoradioluminographischen Ganzkörperuntersuchungen an Ratten geht hervor, dass Peginterferonalfa-2a, zusätzlich zu einer hohen Konzentration im Blut, in die Leber, die Niere und das

Knochenmark verteilt wird.

Die Metabolisierung von Pegasys ist nicht völlig geklärt; jedoch lassen Untersuchungen an Rattenerkennen, dass die Niere Hauptorgan für die Ausscheidung markierter Substanz ist.

Beim Menschen ist die systemische Clearance von Peginterferon alfa-2a etwa um den Faktor 100geringer als bei nativem Interferon alfa-2a. Nach intravenöser Anwendung liegt die terminale

Halbwertszeit für Peginterferon alfa-2a bei gesunden Probanden bei ca. 60 bis 80 Stunden gegenüber 3bis 4 Stunden für Standard-Interferon. Nach subkutaner Gabe an Patienten ist die terminale

Halbwertszeit länger, mit einem Mittelwert von 160 Stunden (84 bis 353 Stunden). Die ermittelteterminale Halbwertszeit spiegelt vermutlich nicht nur die Eliminationsphase des Wirkstoffs, sondernebenso die anhaltende Resorption von Pegasys wider.

Die Pegasys Exposition erhöht sich bei wöchentlicher Einmalgabe bei gesunden Probanden ebensowie bei Patienten mit CHB oder CHC proportional zur Dosis.

Bei CHB- oder CHC-Patienten erhöhen sich die Konzentrationen von Peginterferon alfa-2a im Serumbei wöchentlicher Gabe über 6 bis 8 Wochen auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu einer

Einmaldosis. Nach achtwöchiger Behandlung bei einmal wöchentlicher Anwendung kommt es zukeinem weiteren Serumkonzentrationsanstieg. Nach 48-wöchiger Behandlung liegt das Verhältnis vonmaximaler zu minimaler Konzentration bei 1,5 bis 2. Die Konzentrationen von Peginterferon alfa-2aim Serum werden während einer vollen Woche (168 Stunden) aufrechterhalten.

Im Rahmen einer klinischen Studie wurden 50 Patienten mit CHC ausgewertet, die entweder mäßige(Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) oder schwere (Kreatinin-Clearance niedriger als 30 ml/min)

Nierenfunktionsstörung oder eine terminale Niereninsuffizienz (end stage renal disease = ESRD)aufwiesen, die eine chronische Hämodialyse (HD) erforderte. Patienten mit mäßiger

Nierenfunktionsstörung, die einmal wöchentlich 180 Mikrogramm Pegasys erhielten, zeigten ähnliche

Peginterferon alfa-2a Plasmawerte wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung, die einmal wöchentlich 180 Mikrogramm Pegasys erhielten, zeigten eine60 % höhere Verfügbarkeit von Peginterferon alfa-2a als Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Daher wird eine verringerte Dosis von 135 Mikrogramm Pegasys einmal wöchentlich bei Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen. Bei 13 Patienten mit ESRD, die eine chronische HDerforderlich machte, führte die Gabe von einmal wöchentlich 135 Mikrogramm Pegasys zu einer 34 %niedrigeren Verfügbarkeit von Peginterferon alfa-2a als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Jedoch zeigten mehrere unabhängige Studien, dass die Dosis von 135 Mikrogramm bei Patienten mit

ESRD sicher und wirksam ist und gut vertragen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlechtsspezifische Kinetik

Nach subkutanen Einmalinjektionen war das pharmakokinetische Verhalten von Pegasys bei gesundenmännlichen und weiblichen Probanden vergleichbar.

Die Pharmakokinetik von Pegasys wurde sowohl bei Kindern und Jugendlichen mit CHB (YV25718)als auch bei Kindern und Jugendlichen mit CHC (NR16141) mit Hilfe von

Populationspharmakokinetik charakterisiert. In beiden Studien bestand eine lineare Abhängigkeit vonder scheinbaren Clearance und dem scheinbaren Verteilungsvolumen zur Körpergröße, das bedeutetentweder zur KOF (NR16141) oder zum Körpergewicht (YV25718).

Insgesamt 31 Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 17 Jahren mit CHB aus der Studie YV25718nahmen an der PK Substudie teil und erhielten Pegasys entsprechend der Dosierungsempfehlung fürdie KOF-Kategorie. Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell war die mittlere

Exposition (AUC) während des Dosierungsintervalls für jede KOF-Kategorie vergleichbar mit der bei

Erwachsenen, die eine Fixdosis von 180 Mikrogramm erhielten.

Aus der Studie NR16141 erhielten 14 Kinder im Alter von 2 bis 8 Jahren mit chronischer Hepatitis C

Pegasys Monotherapie in folgender Dosierung: KOF des Kindes × 180 Mikrogramm/1,73 m2. Das ausdieser Studie entwickelte Pharmakokinetik-Modell zeigt einen linearen Einfluss der KOF auf diescheinbare Clearance des Arzneimittels in der untersuchten Altersspanne. Das bedeutet, je kleiner die

KOF des Kindes, desto geringer die Clearance des Arzneimittels und desto höher die resultierende

Exposition. Die mittlere Exposition (AUC) während des Dosierungsintervalls wird um 25 % bis 70 %höher erwartet als bei Erwachsenen mit einer festgelegten Dosis von 180 Mikrogramm beobachtetwurde.

Die Pharmakokinetik von Pegasys wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Polycythaemia vera undessentieller Thrombozythämie nicht untersucht.

Bei Personen über 62 Jahren kam es nach einer subkutanen Einmalinjektion von 180 Mikrogramm

Pegasys verglichen mit jungen, gesunden Probanden zu einer verzögerten, aber anhaltenden

Resorption (tmax 115 Stunden bei Personen über 62 Jahren gegenüber 82 Stunden bei jüngeren

Probanden). Die AUC war geringfügig größer (1 663 gegenüber 1 295 ng × h/ml); hingegen waren die

Spitzenkonzentrationen (9,1 gegenüber 10,3 ng/ml) bei Personen über 62 Jahren vergleichbar.

Aufgrund der Verfügbarkeit der Wirksubstanz, der pharmakodynamischen Wirkung und der

Verträglichkeit ist eine niedrigere Dosierung von Pegasys für ältere Patienten nicht notwendig (siehe

Abschnitt 4.2).

Das pharmakokinetische Verhalten von Pegasys war bei gesunden Probanden und Patienten mit

Hepatitis B oder C ähnlich. Zirrhotische (Child-Pugh-Klassifizierung A) und nicht zirrhotische

Patienten waren vergleichbar hinsichtlich Exposition und pharmakokinetischen Profilen.

Injektionsstelle

Die subkutane Anwendung von Pegasys sollte auf das Abdomen und den Oberschenkel beschränktwerden, da die Absorption, basierend auf der AUC, nach Injektion in das Abdomen oder den

Oberschenkel um etwa 20 % bis 30 % höher war. Die Verfügbarkeit von Pegasys war in Studien bei

Injektion in den Oberarm eingeschränkt im Vergleich zur Injektion in das Abdomen oder den

Oberschenkel.

Die Studien zur präklinischen Toxizität sind begrenzt wegen der Speziesspezifität der Interferone.

Studien zur akuten und chronischen Toxizität wurden an Cynomolgus-Affen durchgeführt, und die mit

Peginterferon gemachten Befunde sind ähnlich den durch Interferon alfa-2a hervorgerufenen

Beobachtungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Pegasys nicht durchgeführt. Wie auch bei anderenalfa-Interferonen wurde bei der Anwendung von Peginterferon alfa-2a an weiblichen Affen eine

Verlängerung des Menstruationszyklus beobachtet. Eine Behandlung mit Interferon alfa-2a führte bei

Rhesus-Affen zu einer statistisch signifikanten Zunahme der Abortrate. Obwohl bei den

Nachkommen, die zum Zeitpunkt der Fruchtreife geboren wurden, keine teratogenen Effektebeobachtet wurden, können nachteilige Effekte bei Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Pegasys plus Ribavirin

Pegasys hat bei der Anwendung in Kombination mit Ribavirin an Affen keine Effekte hervorgerufen,die nicht bereits mit den einzelnen Substanzen beobachtet wurden. Die größte behandlungsbedingte

Veränderung war eine reversible, leichte bis mäßige Anämie, deren Schweregrad höher war, als mitden jeweiligen Wirkstoffen alleine.

Natriumchlorid

Polysorbat 80

Natriumacetat

Essigsäure

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Pegasys 90 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze3 Jahre

Pegasys 135 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze4 Jahre

Pegasys 180 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze4 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze (silikonisiertes Glas vom Typ 1) mit Kolbenstopper und

Gummikappe (Butylgummi, zur Produktseite mit Fluororesin überzogen) mit einer Kanüle.

Pegasys 90 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Die Spritze ist mit Markierungen versehen, die Dosen von 90 Mikrogramm, 65 Mikrogramm,45 Mikrogramm, 30 Mikrogramm, 20 Mikrogramm und 10 Mikrogramm entsprechen. Erhältlich in

Packungen mit 1 Fertigspritze.

Pegasys 135 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Die Spritze ist mit Markierungen versehen, die Dosen von 135 Mikrogramm, 90 Mikrogramm und45 Mikrogramm entsprechen. Erhältlich in Packungen mit 1 oder 4 Fertigspritzen oder in einer

Bündelpackung mit 12 (2 Packungen mit 6) Fertigspritzen. Es werden möglicherweise nicht alle

Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pegasys 180 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Die Spritze ist mit Markierungen versehen, die Dosen von 180 Mikrogramm, 135 Mikrogramm und90 Mikrogramm entsprechen. Erhältlich in Packungen mit 1 oder 4 Fertigspritzen oder in einer

Bündelpackung mit 12 (2 Packungen mit 6) Fertigspritzen. Es werden möglicherweise nicht alle

Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Injektionslösung ist ausschließlich für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Vor der Anwendungist die Lösung visuell auf Ausfällungen und Verfärbung zu überprüfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

pharmaand GmbH

Taborstrasse 11020 Wien

Österreich

Pegasys 90 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/02/221/017

Pegasys 135 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/02/221/005

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Pegasys 180 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/02/221/007

EU/1/02/221/008

EU/1/02/221/010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juni 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Juni 2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.