PEDEA 5mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Pedea 5 mg/ml Injektionslösung.

Jeder ml Lösung enthält 5 mg Ibuprofen.

Jede Ampulle mit 2 ml enthält 10 mg Ibuprofen.

Sonstige Bestandteile: Jeder ml enthält 7,5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Behandlung eines hämodynamisch wirksamen offenen Ductus arteriosus Botalli bei Frühgeborenenvor der 34. Schwangerschaftswoche.

Die Behandlung mit Pedea soll nur in einer Neugeborenenintensivstation unter Aufsicht eineserfahrenen Neonatologen durchgeführt werden.

Ein Behandlungszyklus ist definiert als drei intravenöse Injektionen mit Pedea, jeweils im Abstandvon 24 Stunden. Die erste Injektion sollte nach den ersten 6 Stunden des Lebens verabreicht werden.

Die Ibuprofen-Dosis wird wie folgt auf das Körpergewicht eingestellt:

- 1. Injektion: 10 mg/kg,

- 2. und 3. Injektion: 5 mg/kg.

Sollte sich nach Gabe der ersten oder zweiten Dosis eine Anurie oder manifeste Oligurie einstellen, istdie nächste Dosis erst nach Normalisierung der Urinausscheidung zu geben.

Wenn sich der Ductus arteriosus 48 Stunden nach der letzten Injektion nicht schließt oder sich erneutöffnet, kann ein zweiter Behandlungszyklus mit 3 Dosen, wie oben beschrieben, gegeben werden.

Sollte der Zustand auch nach dem zweiten Behandlungszyklus unverändert sein, ist unter Umständenein chirurgischer Eingriff zum Verschluss des Ductus arteriosus erforderlich.

Nur zur intravenösen Anwendung.

Pedea soll als Kurzinfusion über 15 Minuten, am besten unverdünnt, gegeben werden. Bei Bedarfkann das Injektionsvolumen entweder mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) oder

Glukose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%) eingestellt werden. Unverbrauchte Lösungsreste müssenverworfen werden.

Bei dem gegebenen Gesamtlösungsvolumen ist die tägliche Gesamtflüssigkeitsaufnahme zu beachten.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile;

- Lebensbedrohliche Infektionen;

- Aktive Blutungen, insbesondere intrakraniale oder gastrointestinale Blutungen;

- Thrombozytopenie oder Koagulationsstörungen;

- Signifikante Nierenfunktionsstörungen;

- Angeborene Herzerkrankungen, bei denen ein offener Ductus arteriosus für eine ausreichende

Lungen- oder Körperdurchblutung erforderlich ist (z.B. Pulmonalatresie, Fallot-Tetralogie,schwere Aortenisthmusstenose);

- Bekannte nekrotisierende Enterokolitis oder ein entsprechender Verdacht;

Vor der Gabe von Pedea ist eine angemessene echokardiographische Untersuchung erforderlich, umdas Vorliegen eines hämodynamisch wirksamen offenen Ductus arteriosus festzustellen undpulmonale Hypertonie sowie eine Ductus-abhängige angeborene Herzkrankheit auszuschließen.

Da die prophylaktische Anwendung in den ersten 3 Lebenstagen des Säuglings (mit

Behandlungsbeginn innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt) bei Frühgeborenen vor der28. Schwangerschaftswoche mit einer Zunahme der pulmonalen und renalen Nebenwirkungenverbunden war, darf Pedea, unabhängig vom Gestationsalter, nicht prophylaktisch angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei 3 Säuglingen wurde innerhalb von einer Stunde nach derersten Infusion eine schwere Hypoxämie mit pulmonaler Hypertension festgestellt, die sich jedochinnerhalb von 30 Minuten nach inhalativer Gabe von Stickoxid besserte.

Falls es während oder nach der Pedea-Infusion zu Hypoxämie kommt, sollte der Lungendruckengmaschig kontrolliert werden.

In-vitro Untersuchungen zeigten, dass Ibuprofen Bilirubin von seiner Albumin-Bindungsstelleverdrängt, so dass das Risiko für eine Bilirubin-Enzephalopathie bei Frühgeborenen erhöht sein kann(siehe Abschnitt 5.2). Bei Säuglingen mit deutlicher Erhöhung der Bilirubinkonzentration im Blut istdaher von einer Ibuprofen-Anwendung abzusehen.

Als nicht-steroidales Antirheumatikum (NSAR) kann Ibuprofen die üblichen Anzeichen und

Symptome einer Infektion maskieren. Bei Vorliegen einer Infektion ist Pedea deshalb mit Vorsichteinzusetzen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Zur Vermeidung von Extravasationen und daraus resultierenden möglichen Gewebereizungen sollte

Pedea mit Vorsicht angewendet werden.

Da Ibuprofen die Thrombozytenaggregation hemmen kann, sollten Frühgeborene auf Anzeichen für

Blutungen überwacht werden.

Da Ibuprofen möglicherweise die Clearance von Aminoglykosiden verringert, wird eine strikte

Überwachung der Serum-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Ibuprofen empfohlen.

Eine sorgfältige Überwachung der Nieren- und Magen-Darm-Funktion wird empfohlen.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon tödlich, einschließlich exfoliativer Dermatitis,

Stevenson-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden in Zusammenhang mit der

Anwendung steroidfreier entzündungshemmender Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.8) in seltenen

Fällen berichtet. Patienten scheinen das höchste Risiko für diese Reaktionen schon früh im Verlauf der

Therapie zu haben, wobei der Beginn der Reaktion in den meisten Fällen innerhalb des ersten Monatsder Behandlung auftritt. Im Zusammenhang mit Ibuprofen enthaltenden Produkten wurde über akutegeneralisierte exanthematische Pustulose (AGEP) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS-

Syndrom) berichtet. Ibuprofen sollte beim ersten Auftreten von Anzeichen und Symptomenschwerwiegender Hautreaktionen wie Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeicheneiner Hypersensibilität abgesetzt werden.

Bei Frühgeborenen vor der 27. Schwangerschaftswoche wurde mit dem empfohlenen

Dosierungsschema eine niedrige Verschlussrate des Ductus arteriosus (33 bis 50 %) festgestellt (siehe

Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (15 mg) pro 2 ml und ist damit praktisch'natriumfrei“.

Die gleichzeitige Anwendung von Pedea mit folgenden Arzneimitteln wird nicht empfohlen:

- Diuretika: Ibuprofen kann die Wirkung von Diuretika herabsetzen. Diuretika können das

Nephrotoxizitätsrisiko von NSAR bei dehydrierten Patienten erhöhen.

- Antikoagulanzien: Ibuprofen kann die Wirkung von Antikoagulanzien verstärken und das

Blutungsrisiko erhöhen.

- Corticosteroide: Ibuprofen kann das Risiko für Magen-Darm-Blutungen erhöhen.

- Stickoxid: Da beide Arzneimittel die Thrombozytenfunktion hemmen, kann ihre gemeinsame

Anwendung theoretisch das Blutungsrisiko erhöhen.

- Andere NSAR: die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem NSAR sollte wegen des erhöhten

Nebenwirkungsrisikos vermieden werden.

- Aminoglykoside: Da Ibuprofen möglicherweise die Clearance von Aminoglykosiden verringert,kann sich das Risiko der Nephrotoxizität und Ototoxizität bei gleichzeitiger Gabe erhöhen(siehe Abschnitt 4.4).

Nicht von Bedeutung.

Nicht von Bedeutung.

Aus der Fachliteratur und klinischen Studien mit Pedea liegen derzeit Daten zur Anwendung von

Ibuprofen bei etwa 1.000 Frühgeborenen vor. Die Ursache der bei den Frühgeborenen festgestelltenunerwünschten Ereignissen ist schwer zu beurteilen, weil diese möglicherweise nicht nur auf diedirekten Wirkungen von Ibuprofen, sondern auch auf die hämodynamischen Auswirkungen desoffenen Ductus arteriosus zurückzuführen sind.

Die festgestellten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Organsystemen und Häufigkeitzusammengestellt. Folgende Definitionen für die Häufigkeit gelten: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1.000, <1/100).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig: Thrombozytopenie, Neutropenie

Lymphsystems

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Intraventrikuläre Blutungen, periventrikuläre

Leukomalazie

Erkrankungen der Atemwege, des Sehr häufig: Bronchopulmonale Dysplasie*

Brustraums und Mediastinums Häufig: Pulmonale Blutungen

Gelegentlich: Hypoxämie*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Nekrotisierende Enterokolitis,

Darmperforation

Gelegentlich: Magen-Darm-Blutungen

Nicht bekannt: Magenperforation

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Oligurie, Wasserretention, Hämaturie

Gelegentlich: Akutes Nierenversagen

Untersuchungen Sehr häufig: Anstieg des Kreatinins und Abnahme des

Natriums im Blut.

Erkrankungen der Haut und des Nicht bekannt: Akute generalisierte exanthematische

Unterhautgewebes Pustulose (AGEP), Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-

Syndrom)

* siehe unten

In einer kurativen klinischen Studie an mehr als 175 Frühgeborenen, die vor der35. Schwangerschaftswoche zur Welt kamen, lag die Inzidenz von bronchopulmonalen Dysplasien36 Wochen nach der Empfängnis bei 13/81 (16%) für Indomethacin im Vergleich zu 23/94 (24%) für

Ibuprofen.

In einer klinischen Prüfung, in der Pedea in den ersten 6 Stunden des Lebens prophylaktisch gegebenwurde, trat bei 3 Neugeborenen, die vor der 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, eineschwere Hypoxämie mit pulmonaler Hypertonie auf. Dieser Zustand trat innerhalb von einer Stundenach der ersten Infusion auf, konnte aber durch inhalativ gegebenes Stickoxid innerhalb von 30

Minuten gebessert werden. Nach dem Inverkehrbringen liegen auch Berichte über pulmonale

Hypertonie in Fällen vor, in denen Pedea Frühgeborenen unter therapeutischen Bedingungenverabreicht wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit intravenös gegebenem Ibuprofen bei Frühgeborenenberichtet.

Allerdings wurden Fälle von Überdosierung mit oralem Ibuprofen bei Säuglingen und Kindern mit

Symptomen wie ZNS-Depression, Krampfanfällen, Magen-Darm-Störungen, Bradykardie, Hypotonie,

Atemstillstand, Nierenfunktionsstörungen und Hämaturie beschrieben.

Bei starker Überdosierung (bis zu mehr als 1000 mg/kg) wurden Koma, metabolische Azidose undvorübergehende Niereninsuffizienz berichtet. Diese Symptome verschwanden vollständig bei allenbetroffenen Patienten unter konventioneller Therapie. Der einzige Todesfall, der dokumentiert wurde,trat nach einer Überdosis von 469 mg/kg bei einem 16 Monate alten Kind auf. Vorausgegangen warein Atemstillstand mit Krampfanfällen, der in eine tödlich verlaufende Aspirationspneumoniemündete.

Bei Ibuprofen-Überdosierung wird in erster Linie unterstützend behandelt.

Eine längere Anwendung in höheren als den empfohlenen Dosen oder eine Überdosierung kann zurenaler tubulärer Azidose und Hypokaliämie führen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Kardiaka, ATC-Code: C01 EB16.

Ibuprofen ist ein NSAR mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung.

Ibuprofen ist eine razemische Mischung eines S(+)- und R(-)-Enantiomers. In vivo- und in vitro-

Studien haben gezeigt, dass das S(+)-Isomer für die klinische Wirkung verantwortlich ist. Ibuprofenist ein nicht selektiver Cyclooxygenasehemmer, der die Prostaglandinsynthese herabsetzt.

Da Prostaglandine am Persistieren des Ductus arteriosus nach der Geburt beteiligt sind, wird dieser

Effekt als der Hauptwirkungsmechanismus von Ibuprofen für dieses Anwendungsgebiet betrachtet.

In einer Dosis-Wirkungsstudie mit Pedea an 40 Frühgeborenen betrug die Verschlussrate des Ductusarteriosus nach einem Behandlungsregime mit Dosen von 10-5-5 mg/kg bei Neugeborenen, die in der27.-29. Schwangerschaftswoche geboren waren, 75% (6/8) und bei Neugeborenen der 24.-26. Schwangerschaftswoche 33% (2/6).

Die prophylaktische Anwendung von Pedea in den ersten 3 Lebenstagen des Säuglings(Behandlungsbeginn innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt) war bei Frühgeborenen vor der28. Woche im Vergleich zur kurativen Anwendung mit einer erhöhten Inzidenz von

Niereninsuffizienz und unerwünschten pulmonalen Ereignissen wie Hypoxie, pulmonaler Hypertonieund Lungenblutungen verbunden. Im Unterschied dazu ging die prophylaktische Anwendung von

Pedea mit einer niedrigeren Inzidenz von intraventrikulären Blutungen III.-IV. Grades bei

Neugeborenen und chirurgischen Ligaturen einher.

Obgleich bei der Frühgeborenenpopulation eine große Variabilität zu beobachten ist, werdenunabhängig von der Schwangerschaftsdauer oder vom Alter nach der Geburt nach der ersten

Aufsättigungsdosis von 10 mg/kg sowie nach der letzten Erhaltungsdosis Plasmaspitzen-konzentrationen von etwa 35-40 mg/l gemessen. 24 Stunden nach Gabe der letzten Dosis von 5 mg/kgliegen die Restkonzentrationen bei etwa 10-15 mg/l.

Die Plasmakonzentrationen des S-Enantiomers sind wesentlich höher als die des R-Enantiomers, wasauf eine rasche chirale Inversion der R- zur S-Form in einem ähnlichen Verhältnis wie bei

Erwachsenen (etwa 60%) hindeutet.

Das offensichtliche Distributionsvolumen beträgt im Durchschnitt 200 ml/kg (62-350 lautverschiedener Studien). Das zentrale Distributionsvolumen ist möglicherweise vom Status des Ductusabhängig und kann bei Verschluss des Ductus abnehmen.

In vitro-Studien deuten darauf hin, dass sich Ibuprofen ähnlich wie andere NSAR stark an

Plasmaalbumin bindet, obwohl die Plasmabindung signifikant niedriger zu sein scheint (95%) als im

Plasma von Erwachsenen (99%). Ibuprofen konkurriert mit Bilirubin um die Albuminbindungsstellenim Serum von Neugeborenen und demzufolge kann die freie Bilirubinfraktion bei hohen

Ibuprofenkonzentrationen erhöht sein.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist deutlich niedriger als bei älteren Kindern und Erwachsenen. Die

Eliminations-Halbwertszeit wird auf ungefähr 30 Stunden (16-43) geschätzt. Die Clearance beider

Enantiomere steigt mit dem Schwangerschaftsalter, zumindest im Bereich von 24 bis 28 Wochen.

Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Bei Neugeborenen senkte Ibuprofen signifikant die Plasmakonzentrationen von Prostaglandinen undderen Metaboliten, insbesondere für PGE2 und 6-Keto-PGF-1-Alpha. Niedrige Spiegel blieben bei

Neugeborenen nach 3 Dosen Ibuprofen für bis zu 72 Stunden erhalten, während nach 72 Stunden

Wiederanstiege nach nur einer Dosis Ibuprofen beobachtet wurden.

Außer den in anderen Abschnitten dieser Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation)enthaltenen Daten liegen keine weiteren präklinischen Daten vor, die für die klinische Sicherheit alsrelevant angesehen werden. Abgesehen von einer Studie zur akuten Toxizität wurden keine weiteren

Studien mit Pedea an Jungtieren durchgeführt.

Trometamol,

Natriumchlorid,

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes),

Salzsäure 25% (zur Einstellung des pH-Wertes),

Wasser für Injektionszwecke.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Die Pedea-Injektionslösung darf nicht in Kontakt mit sauren Lösungen, wie z.B. bestimmten

Antibiotika oder Diuretika, kommen. Zwischen den einzelnen Arzneimittelgaben muss die

Infusionsleitung deshalb jedesmal gespült werden (siehe Abschnitt 6.6).

4 Jahre.

Zur Vermeidung der Möglichkeit einer mikrobiellen Kontamination sollte das Produkt sofort nachdem ersten Öffnen verbraucht werden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Zwei ml Lösung in einer farblosen Glasampulle (Typ 1).

Pedea ist in Packungen zu 4 x 2 ml Ampullen erhältlich.

Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln müssen Pedea-Ampullen vor der Anwendung einer

Sichtprüfung auf Schwebeteilchen unterzogen und das Behältnis auf Unversehrtheit überprüft werden.

Die Ampullen sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Unverbrauchte Lösungsreste müssenverworfen werden.

Chlorhexidin sollte nicht zur Desinfektion des Ampullenhalses verwendet werden, da es mit der

Pedealösung nicht kompatibel ist. Deshalb wird zum Desinfizieren der Ampullen vor Gebrauch60 %iges Ethanol oder 70 %iger Isopropylalkohol empfohlen.

Um Interaktionen mit der Pedealösung zu vermeiden, sollte nach der Desinfektion des Ampullenhalsesdie Ampulle vor dem Öffnen komplett trocken sein.

Das Volumen, das dem Säugling gegeben werden soll, wird nach dem Körpergewicht ermittelt und als

Kurzinfusion über 15 Minuten am besten unverdünnt intravenös gegeben.

Zur Anpassung des Injektionsvolumens darf nur Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%)oder Glukose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%) verwendet werden.

Bei dem Gesamtlösungsvolumen, das Frühgeborenen infundiert wird, ist die gegebene tägliche

Gesamtflüssigkeitsmenge zu berücksichtigen. In der Regel gilt für den ersten Lebenstag ein Volumenvon maximal 80 ml/kg/Tag, das dann in den darauf folgenden 1-2 Wochen allmählich (um etwa20 ml/kg Geburtsgewicht/Tag) auf ein Volumen von maximal 180 ml/kg Geburtsgewicht/Taggesteigert werden kann.

Um einen Kontakt mit einer sauren Lösung zu vermeiden, muss die Infusionsleitung vor und nach der

Gabe von Pedea 15 Minuten lang mit 1,5 bis 2 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%)oder Glukose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%) gespült werden.

Nach dem Öffnen der Ampulle müssen unverbrauchte Lösungsreste verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla52, avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Frankreich

EU/1/04/284/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Juli 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. Juli 2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.