PECFENT 400mcg 400mcg / sprühen nasenspray, lösung merkblatt medikamente

PecFent 100 Mikrogramm/Sprühstoß Nasenspray, Lösung

PecFent 400 Mikrogramm/Sprühstoß Nasenspray, Lösung

PecFent 100 Mikrogramm/Sprühstoß Nasenspray, Lösung1 ml Lösung enthält 1.000 Mikrogramm Fentanyl (als Citrat)

Ein Sprühstoß (100 Mikroliter) enthält 100 Mikrogramm Fentanyl (als Citrat).

Die Flaschen enthalten:

0,95 ml (950 Mikrogramm Fentanyl) - Flasche für 2 Sprühstößeoder1,55 ml (1.550 Mikrogramm Fentanyl) - Flasche für 8 Sprühstöße.

PecFent 400 Mikrogramm/Sprühstoß Nasenspray, Lösung

Jeder ml Lösung enthält 4.000 Mikrogramm Fentanyl (als Citrat)1 Sprühstoß (100 Mikroliter) enthält 400 Mikrogramm Fentanyl (als Citrat).

Jede Flasche enthält 1,55 ml (6.200 Mikrogramm Fentanyl).

Jeder Sprühstoß enthält 0,02 mg Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Nasenspray, Lösung (Nasenspray)

Klare bis fast klare, farblose wässrige Lösung.

PecFent ist zur Behandlung von Durchbruchschmerzen bei Erwachsenen bestimmt, die wegenchronischer Tumorschmerzen bereits eine Erhaltungstherapie mit Opioiden erhalten. Bei

Durchbruchschmerzen handelt es sich um eine vorübergehende Schmerzexazerbation, die vor dem

Hintergrund anderweitig kontrollierter Dauerschmerzen auftritt.

Patienten stehen dann unter einer Opioid-Erhaltungstherapie, wenn sie seit einer Woche oder längertäglich mindestens 60 mg Morphin oral, pro Stunde mindestens 25 Mikrogramm Fentanyl transdermal,täglich mindestens 30 mg Oxycodon, täglich mindestens 8 mg Hydromorphon oral oder eineäquianalgetische Dosis eines anderen Opioids erhalten.

Die Behandlung ist von einem Arzt einzuleiten und zu überwachen, der Erfahrung mit einer

Opioidtherapie zur Behandlung chronischer Tumorschmerzen hat. Der Arzt muss das

Missbrauchspotenzial von Fentanyl beachten.

Die PecFent-Dosis sollte bis zum Erreichen einer ausreichenden analgetischen Wirkung individuelltitriert werden. Die Dosis zur Behandlung von zwei aufeinander folgenden Episoden von

Durchbruchschmerzen sollte eine ausreichende Analgesie mit tolerablen Nebenwirkungenermöglichen, ohne dass dabei unzumutbare bzw. nicht tolerierbare unerwünschte

Arzneimittelwirkungen auftreten. Die Wirksamkeit der angewendeten Dosis ist innerhalb von30 Minuten nach Gabe zu beurteilen.

Bis zum Erreichen einer wirksamen Dosis sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

PecFent ist in zwei verschiedenen Stärken verfügbar: 100 Mikrogramm/Sprühstoß und400 Mikrogramm/Sprühstoß.

Eine Dosis PecFent kann entweder durch die Anwendung von einem Sprühstoß (Dosen zu100 Mikrogramm oder 400 Mikrogramm) oder zwei Sprühstößen (Dosen zu 200 Mikrogramm oder800 Mikrogramm) derselben Stärke (entweder die 100-Mikrogramm- oder die 400-Mikrogramm-

Stärke) erzielt werden.

Die Patienten sollten pro Tag nicht mehr als vier Dosen anwenden. Nach einer Dosis sollten die

Patienten mindestens vier Stunden warten, bevor eine weitere Durchbruchschmerz-Episode mit

PecFent behandelt wird.

Aus PecFent können Dosen zu 100, 200, 400 und 800 Mikrogramm wie folgt abgegeben werden:

Erforderliche Dosis Stärke des Arzneimittels Menge(Mikrogramm) (Mikrogramm)100 100 Ein Sprühstoß in eine Nasenöffnung200 100 Ein Sprühstoß in jede Nasenöffnung400 400 Ein Sprühstoß in eine Nasenöffnung800 400 Ein Sprühstoß in jede Nasenöffnung

Initialdosis

* Die Initialdosis von PecFent zur Behandlung von Durchbruchschmerz-Episoden beträgt immer100 Mikrogramm (ein Sprühstoß), auch bei Patienten, die von anderen fentanylhaltigen

Arzneimitteln zur Behandlung ihrer Durchbruchschmerzen umgestellt werden.

* Die Patienten müssen mindestens vier Stunden warten, bevor eine weitere Episode von

Durchbruchschmerzen mit PecFent behandelt wird.

Hinweise zur Titration

* Die Erstverschreibung zum Zweck der Dosistitration sollte aus einer Flasche PecFent 100

Mikrogramm/Sprühstoß (2 Sprühstöße oder 8 Sprühstöße) bestehen.

* Wenn nach der Initialdosis von 100 Mikrogramm (ein Sprühstoß) keine hinreichende Analgesieerreicht wird, kann die Dosierung bei der nächsten Durchbruchschmerz-Episode auf zwei

Sprühstöße zu je 100 Mikrogramm (einen in jede Nasenöffnung) erhöht werden. Wenn diese

Dosis keine ausreichende Wirksamkeit erzielt, kann die Titration bei der nächsten

Durchbruchschmerz-Episode mit PecFent 400 Mikrogramm/Sprühstoß erfolgen. Falls diese

Dosis nicht ausreichend wirksam ist, kann die Dosierung auf zwei 400-Mikrogramm-

Sprühstöße (einen in jede Nasenöffnung) erhöht werden.

* Die Patienten sind ab Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen. Die Dosis ist so lange zutitrieren, bis eine wirksame Dosis erreicht und bei zwei aufeinander folgenden behandelten

Episoden von Durchbruchschmerzen bestätigt wurde.

Titration bei Umstellung von einem nicht-retardierten Fentanyl-haltigen Arzneimittel auf ein anderes

Zwischen verschiedenen nicht-retardierten Fentanyl-haltigen Arzneimitteln können beimpharmakokinetischen Profil erhebliche Unterschiede bestehen, welche zu klinisch relevanten

Unterschieden bei Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Fentanyl führen. Bei der

Umstellung von einem zur Behandlung von Durchbruchschmerzen indizierten Fentanyl-haltigen

Arzneimittel auf ein anderes, zum Beispiel auch auf eine intranasale Formulierung, ist daher anstelleeiner Umstellung nach dem 'Dosis-für-Dosis (Mikrogramm-für-Mikrogramm)“-Prinzip unbedingt mitdem neuen Arzneimittel eine erneute Titration vorzunehmen.

Sobald eine wirksame Dosis bei der Titration ermittelt wurde, sollte diese von den Patientenbeibehalten und bis zu maximal viermal täglich angewendet werden.

Im Allgemeinen sollte die Erhaltungsdosis von PecFent nur dann erhöht werden, wenn mit derverwendeten Dosis keine ausreichende Wirksamkeit bei der Behandlung mehrerer,aufeinanderfolgender Episoden von Durchbruchschmerzen erzielt werden kann.

Eine Überprüfung der Dosis der Opioid-Basistherapie kann erforderlich sein, wenn es bei Patientenständig zu mehr als vier Durchbruchschmerz-Episoden innerhalb von 24 Stunden kommt.

Beim Ausbleiben einer adäquaten Schmerzkontrolle ist die Möglichkeit von Hyperalgesie, Toleranzund Fortschreiten der Grunderkrankung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei intolerablen oder persistierenden Nebenwirkungen sollte die Dosis reduziert oder die Behandlungmit PecFent durch ein anderes Analgetikum ersetzt werden.

Behandlungsdauer und -ziele

Vor Beginn der Behandlung mit PecFent sollte in Übereinstimmung mit den Leitlinien für die

Schmerzbehandlung mit dem Patienten eine Behandlungsstrategie vereinbart werden, die die

Behandlungsdauer und die Behandlungsziele sowie einen Plan zur Beendigung der Behandlungumfasst. Während der Behandlung sollte es einen häufigen Kontakt zwischen dem Arzt und dem

Patienten geben, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, ein Absetzendes Arzneimittels in Erwägung zu ziehen und gegebenenfalls die Dosierungen anzupassen. Beiunzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Gewöhnung(Toleranz) und eines Fortschreitens der Grunderkrankung in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.4). PecFent sollte nicht länger als notwendig angewendet werden.

Absetzen der Therapie

PecFent sollte sofort abgesetzt werden, wenn es bei dem Patienten zu keinen Durchbruchschmerz-

Episoden mehr kommt. Die Behandlung persistierender Hintergrundschmerzen sollte wie verordnetbeibehalten werden.

Wenn das Absetzen der gesamten Opioidtherapie erforderlich ist, müssen die Opioide unterengmaschiger ärztlicher Kontrolle schrittweise reduziert werden, um mögliche abrupte

Entzugserscheinungen zu vermeiden.

In den mit PecFent durchgeführten klinischen Studien waren 104 (26,1 %) der Patienten über 60 Jahre,67 (16,8 %) über 65 Jahre und 15 (3,8 %) über 75 Jahre. Diese Studien lieferten keine Hinweise aufdie Anwendung tendenziell niedrigerer Dosen oder das vermehrte Auftreten von Nebenwirkungen indieser Patientenpopulation. Jedoch ist angesichts der Bedeutung der Nieren- und Leberfunktion fürden Metabolismus und die Clearance von Fentanyl bei der Anwendung von PecFent bei älteren

Patienten zusätzliche Vorsicht geboten. Zur Pharmakokinetik von PecFent bei älteren Patienten liegenkeine Daten vor.

PecFent sollte bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktionnur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von PecFent bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

PecFent ist ausschließlich zur nasalen Anwendung.

Die Flasche sollte erst unmittelbar vor der Anwendung aus dem kindergesicherten Behältnisentnommen und die Schutzkappe entfernt werden. Vor Erstanwendung muss die Flasche vorbereitetwerden, indem sie senkrecht gehalten wird und dabei die Fingergriffe links und rechts von der Düse solange gedrückt und losgelassen werden, bis im Zählfenster ein grüner Balken erscheint (dies solltenach vier Sprühstößen der Fall sein).

Flasche für 2 Sprühstöße:

Die Flasche für 2 Sprühstöße lässt sich nicht erneut anwendungsbereit machen. Wenn beide Dosenbereits angewendet wurden oder wenn seit der Vorbereitung auf die Anwendung mehr als 5 Tagevergangen sind, müssen Flasche und Inhalt wie im Abschnitt 6.6 dargestellt entsorgt werden.

Flasche für 8 Sprühstöße:

Wenn das Arzneimittel fünf Tage lang nicht angewendet wurde, muss die Flasche zuerst durch

Auslösen eines Sprühstoßes vorbereitet werden. Der Patient soll angewiesen werden, das Datum dererstmaligen Anwendung in dem dafür vorgesehenen Feld auf dem Etikett des kindergesicherten

Behältnisses zu notieren.

Zur Anwendung von PecFent wird die Düse etwas (ungefähr 1 cm) in die Nasenöffnung eingeführtund zur Nasenwurzel hin leicht geneigt. Um einen Sprühstoß abzugeben, wird die Sprühvorrichtungmit den Fingern nach unten gedrückt (pumpen). Der Sprühstoß wird durch ein hörbares Klickenangezeigt, und die Zahl im Zählfenster erhöht sich um 1.

Der Patient soll darauf hingewiesen werden, dass er die Anwendung des Sprühstoßes möglicherweisenicht wahrnimmt. Die erfolgreiche Abgabe eines Sprühstoßes wird durch das hörbare Klicken und diesich im Dosiszähler erhöhende Zahl verlässlich bestätigt.

Die feinen Tröpfchen des PecFent-Sprays bilden in der Nase ein Gel. Der Patient soll daraufhingewiesen werden, nicht unmittelbar nach der Anwendung von PecFent die Nase zu schnäuzen.

Nach jeder Anwendung soll die Schutzkappe wieder aufgesetzt und die Flasche zur sicheren

Aufbewahrung in das kindergesicherte Behältnis zurückgelegt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten ohne Opioid-Basistherapie, da ein erhöhtes Risiko für eine Atemdepression besteht.

Schwere Atemdepression oder schwere obstruktive Lungenerkrankungen.

Behandlung akuter Schmerzen, welche keine Durchbruchschmerzen darstellen.

Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Natriumoxybat enthalten.

Aufgrund der Risiken, einschließlich tödlicher Verläufe, im Zusammenhang mit unbeabsichtigter

Anwendung, Falschanwendung und Missbrauch, müssen Patienten und ihre Betreuungspersonenangewiesen werden, PecFent an einem sicheren und geschützten Ort aufzubewahren, der für Dritteunzugänglich ist.

Die Patienten und ihre Pflegepersonen müssen darauf hingewiesen werden, dass PecFent einen

Wirkstoff in einer Menge enthält, die für ein Kind tödlich sein kann.

Zur Minimierung der Risiken opioidbedingter Nebenwirkungen und zur Ermittlung der wirksamen

Dosis müssen die Patienten während der Titration unbedingt engmaschig ärztlich überwacht werden.

Es ist wichtig, dass die langwirksame Opioidtherapie zur Behandlung der persistierenden Schmerzendes Patienten vor Beginn der PecFent-Therapie stabil eingestellt ist.

Hyperalgesie

Wie bei anderen Opioiden sollte im Falle einer unzureichenden Schmerzkontrolle als Reaktion aufeine Erhöhung der Fentanyldosis die Möglichkeit einer opioidinduzierten Hyperalgesie in Betrachtgezogen werden. Eventuell können eine Verminderung der Fentanyldosis, ein Abbruch der

Fentanylbehandlung oder eine Überprüfung der Behandlung angezeigt sein.

Mit der Anwendung von Fentanyl ist ein Risiko einer klinisch relevanten Atemdepression verbunden.

Schmerzpatienten, die eine chronische Opioidtherapie erhalten, entwickeln eine Toleranz gegenüberder Atemdepression. Daher ist das Risiko einer Atemdepression bei diesen Patienten reduziert. Diegleichzeitige Anwendung von ZNS-dämpfenden Arzneimitteln kann das Risiko einer Atemdepressionerhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Chronische Lungenerkrankung

Bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen kann Fentanyl häufiger schwere

Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide den Austausch der Atemluftvermindern und den Atemwegswiderstand erhöhen.

Erhöhter intrakranieller Druck

Bei Patienten, die auf die intrakraniellen Wirkungen einer CO2-Retention möglicherweise besondersempfindlich reagieren, wie zum Beispiel bei Hinweisen auf einen erhöhten intrakraniellen Druck oder

Bewusstseinstrübung, darf PecFent nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Opioide könnenden klinischen Verlauf einer Kopfverletzung bei Patienten maskieren und sind nur bei strengerklinischer Indikationsstellung anzuwenden.

Herzerkrankung

Fentanyl kann eine Bradykardie hervorrufen. Bei der Anwendung von PecFent bei Patienten mitfrüherer oder vorbestehender Bradyarrhythmie ist deshalb Vorsicht geboten.

PecFent sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nur mit Vorsichtangewendet werden. Der Einfluss einer eingeschränkten Leber- und Nierenfunktion auf die

Pharmakokinetik des Arzneimittels wurde nicht untersucht; bei intravenöser Gabe zeigte sichallerdings, dass die Clearance von Fentanyl bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion aufgrundvon Veränderungen der metabolischen Clearance und bei Plasmaproteinen verändert ist. Daher ist bei

Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion während der

Dosistitration besondere Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit Hypovolämie und Hypotonie ist besondere Vorsicht geboten.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Unter wiederholter Anwendung von Opioiden wie Fentanyl können sich eine Toleranz und physischeund/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von PecFent kann zu einer Opioidgebrauchsstörung führen. Eine höhere

Dosis und eine längere Behandlung mit Opioiden können das Risiko erhöhen, eine

Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von PecFentkann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer

Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich

Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister)

Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major

Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese.

Vor Beginn einer Behandlung mit PecFent und während der Behandlung sollten mit dem Patienten

Behandlungsziele und ein Plan zur Beendigung der Behandlung vereinbart werden (siehe

Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und

Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Die Patienten sollten angewiesenwerden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn diese Anzeichen auftreten.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwachtwerden (z. B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehören auch die Überprüfung vongleichzeitig angewendeten Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei

Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines

Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Sportler sollten darüber informiert werden, dass eine Behandlung mit Fentanyl zu positiven Doping-

Tests führen kann.

Serotonin-Syndrom

Vorsicht ist geboten, wenn PecFent gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die dasserotonerge Neurotransmitter-System beeinflussen.

Bei gleichzeitiger Verwendung von serotonergen Arzneimitteln wie selektiven

Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) und

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) sowie von Arzneimitteln, die den

Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (einschließlich Monoaminooxidase[MAO]-Hemmern), kannsich ein möglicherweise lebensbedrohliches Serotonin-Syndrom ausbilden. Dieses kann auchinnerhalb der empfohlenen Dosierung auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Das Serotonin-Syndrom kann Veränderungen der psychischen Verfassung (z. B. Agitiertheit,

Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie),neuromuskuläre Auffälligkeiten (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsmangel, Rigidität) und/odergastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) einschließen.

Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom ist die Behandlung mit PecFent abzubrechen.

PecFent ist ausschließlich zur nasalen Anwendung vorgesehen und darf auf keine andere Artangewendet werden. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften der in der Formulierungenthaltenen sonstigen Bestandteile darf insbesondere eine intravenöse oder intraarterielle Injektionnicht erfolgen.

Nasenerkrankungen

Wenn der Patient unter der Anwendung von PecFent unter wiederholten Episoden von Epistaxis odernasalen Beschwerden leidet, sollte eine alternative Darreichungsform zur Behandlung des

Durchbruchschmerzes in Betracht gezogen werden.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe undschlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einerdosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mitzentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung von Sedativa

Die gleichzeitige Anwendung von PecFent mit Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten

Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risikensollte die gleichzeitige Verordnung mit solchen Sedativa Patienten vorbehalten bleiben, denen keineanderen Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Wenn entschieden wird, PecFent zusammen mit

Sedativa zu verordnen, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die

Behandlungsdauer sollte möglichst kurz sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierungbeobachtet werden.

Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und deren Betreuungspersonen darüber zuinformieren, dass sie auf diese Symptome achten müssen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile von PecFent

PecFent enthält Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216). Propyl-4-hydroxybenzoat kann

Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, und selten eine Verkrampfung der Atemwege(Bronchospasmus) hervorrufen (wenn das Arzneimittel nicht korrekt angewendet wird).

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Natriumoxybat enthalten, und Fentanyl, istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Natriumoxybat muss vor Beginn der

PecFent-Behandlung beendet werden.

Fentanyl wird vorwiegend über das Cytochrom-P450-3A4-Isoenzymsystem (CYP3A4) metabolisiert.

Daher können potenziell Wechselwirkungen auftreten, wenn PecFent gleichzeitig mit Arzneimittelnangewendet wird, die die CYP3A4-Aktivität beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung mit

Arzneimitteln, die die 3A4-Aktivität induzieren, kann die Wirksamkeit von PecFent herabsetzen. Beigleichzeitiger Anwendung von PecFent mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir,

Ketoconazol, Itraconazol, Troleandomycin, Clarithromycin und Nelfinavir) oder moderaten CYP3A4-

Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir,

Grapefruitsaft und Verapamil) kann es zu einem Anstieg der Fentanyl-Plasmakonzentrationenkommen, was möglicherweise zu schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungeneinschließlich einer tödlichen Atemdepression führen kann. Patienten, die PecFent gleichzeitig mitmoderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sollten über einen längeren Zeitraum sorgfältigüberwacht werden. Dosiserhöhungen sollten vorsichtig vorgenommen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung weiterer ZNS-dämpfender Arzneimittel, darunter weitere Opioide,

Sedativa oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer,

Skelettmuskelrelaxantien, Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) sedierende Antihistaminikaund Alkohol, kann es zu additiven dämpfenden Wirkungen kommen. Die gleichzeitige Anwendungvon Opioiden mit Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht wegen eineradditiven ZNS-dämpfenden Wirkung das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Essollte die niedrigste wirksame Dosis der Sedativa angewendet werden und die Dauer der Anwendungbegleitender Sedativa ist zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4).

Serotonerge Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Fentanyl zusammen mit einem serotonergen Arzneimittel wieeinem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), einem

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) oder einem

Monoaminooxidase(MAO)-Hemmer kann das Risiko für ein möglicherweise lebensbedrohliches

Serotonin-Syndrom erhöhen.

Die Anwendung von PecFent wird nicht empfohlen bei Patienten, die in den letzten 14 Tagen

Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer erhalten haben, da für Opioid-Analgetika eine ausgeprägte undunvorhersagbare Potenzierung der Stärke durch MAO-Hemmer berichtet wurde.

Die gleichzeitige Anwendung partieller Opioidagonisten/-antagonisten (z. B. Buprenorphin,

Nalbuphin, Pentazocin) wird nicht empfohlen. Sie zeigen eine hohe Affinität zu Opioidrezeptoren mitrelativ niedriger intrinsischer Aktivität. Daher antagonisieren sie teilweise die analgetische Wirkungvon Fentanyl und können bei opioidabhängigen Patienten Entzugserscheinungen auslösen.

Es wurde gezeigt, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von nasal appliziertem Oxymetazolin zu einer

Abnahme der Resorption von PecFent kommt (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung vonnasal applizierten vasokonstriktorischen schleimhautabschwellenden Mitteln wird daher während der

Titration nicht empfohlen, da die Patienten dadurch unter Umständen auf eine höhere Dosis alserforderlich titriert werden. Auch kann die PecFent-Erhaltungstherapie bei Patienten mit Rhinitis, diegleichzeitig mit einem vasokonstriktorischen nasenschleimhautabschwellenden Mittel behandeltwerden, weniger wirksam sein. In einem solchen Fall sollten die Patienten ihrschleimhautabschwellendes Mittel absetzen.

Die gleichzeitige Anwendung von PecFent mit anderen nasal angewendeten Arzneimitteln (mit

Ausnahme von Oxymetazolin) wurde in klinischen Prüfungen nicht untersucht. Die Gabe anderernasal applizierter Arzneimittel innerhalb von 15 Minuten nach der Anwendung von PecFent solltevermieden werden.

Aus der Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren liegen keine hinreichenden Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. PecFent darf nicht während der

Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Nach einer Langzeitbehandlung kann Fentanyl beim Neugeborenen zu Entzugserscheinungen führen.

Es wird empfohlen, Fentanyl nicht während der Wehen und Geburt (einschließlich Sectio caesarea)anzuwenden, da Fentanyl plazentagängig ist und beim Fötus zu Atemdepression führen kann. Wird

PecFent dennoch angewendet, sollte ein Antidot für das Neugeborene unmittelbar verfügbar sein.

Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann beim zu stillenden Kind zur Sedierung und

Atemdepression führen. Fentanyl sollte von Stillenden nicht angewendet werden. Mit dem Stillensollte frühestens 5 Tage nach der letzten Anwendung von Fentanyl erneut begonnen werden.

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Fentanyl auf die Fertilität vor.

Opioid-Analgetika können die geistigen und/oder körperlichen Fähigkeiten, die zum Führen von

Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen notwendig sind, beeinträchtigen.

Der Patient sollte daher angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen,wenn er an Schläfrigkeit, Schwindel, Sehstörungen oder sonstigen Nebenwirkungen leidet, die seine

Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unter der Anwendung von PecFent sind die für Opioide typischen Nebenwirkungen zu erwarten. Im

Verlauf der Anwendung des Arzneimittels verschwinden diese Nebenwirkungen häufig wieder bzw.

nehmen an Intensität ab, während die Behandlung auf die für den Patienten am besten geeignete Dosiseingestellt wird. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Atemdepression (die möglicherweisezu einer Apnoe oder Atemstillstand führen kann), Kreislaufdepression, Hypotonie und Schock. Alle

Patienten müssen diesbezüglich sorgfältig überwacht werden.

Die klinischen Studien zu PecFent waren auf die Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit in der

Behandlung von Durchbruchschmerzen gerichtet. Alle Patienten erhielten zur Behandlung ihrerpersistierenden Hintergrundschmerzen auch eine Opioid-Basistherapie, wie zum Beispiel verzögertfreigesetztes Morphin oder transdermal appliziertes Fentanyl. Daher lassen sich die Wirkungen von

PecFent allein nicht eindeutig von denen der Basistherapie trennen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit PecFent und/oder anderen

Fentanyl-haltigen Arzneimitteln während klinischer Studien und seit der Markteinführungbeobachtet (Häufigkeiten sind wie folgt kategorisiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig ( 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Infektionen und Pneumonieparasitäre Nasopharyngitis

Erkrankungen Pharyngitis

Rhinitis

Erkrankungen des Neutropenie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichkeit

Immunsystems

Stoffwechsel- und Dehydratation

Ernährungsstörungen Hyperglykämie

Verminderter Appetit

Gesteigerter Appetit

Psychiatrische Desorientiertheit Delirium Schlaflosigkeit

Erkrankungen Halluzinationen Arzneimittelabhängigkeit

Verwirrtheitszustand (Sucht)

Depression Arzneimittelmissbrauch

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung

Angst

Gehobene Stimmung

Nervosität

Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Dysgeusie Bewusstseinsverlust

Nervensystems Schwindel Bewusstseinstrübung

Somnolenz Konvulsion

Kopfschmerzen Ageusie

Anosmie

Gedächtnisstörung

Parosmie

Sprachstörung

Sedierung

Lethargie

Erkrankungen des Vertigo

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Zyanose

Gefäßerkrankungen Herz-Kreislauf- Flush

Insuffizienz

Lymphödem

Hitzewallungen

Erkrankungen der Epistaxis Obstruktion der oberen Atemdepression

Atemwege, des Rhinorrhoe Atemwege

Brustraums und Nasenbeschwerden Pharyngolaryngeale

Mediastinums (wie z. B. Schmerzen'Brennen in der Rhinalgie

Nase“) Störungen der

Nasenschleimhaut

Husten

Dyspnoe

Niesen

Verstopfung der oberen

Atemwege

Nasenverstopfung

Intranasale Hypoästhesie

Rachenreizung

Sekretfluss im

Nasenrachenraum

Austrocknung der

Nasenschleimhaut

Erkrankungen des Erbrechen Darmperforation

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Peritonitis

Obstipation Orale Hypoästhesie

Orale Parästhesie

Diarrhoe

Würgereiz

Bauchschmerzen

Erkrankung der Zunge

Ulzeration der

Mundschleimhaut

Dyspepsie

Mundtrockenheit

Erkrankungen der Pruritus Hyperhidrose

Haut und des Urtikaria

Unterhautgewebes

Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Arthralgie

Bindegewebs- und Muskelzucken

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Anurie

Nieren und Harnwege Dysurie

Harnverzögerung

Erkrankungen der Vaginalblutung

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Allgemeine Nichtkardial bedingte Entzugssyndrom*

Erkrankungen und Schmerzen im Brustkorb Neonatales

Beschwerden am Asthenie Entzugssyndrom,

Verabreichungsort Schüttelfrost Arzneimitteltoleranz

Gesichtsödem

Gangstörung

Fieber

Ermüdung

Unwohlsein

Durst

Untersuchungen Verminderte

Thrombozytenzahl

Verletzung, Sturz

Vergiftung und durch Vorsätzlicher

Eingriffe bedingte Arzneimittelmissbrauch

Komplikationen Anwendungsfehler

* Nach transmukosal appliziertem Fentanyl wurden Opioid-Entzugssymptome wie Übelkeit,

Erbrechen, Durchfall, Angstzustände, Schüttelfrost, Tremor und Schweißausbrüche beobachtet.

Toleranz

Bei wiederholter Anwendung kann sich eine Gewöhnung (Toleranz) einstellen.

Arzneimittelabhängigkeit

Die wiederholte Anwendung von PecFent kann auch in therapeutischer Dosierung zu einer

Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko einer Arzneimittelabhängigkeit kann je nachindividuellen Risikofaktoren, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es ist davon auszugehen, dass die Symptome einer Fentanyl-Überdosierung bei nasaler Anwendungvon der Art her mit denen vergleichbar sind, die bei intravenöser Gabe von Fentanyl und anderen

Opioiden auftreten, und eine Verstärkung der pharmakologischen Wirkungen bewirken, wobei dasdabei auftretende schwerwiegendste Symptom die Atemdepression ist. Es kann auch zum Auftretenvon Koma kommen.

Zu den Sofortmaßnahmen bei einer Opioid-Überdosierung gehören das Offenhalten der Atemwege,die körperliche und verbale Stimulation des Patienten, die Beurteilung des Bewusstseinsgrads, des

Atem- und Kreislaufstatus und gegebenenfalls eine assistierte Beatmung (Atmungsunterstützung).

Im Zusammenhang mit einer Fentanylüberdosierung wurde auch eine toxische Leukenzephalopathiebeobachtet.

Zur Behandlung einer Überdosierung (versehentliches Verschlucken) bei einer nicht mit Opioidenvorbehandelten Person soll Naloxon intravenös oder sollen andere Opioidantagonisten nach klinischer

Indikation eingesetzt werden. Die Atemdepression in Folge einer Überdosierung kann länger anhaltenals die Wirkungsdauer des Opioidantagonisten (z. B. beträgt die Halbwertszeit von Naloxon zwischen30 und 81 Minuten). Daher kann eine wiederholte Gabe erforderlich sein. Zur Anwendung soll die

Fachinformation des jeweiligen Opioidantagonisten konsultiert werden.

Zur Behandlung einer Überdosierung bei Patienten unter einer Erhaltungstherapie mit Opioiden kannin manchen Fällen eine zurückhaltende intravenöse Anwendung von Naloxon oder eines anderen

Opioidantagonisten angezeigt sein, dies ist jedoch mit dem Risiko der Auslösung eines akuten

Entzugssyndroms verbunden.

Nach einer zweiten Dosis PecFent, die entweder eine oder zwei Stunden nach der initialen Dosisappliziert wurde, wurden statistisch signifikante Anstiege der Cmax-Spiegel beobachtet. Dieser Anstiegwird jedoch nicht als groß genug angesehen, um zu einer klinisch relevanten Kumulation oder

Überexposition zu führen. Demnach ist beim empfohlenen Dosierungsintervall von vier Stunden einbreiter Sicherheitspuffer gegeben.

Obwohl eine die Atmung beeinträchtigende Muskelrigidität nach der Anwendung von PecFent nichtbeobachtet wurde, ist dies bei Fentanyl und anderen Opioiden möglich. In einem solchen Fall ist diedie Atmung beeinträchtigende Muskelrigidität durch assistierte Beatmung, mit einem

Opioidantagonisten oder als letzte verbleibende Alternative mit einer die Neuromuskulaturblockierenden Substanz zu behandeln.

Bei Fentanylüberdosierung wurden Fälle von Cheyne-Stokes-Atmung beobachtet, insbesondere bei

Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Opioide; Phenylpiperidin-Derivate; ATC-Code: N02A

B03.

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das in erster Linie mit dem µ-Opioid-Rezeptor in

Wechselwirkung tritt. Seine primären therapeutischen Wirkungen sind Analgesie und Sedierung.

Sekundäre pharmakologische Wirkungen sind Atemdepression, Bradykardie, Hypothermie,

Obstipation, Miose, physische Abhängigkeit und Euphorie.

Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder die Hypothalamus-Hypophysen-

Gonaden-Achse beeinflussen. Zu den Veränderungen, die auftreten können, gehören ein Anstieg von

Prolaktin im Serum und ein Rückgang von Cortisol und Testosteron im Plasma. Diese hormonellen

Veränderungen können sich in klinischen Zeichen und Symptomen äußern.

In einer doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Crossover-Studie wurden 114 Patienten,bei denen es unter der Erhaltungstherapie mit Opioiden zu durchschnittlich 1 bis 4 Episoden von

Durchbruchschmerzen pro Tag kam, in eine initiale offene Titrationsphase aufgenommen, um einewirksame PecFent-Dosis zu ermitteln (Studie CP043). Die in die Doppelblindphase eingetretenen

Patienten behandelten bis zu 10 Durchbruchschmerz-Episoden in zufälliger Reihenfolge entweder mit

PecFent (7 Episoden) oder mit Plazebo (3 Episoden).

Bei lediglich 7 (6,1 %) der in die Titrationsphase aufgenommenen Patienten war die Titration auf einewirksame Dosis wegen fehlender Wirksamkeit nicht möglich, und 6 (5,3 %) schieden wegenunerwünschter Ereignisse aus.

Primärer Endpunkt war der Vergleich zwischen der aufsummierten Schmerzintensitätsdifferenz30 Minuten nach der Anwendung (SPID30). Diese Differenz betrug in den mit PecFent behandelten

Episoden 6,57 gegenüber 4,45 unter Plazebo (p < 0,0001). Die SPID bei den mit PecFent behandelten

Episoden unterschied sich auch 10, 15, 45 und 60 Minuten nach der Anwendung signifikant von

Plazebo.

Die mittleren Schmerzintensitätsscores (73 Patienten) für alle mit PecFent behandelten Episoden(459 Episoden) waren im Vergleich zu den mit Plazebo (200 Episoden) behandelten 5, 10, 15, 30, 45und 60 Minuten nach der Anwendung signifikant niedriger (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere (± SE) Schmerzintensitätsscores zu jedem Zeitpunkt (mITT-Kollektiv)

Zeit (Minuten)

PecFent Plazebo

Hinweis: Schmerzintensitätsscores (Mittelwert der Patientenmittelwerte) nach Applikation von PecFent bzw. Plazebo.

PecFent

- Nachweis eines signifikanten Unterschieds zum Niveau αlpha ≤ 0,05 zwischen PecPFlaeznetb uo

PecFent nd Plazebo zu diesem Zeitpunkt.

- - Nachweis eines signifikanten Unterschieds zum Niveau αlpha ≤Pe 0cF,0en1t zwischen PecFent und Plazebo zu diesem Zeitpunkt.

Die gegenüber Plazebo überlegene Wirksamkeit von PecFent wurde untermauert durch Daten zusekundären Endpunkten, darunter die Anzahl der Durchbruchschmerz-Episoden mit klinischbedeutsamer Schmerzlinderung, definiert als Reduktion des Schmerzintensitätsscores um mindestens 2(Abbildung 2).

Schmerzintensität +/- SE

Abbildung 2: Klinisch bedeutsame Schmerzlinderung - PecFent versus Plazebo: % der bei den

Patienten aufgetretenen Episoden mit einer Reduktion der Schmerzintensität um ≥ 2 Punkte

Plazebo

** p = 0,011 versus Plazebo Zeit nach Applikation (Minuten)

*** p < 0,0001 versus Plazebo

In einer doppelblinden, randomisierten verumkontrollierten klinischen Studie (Studie 044), die ähnlichwie Studie 043 aufgebaut war und bei opioidtoleranten Patienten mit tumorbedingten

Durchbruchschmerzen unter stabilen Dosen von nach einem festen Zeitplan angewendeten Opioidendurchgeführt wurde, erwies sich PecFent dem nicht-retardiertem Morphinsulfat (IRMS) überlegen.

Der Nachweis der Überlegenheit erfolgte anhand des primären Endpunkts Schmerzintensitätsdifferenzinnerhalb von 15 Minuten, welcher bei den mit PecFent behandelten Patienten 3,02 gegenüber 2,69bei den mit IRMS behandelten Patienten betrug (p = 0,0396).

In einer offenen Langzeitsicherheitsstudie (Studie 045) wurden 355 Patienten in die 16-wöchige

Behandlungsphase eingeschlossen. Insgesamt wurden in dieser Studie 42.227 Episodentumorbedingter Durchbruchschmerzen mit PecFent behandelt. 100 dieser Patienten setzten die

Behandlung in einer Verlängerungsphase, die bis zu 26 Monate dauerte, fort. Von den 355 in deroffenen Studienphase behandelten Patienten benötigten 90 % keine Dosiserhöhung.

In der randomisierten, plazebokontrollierten Studie (CP043) erforderten 9,4 % von 459 mit PecFentbehandelten Tumordurchbruchschmerz-Episoden bei 73 Patienten den Einsatz weiterer(Notfall-)Medikation innerhalb von 60 Minuten nach der Dosierung. In der längerfristigen, offenen

Studie (CP045) war dies während einer bis zu 159-tägigen Behandlung bei 6,0 % der 42.227 mit

PecFent behandelten, bei 355 Patienten aufgetretenen Episoden der Fall.

Allgemeine Einführung

Fentanyl ist hochlipophil und kann durch die Nasenschleimhaut sehr rasch und über den Magen-

Darm-Trakt langsamer resorbiert werden. Es unterliegt einem First-pass-Metabolismus in der Leberund im Darm, wobei die Metaboliten nicht zur therapeutischen Wirkung von Fentanyl beitragen.

Bei PecFent werden Abgabe und Resorption von Fentanyl mit Hilfe des nasalen

Wirkstoffabgabesystems PecSys moduliert. Mit dem PecSys-System kann das Arzneimittel in denvorderen Bereich der Nasenhöhle in Form fein vernebelter Tröpfchen eingesprüht werden, die beim

Kontakt mit den in der Nasenschleimhaut vorhandenen Kalziumionen ein Gel bilden. Fentanyldiffundiert aus diesem Gel und wird durch die Nasenschleimhaut resorbiert. Die gelmodulierte

Resorption von Fentanyl verringert die maximale Plasmakonzentration (Cmax), wobei diese bereitsnach kurzer Zeit (Tmax) erreicht wird.

Episoden (%)

In einer pharmakokinetischen Studie, in der PecFent (100, 200, 400 und 800 Mikrogramm) mit oral-transmukosal appliziertem Fentanylcitrat (OTFC, 200 Mikrogramm) verglichen wurde, zeigte sich,dass Fentanyl nach intranasaler Einmalgabe von PecFent mit einer medianen Tmax zwischen 15 und21 Minuten rasch resorbiert wurde (bei OTFC betrug die Tmax etwa 90 Minuten). Die Variabilität der

Pharmakokinetik von Fentanyl war sowohl nach Behandlung mit PecFent als auch bei OTFCerheblich. Die relative Bioverfügbarkeit von Fentanyl bei Behandlung mit PecFent betrug im

Vergleich zu 200 Mikrogramm OTFC etwa 120 %.

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.

Pharmakokinetische Parameter bei erwachsenen Probanden, die PecFent bzw. OTFC erhielten

Pharmakokinetische PecFent OTFC

Parameter 100 200 400 800 200(Mittelwert (%VK)) Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm Mikrogramm

Tmax (Stunden)* 0,33 (0,08- 0,25 (0,17- 0,35 (0,25- 0,34 (0,17- 1,50 (0,501,50) 1,60) 0,75) 3,00) -8,00)

Cmax (pg/ml) 351,5 (51,3) 780,8 (48,4) 1552,1 (26,2) 2844,0 (56,0) 317,4 (29,9)

AUC (pg.h/ml) 2460,5 (17,9) 4359,9 (29,8) 7513,4 (26,7) 1727,2 (48,9) 3735,0 (32,8)t1/2 (Stunden) 21,9 (13,6) 24,9 (51,3) 15,0 (24,7) 24,9 (92,5) 18,6 (31,4)

*Daten für Tmax als Median (Bereich) angegeben.

In den verschiedenen Dosisstufen zeigte sich ein ähnlicher Verlauf mit entsprechend höheren Plasma-

Fentanylspiegeln in höheren Dosisstufen. Im Dosisbereich von 100 Mikrogramm bis 800 Mikrogrammwurde für die Cmax und die Fläche unter der Kurve (AUC) eine Dosisproportionalität nachgewiesen(siehe Abbildung 3). Bei der Umstellung von einem anderen Fentanyl-haltigen Arzneimittel auf

PecFent zur Behandlung von Durchbruchschmerzen ist mit PecFent eine unabhängige Dosistitrationvorzunehmen, da die Bioverfügbarkeit zwischen verschiedenen Arzneimitteln signifikante

Unterschiede aufweist.

Abbildung 3: Mittlere Plasma-Fentanylkonzentrationen nach Gabe von Einzeldosen von PecFent und

OTFC bei gesunden Probanden

A. PePceFceFnet n1t0 100 µ0g µdgo sDe osis

B. PePceFceFnet n2t0 02 0µ0g µdgos De osis

C. PePceFceFnet n4t0 04 0µ0g µdgos De osis2000 D. PePceFceFnet n8t0 800 µ0g µdgo sDe osis

E. OOTFTCF C20 200 µ0g µ dgo sDe osis0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

ZTeimit e( S(htuonudres)n)

In einer pharmakokinetischen Studie wurden Resorption und Verträglichkeit einer Einzeldosis PecFentbei Patienten mit pollenbedingter saisonaler allergischer Rhinitis untersucht. In der Studie wurde derunbelastete Zustand mit dem akut belasteten (rhinitischen) und dem akut belasteten und anschließendmit Oxymetazolin behandelten Zustand verglichen.

Beim Vergleich des unbelasteten Zustands mit dem akut belasteten Zustand fand sich kein klinischsignifikanter Einfluss der akuten Rhinitis auf Cmax, Tmax oder die Fentanyl-Gesamtexposition. Nach

Behandlung des akuten rhinitischen Zustands mit Oxymetazolin ergaben sich Abnahmen der Cmax und

Exposition sowie Anstiege der Tmax, welche statistisch und möglicherweise klinisch signifikant waren.

Fentanyl ist hochlipophil und wird mit einem hohen scheinbaren Verteilungsvolumen über das

Gefäßsystem hinaus gut verteilt. Tierexperimentellen Daten zufolge wird Fentanyl nach der

Resorption in das Gehirn, das Herz, die Lunge, die Niere und die Milz rasch verteilt, gefolgt von einerlangsameren Umverteilung in die Muskulatur und das Fettgewebe.

Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt 80 - 85 %. Das Hauptbindungsprotein ist das Alpha-1-saure Glycoprotein, aber sowohl Albumin als auch Lipoproteine leisten ebenfalls einen gewissen

Beitrag. Die freie Fraktion von Fentanyl nimmt bei Azidose zu.

Die Stoffwechselwege nach nasaler Anwendung von PecFent wurden in klinischen Studien nichtcharakterisiert. Fentanyl wird in der Leber durch die Cytochrom CYP3A4-Isoform zu Norfentanylmetabolisiert. Norfentanyl zeigte in tierexperimentellen Studien keine pharmakologische Aktivität. Eswird zu mehr als 90 % durch Biotransformation in N-dealkylierte und hydroxylierte inaktive

Metaboliten eliminiert.

Der Verbleib von Fentanyl nach intranasaler Anwendung von PecFent wurde nicht in einer

Massenbilanzierungsstudie charakterisiert. Weniger als 7 % einer applizierten Fentanyldosis werdenunverändert mit dem Urin und lediglich etwa 1 % unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Die

Plasma-Fentanyl (pg/ml)

Plasma Fentanyl (pg/ml)

Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, während die fäkale Exkretion wenigerbedeutsam ist.

Die Gesamtplasmaclearance von Fentanyl beträgt nach intravenöser Gabe etwa 42 l/h.

Im Dosisbereich von 100 Mikrogramm bis 800 Mikrogramm wurde für die Cmax und die AUC

Dosisproportionalität nachgewiesen.

Der Einfluss einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von PecFentwurde nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten und Kaninchen durchgeführten Toxizitätsstudien zur embryofetalen Entwicklung ließen bei

Anwendung während der Organogenese keine substanzbedingten Missbildungen oder

Entwicklungsabweichungen erkennen.

In einer Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung bei Ratten wurde bei hohen

Dosierungen (300 μg/kg/Tag, s.c.) ein durch die männlichen Tiere vermittelter Effekt beobachtet,welcher vermutlich mit den sedierenden Wirkungen von Fentanyl in den tierexperimentellen

Untersuchungen zusammenhängt.

In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten war die Überlebensrate der Nachkommenbei Dosen mit stark maternaltoxischen Wirkungen signifikant vermindert. Weitere Befunde nach Gabematernaltoxischer Dosen waren bei F1-Jungtieren eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung,der sensorischen Funktionen, der Reflexe und des Verhaltens. Diese Effekte könnten entweder indirektauf ein verändertes mütterliches Pflegeverhalten und/oder eine verminderte Milchproduktion oder aufeine direkte Wirkung von Fentanyl auf die Jungtiere zurückzuführen sein.

Kanzerogenitätsstudien mit Fentanyl (26-wöchiger alternativer Haut-Bioassay an transgenen Tg.AC-

Mäusen; zweijährige subkutane Kanzerogenitätsstudie bei Ratten) führten zu keinen Befunden, die aufein onkogenes Potenzial schließen lassen würden. Bei der Untersuchung von Hirnschnitten aus der

Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden bei Tieren, die hohe Dosen Fentanylcitrat erhalten hatten,

Hirnläsionen festgestellt. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Pektin (E 440)

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)2-Phenylethan-1-ol

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216)

Salzsäure (0,36 %ig) oder Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

Flasche für 2 Sprühstöße: 18 Monate

Nach dem Vorbereiten für die Anwendung innerhalb von 5 Tagen verwenden.

Flasche für 8 Sprühstöße:3 Jahre

Nach Anbruch: 60 Tage

Nicht über 25°C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Flasche im kindergesicherten Behältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Flasche muss stets im kindergesicherten Behältnis aufbewahrt werden, auch wenn sie leer ist.

Flasche (durchsichtiges Typ-I-Glas) mit aufgesetzter Dosierpumpe mit eingebautem hörbarem

Dosiszähler und einer Schutzkappe (undurchsichtig weiße Kappe bei den Flaschen für 2 Sprühstößeund durchsichtige Kappe bei den Flaschen für 8 Sprühstöße). In beiden Fällen ist das Arzneimittel ineinem zweischaligen kindergesicherten Behältnis verpackt.

Die Flaschen enthalten::

0,95 ml und gewährleisten so die Abgabe von 2 vollständigen Sprühstößenoder1,55 ml und gewährleisten so die Abgabe von 8 vollständigen Sprühstößen.

Die in kindergesicherten Behältnissen gelieferten Flaschen stehen in Umkartons mit:

1 Flasche (Flasche für 2 Sprühstöße)1, 4 oder 12 Flaschen (Flasche für 8 Sprühstöße)zur Verfügung.

Es werden möglicherweise nicht alle Aufmachungen oder Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

PecFent-Flaschen mit Arzneimittelresten können noch genügend Arzneimittel enthalten, um für ein

Kind gesundheitsschädlich oder lebensbedrohlich zu sein. Auch wenn sich nur ein sehr geringer odergar kein Arzneimittelrest mehr in der Flasche befindet, muss PecFent unter Beachtung folgender

Schritte ordnungsgemäß entsorgt werden:

o Patienten und Betreuungspersonen müssen in der ordnungsgemäßen Entsorgung allerunverbrauchten, teilweise verbrauchten und verbrauchten PecFent-Flaschen unterwiesenwerden. Der Patient sollte über die ordnungsgemäße Entsorgung aufgeklärt werden.

o Sollten sich in der Flasche noch unverbrauchte Reste des Arzneimittels befinden, so ist der

Patient anzuweisen, diese wie im Folgenden beschrieben zu beseitigen:

Flasche für 2 Sprühstöße:

o Die Flasche so halten, dass sie vom Patienten (und von anderen Personen) weg weist, und dasverbliebene Spray versprühen, bis schließlich im Zählfenster der Flasche die rote Zahl '2“erscheint und aus der Flasche keine vollständigen therapeutischen Sprühstöße mehr abgegebenwerden können.

o Nach dem Erscheinen der Zahl '2“ soll der Patient die Sprühvorrichtung mittels der Fingergriffenoch insgesamt vier Mal betätigen (dabei wird ein größerer Widerstand spürbar sein), um den

Arzneimittelrest vollständig aus der Flasche zu entfernen.

o Nach Abgabe der 2 therapeutischen Sprühstöße ist kein Klicken mehr zu hören und das

Zählwerk bleibt bei '2“ stehen. Anschließend ausgelöste Sprühstöße sind keine vollständigen

Sprühstöße mehr und sollten nicht zu Therapiezwecken verwendet werden.

Flasche für 8 Sprühstöße:

o Die Flasche so halten, dass sie vom Patienten (und von anderen Personen) weg weist und dasverbliebene Spray versprühen, bis schließlich im Zählfenster der Flasche die rote Zahl '8“erscheint und aus der Flasche keine vollständigen therapeutischen Sprühstöße mehr abgegebenwerden könneno Nach dem Erscheinen der Zahl '8“ soll der Patient die Sprühvorrichtung mittels der Fingergriffenoch insgesamt vier Mal betätigen (dabei wird ein größerer Widerstand spürbar sein), um den

Arzneimittelrest vollständig aus der Flasche zu entfernen.

o Nach Abgabe der 8 therapeutischen Sprühstöße ist kein Klicken mehr zu hören und das

Zählwerk bleibt bei '8“ stehen. Anschließend ausgelöste Sprühstöße sind keine vollständigen

Sprühstöße mehr und sollten nicht zu Therapiezwecken verwendet werden.

Sobald PecFent nicht mehr länger benötigt wird, müssen die Patienten und die Mitglieder ihres

Haushalts angewiesen werden, stets alle von einer Verordnung übrig gebliebenen Flaschen möglichstbald zu entsorgen, indem sie diese in ihr kindergesichertes Behältnis zurückstecken und entsprechendden nationalen Anforderungen oder durch Zurückbringen in die Apotheke entsorgen.

Grünenthal GmbH

Zieglerstraße 652078 Aachen

Deutschland

EU/1/10/644/007

EU/1/10/644/001

EU/1/10/644/002

EU/1/10/644/005

EU/1/10/644/003

EU/1/10/644/004

EU/1/10/644/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. August 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17 Juli 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.