PAZENIR 5mg / ml pulver zur herstellung einer infusionsdispersion merkblatt medikamente

Pazenir 5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion.

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-

Formulierung.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion 5 mg Paclitaxel als an Albumin gebundene

Nanopartikel-Formulierung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion.

Die rekonstituierte Dispersion hat einen pH-Wert von 6-7,5 und eine Osmolalität von300-360 mOsm/kg.

Die Farbe des Pulvers ist weiß bis gelb.

Die Monotherapie mit Pazenir wird angewendet für die Behandlung des metastasierten

Mammakarzinoms bei erwachsenen Patienten, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten

Erkrankung fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthracyclin-enthaltende Therapienicht angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Pazenir ist in Kombination mit Gemcitabin indiziert für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen

Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas.

Pazenir wird angewendet in Kombination mit Carboplatin für die Erstlinienbehandlung desnicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei erwachsenen Patienten, bei denen keine potentiell kurative

Operation und/oder Strahlentherapie möglich ist.

Die Anwendung von Pazenir sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in

Einrichtungen, die auf Therapien mit Zytostatika spezialisiert sind, erfolgen. Es soll nicht als Ersatzfür andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetztwerden.

Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis für Pazenir beträgt 260 mg/m2, gegeben als intravenöse Infusion über30 Minuten alle 3 Wochen.

Dosisanpassung während der Behandlung des Mammakarzinoms

Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum voneiner Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie während der Therapie mit Pazenirsollte die Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 220 mg/m2 reduziert werden. Bei Wiederauftreteneiner schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte die Dosis auf180 mg/m2 herabgesetzt werden. Pazenir sollte nicht angewendet werden, bis sich die

Neutrophilenzahl auf > 1.500 Zellen/mm3 erholt hat. Bei einer sensorischen Neuropathie Grad 3 ist die

Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allennachfolgenden Zyklen ist die Dosis zu reduzieren.

Adenokarzinom des Pankreas

Die in Kombination mit Gemcitabin empfohlene Dosis von Pazenir beträgt 125 mg/m2, verabreicht alsintravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Dieempfohlene Dosis des Kombinationspartners Gemcitabin beträgt 1.000 mg/m2 als intravenöse Infusionüber 30 Minuten unmittelbar im Anschluss an die Pazenir-Gabe an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden28-Tage-Zyklus.

Dosisanpassungen während der Behandlung des Adenokarzinoms des Pankreas

Tabelle 1: Dosisstufenreduktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Dosisstufe Pazenir-Dosis (mg/m2) Gemcitabin-Dosis (mg/m2)

Volle Dosis 125 1.0001. Dosisstufenreduktion 100 8002. Dosisstufenreduktion 75 600

Falls eine weitere

Dosisreduktion erforderlich Absetzen der Behandlung Absetzen der Behandlungwird

Tabelle 2: Dosismodifikationen bei Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu Beginn oderwährend eines Zyklus bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Zyklus- ANZ Thrombozytenzahl Gemcitabin-tag (Zellen/mm3) (Zellen/mm3) Pazenir-Dosis Dosis

Tag 1 < 1.500 ODER < 100.000 Verabreichung der Dosen bis zur Erholungverschieben

Tag 8 ≥ 500 aber < 1.000 ODER ≥ 50.000 aber < 75.000 Dosen um 1 Dosisstufe reduzieren< 500 ODER < 50.000 Dosen nicht verabreichen

Tag 15: Sofern die Dosen an Tag 8 ohne Modifikation verabreicht wurden:

Mit der Dosisstufe von Tag 8behandeln, anschließend

Tag 15 ≥ 500 aber < 1.000 ODER ≥ 50 000 aber < 75.000 Leukozyten-Wachstumsfaktoren

ODER

Dosen gegenüber Dosen von Tag 8 um1 Dosisstufe reduzieren< 500 ODER < 50.000 Dosen nicht verabreichen

Tag 15: Sofern die Dosen an Tag 8 reduziert wurden:

Wieder mit den Dosisstufen von Tag 1behandeln, anschließend

Tag 15 ≥ 1.000 UND ≥ 75.000 Leukozyten-Wachstumsfaktoren

ODER

Mit denselben Dosen wie an Tag 8behandeln

Mit den Dosisstufen von Tag 8behandeln, anschließend Leukozyten-≥ 500 aber < 1.000 ODER ≥ 50.000 aber < 75.000 Wachstumsfaktoren

ODER

Dosen gegenüber Dosen von Tag 8 um1 Dosisstufe reduzieren< 500 ODER < 50.000 Dosen nicht verabreichen

Tag 15: Sofern die Dosen an Tag 8 nicht verabreicht wurden:

Wieder mit der Dosisstufe von Tag 1behandeln, anschließend

Tag 15 ≥ 1000 UND ≥ 75.000 Leukozyten-Wachstumsfaktoren

ODER

Dosen gegenüber Dosen von Tag 1 um1 Dosisstufe reduzieren

Dosen um 1 Dosisstufe reduzieren,anschließend Leukozyten-≥ 500 aber < 1.000 ODER ≥ 50.000 aber < 75.000 Wachstumsfaktoren

ODER

Dosen gegenüber Dosen von Tag 1 um2 Dosisstufen reduzieren< 500 ODER < 50.000 Dosen nicht verabreichen

Abkürzungen: ANZ = Absolute Neutrophilenzahl (ANC = Absolute Neutrophil Count); Leukozyten (WBC = white blood cell)

Tabelle 3: Dosismodifikationen wegen anderer unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei

Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Unerwünschte

Arzneimittelwirkung Pazenir-Dosis Gemcitabin-Dosis(UAW)

Febrile Neutropenie: Dosen so lange nicht verabreichen, bis sich das Fieber zurückgebildet

Grad 3 oder 4 hat und die ANZ wieder ≥ 1.500 beträgt; Behandlung mitnächstniedrigerer Dosisstufe wiederaufnehmena

Dosis bis Besserung auf ≤ Grad 1

Periphere Neuropathie: nicht verabreichen; Behandlung mit Mit derselben Dosis

Grad 3 oder 4 nächstniedrigerer Dosisstufe behandelnwiederaufnehmena

Kutane Toxizität: Dosen auf nächstniedrigere Dosisstufe reduzierena; bei Persistieren der

Grad 2 oder 3 UAW Behandlung absetzen

Gastrointestinale

Toxizität: Dosen bis Besserung auf ≤ Grad 1 nicht verabreichen; Behandlung mit

Mukositis oder nächstniedrigerer Dosisstufe wiederaufnehmena

Diarrhoe Grad 3aDosisstufenreduktionen siehe Tabelle 1

Die empfohlene Dosis von Pazenir beträgt 100 mg/m2, verabreicht als intravenöse Infusion über30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus. Die empfohlene Dosis von

Carboplatin beträgt AUC = 6 mg*min/ml, verabreicht nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus, wobeimit der Verabreichung unmittelbar im Anschluss an die Gabe von Pazenir begonnen wird.

Dosisanpassungen während der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Pazenir sollte an Tag 1 eines Zyklus erst verabreicht werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl(ANZ) ≥ 1.500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 beträgt. Für jede dernachfolgenden wöchentlichen Gaben von Pazenir muss die ANZ ≥ 500 Zellen/mm3 und die

Thrombozytenzahl > 50.000 Zellen/mm3 betragen; andernfalls ist die Dosis auszusetzen, bis sich das

Blutbild entsprechend erholt hat. Wenn sich das Blutbild erholt hat, wird die Dosierung in derfolgenden Woche nach den Kriterien in Tabelle 4 wiederaufgenommen. Die nachfolgende Dosis istnur dann zu reduzieren, wenn die Kriterien in Tabelle 4 erfüllt sind.

Tabelle 4: Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom

Hämatologische Toxizität Auftreten Dosis von Pazenir Carboplatin-Dosis(mg/m2)1 (AUC mg*min/ml)1

Nadir der ANZ < 500/mm3 mit Erstes 75 4,5neutropenischem Fieber > 38 °C

ODER

Verschieben des nächsten Zyklus Zweites 50 3,0wegen persistierender Neutropenie2(Nadir der ANZ < 1.500/mm3)

ODER Drittes Absetzen der Behandlung

Nadir der ANZ < 500/mm3über > 1 Woche

Nadir der Thrombozytenzahl Erstes 75 4,5< 50.000/mm3 Zweites Absetzen der Behandlung1An Tag 1 des 21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Pazenir und Carboplatin gleichzeitig zu reduzieren. An Tag 8 oder 15 des21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Pazenir zu reduzieren; die Dosis von Carboplatin ist im folgenden Zyklus zu reduzieren.2Maximal 7 Tage nach der vorgesehenen Tag-1-Dosis des nächsten Zyklus.

Bei kutaner Toxizität Grad 2 oder 3, Diarrhoe Grad 3 oder Mukositis Grad 3 ist die Behandlung zuunterbrechen, bis eine Besserung der Toxizität auf ≤ Grad 1 erreicht ist, anschließend wird die

Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle 5 wiederaufgenommen. Bei peripherer

Neuropathie ≥ Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Rückbildung auf ≤ Grad 1 erreichtist. Die Behandlung kann in nachfolgenden Zyklen nach den Vorgaben in Tabelle 5 mit dernächstniedrigeren Dosisstufe wiederaufgenommen werden. Bei jeder anderen nicht-hämatologischen

Toxizität Grad 3 oder 4 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung der Toxizitätauf ≤ Grad 2 erreicht ist, anschließend wird die Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle 5wiederaufgenommen.

Tabelle 5: Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom

Nicht-hämatologische Toxizität Auftreten Dosis von Pazenir Carboplatin-Dosis(mg/m2)1 (AUC mg*min/ml)1

Kutane Toxizität Grad 2 oder 3

Diarrhoe Grad 3 Erstes 75 4,5

Mukositis Grad 3

Periphere Neuropathie ≥ Grad 3 Zweites 50 3,0

Jede andere nicht-hämatologische

Toxizität Grad 3 oder 4 Drittes Absetzen der Behandlung

Kutane Toxizität, Diarrhoe oder

Mukositis Grad 4 Erstes Absetzen der Behandlung1An Tag 1 des 21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Pazenir und Carboplatin gleichzeitig zu reduzieren. An Tag 8 oder 15 des21-Tage-Zyklus ist die Dosis von Pazenir zu reduzieren; die Dosis von Carboplatin ist im folgenden Zyklus zu reduzieren.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x ULN und

Aspartataminotransferase [AST] ≤ 10 x ULN) sind unabhängig vom Anwendungsgebiet keine

Dosisanpassungen erforderlich. Die Patienten sind mit derselben Dosis zu behandeln wie Patienten mitnormaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom sowie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom, die eine mäßig bis stark eingeschränkte Leberfunktion(Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 5 x ULN und AST ≤ 10 x ULN) haben, wird eine Dosisreduktion um20 % empfohlen. Sofern der Patient die Behandlung über mindestens zwei Zyklen verträgt, kann diereduzierte Dosis auf die für Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis gesteigertwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mäßig bis starkeingeschränkte Leberfunktion haben, liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungenvor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN liegen keineausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor, unabhängig vom Anwendungsgebiet (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-

Clearance ≥ 30 bis < 90 ml/min) ist keine Anpassung der Initialdosis von Pazenir erforderlich. Es gibtkeine ausreichenden Daten zur Empfehlung von Dosisanpassungen von Pazenir bei Patienten mit starkeingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-

Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

Neben den für alle Patienten geltenden Dosisreduktionen werden für Patienten ab 65 Jahren keinezusätzlichen Dosisreduktionen empfohlen.

Von den 229 in der randomisierten Studie mit der Monotherapie mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel wegen Mammakarzinom behandelten Patienten waren 13 %mindestens 65 Jahre alt und < 2 % waren mindestens 75 Jahre alt. Bei den mindestens 65 Jahre alten

Patienten, die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel erhielten, traten Toxizitäten nichtdeutlich häufiger auf. Eine nachfolgende Analyse von 981 Patienten, die eine Monotherapie mit

Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel zur Behandlung des metastasierten

Mammakarzinoms erhielten und von denen 15 % ≥ 65 Jahre und 2 % ≥ 75 Jahre alt waren, zeigte bei

Patienten ≥ 65 Jahren jedoch eine höhere Inzidenz von Epistaxis, Diarrhoe, Dehydratation, Fatigueund peripheren Ödemen.

Von den 421 Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas in der randomisierten Studie, die

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin erhielten,waren 41 % mindestens 65 Jahre und 10 % mindestens 75 Jahre alt. Bei den mindestens 75 Jahre alten

Patienten, die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Gemcitabin erhielten, kam esmit höherer Inzidenz zu schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie Nebenwirkungen, welche zum

Absetzen der Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten ab einem Alter von 75 Jahren mit

Adenokarzinom des Pankreas sollten sorgfältig untersucht werden, bevor eine Behandlung erwogenwird (siehe Abschnitt 4.4).

Von den 514 Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in der randomisierten Studie, die

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin erhielten,waren 31 % mindestens 65 Jahre und 3,5 % mindestens 75 Jahre alt. Myelosuppressionen, periphere

Neuropathien und Arthralgien waren bei Patienten ab 65 Jahren häufiger als bei Patienten unter65 Jahren. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel/Carboplatin bei Patienten ab 75 Jahren vor.

Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell unter Verwendung der Daten von125 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Patienten ≥ 65 Jahren möglicherweiseanfälliger für die Entstehung einer Neutropenie während des ersten Behandlungszyklus sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei

Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende

Daten werden in den Abschnitt en 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kannjedoch nicht gegeben werden. Es gibt im Anwendungsgebiet des metastasierten Mammakarzinomsbzw. des Adenokarzinoms des Pankreas bzw. des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms keinenrelevanten Nutzen von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Kindern und

Jugendlichen.

Pazenir ist zur intravenösen Anwendung. Verabreichen Sie die rekonstituierte Dispersion von Pazenirintravenös mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter. Es wird empfohlen, den

Infusionsschlauch nach der Verabreichung mit isotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung zuspülen, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von < 1.500 Zellen/mm3.

Pazenir ist eine Albumin-gebundene Nanopartikel-Formulierung von Paclitaxel, die wesentlich anderepharmakologische Merkmale als andere Formulierungen von Paclitaxel aufweisen kann (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2). Es soll deshalb nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungenverwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden.

In seltenen Fällen wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, einschließlich sehrselten auftretender anaphylaktischer Reaktionen mit tödlichem Ausgang. Wenn eine

Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt und einesymptomatische Behandlung eingeleitet werden, und der Patient darf nicht erneut mit Paclitaxelbehandelt werden.

Knochenmarksuppression (insbesondere Neutropenie) tritt unter Therapie mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel häufig auf. Neutropenie ist dosisabhängig und einedosisbegrenzende Toxizität. Während der Therapie mit Pazenir muss das Blutbild regelmäßigkontrolliert werden. Die Patienten sollten daher keine erneuten Behandlungszyklen mit Pazenirerhalten, bis die Neutrophilenzahl wieder auf > 1.500 Zellen/mm3 angestiegen ist und die

Thrombozytenzahl wieder auf > 100.000 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Neuropathie

Sensorische Neuropathie tritt unter Therapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel häufig auf, die Entwicklung schwerer Symptome ist weniger häufig. Das Auftreten einersensorischen Neuropathie Grad 1 oder 2 erfordert normalerweise keine Dosisreduktion. Entwickeltsich unter einer Monotherapie mit Pazenir jedoch eine sensorische Neuropathie Grad 3, muss die

Behandlung bis zur Besserung auf Grad 1 oder 2 eingestellt werden. Für die nachfolgenden Zyklen mit

Pazenir wird eine Reduzierung der Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Entwickelt sich beikombinierter Anwendung von Pazenir und Gemcitabin eine periphere Neuropathie ≥ Grad 3, ist

Pazenir auszusetzen; die Behandlung mit Gemcitabin ist mit derselben Dosis fortzusetzen. Bei

Besserung der peripheren Neuropathie auf Grad 0 oder 1 ist die Behandlung mit Pazenir in reduzierter

Dosis wiederaufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2). Entwickelt sich bei kombinierter Anwendung von

Pazenir und Carboplatin eine periphere Neuropathie Grad 3 oder höher, ist die Behandlung bis zur

Besserung auf Grad 0 oder 1 auszusetzen, mit anschließender Dosisreduktion für alle nachfolgenden

Zyklen mit Pazenir und Carboplatin (siehe Abschnitt 4.2).

Sepsis

Über Sepsis wurde bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die Nanopartikel aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin erhielten, mit einer Rate von 5 %berichtet. Komplikationen infolge der Grunderkrankung Pankreaskarzinom, insbesondere

Gallenobstruktion oder das Vorhandensein eines Gallenstents, wurden als erhebliche begünstigende

Faktoren identifiziert. Wenn sich bei einem Patienten Fieber entwickelt (unabhängig von der

Neutrophilenzahl), sollte eine Behandlung mit Breitbandantibiotika begonnen werden. Bei febriler

Neutropenie ist die Behandlung mit Pazenir und Gemcitabin auszusetzen, bis sich das Fieberzurückgebildet hat und die ANZ auf ≥ 1.500 Zellen/mm3 angestiegen ist, anschließend ist die

Behandlung mit reduzierten Dosisstufen wiederaufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Pneumonitis

Zu Pneumonitis kam es bei 1 % der Patienten unter der Monotherapie mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel und bei 4 % der Patienten unter Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin. Alle Patienten sind auf

Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis engmaschig zu überwachen. Nach Ausschluss einerinfektiösen Ätiologie ist die Behandlung mit Pazenir und Gemcitabin dauerhaft abzusetzen undunverzüglich mit einer angemessenen Behandlung und unterstützenden Maßnahmen zu beginnen(siehe Abschnitt 4.2).

Da die Toxizität von Paclitaxel bei eingeschränkter Leberfunktion erhöht sein kann, ist bei der

Verabreichung von Pazenir bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen, insbesonderefür Myelosuppression. Diese Patienten müssen, bezogen auf die Entwicklung einer schweren

Myelosuppression, engmaschig überwacht werden.

Pazenir wird nicht empfohlen bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x

ULN. Ferner wird Pazenir nicht empfohlen bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des

Pankreas, die eine mäßig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN und

AST ≤ 10 x ULN) haben (siehe Abschnitt 5.2).

In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel

Stauungsinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion beobachtet. Die Mehrheit der betroffenen

Patienten hatte zuvor kardiotoxische Arzneimittel wie Anthracycline eingenommen oder wies einekardiale Grunderkrankung auf. Deshalb ist bei den mit Pazenir behandelten Patienten eine strengeärztliche Überwachung auf kardiale Ereignisse notwendig.

Metastasen im zentralen Nervensystem

Bei Patienten mit Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) wurden die Wirksamkeit und

Sicherheit von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel nicht nachgewiesen. ZNS-

Metastasen sind generell durch eine systemische Chemotherapie nicht gut zu kontrollieren.

Gastrointestinale Symptome

Falls bei den Patienten nach der Gabe von Pazenir Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe eintreten, könnendiese mit den üblichen Antiemetika und obstipierenden Mitteln behandelt werden.

Zystoides Makulaödem (CMÖ) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelt wurden. Patienten mit beeinträchtigtem Sehvermögensollten einer sofortigen und vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Fallsein CMÖ diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten ab 75 Jahre

Bei Patienten ab 75 Jahre wurde für die Kombinationsbehandlung mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel und Gemcitabin gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie kein

Nutzen gezeigt. Bei sehr alten Patienten (≥ 75 Jahre), die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel und Gemcitabin erhielten, kam es mit höherer Inzidenz zu schwerwiegenden

Nebenwirkungen sowie Nebenwirkungen, welche zum Absetzen der Behandlung führten, unteranderem zu hämatologischen Toxizitäten, peripherer Neuropathie, verringertem Appetit und

Dehydratation. Bei Patienten ab einem Alter von 75 Jahren mit Adenokarzinom des Pankreas istsorgfältig abzuklären, ob sie Pazenir in Kombination mit Gemcitabin tolerieren können. Dabei sindinsbesondere der Performance-Status, Komorbiditäten und ein erhöhtes Infektionsrisiko zuberücksichtigen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sonstige Hinweise

Da nur begrenzte Daten vorliegen, wurde bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas mitnormalen CA 19-9-Spiegeln vor Beginn der Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbuminund Paclitaxel und Gemcitabin hinsichtlich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens kein eindeutiger

Nutzen belegt (siehe Abschnitt 5.1).

Erlotinib sollte nicht zusammen mit Pazenir plus Gemcitabin gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100 mg, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Der Stoffwechsel von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und

CYP3A4 katalysiert (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb ist angesichts des Fehlens einer Studie zur

Erfassung pharmakokinetischer Arzneimittel-Wechselwirkungen Vorsicht geboten, wenn Paclitaxelzusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4hemmen (z. B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin,

Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir), da die Toxizitätvon Paclitaxel aufgrund der höheren Paclitaxel-Exposition erhöht sein kann. Die Anwendung von

Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 induzieren(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin), ist nicht empfohlen, da die

Wirksamkeit aufgrund der geringeren Paclitaxel-Exposition beeinträchtigt sein kann.

Paclitaxel und Gemcitabin haben keinen gemeinsamen Stoffwechselweg. Die Paclitaxel-Clearancewird primär bestimmt durch die von CYP2C8 und CYP3A4 vermittelte Metabolisierung mitanschließender biliärer Exkretion, während Gemcitabin durch Cytidindeaminase inaktiviert undanschließend mit dem Urin ausgeschieden wird. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen

Pazenir und Gemcitabin wurden beim Menschen nicht untersucht.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom wurde eine pharmakokinetische Studie mit

Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Carboplatin durchgeführt. Dabei wurdenzwischen Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel und Carboplatin keine klinischrelevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt.

Pazenir ist beim Mammakarzinom als Monotherapie, beim Adenokarzinom des Pankreas in

Kombination mit Gemcitabin bzw. beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom in Kombination mit

Carboplatin indiziert (siehe Abschnitt 4.1). Pazenir sollte nicht in Kombination mit anderen

Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet werden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu einen Monat nach der

Behandlung mit Pazenir eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männlichen Patienten, diemit Pazenir behandelt werden, wird angeraten, während und bis zu sechs Monate nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und es zu vermeiden, ein Kind zu zeugen.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Paclitaxel bei Schwangerenvor. Es besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaftschwerwiegende Geburtsfehler auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor

Beginn der Behandlung mit Pazenir einen Schwangerschaftstest durchführen. Pazenir darf währendder Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit

Paclitaxel aufgrund des klinischen Zustandes der Mutter erforderlich ist.

Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gingen in die Milch laktierender Ratten über (siehe

Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übergeht. Aufgrund derpotenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen ist Pazenir während der

Stillzeit kontraindiziert. Das Stillen muss während der Behandlung unterbrochen werden.

Bei männlichen Ratten verursachten Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel

Unfruchtbarkeit (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund von Beobachtungen bei Tieren kann sowohl diemännliche als auch die weibliche Fertilität beeinträchtigt werden.

Männliche Patienten sollten sich vor der Behandlung über eine Spermakonservierung beraten lassen,da durch die Therapie mit Pazenir die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit besteht.

Paclitaxel hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Paclitaxel kann Nebenwirkungen verursachen wie Müdigkeit (sehr häufig)und Schwindel (häufig), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen auswirken können. Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder

Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindlig fühlen.

Die häufigsten klinisch relevanten Nebenwirkungen, welche mit der Anwendung von Nanopartikelnaus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Zusammenhang standen, waren Neutropenie, periphere

Neuropathie, Arthralgie/Myalgie und gastrointestinale Erkrankungen.

In Tabelle 6 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in Verbindung mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel als Monotherapie bei jeder Dosis und Indikation in klinischen

Studien aufgetreten sind (N = 789) sowie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxelin Kombination mit Gemcitabin beim Adenokarzinom des Pankreas in der klinischen Phase-III-Studie(N = 421), mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit

Carboplatin beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom in der Phase-III-Studie (N = 514) und bei der

Anwendung nach der Zulassung.

Die Häufigkeitsangaben sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxelberichtet wurden

Kombinations- Kombinations-

Monotherapie (N = 789) therapie mit therapie mit

Gemcitabin Carboplatin(N = 421) (N = 514)

Infektion, Harnwegsinfektion, Sepsis, Pneumonie, Pneumonie,

Follikulitis, Infektion der oberen orale Candidose Bronchitis, Infektion

Häufig: Atemwege, Candidiasis, der oberen

Sinusitis Atemwege,

Harnwegsinfektion

Sepsis1, neutropenische Sepsis1, Sepsis, orale

Pneumonie, orale Candidose, Candidose

Nasopharingitis, Zellulitis,

Gelegentlich: Herpes simplex, Virusinfektion,

Herpes zoster, Pilzinfektion,katheterbedingte Infektion,

Infektion an der Injektionsstelle

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Tumornekrose,

Metastasenschmerz

Knochenmarksuppression, Neutropenie, Neutropenie3,

Sehr häufig: Neutropenie, Thrombozytopenie, Thrombozytopenie3,

Thrombozytopenie, Anämie, Anämie Anämie3,

Leukopenie, Lymphopenie Leukopenie3

Häufig: Febrile Neutropenie Panzytopenie Febrile Neutropenie,

Lymphopenie

Thrombotisch- Panzytopenie

Gelegentlich: thrombozyto-penische Purpura

Selten: Panzytopenie

Arzneimittelüber-

Gelegentlich: Überempfindlichkeit empfindlichkeit,

Selten: Schwere Überempfindlichkeit1

Kombinations- Kombinations-

Monotherapie (N = 789) therapie mit therapie mit

Gemcitabin Carboplatin(N = 421) (N = 514)

Dehydratation, verminderter Appetit

Sehr häufig: Anorexie verminderter

Appetit,

Hypokaliämie

Häufig: Dehydratation, verminderter Dehydratation

Appetit, Hypokaliämie

Hypophosphatämie,

Flüssigkeitsretention,

Gelegentlich: Hypoalbuminämie, Polydipsie,

Hyperglykämie, Hypokalzämie,

Hypoglykämie, Hyponatriämie

Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom1

Sehr häufig: Depression,

Schlaflosigkeit

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, Angst Schlaflosigkeit

Angst

Gelegentlich: Unruhe

Periphere Neuropathie, Periphere Periphere

Neuropathie, Hypästhesie, Neuropathie, Neuropathie

Sehr häufig: Parästhesie Schwindelgefühl,

Kopfschmerzen,

Dysgeusie

Periphere sensorische Schwindelgefühl,

Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen,periphere motorische Dysgeusie

Häufig: Neuropathie, Ataxie,

Kopfschmerzen,

Gefühlsstörung, Somnolenz,

Dysgeusie

Polyneuropathie, Areflexie, Lähmung des

Synkope, orthostatischer siebten Hirnnervs

Schwindel, Dyskinesie,

Gelegentlich: Hyporeflexie, Neuralgie,neuropathischer Schmerz,

Tremor,

Sinnesempfindungsverlust

Nicht bekannt: Multiple Hirnnervenlähmungen1

Kombinations- Kombinations-

Monotherapie (N = 789) therapie mit therapie mit

Gemcitabin Carboplatin(N = 421) (N = 514)

Verschwommenes Sehen, Tränensekretion Verschwommenes

Tränensekretion verstärkt, verstärkt Sehen

Häufig: trockenes Auge,

Keratokonjunktivitis sicca,

Madarosis

Verminderte Sehschärfe, Zystoidesanomales Sehen, Augenreizung, Makulaödem

Gelegentlich: Augenschmerzen,

Konjunktivitis, Sehstörung,

Augenjucken, Keratitis

Selten: Zystoides Makulaödem1

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo

Gelegentlich: Tinnitus, Ohrschmerzen

Häufig: Arrhythmie, Tachykardie, Stauungsinsuffi-supraventrikuläre Tachykardie zienz, Tachykardie

Herzstillstand,

Stauungsinsuffizienz,

Selten: Funktionsstörung des linken

Ventrikels, atrioventrikulärer

Block1, Bradykardie

Häufig: Hypertonie, Lymphödem, Hypotonie, Hypotonie,

Flush, Hitzewallungen Hypertonie Hypertonie

Gelegentlich: Hypotonie, Orthostasesyndrom, Flush Flushperipheres Kältegefühl

Selten: Thrombose

Sehr häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Dyspnoe

Husten

Interstitielle Pneumonitis2, Pneumonitis, Hämoptoe,

Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Nasenverstopfung Epistaxis, Husten

Pharyngolaryngealschmerzen,

Husten, Rhinitis, Rhinorrhoe

Kombinations- Kombinations-

Monotherapie (N = 789) therapie mit therapie mit

Gemcitabin Carboplatin(N = 421) (N = 514)

Lungenembolie, pulmonale Halstrockenheit, Pneumonitis

Thromboembolie, Pleuraerguss, trockene

Belastungsdyspnoe, Sinus Nasenschleimhaut

Sekretstau, verminderte

Gelegentlich: Atemgeräusche, Husten mit

Auswurf, allergische Rhinitis,

Heiserkeit, Nasenverstopfung,trockene Nasenschleimhaut,

Giemen

Nicht bekannt: Stimmbandparese1

Diarrhoe, Diarrhoe, Erbrechen,

Erbrechen, Übelkeit,

Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Übelkeit, Obstipation

Sehr häufig: Obstipation, Stomatitis Obstipation,

Abdominalschmerz,

Oberbauch

Gastroösophageale Darmobstruktion, Stomatitis,

Refluxerkrankung, Dyspepsie, Kolitis, Stomatitis, Dyspepsie,

Häufig: Abdominalschmerz, Mundtrockenheit Dysphagie,

Abdominale Distension, Abdominalschmerz

Schmerzen Oberbauch, orale

Hypoästhesie

Rektalblutung, Dysphagie,

Flatulenz, Glossodynie,

Mundtrockenheit, schmerzendes

Gelegentlich: Zahnfleisch, lockerer Stuhlgang,

Ösophagitis, Schmerzen

Unterbauch, Mundulzeration,

Mundschmerzen

Häufig: Cholangitis Hyperbilirubinämie

Gelegentlich: Hepatomegalie

Sehr häufig: Alopezie, Ausschlag Alopezie, Alopezie, Ausschlag

Ausschlag

Kombinations- Kombinations-

Monotherapie (N = 789) therapie mit therapie mit

Gemcitabin Carboplatin(N = 421) (N = 514)

Pruritus, trockene Haut, Pruritus, trockene Pruritus,

Nagelerkrankung, Erythem, Haut, Nagelerkrankung

Fingernagelpigmentation/ Nagelerkrankung

Häufig: Nagelverfärbung,

Hauthyperpigmentierung,

Onycholyse,

Nagelveränderungen

Lichtempfindlichkeitsreaktion, Exfoliation der

Urtikaria, Hautschmerzen, Haut, allergischegeneralisierter Pruritus, Dermatitis, Urtikaria

Ausschlag mit Juckreiz,

Hauterkrankung,

Pigmentierungsstörung,

Hyperhidrose, Onychomadesis,erythematöser Ausschlag,

Gelegentlich: generalisierter Ausschlag,

Dermatitis, nächtliche

Schweißausbrüche,makulopapulöser Ausschlag,

Vitiligo, Hypotrichose,

Schmerzhaftigkeit des

Nagelbetts, Nagelbeschwerden,makulöser Ausschlag, papulöser

Ausschlag, Hautläsion,aufgeschwollenes Gesicht

Sehr Selten: Stevens-Johnson-Syndrom1,

Epidermolysis acuta toxica 1

Palmar-plantares

Nicht bekannt: Erythrodysästhesiesyndrom1, 4,

Sklerodermie1

Arthralgie, Myalgie, Arthralgie, Myalgie

Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie Schmerz in einer

Extremität

Rückenschmerzen, Schmerz in Muskuläre Rückenschmerzen,einer Extremität, Schwäche, Schmerz in einer

Häufig: Knochenschmerzen, Knochenschmerzen Extremität,

Muskelkrämpfe, Schmerzen des

Gliederschmerzen Muskel- und

Skelettsystems

Kombinations- Kombinations-

Monotherapie (N = 789) therapie mit therapie mit

Gemcitabin Carboplatin(N = 421) (N = 514)

Brustwandschmerz, muskuläre

Schwäche, Nackenschmerzen,

Leistenschmerzen,

Gelegentlich: Muskelspasmen, Schmerzen des

Muskel- und Skelettsystems,

Flankenschmerz,

Gliederbeschwerden,

Muskelschwäche

Häufig: Akutes

Hämaturie, Dysurie, Hämolytisch-

Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Polyurie, urämisches

Harninkontinenz Syndrom

Gelegentlich: Brustschmerz

Ermüdung, Asthenie, Fieber Ermüdung, Ermüdung,

Sehr häufig: Asthenie, Fieber, Asthenie,peripheres Ödem, peripheres Ödem

Schüttelfrost,

Unwohlsein, Lethargie, Reaktion an der Fieber,

Schwäche, peripheres Ödem, Infusionsstelle Brustkorbschmerz

Schleimhautentzündung,

Schmerz, Rigor, Ödem,

Häufig: verschlechterter

Allgemeinzustand,

Brustkorbschmerz,grippeähnliche Erkrankung,

Hyperpyrexie

Brustkorbbeschwerden, Schleimhautent-anomaler Gang, Schwellung, zündung, Extravasat

Reaktion an der Injektionsstelle an der

Gelegentlich: Infusionsstelle,

Entzündung an der

Infusionsstelle,

Ausschlag an der

Infusionsstelle

Selten: Extravasat

Kombinations- Kombinations-

Monotherapie (N = 789) therapie mit therapie mit

Gemcitabin Carboplatin(N = 421) (N = 514)

Untersuchungen

Gewicht erniedrigt,

Sehr häufig: erhöhte

Alaninamino-transferase

Gewicht erniedrigt, erhöhte Erhöhte Gewicht erniedrigt,

Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartatamino- erhöhte

Aspartataminotransferase, transferase, Alaninamino-erniedrigter Hämatokrit, erhöhtes Bilirubin transferase, erhöhte

Häufig: erniedrigte Erythrozytenzahl, im Blut, erhöhtes Aspartatamino-erhöhte Körpertemperatur, Kreatinin im Blut transferase, erhöhteerhöhte alkalische

Gamma-Glutamyltransferase, Phosphatase im Bluterhöhte alkalische Phosphataseim Blut

Erhöhter Blutdruck, erhöhtes

Gewicht, erhöhte

Laktatdehydrogenase im Blut,

Gelegentlich: erhöhtes Kreatinin im Blut,

Glucose im Blut erhöht,

Phosphor im Blut erhöht,

Kalium im Blut erniedrigt,erhöhtes Bilirubin

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Kontusion

Selten: Radiation-Recall-Syndrom,strahlenbedingte Pneumonitis1 Wie im Rahmen der Überwachung von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel nach Zulassung berichtet.2 Die Berechnung der Pneumonitishäufigkeit erfolgte auf Basis gepoolter Daten von 1.310 Patienten, die im Rahmenklinischer Studien wegen Mammakarzinom oder anderer Indikationen eine Monotherapie mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel erhielten.3 Anhand von Laboruntersuchungen erhoben: höchster Grad der Myelosuppression (behandeltes Kollektiv).4 Bei einigen Patienten, die früher mit Capecitabin behandelt wurden.

Dieser Abschnitt enthält die häufigsten Nebenwirkungen mit klinischer Relevanz, welche in

Verbindung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel auftraten.

Es wurden Nebenwirkungen von 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom bewertet, die inder pivotalen klinischen Phase-III-Studie einmal alle drei Wochen mit 260 mg/m2 Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelt wurden (Monotherapie mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel).

Es wurden Nebenwirkungen von 421 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom bewertet,welche mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabinbehandelt wurden (an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus mit jeweils 125 mg/m2

Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin in einer

Dosierung von 1.000 mg/m2) und von 402 mit einer Gemcitabin-Monotherapie behandelten Patienten,die eine systemische Erstlinienbehandlung bei einem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreaserhielten (Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin).

Es wurden Nebenwirkungen von 514 Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom bewertet,die mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin(100 mg/m2 Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel an den Tagen 1, 8 und 15 einesjeden 21-Tage-Zyklus in Kombination mit Carboplatin, welches an Tag 1 eines jeden Zyklus gegebenwurde) in der randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie behandelt wurden(Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Carboplatin). Die Beurteilung der Taxan-

Toxizität anhand der von den Patienten gemachten Angaben erfolgte mithilfe der 4 Unterskalen des

Fragebogens 'Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane“. Bei der Analyse fürwiederholte Messungen fielen die Ergebnisse auf 3 der 4 Unterskalen (periphere Neuropathie,

Schmerzen an Händen/Füßen und Hörvermögen) zugunsten von Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin aus (p ≤ 0,002). Für die weitere

Unterskala (Ödeme) wurde kein Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt.

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin

Über Sepsis wurde mit einer Rate von 5 % berichtet bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin im Rahmeneiner klinischen Studie beim Adenokarzinom des Pankreas erhielten. Von den 22 Sepsis-Fällen, dieunter Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit

Gemcitabin berichtet wurden, verliefen 5 tödlich. Komplikationen infolge der Grunderkrankung

Pankreaskarzinom, insbesondere Gallenobstruktion oder das Vorhandensein eines Gallenstents,wurden als erhebliche begünstigende Faktoren identifiziert. Wenn sich bei einem Patienten Fieberentwickelt (unabhängig von der Neutrophilenzahl), sollte eine Behandlung mit Breitbandantibiotikabegonnen werden. Bei febriler Neutropenie ist die Behandlung mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel und Gemcitabin auszusetzen, bis sich das Fieber zurückgebildethat und die ANZ auf ≥ 1.500 Zellen/mm3 angestiegen ist, anschließend ist die Behandlung mitreduzierten Dosisstufen wiederaufzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel - metastasiertes

Mammakarzinom

Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom war Neutropenie die auffälligste wichtigehämatologische Toxizität (von 79 % der Patienten gemeldet) und war schnell reversibel unddosisabhängig; Leukopenie wurde von 71 % der Patienten gemeldet. Neutropenie Grad 4(< 500 Zellen/mm3) trat bei 9 % der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxelbehandelten Patienten auf. Febrile Neutropenie trat bei vier mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten auf. Anämie (Hb < 10 g/dl) wurde bei46 % der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patientenbeobachtet und war in drei Fällen schwer (Hb < 8 g/dl). Lymphopenie wurde bei 45 % der Patientenbeobachtet.

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin

In Tabelle 7 sind die Häufigkeit und der Schweregrad pathologischer Blutbildwerte bei Patienten, diemit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin bzw. nurmit Gemcitabin behandelt wurden, aufgeführt.

Tabelle 7: Pathologische Blutbildwerte in der Studie an Patienten mit Adenokarzinom des

Pankreas

Nanopartikel aus

Humanserumalbumin und

Paclitaxel (125 mg/m2)/ Gemcitabin

Gemcitabin

Grad 1-4 Grad 3-4 Grad 1-4 Grad 3-4(%) (%) (%) (%)

Anämiea,b 97 13 96 12

Neutropeniea,b 73 38 58 27

Thrombozytopenieb,c 74 13 70 9a 405 beurteilte Patienten in der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin behandelten Gruppeb 388 beurteilte Patienten in der mit Gemcitabin behandelten Gruppec 404 beurteilte Patienten in der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin behandelten Gruppe.

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Carboplatin

Über Anämie und Thrombozytopenie wurde im Nanopartikel aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel/Carboplatin-Arm häufiger als im Taxol/Carboplatin-Arm berichtet (54 % versus 28 % bzw.45 % versus 27 %).

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel - metastasiertes

Mammakarzinom

Generell war die Häufigkeit und Schwere der Neurotoxizität bei den mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten dosisabhängig. Periphere Neuropathie(hauptsächlich sensorische Neuropathie Grad 1 oder 2) wurde bei 68 % der mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten beobachtet, 10 % hatten den

Schweregrad 3. Es gab keinen Fall von Grad 4.

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin

Unter der Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit

Gemcitabin lag die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 3bei 140 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Besserung um mindestens 1 Grad betrug 21 Tage, und diemediane Zeit bis zur Besserung einer peripheren Neuropathie Grad 3 auf Grad 0 oder 1 betrug29 Tage. Von den Patienten, bei denen die Behandlung wegen peripherer Neuropathie unterbrochenwurde, konnten 44 % (31/70 Patienten) die Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbuminund Paclitaxel in einer reduzierten Dosis wiederaufnehmen. Bei keinem der mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin behandelten Patienten kam es zuperipherer Neuropathie Grad 4.

Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Carboplatin

Unter der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit Nanopartikelnaus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin lag die mediane Zeit bis zumerstmaligen Auftreten einer behandlungsbedingten peripheren Neuropathie Grad 3 bei 121 Tagen, unddie mediane Zeit bis zur Besserung der behandlungsbedingten peripheren Neuropathie von Grad 3 auf

Grad 1 betrug 38 Tage. Bei keinem der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in

Kombination mit Carboplatin behandelten Patienten kam es zu einer peripheren Neuropathie Grad 4.

Während der Überwachung nach Zulassung wurde unter der Behandlung mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel selten über eine verminderte Sehschärfe infolge eines zystoiden

Makulaödems berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin

Zu Pneumonitis kam es bei 4 % der Patienten unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin. Von den 17 Fällen von Pneumonitis, die bei Patientengemeldet wurden, die mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit

Gemcitabin behandelt wurden, hatten 2 einen tödlichen Ausgang. Alle Patienten sind auf Anzeichenund Symptome einer Pneumonitis engmaschig zu überwachen. Nach Ausschluss einer infektiösen

Ätiologie und Stellung der Diagnose Pneumonitis ist die Behandlung mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel und Gemcitabin dauerhaft abzusetzen und unverzüglich mit einerangemessenen Behandlung und unterstützenden Maßnahmen zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel - metastasiertes

Mammakarzinom

Übelkeit trat bei 29 % und Diarrhoe bei 25 % der Patienten auf.

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel - metastasiertes

Mammakarzinom

Alopezie wurde bei > 80 % der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxelbehandelten Patienten beobachtet. Die Mehrzahl der Alopezie-Ereignisse trat innerhalb von wenigerals einem Monat nach Beginn der Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel auf. Bei den meisten Patienten, bei denen es zu Alopezie kommt, ist mit einem ausgeprägten

Haarverlust von ≥ 50 % zu rechnen.

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel - metastasiertes

Mammakarzinom

Arthralgie trat bei 32 % der mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten

Patienten auf und war in 6 % der Fälle schwerwiegend. Myalgie trat bei 24 % der mit Nanopartikelnaus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten Patienten auf und war in 7 % der Fälleschwerwiegend. Die Symptome waren gewöhnlich vorübergehend, traten meist drei Tage nach der

Gabe von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel auf und verschwanden innerhalbeiner Woche.

Monotherapie mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel - metastasiertes

Mammakarzinom

Asthenie/Fatigue wurde bei 40 % der Patienten gemeldet.

Die Studie umfasste 106 Patienten, von diesen waren 104 pädiatrische Patienten im Alter von6 Monaten bis unter 18 Jahren (siehe Abschnitt 5.1). Bei jedem Patienten trat mindestens1 Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anämie,

Leukopenie und Fieber. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die für mehr als 2 Patienten berichtetwurden, waren Fieber, Rückenschmerzen, peripheres Ödem und Erbrechen. Bei der begrenzten Anzahlder mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelten pädiatrischen Patienten,wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Sicherheitsprofil ähnelte dem dererwachsenen Population.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gegen eine Überdosierung mit Paclitaxel ist kein Antidot bekannt. Im Fall einer Überdosierung mussder Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die am wichtigstenvorkommenden Toxizitäten wie Knochenmarkdepression, Mukositis und periphere Neuropathiegerichtet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, pflanzliche Alkaloide und anderenatürliche Mittel, Taxane, ATC-Code: L01CD01

Paclitaxel ist ein Antimikrotubuli-Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den

Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli durch Hemmung ihrer Depolymerisation stabilisiert.

Diese Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation desmikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionenwesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von Mikrotubulibündeln während des

Zellzyklus und multiple Mikrotubuli-Asteren in der Mitose.

Pazenir enthält Paclitaxel, das an ca. 130 nm große Humanserumalbumin-Nanopartikel gebunden ist,so dass Paclitaxel in einem nicht-kristallinen, amorphen Zustand vorliegt. Nach intravenöser

Verabreichung dissoziieren die Nanopartikel rasch zu löslichen, ca. 10 nm großen, an Albumingebundenen Paclitaxel-Komplexen. Es ist bekannt, dass Albumin die kaveoläre Transzytose von

Plasmakomponenten in die Endothelzellen vermittelt, und im Rahmen von In-vitro-Studien wurdenachgewiesen, dass die Gegenwart von Albumin den Transport von Paclitaxel durch die

Endothelzellen fördert. Es wird angenommen, dass dieser verbesserte transendotheliale kaveoläre

Transport durch den Albuminrezeptor gp-60 vermittelt wird und aufgrund des albuminbindenden

Proteins Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine (SPARC) eine verstärkte Paclitaxel-Akkumulationim Bereich des Tumors auftritt.

Mammakarzinom

Die Anwendung von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel für das metastasierte

Mammakarzinom wird durch Daten von 106 Patienten in zwei einarmigen unverblindeten Studien undvon 454 Patienten, die in einer randomisierten Phase-III-Vergleichsstudie behandelt wurden,unterstützt. Diese Informationen sind unten aufgeführt.

Einarmige unverblindete Studien

In einer Studie wurden 43 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelt, welche in Form einer Infusion über 30 Minuten miteiner Dosis von 175 mg/m2 gegeben wurden. In der zweiten Studie wurde eine Dosis von 300 mg/m2als Infusion über 30 Minuten an 63 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom verwendet. Die

Patienten wurden ohne vorherige Steroidgabe oder geplante G-CSF-Unterstützung behandelt. Die

Zyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen gegeben. Die Ansprechraten bei allen Patienten betrugenjeweils 39,5 % (95%-KI: 24,9 %-54,2 %) und 47,6 % (95%-KI: 35,3 %-60,0 %). Die mediane Zeit biszum Fortschreiten der Krankheit betrug 5,3 Monate (175 mg/m2; 95%-KI: 4,6-6,2 Monate) und6,1 Monate (300 mg/m2; 95%-KI: 4,2-9,8 Monate).

Randomisierte Vergleichsstudie

Diese multizentrische Studie wurde bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom durchgeführt,die alle 3 Wochen eine Monotherapie mit Paclitaxel erhielten, entweder in Form vonlösungsmittelhaltigem Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion mit Prämedikation zur Verhütungeiner Überempfindlichkeit (N = 225) oder in Form von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel 260 mg/m2 als 30-minütige Infusion ohne Prämedikation (N = 229).

Bei der Aufnahme in die Studie hatten 64 % der Patienten einen beeinträchtigten Allgemeinzustand(ECOG 1 oder 2), 79 % hatten viszerale Metastasen und 76 % hatten mehr als 3 Metastasestellen.14 % der Patienten hatten vorher noch keine Chemotherapie erhalten, 27 % hatten nur eine adjuvante

Chemotherapie erhalten, 40 % nur wegen Metastasierung und 19 % wegen Metastasierung und zuradjuvanten Behandlung. 59 % der Patienten erhielten das Studienarzneimittel als Zweitlinien-Therapieoder in späterer Therapielinie. 77 % der Patienten hatten früher bereits Anthracycline erhalten.

Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit sowieprogressionsfreies Überleben und Überleben für Patienten, die zuvor bereits eine First-Line-Therapieerhalten hatten, sind unten dargelegt.

Tabelle 8: Ergebnisse für Gesamtansprechrate, mediane Zeit bis zum Fortschreiten der

Krankheit und progressionsfreies Überleben laut Beurteilung des Prüfarztes

Nanopartikel aus Lösungsmittelhaltiges

Wirksamkeitsvariable Humanserumalbumin und Paclitaxel

Paclitaxel (175 mg/m2) p-Wert(260 mg/m2)

Ansprechrate [95%-KI] (%)> First-Line-Therapie 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a

*Mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression [95%-KI] (Wochen)> First-Line-Therapie 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b

*Medianes progressionsfreies Überleben [95%-KI] (Wochen)> First-Line-Therapie 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b

*Überleben [95%-KI] (Wochen)> First-Line-Therapie 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b

*Diese Daten basieren auf dem klinischen Studienbericht: CA012-0 Zusatz, endgültige Fassung (23. März 2005)a Chi-Quadrat-Testb Log-Rank-Test229 in der randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel behandelte Patienten wurden auf Sicherheit hin evaluiert.

Neurotoxizität gegenüber Paclitaxel wurde durch die Verbesserung um einen Schweregrad bei

Patienten, die zu einem Zeitpunkt während der Therapie eine periphere Neuropathie Grad 3 erlebten,evaluiert. Der natürliche Verlauf von peripherer Neuropathie bis zum Abklingen auf Baselineaufgrund der kumulativen Toxizität von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxelnach > 6 Behandlungszyklen wurde nicht evaluiert und ist weiterhin unbekannt.

Adenokarzinom des Pankreas

Eine multizentrische, multinationale, randomisierte, unverblindete Studie wurde an 861 Patientendurchgeführt, um Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin mit der

Gemcitabin-Monotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinomdes Pankreas zu vergleichen. Die Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel wurden den

Patienten (N = 431) als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 125 mg/m2gefolgt von Gemcitabin als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 1.000 mg/m2an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus verabreicht. Im Vergleichstherapie-Arm wurdedie Gemcitabin-Monotherapie den Patienten (N = 430) entsprechend der empfohlenen Dosis und desempfohlenen Dosierungsschemas verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Progress oder bis zur

Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Von den 431 Patienten mit Adenokarzinom des

Pankreas, die auf die Behandlung mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in

Kombination mit Gemcitabin randomisiert wurden, waren die meisten (93 %) weißer, 4 % schwarzerund 2 % asiatischer ethnischer Herkunft. 16 % der Patienten wiesen einen

Karnofsky-Performance-Status (KPS) von 100, 42 % einen KPS von 90, 35 % einen KPS von 80, 7 %einen KPS von 70 und < 1 % einen KPS von unter 70 auf. Patienten mit hohem kardiovaskulärem

Risiko, anamnestisch bekannter peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder

Bindegewebserkrankung und/oder interstitieller Lungenerkrankung waren von der Studieausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Behandlungsarm Nanopartikel aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel/Gemcitabin im Median 3,9 Monate und im Gemcitabin-Arm 2,8 Monate lang behandelt.32 % der Patienten im Behandlungsarm Nanopartikel aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel/Gemcitabin gegenüber 15 % der Patienten im Gemcitabin-Arm wurden 6 oder mehr

Monate lang behandelt. Im behandelten Kollektiv betrug die mediane relative Dosisintensität für

Gemcitabin im Behandlungsarm Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin75 % und im Gemcitabin-Arm 85 %. Die mediane relative Dosisintensität von Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel betrug 81 %. Im Behandlungsarm Nanopartikel aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin wurde eine höhere mediane kumulative

Gemcitabin-Dosis verabreicht (11.400 mg/m2) als im Gemcitabin-Arm (9.000 mg/m2).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die wichtigsten sekundären

Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Gesamtansprechrate (ORR), beideerhoben durch unabhängige, zentrale, verblindete radiologische Befundung anhand der

RECIST-Leitlinien (Version 1.0).

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse aus der randomisierten Studie an Patienten mit

Adenokarzinom des Pankreas (Intent-to-treat-Kollektiv)

Nanopartikel aus Gemcitabin

Humanserumalbumin und (N = 430)

Paclitaxel(125 mg/m2)/Gemcitabine(N = 431)

Gesamtüberleben

Anzahl Todesfälle (%) 333(77) 359 (83)

Mediane

Gesamtüberlebenszeit, 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23)

Monate (95 %-KI)

HR a

A+G/G(95 %-Kl) 0,72 (0,617; 0,835)p-Wertb < 0,0001

Überlebensrate in %(95 %-KI) nach1 Jahr 35 % (29,7; 39,5) 22 % (18,1; 26,7)2 Jahren 9 % (6,2; 13,1) 4 % (2,3; 7,2)75. Perzentile

Gesamtüberlebenszeit 14,8 11,4(Monate)

Progressionsfreies Überleben

Tod oder Progression, n (%) 277 (64) 265 (62)

Mediane progressionsfreie

Überlebenszeit, Monate 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04)(95 %-KI)

HR a

A+G/G (95 %-Kl) 0,69 (0,581; 0,821)p-Wertb < 0,0001

Gesamtansprechrate

Bestätigte komplette oderpartielle Remissionen 99 (23) 31 (7)insgesamt, n (%)95 %-KI 19,1; 27,2 5,0; 10,1pA+G/pG(95 %-Kl) 3,19 (2,178; 4,662)p-Wert (χ2-Test) < 0,0001

KI = Konfidenzintervall, HRA+G/G = Hazard Ratio Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel+Gemcitabin/Gemcitabin,pA+G/pG = Quotient der Ansprechraten unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel+Gemcitabin/Gemcitabina Stratifiziertes Proportional-Hazards-Modell nach Coxb Stratifizierter Log-Rank-Test mit Stratifizierung nach geographischer Region (Nordamerika versus Sonstige), KPS (70 bis 80 versus 90 bis100) und Vorliegen einer Lebermetastasierung (ja versus nein).

Bei den mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin behandelten

Patienten ergab sich gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie eine statistisch signifikante

Verbesserung des OS mit einer 1,8-monatigen Verlängerung des medianen OS, einer 28 %igen

Gesamtreduktion des Sterberisikos, einer 59 %igen Verbesserung der 1-Jahres-Überlebensrate undeiner 125 %igen Verbesserung der 2-Jahres-Überlebensrate.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-treat-Kollektiv)1,0 Paclitaxel-Albumin +Gemcitabin

Gemcitabin0,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0(Patienten unter Risik o)

Paclitaxel-Albumin/GEM:

GEM:

Zeit (Monate)

Die Wirkungen der Behandlung auf das OS fielen für die Mehrzahl der nach bestimmten Kriterien(einschließlich Geschlecht, KPS, geographischer Region, primärer Lokalisierung des

Pankreaskarzinoms, Stadium bei Diagnosestellung, Vorliegen von Lebermetastasen, Vorliegen einer

Peritonealkarzinomatose, vorherige Whipple-Operation, Vorhandensein eines Gallenstents bei

Baseline, Vorliegen von Lungenmetastasen und Anzahl der Metastasierungsorte) vorab festgelegten

Subgruppen zugunsten des Behandlungsarms Nanopartikel aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel/Gemcitabin aus. Die Hazard Ratio (HR) für das Überleben in den Behandlungsarmen

Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin und Gemcitabin betrug bei den

Patienten ab 75 Jahren 1,08 (95 % - KI: 0,653; 1,797). Bei Patienten mit normalen CA 19-9-Spiegelnbei Baseline betrug die Überlebens-HR 1,07 (95 % - KI: 0,692; 1,661).

Bei den mit Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel/Gemcitabin behandelten

Patienten ergab sich gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie eine statistisch signifikante

Verbesserung des PFS mit einer 1,8-monatigen Verlängerung des medianen PFS.

Eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Studie wurde an 1052 Chemotherapie-naiven

Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom Stadium IIIb/IV durchgeführt. Verglichenwurden in der Studie Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel in Kombination mit

Carboplatin versus lösungsmittelhaltiges Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin als

Erstlinienbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom.

Über 99 % der Patienten hatten einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatusvon 0 oder 1. Patienten mit vorbestehender Neuropathie ≥ Grad 2 oder schwerwiegendenmedizinischen Risikofaktoren, die eines der wichtigen Organsysteme betrafen, waren von der

Anteil überlebende Patienten

Teilnahme ausgeschlossen. Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel wurden den

Patienten (N = 521) als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosis von 100 mg/m2 an den

Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus ohne Steroid-Prämedikation und ohne Prophylaxe mit

Granulozyten-Kolonien-stimulierendem Faktor verabreicht. Unmittelbar nach dem Ende der Gabe von

Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel wurde Carboplatin in einer Dosis von

AUC = 6 mg*min/ml nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus intravenös verabreicht.

Lösungsmittelhaltiges Paclitaxel wurde den Patienten (N = 531) als intravenöse Infusion über3 Stunden in einer Dosis von 200 mg/m2 mit Standard-Prämedikation verabreicht; unmittelbar im

Anschluss daran wurde Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg*min/ml intravenös verabreicht.

Beide Arzneimittel wurden an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus verabreicht. In beiden Studienarmenwurde die Behandlung bis zum Progress oder bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizitätfortgeführt. Die Patienten erhielten in beiden Studienarmen im Median 6 Behandlungszyklen.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate, definiert als der prozentuale Anteil von

Patienten, die ‒ basierend auf einer unabhängigen, zentralen, verblindeten radiologischen Befundunganhand der RECIST-Leitlinien (Version 1.0) ‒ eine objektive bestätigte komplette oder partielle

Remission erreichten. Die Patienten im Arm unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel/Carboplatin wiesen eine im Vergleich zu den Patienten im Kontrollarm signifikant höhere

Gesamtansprechrate auf: 33 % versus 25 %, p = 0,005 (Tabelle 10). Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit Plattenepithel-Histologie bestand ein signifikanter Unterschiedin der Gesamtansprechrate im Arm unter Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel/Carboplatin verglichen mit dem Kontrollarm (N = 450, 41 % vs. 24 %, p< 0,001), dieser

Unterschied schlug sich jedoch nicht in einem Unterschied hinsichtlich PFS oder OS nieder. Bei

Patienten mit vom Plattenepithelkarzinom abweichender Histologie bestand zwischen den

Behandlungsarmen kein Unterschied in Bezug auf die ORR (N = 602, 26 % vs. 25 %, p = 0,808).

Tabelle 10: Gesamtansprechrate in der randomisierten Studie an Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Intent-to-treat-Kollektiv)

Nanopartikel aus Lösungsmittelhaltiges

Humanserumalbumin Paclitaxel

Wirksamkeitsparameter und Paclitaxel (200 mg/m2 alle 3 Wochen)(100 mg/m2/Woche) + + Carboplatin (N = 531)

Carboplatin (N = 521)

Gesamtansprechrate (unabhängige Befundung)

Bestätigte komplette oder partielle

Remission insgesamt,n (%) 170 (33 %) 132 (25 %)95%-KI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5pA/pT (95,1%-KI) 1,313 (1,082; 1,593)p-Werta 0,005

KI = Konfidenzintervall; HRA/T = Hazard Ratio Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel+Carboplatin /lösungsmittelhaltiges Paclitaxel+Carboplatin; pA/pT = Quotient der Ansprechraten unter Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel+Carboplatin/lösungsmittelhaltiges Paclitaxel+Carboplatin.a p-Wert basiert auf einem χ²-Test.

Zwischen den beiden Behandlungsarmen bestand beim progressionsfreien Überleben (PFS; erhobendurch verblindete radiologische Befundung) und Gesamtüberleben (OS) kein statistisch signifikanter

Unterschied. Für PFS und OS wurde eine Nichtunterlegenheitsanalyse mit einer vorab festgelegten

Nichtunterlegenheitsgrenze von 15 % durchgeführt. Das Nichtunterlegenheitskriterium wurde sowohlfür PFS als auch für OS erfüllt, wobei die Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für diezugehörigen Hazard Ratios unter 1,176 lag (Tabelle 11).

Tabelle 11: Nichtunterlegenheitsanalysen zum progressionsfreien Überleben und

Gesamtüberleben in der randomisierten Studie an Patienten mit nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom (Intent-to-treat-Kollektiv)

Nanopartikel aus Lösungsmittelhaltiges

Humanserumalbumin Paclitaxelund Paclitaxel (200 mg/m2 alle 3 Wochen)(100 mg/m2/Woche) + + Carboplatin

Carboplatin (N = 531)

Wirksamkeitsparameter (N = 521)

Progressionsfreies Überlebena (unabhängige Befundung)

Tod oder Progression, n (%) 429 (82 %) 442 (83 %)

Medianes PFS (95%-KI) (Monate) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (95%-KI) 0,949 (0,830; 1,086)

Gesamtüberleben

Anzahl Todesfälle, n (%) 360 (69 %) 384 (72 %)

Medianes OS (95%-KI) (Monate) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6)

HRA/T (95,1%-KI) 0,922 (0,797; 1,066)

KI = Konfidenzintervall; HRA/T = Hazard Ratio Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel+Carboplatin /lösungsmittelhaltiges Paclitaxel+Carboplatin; pA/pT = Quotient der Ansprechraten unter Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel+Carboplatin/lösungsmittelhaltiges Paclitaxel+Carboplatin.a Nach den methodologischen Erwägungen der EMA für den Endpunkt PFS: fehlende Werte oder Beginn einer neuen

Folgetherapie wurden nicht zur Zensierung herangezogen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Studie ABI-007-PST-001, eine multizentrische, offene Dosisfindungsstudie der Phase I/II zur

Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit von wöchentlichverabreichten Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Kindern und Jugendlichenmit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, umfasste insgesamt 106 Patienten im Alter von≥ 6 Monaten bis ≤ 24 Jahren.

Der Phase-I-Abschnitt der Studie umfasste insgesamt 64 Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter18 Jahren. In diesem Abschnitt wurde die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose,

MTD) auf 240 mg/m2 festgelegt, verabreicht als intravenöse, 30-minütige Infusion an den Tagen 1, 8und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus.

Im Phase-II-Abschnitt wurden unter Verwendung eines zweistufigen Minimax-Designs nach Simon42 Patienten, zwischen 6 Monate und 24 Jahre mit rezidivierendem oder refraktärem Ewing-Sarkom,

Neuroblastom oder Rhabdomyosarkom, eingeschlossen, um die Antitumorwirkung, anhand der

Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), zu beurteilen. Von den 42 Patienten war 1 Patient< 2 Jahre alt, 27 waren zwischen ≥ 2 und < 12 Jahre alt, 12 waren zwischen ≥ 12 und < 18 Jahre altund 2 erwachsene Patienten waren zwischen ≥ 18 und 24 Jahre alt.

Die Patienten wurden für eine mediane Dauer von 2 Zyklen mit der MTD behandelt. Von den41 Patienten, die für die Wirksamkeitsbeurteilung in Stufe 1 infrage kamen, wurde bei einem Patientenin der Gruppe mit Rhabdomyosarkom (n = 14) ein partielles Ansprechen (partial response, PR)bestätigt, was in einer ORR von 7,1 % (95%-KI: 0,2; 33,9) resultierte. Weder in der Gruppe mit

Ewing-Sarkom (n = 13) noch in der Gruppe mit Neuroblastom (n = 14) wurde ein bestätigtesvollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder PR beobachtet. Keiner der Studienarmewurde in Stufe 2 fortgesetzt, da die im Prüfplan definierte Voraussetzung von ≥ 2 Patienten mit einembestätigten Ansprechen nicht erfüllt wurde.

Die Ergebnisse des medianen Gesamtüberlebens, einschließlich des 1-jährigen

Nachbeobachtungszeitraums, betrugen 32,1 Wochen (95%-KI: 21,4; 72,9), 32,0 Wochen (95%-KI: 12;nicht ermittelt) und 19,6 Wochen (95%-KI: 4; 25,7) für die Gruppe mit Ewing-Sarkom, Neuroblastomund Rhabdomyosarkom.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Kindernund Jugendlichen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8). Basierend auf diesen

Ergebnissen kam man zu dem Schluss, dass Nanopartikel aus Humanserumalbumin und Paclitaxel als

Monotherapie keine bedeutsame klinische Aktivität oder einen Überlebensvorteil erzielten, die eineweitere Entwicklung bei Kindern und Jugendlichen rechtfertigen würde.

Die Pharmakokinetik von Gesamt-Paclitaxel nach 30- und 180-minütigen Infusionen von

Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel mit einer Dosis von 80 bis 375 mg/m2 wurdein klinischen Studien ermittelt. Die Paclitaxel-Exposition (AUC) erhöhte sich linear von 2.653 auf16.736 ng·h/ml analog zu einer Dosis von 80 bis 300 mg/m2.

In einer Studie mit Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurden die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Paclitaxel nach intravenöser 30-minütiger Infusion von 260 mg/m2 Nanopartikelnaus Humanserumalbumin und Paclitaxel mit den Werten nach einer 3-stündigen Injektion von175 mg/m2 lösungsmittelhaltigem Paclitaxel verglichen. Basierend auf einer kompartimentfreien PK-

Analyse war die Plasmaclearance von Paclitaxel nach der Gabe von Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel höher (43 %) als nach einer lösungsmittelhaltigen Paclitaxel-

Injektion, und auch das Verteilungsvolumen war bei Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel höher (53 %). Bezogen auf die terminale Halbwertszeit gab es keine Unterschiede.

In einer Studie mit wiederholter Verabreichung an 12 Patienten, denen Nanopartikel aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel in einer Dosis von 260 mg/m2 intravenös gegeben wurden, betrugdie intra-individuelle Schwankung der AUC 19 % (Bereich = 3,21 % bis 37,70 %). Es gab keine

Anzeichen für eine Akkumulation von Paclitaxel nach mehreren Behandlungszyklen.

Nach der Gabe von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel bei Patienten mit soliden

Tumoren wird Paclitaxel gleichmäßig in Blutzellen und Plasma verteilt und in hohem Maße an

Plasmaproteine (94 %) gebunden.

Die Proteinbindung von Paclitaxel nach der Verabreichung von Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel wurde in einer intra-individuellen Vergleichsstudie mittels

Ultrafiltration ermittelt. Die Fraktion von freiem Paclitaxel war unter Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel signifikant höher (6,2 %) als unter lösungsmittelhaltigem

Paclitaxel (2,3 %). Dies führte zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber ungebundenem

Paclitaxel bei Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel im Vergleich zulösungsmittelhaltigem Paclitaxel, obwohl die Gesamtexposition vergleichbar ist. Dies istmöglicherweise darauf zurückzuführen, dass Paclitaxel nicht wie bei der lösungsmittelhaltigen

Formulierung in Cremophor-EL-Mizellen eingeschlossen ist. Nach Angaben in der veröffentlichten

Literatur über In-vitro-Studien zur Bindung von Humanserumproteinen (bei Verwendung von

Paclitaxel in Konzentrationen von 0,1 bis 50 µg/ml) hatte die Gegenwart von Cimetidin, Ranitidin,

Dexamethason oder Diphenhydramin keinerlei Auswirkung auf die Proteinbindung von Paclitaxelerkennen lassen.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das Gesamtverteilungsvolumenetwa 1741 l; das große Verteilungsvolumen weist auf eine ausgedehnte paravasale Verteilungund/oder Gewebebindung von Paclitaxel hin.

In der veröffentlichten Literatur über In-vitro-Studien der humanen Lebermikrosome und

Gewebeschnitte wird berichtet, dass Paclitaxel in erster Linie zu 6α-Hydroxypaclitaxel und mitgeringerem Anteil zu den zwei Metaboliten 3’-p-Hydroxypaclitaxel und 6α-3’-p-Dihydroxypaclitaxelmetabolisiert wird. Die Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten erfolgt jeweils über CYP2C8,

CYP3A4 bzw. beide Isoenzyme (CYP2C8 und CYP3A4).

Nach einer 30-minütigen Infusion von 260 mg/m2 Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom betrug der Mittelwert für die kumulative

Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs im Urin 4 % der verabreichten Gesamtdosis mit wenigerals 1 % in Form der Metaboliten 6α-Hydroxypaclitaxel und 3’-p-Hydroxypaclitaxel, was auf eineweitreichende nicht-renale Clearance hinweist. Der Haupteliminationsweg von Paclitaxel besteht inder hepatischen Metabolisierung und biliären Exkretion.

Im klinischen Dosisbereich von 80 bis 300 mg/m2 liegt die mittlere Plasmaclearance von Paclitaxelzwischen 13 und 30 l/h/m2 und die mittlere terminale Halbwertszeit zwischen 13 und 27 Stunden.

Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Populationspharmakokinetik von

Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel wurde bei Patienten mit fortgeschrittenensoliden Tumoren untersucht. In diese Analyse wurden Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 130)und solche mit vorbestehender leichter (n = 8), mäßiger (n = 7) oder starker (n = 5) Einschränkung der

Leberfunktion (entsprechend den Kriterien der NCI Organ Dysfunction Working Group) einbezogen.

Die Ergebnisse zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x

ULN) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat. Patienten mitmäßig (Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 3 x ULN) oder stark (Gesamtbilirubin > 3 bis ≤ 5 x ULN)eingeschränkter Leberfunktion weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine

Abnahme der maximalen Eliminationsrate von Paclitaxel um 22 % bis 26 % und eine Zunahme dermittleren AUC von Paclitaxel um etwa 20 % auf. Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen

Einfluss auf die mittlere Cmax von Paclitaxel. Ferner zeigt die Elimination von Paclitaxel eineumgekehrte Korrelation mit Gesamtbilirubin und eine positive Korrelation mit Serumalbumin.

Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell weist nach Korrektur für die Expositiongegenüber Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxel auf keine Korrelation zwischen

Leberfunktion (gezeigt anhand des Albuminspiegels oder Gesamtbilirubinwerts in der Ausgangslage)und Neutropenie hin.

Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 5 x ULN und für Patienten mit metastasiertem

Adenokarzinom des Pankreas liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe Abschnitt 4.2).

In die populationspharmakokinetische Analyse wurden Patienten mit normaler Nierenfunktion(n = 65) und solche mit vorbestehender leichter (n = 61), mäßiger (n = 23) oder starker (n = l)

Einschränkung der Nierenfunktion (entsprechend den vorläufigen FDA-Guidance-Kriterien 2010)einbezogen. Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30bis < 90 ml/min) hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate undsystemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel. Für Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion sind die Daten zur Pharmakokinetik nicht ausreichend und für Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und

Paclitaxel umfasste Patienten im Alter von 24 bis 85 Jahren und zeigte, dass das Alter keinensignifikanten Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und

Cmax) von Paclitaxel hat.

Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell unter Verwendung der Daten von125 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Patienten ≥ 65 Jahren möglicherweiseanfälliger für die Entstehung einer Neutropenie während des ersten Behandlungszyklus sind, obwohldie Paclitaxel-Plasmaexposition vom Alter nicht beeinflusst wird.

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde in der Phase I einer Phase-I/II-Studie mit 64 Patienten (im

Alter von 2 Jahren bis ≤ 18 Jahren) mit rezidivierten oder refraktären pädiatrischen soliden Tumorennach 30-minütiger intravenöser Infusion im Dosisbereich von 120 mg/m2 bis 270 mg/m2 bestimmt.

Nach einer Dosissteigerung von 120 bis 270 mg/m2 lag die mittlere AUC(0-inf) bei 8867 bis14.361 ng*h/ml bzw. die Cmax bei 3488 bis 8078 ng/ml.

Die dosisnormierten Spitzenplasmaspiegel waren über den untersuchten Dosisbereich hinwegvergleichbar, jedoch waren die dosisnormierten Gesamtplasmakonzentrationen nur über den

Dosisbereich von 120 mg/m2 bis 240 mg/m2 vergleichbar, während die dosisnormierte AUC∞ bei einer

Dosis von 270 mg/m2 niedriger war. Bei der MTD von 240 mg/m2 lag die mittlere CL bei 19,1 l/h unddie mittlere terminale Halbwertszeit betrug 13,5 Stunden.

Bei Kindern und Jugendlichen stieg die Paclitaxel-Exposition mit höheren Dosen, und diewöchentliche Arzneimittelexposition war höher als bei Erwachsenen.

Weitere intrinsische Faktoren

Populationspharmakokinetische Analysen von Nanopartikeln aus Humanserumalbumin und Paclitaxelweisen darauf hin, dass Geschlecht, Ethnie (asiatisch vs. weiß) und Art der soliden Tumoren keinenklinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel haben.

Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg hatten eine um ca. 25 % niedrigere AUC für Paclitaxelals Patienten mit einem Körpergewicht von 75 kg. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses istunklar.

Untersuchungen zum kanzerogenen Potential von Paclitaxel liegen nicht vor. Ausgehend von derveröffentlichten Literatur ist Paclitaxel jedoch aufgrund seines pharmakodynamischen

Wirkmechanismus in klinischen Dosen ein potenziell kanzerogener und genotoxischer Wirkstoff.

Paclitaxel hat sich in vitro (Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten) und in vivo(Mikronukleustest in Mäusen) als klastogen erwiesen. Paclitaxel war in vivo (Mikronukleustest in

Mäusen) genotoxisch, induzierte jedoch keine Mutagenität im Ames-Test oder im Hypoxanthin-

Guaninphosphoribosyltransferase(CHO/HGPRT)-Genmutationsassay an ovarialen Zellen deschinesischen Hamsters.

Paclitaxel führte bei Ratten in Dosierungen unterhalb der menschlichen therapeutischen Dosis zuherabgesetzter Fertilität, wenn es männlichen und weiblichen Ratten vor oder während der Paarungverabreicht wurde, sowie zu fetaler Toxizität. Tierversuche mit Nanopartikeln aus

Humanserumalbumin und Paclitaxel zeigten irreversible toxische Wirkungen auf die männlichen

Fortpflanzungsorgane bei klinisch relevanten Expositionsspiegeln.

Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gingen in die Milch laktierender Ratten über. Nach intravenöser

Verabreichung von radioaktiv markiertem Paclitaxel an Ratten an den Tagen 9 bis 10 nach der Geburtwaren die Konzentrationen von Radioaktivität in der Milch höher als im Plasma und sanken parallelzu den Plasmakonzentrationen.

Albumin (vom Menschen)

Natriumcaprylat

N-Acetyltryptophan

Natriumchlorid

Salzsäure

Natriumhydroxid

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen3 Jahre

Stabilität der rekonstituierten Dispersion in der Durchstechflasche

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 2-8 °C über 24 Stunden nachgewiesen, wenn die

Durchstechflasche im Originalkarton aufbewahrt und vor starker Lichteinstrahlung geschützt wird.

Alternativ kann im Reinraum ein Lichtschutz verwendet werden. Aus mikrobiologischer Sicht solltedie Dispersion unverzüglich in einen Infusionsbeutel gefüllt werden, es sei denn, die Öffnungs-/Rekonstitutions-/Verdünnungsmethode schließt das Risiko für eine mikrobielle Kontamination aus.

Falls die Dispersion nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungen nach Anbruch beim Anwender.

Stabilität der rekonstituierten Dispersion im Infusionsbeutel

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und unter Schutz vor

Lichteinstrahlung und anschließend für 4 Stunden bei 15-25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer

Sicht sollte die Dispersion sofort verwendet werden, es sei denn, die Öffnungs-/Rekonstitutions-/Verdünnungsmethode schließt das Risiko für eine mikrobielle Kontamination aus. Falls die

Dispersion nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungen nach Anbruch beim Anwender.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die

Stabilität des Arzneimittels wird weder durch Einfrieren noch durch Lagerung im Kühlschrankbeeinträchtigt.

Rekonstituierte Dispersion

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche zu 50 ml (Typ-1-Glas) mit Stopfen (Butylkautschuk), mit einer Dichtung(Aluminium) und 100 mg Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Packungsgröße: eine Durchstechflasche.

Vorsichtsmaßnahmen für die Zubereitung und Anwendung

Paclitaxel ist ein zytotoxisches antikanzerogenes Arzneimittel, und wie auch bei anderen potenzielltoxischen Stoffen ist beim Umgang mit Pazenir Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe,

Schutzbrille und Schutzkleidung zu tragen. Wenn die Dispersion mit der Haut in Berührung kommt,sollte die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei einem Kontakt mit den

Schleimhäuten sollten die Schleimhäute gründlich mit Wasser gespült werden. Pazenir sollte nur von

Personal zubereitet und angewendet werden, das im Umgang mit Zytostatika angemessen geschultwurde. Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen Pazenir nicht handhaben.

Wegen der Möglichkeit einer Paravasation empfiehlt es sich, die Infusionsstelle während der

Verabreichung des Arzneimittels engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine

Begrenzung der Infusionsdauer von Pazenir auf 30 Minuten, wie angegeben, vermindert die

Wahrscheinlichkeit infusionsbedingter Reaktionen.

Rekonstitution und Gabe des Arzneimittels

Pazenir wird als steriles lyophilisiertes Pulver geliefert und muss vor der Verwendung rekonstituiertwerden. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion 5 mg Paclitaxel als an Albumingebundene Nanopartikel-Formulierung.

Unter Verwendung einer sterilen Spritze werden langsam über einen Zeitraum von mindestens1 Minute 20 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung in eine Durchstechflasche mit

Pazenir injiziert.

Die Lösung muss gegen die Innenwand der Durchstechflasche gespritzt werden. Die Lösung darf nichtdirekt auf das Pulver gespritzt werden, da dies zu Schaumbildung führt.

Nach vollständiger Zugabe der Lösung sollte die Durchstechflasche mindestens 5 Minuten ruhen, umeine gute Benetzung des Feststoffes zu gewährleisten. Dann sollte die Durchstechflasche fürmindestens 2 Minuten langsam und vorsichtig geschwenkt und/oder invertiert werden, bis einekomplette Redispergierung des Pulvers erfolgt ist. Eine Schaumbildung muss vermieden werden. Im

Falle eines Schäumens oder Klumpens die Dispersion mindestens 15 Minuten stehenlassen, bis sichder Schaum gesetzt hat.

Die rekonstituierte Dispersion sollte milchig und homogen sein und keine sichtbaren Ausfällungenaufweisen. Ein leichtes Absetzen der rekonstituierten Dispersion kann auftreten. Falls Ausfällungenoder Sinkstoffe sichtbar sind, muss die Durchstechflasche erneut sanft invertiert werden, um vor der

Anwendung eine komplette Redispergierung zu erzielen.

Prüfen Sie die Dispersion in der Durchstechflasche auf Fremdpartikel. Verabreichen Sie dierekonstituierte Dispersion nicht, wenn in der Durchstechflasche sichtbare Fremdpartikel vorhandensind.

Das für den Patienten notwendige exakte Gesamtdosisvolumen der 5-mg/ml-Dispersion ist zuberechnen und die entsprechende Menge des rekonstituierten Pazenir in einen leeren, sterilen PVC-haltigen oder PVC-freien Infusionsbeutel zu injizieren.

Die Verwendung von Medizinprodukten, welche Silikonöl als Gleitmittel enthalten (d. h. Spritzen und

Infusionsbeutel), zur Rekonstitution und Verabreichung von Pazenir kann zur Bildung proteinöser

Fäden führen. Verabreichen Sie Pazenir mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter,um eine Verabreichung dieser Fäden zu vermeiden. Die Anwendung eines 15-μm-Filters entfernt die

Fäden und verändert die physikalischen und chemischen Eigenschaften des rekonstituierten Produktesnicht.

Die Verwendung von Filtern mit einer Porengröße von weniger als 15 µm kann zum Verstopfen des

Filters führen.

Eine Verwendung spezieller Di(2-Ethylhexyl)phthalat-(DEHP)-freier Lösungsbehältnisse oder

Infusionsbestecke ist für die Zubereitung oder Gabe der Infusionen von Pazenir nicht erforderlich.

Es wird empfohlen, den Infusionsschlauch nach der Verabreichung mit isotonischer Natriumchlorid-

Injektionslösung zu spülen, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Straße 389079 Ulm

Deutschland

EU/1/18/1317/001

ZULASSUNG06. Mai 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.