Merkblatt PAXLOVID 150mg / 100mg filmtabletten

Paxlovid 150 mg + 100 mg Filmtabletten

Jede pinkfarbene Filmtablette enthält 150 mg Nirmatrelvir.

Jede weiße Filmtablette enthält 100 mg Ritonavir.

Jede pinkfarbene 150 mg Filmtablette mit Nirmatrelvir enthält 176 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Nirmatrelvir

Filmtablette (Tablette).

Pinkfarbene, ovale Tabletten, ca. 17,6 mm lang und ca. 8,6 mm breit, mit der Prägung 'PFE“ auf einerund '3CL“ auf der anderen Seite.

Filmtablette (Tablette).

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tabletten, ca. 17,1 mm lang und ca. 9,1 mm breit, mit der

Prägung 'H“ auf einer und 'R9“ auf der anderen Seite.

Paxlovid wird angewendet zur Behandlung einer Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID‑19) bei

Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht vonmindestens 20 kg, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben,einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen beträgt 300 mg Nirmatrelvir (zwei 150 mg Tabletten)und 100 mg Ritonavir (eine 100 mg Tablette) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden über einen

Zeitraum von 5 Tagen.

Pädiatrische Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg

Die empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem

Körpergewicht von mindestens 20 kg ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren miteinem Körpergewicht von mindestens 20 kg

Patientenpopulation Empfohlene Dosierung

Pädiatrische Patienten im 300 mg Nirmatrelvir (zwei 150-mg-Tabletten) mit 100 mg

Alter von ≥ 6 Jahren mit Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) zur gleichzeitigen Einnahme alleeinem Körpergewicht von 12 Stunden über einen Zeitraum von 5 Tagen≥ 40 kg

Pädiatrische Patienten im 150 mg Nirmatrelvir (eine 150-mg-Tablette) mit 100 mg Ritonavir

Alter von ≥ 6 Jahren mit (eine 100-mg-Tablette) zur gleichzeitigen Einnahme alleeinem Körpergewicht von 12 Stunden über einen Zeitraum von 5 Tagen≥ 20 bis < 40 kg

Besondere Aufmerksamkeit für pädiatrische Patienten ab einem Alter von 6 Jahren miteinem Körpergewicht von mindestens 20 kg bis unter 40 kg

Für pädiatrische Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens20 kg bis unter 40 kg ist eine spezielle Packung verfügbar. Diese Packung enthält5 Blisterpackungen mit zwei getrennten Abschnitten, die jeweils eine Tablette mit Nirmatrelvir undeine Tablette mit Ritonavir für die Anwendung alle 12 Stunden enthalten.

Paxlovid sollte so schnell wie möglich nach der Diagnose von COVID‑19 und innerhalb von 5 Tagennach Symptombeginn angewendet werden. Es wird empfohlen, die 5-tägige Behandlungabzuschließen, auch wenn der Patient nach Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgrundeiner schweren oder kritischen COVID‑19-Erkrankung hospitalisiert werden muss.

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als8 Stunden zurückliegt, sollte die Einnahme so bald wie möglich nachgeholt und anschließend dasübliche Einnahmeschema wieder aufgenommen werden. Wenn der vorgesehene Einnahmezeitpunktmehr als 8 Stunden zurückliegt, sollte die ausgelassene Dosis nicht mehr eingenommen undstattdessen die nächste Dosis zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Es sollte keine doppelte

Dosis eingenommen werden, um die ausgelassene Dosis zu ersetzen.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [estimated

Glomerular Filtration Rate, eGFR] ≥ 60 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Beierwachsenen Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min) oder mitschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min, einschließlich Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz [End Stage Renal Disease, ESRD] unter Hämodialyse), sollte die Dosis gemäß

Tabelle 2 reduziert werden, um eine Überexposition zu vermeiden. Die Behandlung sollte über 5 Tagejeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit angewendet werden. An Tagen, an denen Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung einer Hämodialyse unterzogen werden, sollte die Dosis nach der Hämodialyseeingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 2: Empfohlene Dosis und Dosierungsschema bei erwachsenen Patienten mit

Nierenfunktion Behandlungs- Dosis und Dosishäufigkeittage

Mäßige Tag 1 bis 5 150 mg Nirmatrelvir (eine 150-mg-Tablette) mit

Nierenfunktionsstörung 100 mg Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) alle(eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min) 12 Stunden

Nierenfunktion Behandlungs- Dosis und Dosishäufigkeittage

Schwere Tag 1 300 mg Nirmatrelvir (zwei 150-mg-Tabletten) mit

Nierenfunktionsstörung 100 mg Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) einmal(eGFR < 30 ml/min),einschließlichhämodialysepflichtiger Tag 2 bis 5 150 mg Nirmatrelvir (eine 150-mg-Tablette) mit

Patienten 100 mg Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) einmaltäglich

Abkürzung: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated Glomerular Filtration Rate).

Besondere Aufmerksamkeit für Patienten mit MÄSSIGER Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist eine spezielle Packung verfügbar. Diese

Packung enthält 5 Blisterpackungen mit zwei getrennten Abschnitten, die jeweils eine Tablette mit

Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir für die Anwendung alle 12 Stunden enthalten.

Besondere Aufmerksamkeit für Patienten mit SCHWERER Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine spezielle Packung verfügbar. Diese

Packung enthält 1 Blisterpackung mit einem getrennten Abschnitt, der zwei Tabletten Nirmatrelvirund eine Tablette Ritonavir für die Anwendung an Tag 1 enthält, und vier zusätzlichen getrennten

Abschnitten, die jeweils eine Tablette Nirmatrelvir und eine Tablette Ritonavir für die Anwendungeinmal täglich an den Tagen 2 bis 5 enthalten.

Wenngleich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir bei pädiatrischen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht wurden, sollte eine Dosisreduktion beipädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kgund mit Nierenfunktionsstörung der Empfehlung für Erwachsene mit einer Nierenfunktionsstörungdesselben Grades entsprechen (siehe Tabelle 2) (siehe Abschnitt 5.2).

Die Dosis bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung und einem Körpergewicht vonweniger als 40 kg wurde nicht bestimmt.

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Paxlovid sollte nicht bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und5.2).

Schwer immunsupprimierte Patienten

Es liegen nur begrenzt Daten zum Einsatz bei schwer immunsupprimierten Patienten vor. Eine

Behandlungsdauer von 10 Tagen kann dazu beitragen, das Risiko eines virologischen Rebound bei

Patienten mit schwerer Immundepression (z. B. aktive hämatologische Malignome, hämatopoetische

Stammzelltransplantation, CAR-T-Zell-Therapie oder B-Zell-Depletionstherapien) zu verringern(siehe Abschnitt 5.1).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten, bei denen eine Infektion mit dem humanen

Immundefizienz-Virus (HIV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) diagnostiziert wurde und die ein

Ritonavir- oder Cobicistat-haltiges Regime erhalten, sollten ihre Behandlung wie angezeigt fortsetzen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paxlovid bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 6 Jahren odermit einem Körpergewicht von weniger als 20 kg ist nicht erwiesen.

Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewichtvon mindestens 20 kg basiert auf den Ergebnissen einer pädiatrischen Studie (siehe Abschnitte 5.1 und5.2).

Zum Einnehmen.

Nirmatrelvir muss gleichzeitig mit Ritonavir eingenommen werden. Wird Nirmatrelvir nicht korrektzusammen mit Ritonavir eingenommen, kommt es zu Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir, dienicht ausreichen, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.

Dieses Arzneimittel kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden, daderzeit keine Daten verfügbar sind.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die unten aufgeführten Arzneimittel stellen eine Orientierungshilfe dar. Es handelt sich nicht um einevollständige Liste aller Arzneimittel, die mit Paxlovid kontraindiziert sind.

Arzneimittel mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration mitschwerwiegenden und/ oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergeht.

- α1-Adrenorezeptor-Antagonist: Alfuzosin

- Antianginöse Arzneimittel: Ranolazin

- Antiarrhythmika: Dronedaron, Propafenon, Chinidin

- Arzneimittel gegen Krebserkrankungen: Neratinib, Venetoclax

- Arzneimittel gegen Gicht: Colchicin

- Antihistaminika: Terfenadin

- Antipsychotika/Neuroleptika: Lurasidon, Pimozid, Quetiapin

- Arzneimittel zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie: Silodosin

- Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Eplerenon, Ivabradin

- Ergotaminderivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin

- GI-motilitätsmodifizierende Arzneimittel: Cisaprid

- Immunsuppressiva: Voclosporin

- Lipidsenker:

o HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Lovastatin, Simvastatino Inhibitoren des Mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins (MTTP): Lomitapid

- Arzneimittel gegen Migräne: Eletriptan

- Mineralkortikoid-Rezeptorantagonisten: Finerenon

- Neuropsychiatrische Arzneimittel: Cariprazin

- Opioid-Antagonisten: Naloxegol

- PDE-5-Inhibitoren: Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

- Sedativa/Hypnotika: Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, oral angewendetes

Midazolam und Triazolam

- Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten: Tolvaptan

Arzneimittel, die starke CYP3A-Induktoren sind, bei denen signifikant reduzierte

Nirmatrelvir/Ritonavir-Konzentrationen im Plasma mit einem potenziellen Verlust des virologischen

Ansprechens und einer möglichen Resistenzbildung einhergehen können.

- Antibiotika: Rifampicin, Rifapentin

- Arzneimittel gegen Krebserkrankungen: Apalutamid, Enzalutamid

- Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon

- Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-Potentiatoren: Lumacaftor/Ivacaftor

- Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Die Behandlung mit Paxlovid darf nicht unmittelbar nach dem Absetzen von CYP3A4‑Induktorenbegonnen werden, da die Wirkung des kürzlich abgesetzten CYP3A4‑Induktors verzögert nachlässt(siehe Abschnitt 4.5).

Für die Festlegung des geeigneten Zeitpunkts für den Beginn einer Paxlovid-Behandlung sollte einmultidisziplinärer Ansatz (z. B. unter Einbeziehung von Ärzten und Fachärzten für klinische

Pharmakologie) in Betracht gezogen werden, wobei die verzögert nachlassende Wirkung des kürzlichabgesetzten CYP3A‑Induktors und die Notwendigkeit, die Paxlovid-Behandlung innerhalb von5 Tagen nach Symptombeginn zu initiieren, zu berücksichtigen sind.

Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln

Das Management von Arzneimittelwechselwirkungen bei Hochrisikopatienten mit COVID-19, diemehrere Begleitmedikamente erhalten, kann komplex sein und erfordert ein fundiertes Wissen über

Art und Ausmaß der Wechselwirkung mit allen Begleitmedikamenten. Bei bestimmten Patienten solltefür das Management von Arzneimittelwechselwirkungen ein multidisziplinärer Ansatz (z. B. unter

Einbeziehung von Ärzten und Fachärzten für klinische Pharmakologie) in Betracht gezogen werden,insbesondere wenn Begleitmedikamente ausgesetzt werden, ihre Dosis reduziert wird oder eine

Überwachung auf Nebenwirkungen erforderlich ist.

Wirkungen von Paxlovid auf andere Arzneimittel

Die Einleitung einer Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor Paxlovid bei Patienten, die über CYP3Ametabolisierte Arzneimittel erhalten, oder der Beginn einer Anwendung von über CYP3Ametabolisierten Arzneimitteln bei Patienten, die bereits Paxlovid einnehmen, kann die

Plasmakonzentrationen von über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren

Eine multidisziplinäre Gruppe (z. B. aus Ärzten, Fachärzten für immunsuppressive Therapien und/oder Fachärzten für klinische Pharmakologie) muss konsultiert werden, um mit der Komplexität diesergleichzeitigen Anwendung umzugehen, indem die Konzentrationen des Immunsuppressivums im Blutengmaschig und regelmäßig überwacht werden und die Dosis des Immunsuppressivums gemäß denaktuellen Leitlinien angepasst wird (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Paxlovid

Die Einleitung einer Behandlung mit CYP3A inhibierenden oder induzierenden Arzneimitteln kanndie Plasmakonzentration von Paxlovid erhöhen bzw. verringern.

Mögliche Folgen solcher Wechselwirkungen sind:

- klinisch signifikante Nebenwirkungen mit schwerwiegenden, lebensbedrohlichen odertödlichen Ereignissen durch die höhere Exposition gleichzeitig angewendeter Arzneimittel,

- klinisch signifikante Nebenwirkungen aufgrund einer höheren Paxlovid-Exposition,

- Verlust der therapeutischen Wirkung von Paxlovid und mögliche Entwicklung einer viralen

In Tabelle 3 sind Arzneimittel aufgeführt, die für die gleichzeitige Anwendung mit

Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind sowie potenziell signifikante Wechselwirkungen mitanderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5). Vor und während der Paxlovid-Behandlung solltenmögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige

Anwendung anderer Arzneimittel sollte während der Paxlovid-Behandlung regelmäßig geprüft und

Patienten sollten auf mögliche Nebenwirkungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimittelnüberwacht werden.

Bei Anwendung von Paxlovid wurde über Anaphylaxie, Überempfindlichkeitsreaktionen undschwerwiegende Hautreaktionen (einschließlich toxisch-epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson-

Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Anzeichen und Symptome einer klinisch signifikanten

Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, ist die Anwendung dieses Arzneimittelssofort abzubrechen und eine geeignete medikamentöse Behandlung und/ oder unterstützende

Maßnahmen einzuleiten.

Es liegen keine pharmakokinetischen und klinischen Daten zur Anwendung von Paxlovid bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Daher sollte dieses Arzneimittel bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.

Bei Patienten, die mit Ritonavir behandelt wurden, sind eine Erhöhung hepatischer Transaminasensowie eine klinisch manifeste Hepatitis und Ikterus aufgetreten. Dieses Arzneimittel sollte deshalb bei

Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, Leberenzymveränderungen oder Hepatitis mit

Vorsicht angewendet werden.

Erhöhung des Blutdrucks

Während der Behandlung mit Paxlovid wurden Fälle von Hypertonie berichtet, die im Allgemeinennicht schwerwiegend und vorübergehend waren. Insbesondere bei älteren Patienten ist besondere

Vorsicht, einschließlich einer regelmäßigen Kontrolle des Blutdrucks, geboten, da bei ihnen das Risikofür das Auftreten schwerwiegender Komplikationen von Hypertonie erhöht ist.

Da Nirmatrelvir gleichzeitig mit Ritonavir angewendet wird, besteht bei Personen mit unkontrollierteroder nicht diagnostizierter HIV-1-Infektion möglicherweise das Risiko für eine Resistenzentwicklunggegen HIV-Protease-Inhibitoren.

Nirmatrelvir-Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Nirmatrelvir und Ritonavir enthalten jeweils weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h.sie sind nahezu 'natriumfrei“.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Paxlovid

Nirmatrelvir und Ritonavir sind CYP3A-Substrate.

Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann die

Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir und Ritonavir verringern und die therapeutische Wirkungvon Paxlovid reduzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die

Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir und Ritonavir erhöhen.

Wirkungen von Paxlovid auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind

Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und erhöht die

Plasmakonzentrationen primär über CYP3A metabolisierter Arzneimittel. Daher ist die gleichzeitige

Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance,bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/ oder lebensbedrohlichen

Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 3). Die gleichzeitige Anwendung von anderen

CYP3A4-Substraten, die zu potenziell signifikanten Wechselwirkungen führen können (siehe

Tabelle 3), sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.

Arzneimittel, die CYP2D6-Substrate sind

Gemäß In-vitro-Studien hat Ritonavir eine hohe Affinität zu verschiedenen Cytochrom-P450 (CYP)-

Isoformen und kann die Oxidation in der folgenden Reihenfolge inhibieren: CYP3A4 > CYP2D6. Diegleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Arzneimitteln, die CYP2D6-Substrate sind, kann die

CYP2D6-Substratkonzentration erhöhen.

Arzneimittel, die P-Glykoprotein-Substrate sind

Paxlovid weist ebenfalls eine hohe Affinität zum P-Glykoprotein (P-gp) auf und hemmt diesen

Transporter, daher ist bei gleichzeitiger Gabe Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige

Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels erfolgen, und die Dosis kannentsprechend reduziert oder die gleichzeitige Anwendung vermieden werden.

Paxlovid kann die Glucuronidierung und Oxidation durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und

CYP2C19 induzieren und dadurch die Biotransformation einiger Arzneimittel, die über diese

Stoffwechselwege metabolisiert werden, erhöhen. Dies kann zu einer verringerten systemischen

Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen, was deren therapeutische Wirkung erniedrigen oderverkürzen kann.

Gemäß In-vitro-Studien besteht das Potenzial, dass Nirmatrelvir MDR1 und OATP1B1 in klinischrelevanten Konzentrationen hemmt.

Die mit Paxlovid durchgeführten Studien zu den Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln zeigen,dass die Wechselwirkungen primär auf Ritonavir zurückzuführen sind. Daher gelten die

Arzneimittelwechselwirkungen von Ritonavir auch für Paxlovid.

Die in Tabelle 3 aufgeführten Arzneimittel stellen eine Orientierungshilfe dar. Es handelt sich nichtum eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die kontraindiziert oder bei denen Wechselwirkungenmit Nirmatrelvir/Ritonavir möglich sind.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweiseα1-Adrenorezeptor- ↑Alfuzosin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Antagonist Alfuzosin können zu schwerer Hypotonieführen. Daher ist Alfuzosinkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↑Tamsulosin Tamsulosin wird weitgehendmetabolisiert, hauptsächlich durch

CYP3A4 und CYP2D6, die beide von

Ritonavir gehemmt werden. Diegleichzeitige Anwendung mit Paxlovid istzu vermeiden.

Amphetamin- ↑Amphetamin Ritonavir, bei Anwendung in hoher

Derivate Dosierung im Einklang mit seinemvorhergehenden Anwendungsgebiet alsantiretrovirales Arzneimittel, inhibiertwahrscheinlich CYP2D6, undinfolgedessen ist zu erwarten, dass sichdie Konzentrationen von Amphetaminund seinen Derivaten erhöhen. Beigleichzeitiger Anwendung dieser

Arzneimittel mit Paxlovid wird einesorgfältige Überwachung auf

Nebenwirkungen empfohlen.

Analgetika ↑Buprenorphin (57 %, 77 %) Der Anstieg der Plasmakonzentrationenvon Buprenorphin und seinen aktiven

Metaboliten führte bei Opioid-toleranten

Patienten nicht zu klinisch signifikantenpharmakodynamischen Veränderungen.

Deshalb ist eine Dosisanpassung von

Buprenorphin bei gleichzeitiger

Anwendung möglicherweise nichtnotwendig.

↑Fentanyl, Ritonavir inhibiert CYP3A4 und↑Oxycodon infolgedessen ist zu erwarten, dass sichdie Plasmakonzentrationen diesernarkotischen Analgetika erhöhen. Wenneine gleichzeitige Anwendung mit

Paxlovid notwendig ist, ist eine

Dosisreduktion der narkotischen

Analgetika in Betracht zu ziehen, und dietherapeutischen Wirkungen und

Nebenwirkungen (einschließlich

Atemdepression) sind engmaschig zuüberwachen. Für weitere Informationensiehe die jeweiligen Fachinformationen.

↓Methadon (36 %, 38 %) Bei gleichzeitiger Anwendung von

Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der

Pharmakokinetik, kann aufgrund der

Induktion der Glucuronidierung eine

Dosiserhöhung von Methadon notwendigwerden. Patienten unter

Methadonsubstitution sind engmaschigauf Anzeichen von Entzugserscheinungenzu überwachen. In Abhängigkeit vomklinischen Ansprechen des Patienten auf

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweisedie Methadon-Therapie muss eine

Dosisanpassung in Betracht gezogenwerden.

↓Morphin Aufgrund der Induktion der

Glucuronidierung kann bei gleichzeitiger

Anwendung von Ritonavir, dosiert zur

Verbesserung der Pharmakokinetik, der

Morphinspiegel erniedrigt werden.

↑Pethidin Die gleichzeitige Anwendung könnte zuverstärkten oder verlängerten

Opioideffekten führen. Ist diegleichzeitige Anwendung erforderlich,muss eine Dosisreduktion von Pethidin in

Betracht gezogen werden. Patienten sindauf Atemdepression und Sedierung zuüberwachen.

↓Piroxicam Verringerte Piroxicam-Expositionaufgrund der CYP2C9-Induktion durch

Paxlovid.

Antianginöse ↑Ranolazin Es ist zu erwarten, dass sich die

Arzneimittel Serumkonzentration von Ranolazinaufgrund der CYP3A-Inhibition durch

Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige

Anwendung mit Ranolazin ist deshalbkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Antiarrhythmika ↑Amiodaron, Da ein Risiko für eine erhebliche↑Flecainid Erhöhung der Exposition gegenüber

Amiodaron oder Flecainid und somitauch für damit verbundene unerwünschte

Ereignisse besteht, sollte einegleichzeitige Anwendung nicht erfolgen,es sei denn, eine multidisziplinäre

Konsultation kann eingeholt werden, umsie sicher zu steuern.

↑Digoxin Diese Wechselwirkung könnte auf eine

Veränderung des P-gp-vermittelten

Digoxin-Effluxes durch Ritonavir, dosiertzur Verbesserung der Pharmakokinetik,beruhen. Es ist zu erwarten, dass sich die

Konzentration von Digoxin erhöht. Wennmöglich, sollten die Digoxin-Spiegel unddie Sicherheit und Wirksamkeit der

Digoxin-Anwendung überwacht werden.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↑Disopyramid Ritonavir kann die

Plasmakonzentrationen von Disopyramiderhöhen. Dies könnte zu einem erhöhten

Risiko für unerwünschte Ereignisse, wiez. B. Herzrhythmusstörungen, führen.

Vorsicht ist geboten und eine

Überwachung der therapeutischen

Konzentration von Disopyramid wirdempfohlen, sofern verfügbar.

↑Dronedaron, Die gleichzeitige Anwendung von↑Propafenon, Ritonavir kann die↑Chinidin Plasmakonzentrationen von Dronedaron,

Propafenon und Chinidin erhöhen und istdeshalb kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Antiasthmatika ↓Theophyllin (43 %, 32 %) Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Ritonavir kann durch eine CYP1A2-

Induktion eine erhöhte Dosis von

Theophyllin erforderlich sein.

Arzneimittel gegen ↑Abemaciclib Die Serumkonzentration ist

Krebserkrankungen möglicherweise aufgrund der CYP3A4-

Inhibition durch Ritonavir erhöht. Diegleichzeitige Anwendung von

Abemaciclib und Paxlovid solltevermieden werden. Wenn einegleichzeitige Anwendung alsunvermeidbar angesehen wird, müssendie Empfehlungen zur Dosisanpassung inder Fachinformation zu Abemaciclibberücksichtigt werden. Patienten sind auf

Abemaciclib-assoziierte Nebenwirkungenhin zu überwachen.

↑Afatinib Die Serumkonzentration erhöht sichmöglicherweise aufgrund der akuten

Inhibition des Brustkrebs-

Resistenzproteins (BCRP) und des P-gpdurch Ritonavir. Das Ausmaß der

Erhöhung von AUC und Cmax istabhängig vom Zeitpunkt der Anwendungvon Ritonavir. Vorsicht ist bei der

Anwendung von Afatinib mit Paxlovidgeboten (siehe Fachinformation zu

Afatinib). Patienten sind auf Afatinib-assoziierte Nebenwirkungen hin zuüberwachen.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↑Apalutamid Apalutamid ist ein mäßiger bis starker

CYP3A4-Induktor. Dies kann zu einerverringerten Nirmatrelvir/Ritonavir-

Exposition und einem möglichen Verlustdes virologischen Ansprechens führen.

Darüber hinaus kann die

Serumkonzentration von Apalutamidansteigen, wenn Apalutamid gleichzeitigmit Ritonavir angewendet wird, was zuschwerwiegenden unerwünschten

Ereignissen einschließlich

Krampfanfällen führen kann. Diegleichzeitige Anwendung von Paxlovidund Apalutamid ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

↑Ceritinib Die Serumkonzentration von Ceritiniberhöht sich möglicherweise aufgrund der

CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch

Ritonavir. Vorsicht ist geboten bei der

Anwendung von Ceritinib mit Paxlovid.

Empfehlungen zur Dosisanpassung siehe

Fachinformation zu Ceritinib. Patientensind auf Ceritinib-assoziierte

Nebenwirkungen hin zu überwachen.

↑Dasatinib, Die Serumkonzentration kann bei↑Nilotinib, gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir↑Vinblastin, ansteigen und die Wahrscheinlichkeit des↑Vincristin Auftretens von Nebenwirkungen erhöhen.

↑Encorafenib, Wenn Encorafenib oder Ivosidenib↑Ivosidenib gleichzeitig mit Ritonavir angewendetwird, sind die Serumkonzentrationen von

Encorafenib oder Ivosidenibmöglicherweise erhöht, wodurch das

Toxizitätsrisiko, einschließlich des

Risikos schwerwiegender

Nebenwirkungen, wie der Verlängerungdes QT-Intervalls, erhöht sein kann. Diegleichzeitige Anwendung von

Encorafenib oder Ivosidenib ist zuvermeiden. Überwiegt der Nutzen das

Risiko und Ritonavir muss angewendetwerden, müssen die Patienten sorgfältigüberwacht werden.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise

Enzalutamid Enzalutamid ist ein starker CYP3A4-

Induktor. Dies kann zu einerverminderten Paxlovid-Exposition, einempotenziellen Verlust des virologischen

Ansprechens und einer möglichen

Resistenz führen. Die gleichzeitige

Anwendung von Enzalutamid mit

Paxlovid ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

↑Fostamatinib Die gleichzeitige Anwendung von

Fostamatinib mit Ritonavir kann die

Exposition des Fostamatinib-Metaboliten

R406 erhöhen, was zu dosisabhängigen

Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität,

Neutropenie, Hypertonie oder Diarrhöführen kann. Bei Auftreten solcher

Nebenwirkungen sind die Empfehlungenzur Dosisreduktion in der

Fachinformation zu Fostamatinib zubeachten.

↑Ibrutinib Aufgrund der CYP3A4- Inhibition durch

Ritonavir kann es zu einem Anstieg der

Serumkonzentration von Ibrutinib undinfolgedessen zu einem erhöhten Risikovon Toxizitäten, einschließlich des

Risikos eines Tumorlysesyndroms,kommen. Die gleichzeitige Anwendungvon Ibrutinib und Ritonavir ist zuvermeiden. Wenn der Nutzen das Risikoüberwiegt und Ritonavir angewendetwerden muss, ist die Ibrutinib-Dosis auf140 mg zu senken und der Patientengmaschig auf Toxizitäten zuüberwachen.

↑Neratinib Die Serumkonzentration istmöglicherweise aufgrund der CYP3A-

Inhibition durch Ritonavir erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Paxlovid und Neratinib istkontraindiziert, da das Risiko fürschwerwiegende und/ oderlebensbedrohliche Reaktioneneinschließlich Hepatotoxizität erhöht ist(siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↑Venetoclax Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch

Ritonavir kann es zu einem Anstieg der

Serumkonzentration und infolgedessen zueinem erhöhten Risiko für ein

Tumorlysesyndrom bei der

Therapieeinleitung und während der

Dosiseskalation kommen. Daher ist

Venetoclax kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3 und Fachinformation zu

Venetoclax). Bei Patienten, die die

Dosiseskalation abgeschlossen haben undauf eine konstante Venetoclax-

Tagesdosis eingestellt sind, sollte die

Venetoclax-Dosis auf 100 mg oderweniger (oder um mindestens 75 %, fallsbereits aus anderen Gründen angepasst)verringert werden, wenn gleichzeitigstarke CYP3A-Inhibitoren angewendetwerden.

Antikoagulanzien ↑Apixaban Die Kombination von P-gp und starken

CYP3A4-Inhibitoren erhöht die

Blutspiegel von Apixaban und das Risikofür Blutungen. Die

Dosierungsempfehlungen für diegleichzeitige Anwendung von Apixabanmit Paxlovid hängen von der Apixaban-

Dosis ab. Apixaban-Dosen von 5 mg oder10 mg zweimal täglich sollten um 50 %verringert werden. Bei Patienten, diebereits zweimal täglich 2,5 mg Apixabanerhalten, sollte die gleichzeitige

Anwendung mit Paxlovid vermiedenwerden.

↑Dabigatran (94 %, 133 %)* Bei gleichzeitiger Anwendung von

Paxlovid wird eine Erhöhung der

Dabigatran-Konzentrationen erwartet, diezu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.

Daher ist die Dabigatran-Dosis zureduzieren oder die gleichzeitige

Anwendung zu vermeiden.

↑Rivaroxaban (153 %, 53 %) Die Inhibition von CYP3A und P-gpführt zu erhöhten Plasmaspiegeln undpharmakodynamischen Effekten von

Rivaroxaban, die zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen können. Ausdiesem Grund wird die Anwendung von

Paxlovid bei Patienten, die Rivaroxabanerhalten, nicht empfohlen.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise

Warfarin, Bei gleichzeitiger Anwendung mit↑↓S-Warfarin (9 %, 9 %), Ritonavir führt die Induktion von↓↔R-Warfarin (33 %) CYP1A2 und CYP2C9 zu einer

Erniedrigung des R-Warfarin-Spiegels,während nur geringfügige Auswirkungenauf die Pharmakokinetik von S-Warfarinbeobachtet wurden. Erniedrigte R-

Warfarin-Spiegel können zu einerverminderten Antikoagulation führen.

Deshalb wird die Überwachung der

Antikoagulationsparameter beigleichzeitiger Anwendung von Warfarinmit Ritonavir empfohlen.

Antikonvulsiva Carbamazepin*, Carbamazepin erniedrigt die AUC bzw.

Phenobarbital, Cmax von Nirmatrelvir um 55 % bzw.

Phenytoin, 43 %. Phenobarbital, Phenytoin und

Primidon Primidon sind starke CYP3A4-

Induktoren. Dies kann zu einerverringerten Nirmatrelvir- und Ritonavir-

Exposition und einem möglichen Verlustdes virologischen Ansprechens führen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoinund Primidon mit Paxlovid istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

↑Clonazepam Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Paxlovid kann eine Dosisreduktion von

Clonazepam erforderlich sein, und eineklinische Überwachung wird empfohlen.

↓Divalproex, Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der

Lamotrigin Pharmakokinetik, induziert die Oxidationdurch CYP2C9 und die

Glucuronidierung. Als Folge wird eine

Erniedrigung der Plasmakonzentrationendieser Antikonvulsiva erwartet. Einesorgfältige Überwachung der

Serumkonzentration oder dertherapeutischen Wirksamkeit beigleichzeitiger Anwendung dieser

Arzneimittel mit Ritonavir wirdempfohlen.

Antikortikosteroide ↑Ketoconazol (3,4-fach, 55 %) Ritonavir hemmt den CYP3A-vermittelten Metabolismus von

Ketoconazol. Aufgrund eines erhöhten

Auftretens von gastrointestinalen undhepatischen Nebenwirkungen muss eine

Dosisreduktion von Ketoconazol beigleichzeitiger Anwendung von Ritonavirin Betracht gezogen werden.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise

Antidepressiva ↑Amitriptylin, Ritonavir, bei Anwendung in hoher

Fluoxetin, Dosierung im Einklang mit seinem

Imipramin, vorhergehenden Anwendungsgebiet als

Nortriptylin, antiretrovirales Arzneimittel, inhibiert

Paroxetin, wahrscheinlich CYP2D6, und

Sertralin infolgedessen wird eine Erhöhung der

Konzentrationen von Imipramin,

Amitriptylin, Nortriptylin, Fluoxetin,

Paroxetin oder Sertralin erwartet. Einesorgfältige Überwachung dertherapeutischen Wirksamkeit und der

Nebenwirkungen bei gleichzeitiger

Anwendung dieser Arzneimittel mit

Ritonavir, dosiert als antiretrovirales

Arzneimittel, wird empfohlen.

Arzneimittel gegen ↑Colchicin Bei gleichzeitiger Anwendung von

Gicht Ritonavir wird ein Anstieg der Colchicin-

Konzentration erwartet.

Lebensbedrohliche und tödliche

Wechselwirkungen wurden von Patientenberichtet, die mit Colchicin und Ritonavir(CYP3A4- und P-gp-Inhibition)behandelt wurden.

Die gleichzeitige Anwendung von

Colchicin mit Paxlovid ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Antivirale ↑Glecaprevir/ Pibrentasvir Die Serumkonzentrationen sind

Arzneimittel zur möglicherweise aufgrund der P-gp-,

Behandlung von BCRP- und OATP1B-Inhibition durch

Hepatitis-C- Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige

Infektionen Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvirund Paxlovid wird wegen des erhöhten

Risikos eines Anstiegs der Alanin-

Aminotransferase (ALT) durch eineerhöhte Glecaprevir-Exposition nichtempfohlen.

↑Sofosbuvir/Velpatasvir/ Die Serumkonzentrationen sind

Voxilaprevir möglicherweise aufgrund der OATP1B-

Inhibition durch Ritonavir erhöht. Diegleichzeitige Anwendung von

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und

Paxlovid wird nicht empfohlen. Fürweitere Informationen siehe

Fachinformation von

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise

Antihistaminika ↑Fexofenadin Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der

Pharmakokinetik, kann den P-gp-vermittelten Fexofenadin-Effluxverändern und die Fexofenadin-

Konzentration steigern.

↑Loratadin Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der

Pharmakokinetik, inhibiert CYP3A, undinfolgedessen wird eine Erhöhung der

Plasmakonzentration von Loratadinerwartet. Bei gleichzeitiger Anwendungvon Loratadin mit Ritonavir wird einesorgfältige Überwachung dertherapeutischen Wirkungen und der

Nebenwirkungen empfohlen.

↑Terfenadin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Terfenadin. Dadurch erhöht sich das

Risiko schwerer Herzrhythmusstörungendurch diesen Wirkstoff. Die gleichzeitige

Anwendung mit Paxlovid ist daherkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HIV-Arzneimittel ↑Bictegravir/ Ritonavir kann die↔Emtricitabin/ Plasmakonzentrationen von Bictegravir↑Tenofovir durch CYP3A-Inhibition signifikanterhöhen. Es wird erwartet, dass Ritonavirdie Resorption von Tenofoviralafenamiddurch Inhibition von P-gp erhöht,wodurch sich die systemische

Konzentration von Tenofovir erhöht.

↑Efavirenz (21 %) Eine höhere Nebenwirkungsrate (z. B.

Schwindelgefühl, Übelkeit, Parästhesien)und abnormale Laborwerte (erhöhte

Leberenzyme) wurden bei gleichzeitiger

Anwendung von Efavirenz mit Ritonavirbeobachtet. Für weitere Informationensollte die Efavirenz Fachinformation zu

Rate gezogen werden.

↑Maraviroc (161 %, 28 %) Ritonavir erhöht die Serumkonzentrationvon Maraviroc infolge der CYP3A-

Inhibition. Maraviroc kann zusammenmit Ritonavir angewendet werden, um die

Maraviroc-Exposition zu erhöhen. Fürweitere Informationen sollte die

Maraviroc Fachinformation zu Rategezogen werden.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↓Raltegravir (16 %, 1 %) Die gleichzeitige Anwendung von

Ritonavir und Raltegravir resultiert ineiner geringfügigen Abnahme der

Raltegravir-Plasmakonzentrationen.

↓Zidovudin (25 %, nicht Ritonavir induziert möglicherweise dieermittelt) Glucuronidierung von Zidovudin. Diesäußert sich in einer leichten Erniedrigungder Zidovudin-Plasmakonzentrationen.

Eine Dosisanpassung sollte nichtnotwendig sein.

Antiinfektiva ↓Atovaquon Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der

Pharmakokinetik, induziert die

Glucuronidierung. Als Folge wird eine

Erniedrigung der Plasmakonzentrationvon Atovaquon erwartet. Eine sorgfältige

Überwachung der Serumkonzentrationoder der therapeutischen Wirksamkeit beigleichzeitiger Anwendung von

Atovaquon mit Ritonavir wirdempfohlen.

↑Bedaquilin Wechselwirkungsstudien, in denen nur

Ritonavir angewendet wurde, sind nichtverfügbar. Aufgrund des Risikos vonunerwünschten Ereignissen, die mit

Bedaquilin in Zusammenhang stehen,sollte die gleichzeitige Anwendungvermieden werden. Falls der Nutzen das

Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige

Anwendung von Bedaquilin mit

Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Einehäufigere Überwachung des

Elektrokardiogramms und der

Transaminasen wird empfohlen (siehe

Fachinformation zu Bedaquilin).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↑Clarithromycin (77 %, 31 %), Aufgrund der großen therapeutischen↓14-OH-Clarithromycin- Breite von Clarithromycin sollte bei

Metabolit (100 %, 99 %) Patienten mit normaler Nierenfunktionkeine Dosisreduktion erforderlich sein.

Clarithromycin-Dosierungen, die mehrals 1 g pro Tag betragen, dürfen nichtzusammen mit Ritonavir, dosiert zur

Verbesserung der Pharmakokinetik,verabreicht werden. Bei Patienten mit

Nierenfunktionsbeeinträchtigung sollteeine Reduktion der Clarithromycin-Dosisin Betracht gezogen werden: Reduktionder Clarithromycin-Dosis um 50 % bei

Patienten mit einer Kreatininclearancevon 30 bis 60 ml/min (siehe Abschnitt 4.2zu Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung).

Delamanid Wechselwirkungsstudien, in denen nur

Ritonavir angewendet wurde, sind nichtverfügbar. In einer

Wechselwirkungsstudie bei gesunden

Probanden mit 100 mg Delamanidzweimal täglich und 400/100 mg

Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich für14 Tage erhöhte sich die Expositiongegenüber dem Delamanid-Metaboliten

DM-6705 um 30 %. Aufgrund des

Risikos einer QTc-Verlängerungassoziiert mit DM-6705 und falls diegleichzeitige Einnahme von Delamanidzusammen mit Ritonavir als notwendigerachtet wird, wird eine sehr häufige

EKG-Überwachung während dergesamten Paxlovid-Behandlungempfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und

Fachinformation zu Delamanid).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↑Erythromycin Itraconazol erhöht die AUC bzw. Cmax↑Itraconazol* von Nirmatrelvir um 39 % bzw. 19 %.

Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der

Pharmakokinetik, hemmt CYP3A4, undinfolgedessen wird eine Erhöhung der

Plasmakonzentrationen von Itraconazolund Erythromycin erwartet. Beigleichzeitiger Anwendung von

Erythromycin oder Itraconazol mit

Ritonavir wird eine sorgfältige

Überwachung der therapeutischen

Wirkungen und der Nebenwirkungenempfohlen.

↑Fusidinsäure (systemischer In Anbetracht des Risikos für eine

Weg) erhebliche Erhöhung der Expositiongegenüber Fusidinsäure (systemischer

Weg) und damit verbundenerunerwünschter Ereignisse sollte einegleichzeitige Anwendung nicht erfolgen,es sei denn, eine multidisziplinäre

Konsultation kann eingeholt werden, umsie sicher zu steuern.

↑Rifabutin (4-fach, 2,5-fach), Aufgrund der Hemmung von CYP3A4↑25-O-desacetyl Rifabutin- durch Ritonavir ist eine Erhöhung der

Metabolit (38-fach, 16-fach) Rifabutin-Exposition zu erwarten. Die

Konsultation einer multidisziplinären

Gruppe wird empfohlen, um diegleichzeitige Anwendung und die

Notwendigkeit einer Verringerung der

Rifabutin-Dosis sicher zu steuern.

Rifampicin, Rifampicin und Rifapentin sind starke

Rifapentin CYP3A4-Induktoren. Dies kann zu einerverringerten Nirmatrelvir-/Ritonavir-

Exposition, einem möglichen Verlust desvirologischen Ansprechens und einermöglichen Resistenz führen. Diegleichzeitige Anwendung von Rifampicinoder Rifapentin mit Paxlovid istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Sulfamethoxazol/ Trimethopri Eine Dosisanpassung vonm Sulfamethoxazol/Trimethoprim währendder gleichzeitigen Ritonavir-Behandlungsollte nicht notwendig sein.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↓Voriconazol (39 %, 24 %) Die gleichzeitige Anwendung von

Voriconazol und Ritonavir, dosiert zur

Verbesserung der Pharmakokinetik, solltevermieden werden, es sei denn, die

Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt die

Anwendung von Voriconazol.

Antiparasitika ↓Albendazol Infolge der Induktion durch Ritonavirkann eine signifikante Abnahme der

Plasmakonzentrationen von Albendazolund seines aktiven Metaboliten auftreten,mit dem Risiko einer verminderten

Wirksamkeit von Albendazol. Eineklinische Überwachung destherapeutischen Ansprechens und einemögliche Anpassung der Albendazol-

Dosierung während der Behandlung mit

Paxlovid und nach dem Absetzen wirdempfohlen.

Antipsychotika ↑Clozapin, In Anbetracht des Risikos für eine

Erhöhung der Exposition gegenüber

Clozapin und damit verbundenerunerwünschter Ereignisse sollte einegleichzeitige Anwendung nicht erfolgen,es sei denn, eine multidisziplinäre

Konsultation kann eingeholt werden, umsie sicher zu steuern.

↑Haloperidol, Ritonavir hemmt wahrscheinlich↑Risperidon, CYP2D6, und infolgedessen wird eine↑Thioridazin Erhöhung der Konzentration von

Haloperidol, Risperidon und Thioridazinerwartet. Eine sorgfältige Überwachungder therapeutischen Wirksamkeit und der

Nebenwirkungen bei gleichzeitiger

Anwendung dieser Arzneimittel mit

Ritonavir, dosiert als antiretrovirales

Arzneimittel, wird empfohlen.

↑Lurasidon Es ist zu erwarten, dass sich die

Plasmakonzentration von Luradisonaufgrund der CYP3A-Inhibition durch

Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige

Anwendung mit Luradison ist deshalbkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

↑Pimozid Die gleichzeitige Anwendung von

Ritonavir kann die Plasmakonzentrationvon Pimozid erhöhen und ist deshalbkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↑Quetiapin Es ist zu erwarten, dass sich die

Plasmakonzentration von Quetiapinaufgrund der CYP3A-Inhibition durch

Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige

Anwendung von Paxlovid und Quetiapinist kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann (siehe

Abschnitt 4.3).

Arzneimittel zur ↑Silodosin Die gleichzeitige Anwendung ist

Behandlung der aufgrund des Potenzials für orthostatischebenignen Hypotonie kontraindiziert (siehe

Prostatahyperplasie Abschnitt 4.3).β2-Agonist (lang ↑Salmeterol Ritonavir inhibiert CYP3A4, undwirksam) infolgedessen wird eine deutliche

Erhöhung der Plasmakonzentration von

Salmeterol erwartet, was zu einemerhöhten Risiko für kardiovaskuläreunerwünschte Ereignisse im

Zusammenhang mit Salmeterol führt,einschließlich QT-Verlängerung,

Herzklopfen und Sinustachykardie.

Deshalb ist eine gleichzeitige

Anwendung mit Paxlovid zu vermeiden.

Calciumkanalblocke ↑Amlodipin, Ritonavir, dosiert zur Verbesserung derr ↑Diltiazem, Pharmakokinetik oder als antiretrovirales↑Felodipin, Arzneimittel, inhibiert CYP3A4, und als↑Nicardipin, Folge davon wird eine Erhöhung der↑Nifedipin, Plasmakonzentration von↑Verapamil Calciumkanalblockern erwartet. Es sollteeine Konsultation einermultidisziplinären Gruppe erfolgen, umden besten Umgang mit den

Arzneimittelwechselwirkungen durcheine Dosisverringerung oder sogar einvorübergehendes Absetzen des

Calciumkanalblockers bei gleichzeitiger

Anwendung mit Paxlovid zu bestimmen.

Außerdem sollten die Patienten beigleichzeitiger Anwendung sorgfältig aufdie therapeutische Wirkung und

Nebenwirkungen überwacht werden. Fürweitere Informationen siehe

Fachinformationen des jeweiligen

Calciumkanalblockers.

↑Lercanidipin In Anbetracht des Risikos einessignifikanten Anstiegs der Lercanidipin-

Exposition und der damit verbundenenunerwünschten Ereignisse sollte einegleichzeitige Anwendung nicht erfolgen,es sei denn, eine multidisziplinäre

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise

Konsultation kann eingeholt werden, umsie sicher zu steuern.

Arzneimittel zur ↑Aliskiren Die gleichzeitige Anwendung mit

Behandlung von Paxlovid ist zu vermeiden.

Herz-Kreislauf-

Erkrankungen↑Cilostazol Eine Dosisanpassung von Cilostazol wirdempfohlen. Für weitere Informationensiehe Fachinformation von Cilostazol.

Clopidogrel Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit

Clopidogrel können sich die

Konzentrationen des aktiven Metabolitenvon Clopidogrel verringern. Einegleichzeitige Anwendung mit Paxlovid istzu vermeiden.

↑Eplerenon Die gleichzeitige Anwendung mit

Eplerenon ist aufgrund des Potenzials für

Hyperkaliämie kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

↑Ivabradin Die gleichzeitige Anwendung mit

Ivabradin ist aufgrund des Potenzials für

Bradykardie oder

Erregungsleitungsstörungenkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

↑Ticagrelor In Anbetracht des Risikos einererheblichen Erhöhung der Ticagrelor-

Exposition und der damit verbundenenunerwünschten Ereignisse sollte einegleichzeitige Anwendung nicht erfolgen,es sei denn, eine multidisziplinäre

Konsultation kann eingeholt werden, umsie sicher zu steuern.

Cystic Fibrosis ↑Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaft Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Transmembrane or, Paxlovid ist die Dosis zu verringern. Für

Conductance ↑Ivacaftor, weitere Informationen siehe die

Regulator- ↑Tezacaftor/Ivacaftor jeweiligen Fachinformationen.

Potentiatoren Lumacaftor/Ivacaftor Aufgrund eines möglichen Verlusts desvirologischen Ansprechens und einermöglichen Resistenz ist die gleichzeitige

Anwendung kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3)

Dipeptidylpeptidase- ↑Saxagliptin Eine Dosisanpassung von Saxagliptin auf4(DPP4)-Inhibitoren 2,5 mg einmal täglich wird empfohlen.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise

Endothelin- ↑Bosentan Die gleichzeitige Anwendung von

Rezeptor- Bosentan und Ritonavir führte zu einer

Antagonisten Erhöhung der maximalen Steady-State-

Konzentration (Cmax) und AUC von

Bosentan. Eine gleichzeitige Anwendungmit Paxlovid ist zu vermeiden. Fürweitere Informationen siehe

Fachinformation von Bosentan.

↑Riociguat Die Serumkonzentration erhöht sichmöglicherweise aufgrund der CYP3A-und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir.

Die gleichzeitige Anwendung von

Riociguat zusammen mit Paxlovid wirdnicht empfohlen (siehe Fachinformationzu Riociguat).

Ergotaminderivate ↑Dihydroergotamin, Die gleichzeitige Anwendung von↑Ergometrin, Ritonavir kann die Plasmakonzentration↑Ergotamin, von Ergotaminderivaten erhöhen und ist↑Methylergometrin deshalb kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

GI- ↑Cisaprid Erhöhte Plasmakonzentrationen vonmotilitätsmodifiziere Cisaprid. Dadurch erhöht sich das Risikonde Arzneimittel schwerwiegender

Herzrhythmusstörungen durch diesen

Wirkstoff, weshalb die gleichzeitige

Anwendung mit Paxlovid kontraindiziertist (siehe Abschnitt 4.3).

Pflanzliche Johanniskraut Pflanzliche Zubereitungen, die

Zubereitungen Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten. Die gleichzeitige Anwendungmit Paxlovid ist aufgrund des Risikosverringerter Plasmakonzentrationen undverminderter klinischer Wirkungen von

Nirmatrelvir und Ritonavirkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA- ↑Lovastatin, Bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Reduktase- Simvastatin wie Lovastatin und Simvastatin, deren

Inhibitoren Metabolisierung in hohem Ausmaß von

CYP3A abhängt, wird bei gleichzeitiger

Anwendung von Ritonavir in hoher

Dosierung im Einklang mit seinemvorhergehenden Anwendungsgebiet alsantiretrovirales Arzneimittel oder zur

Verbesserung der Pharmakokinetik einedeutlich erhöhte Plasmakonzentrationerwartet. Da eine erhöhte Konzentrationvon Lovastatin und Simvastatin Patientenfür Myopathie, einschließlich

Rhabdomyolyse, prädisponieren kann, istdie Kombination dieser Arzneimittel mit

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise

Ritonavir kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

↑Atorvastatin, Die Metabolisierung von Atorvastatin ist

Rosuvastatin (31 %, 112 %)* in geringerem Ausmaß von CYP3Aabhängig. Es wurde über eine Erhöhungder Rosuvastatin-Exposition beigleichzeitiger Anwendung von Ritonavirberichtet, obwohl die Elimination von

Rosuvastatin unabhängig von CYP3A ist.

Der Mechanismus dieser

Wechselwirkung ist nicht geklärt, könntejedoch auf eine Inhibition von

Transportern zurückzuführen sein. Beigleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir,dosiert zur Verbesserung der

Pharmakokinetik oder als antiretrovirales

Arzneimittel, sollte die kleinstmögliche

Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatingegeben werden.

↑Fluvastatin, Die Metabolisierung von Pravastatin und

Pravastatin Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab.

Die Pravastatin- und Fluvastatin-

Exposition könnte jedoch aufgrund einer

Inhibition von Transportern erhöht sein.

Während der Behandlung mit Paxlovidsollte eine vorübergehende

Unterbrechung der Behandlung mit

Pravastatin und Fluvastatin in Betrachtgezogen werden.

Hormonelle ↓Ethinylestradiol (40 %, 32 %) Aufgrund der Erniedrigung der

Kontrazeptiva Ethinylestradiol-Konzentration müssenbei gleichzeitiger Anwendung von

Paxlovid und bis zu einem

Menstruationszyklus nach Beendigungder Einnahme von Paxlovid Barriere-oder andere nicht-hormonelle Methodender Empfängnisverhütung in Betrachtgezogen werden. Ritonavir kann das

Blutungsverhalten ändern und reduziertdie Wirksamkeit östrogenhaltiger

Kontrazeptiva.

Immunsuppressiva ↑Voclosporin Die gleichzeitige Anwendung istaufgrund des Potenzials für akute und/oder chronische Nephrotoxizitätkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Immunsuppressiva Calcineurin-Inhibitoren: Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der↑Ciclosporin, Pharmakokinetik, hemmt CYP3A4, und↑Tacrolimus infolgedessen wird eine Erhöhung der

Plasmakonzentration von Ciclosporin,mTOR-Inhibitoren: Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↑Everolimus, erwartet. Die gleichzeitige Anwendung↑Sirolimus sollte nur bei engmaschiger undregelmäßiger Überwachung der

Konzentrationen des

Immunsuppressivums im Blut in Betrachtgezogen werden, um die Dosis des

Immunsuppressivums gemäß denaktuellen Leitlinien zu reduzieren undeine Überdosierung und eineanschließende Zunahmeschwerwiegender Nebenwirkungen des

Immunsuppressivums zu vermeiden. Esist wichtig, dass die engmaschige undregelmäßige Überwachung nicht nurwährend der gleichzeitigen Anwendungvon Paxlovid erfolgt, sondern auch nachder Behandlung mit Paxlovid fortgesetztwird. Wie allgemein für das Managementvon Wechselwirkungen zwischen

Arzneimitteln empfohlen, ist die

Konsultation einer multidisziplinären

Gruppe erforderlich, um die Komplexitätdieser gleichzeitigen Anwendung zubewältigen (siehe Abschnitt 4.4).

Januskinase(JAK)- ↑Tofacitinib Eine Dosisanpassung von Tofacitinib

Inhibitoren wird empfohlen. Für weitere

Informationen siehe Fachinformation von

Tofacitinib.

↑Upadacitinib Die Dosierungsempfehlungen für diegleichzeitige Anwendung von

Upadacitinib mit Paxlovid hängen vom

Anwendungsgebiet von Upadacitinib ab.

Für weitere Informationen siehe

Fachinformation von Upadacitinib.

Lipidsenker ↑Lomitapid CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die

Exposition von Lomitapid, wobei starke

Inhibitoren die Exposition um das etwa27-fache erhöhen. Aufgrund der CYP3A-

Inhibition durch Ritonavir wird eine

Erhöhung der Plasmakonzentration von

Lomitapid erwartet. Die gleichzeitige

Anwendung von Paxlovid und Lomitapidist kontraindiziert (siehe Fachinformationzu Lomitapid) (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel gegen ↑Eletriptan Die gleichzeitige Anwendung von

Migräne Eletriptan innerhalb von mindestens72 Stunden nach Paxlovid ist aufgrunddes Potenzials für schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse, einschließlichkardiovaskulärer und zerebrovaskulärer

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise

Ereignisse, kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

↑Rimegepant Die gleichzeitige Anwendung mit

Paxlovid ist zu vermeiden.

Mineralkortikoid- ↑Finerenon Die gleichzeitige Anwendung ist

Rezeptorantagoniste aufgrund des Potenzials fürn schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse, einschließlich Hyperkaliämie,

Hypotonie und Hyponatriämie,kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Muskarinrezeptor- ↑Darifenacin In Anbetracht des Risikos eines

Antagonist erheblichen Anstiegs der Darifenacin-

Exposition und der damit verbundenenunerwünschten Ereignisse sollte einegleichzeitige Verabreichung nichterfolgen, es sei denn, einemultidisziplinäre Konsultation kanneingeholt werden, um sie sicher zusteuern.

↑Solifenacin In Anbetracht des Risikos eineserheblichen Anstiegs der Expositiongegenüber Solifenacin und der damitverbundenen unerwünschten Ereignissesollte eine gleichzeitige Anwendung nichterfolgen, es sei denn, einemultidisziplinäre Konsultation kanneingeholt werden, um sie sicher zusteuern.

Neuropsychiatrische ↑Aripiprazol, Eine Dosisanpassung von Aripiprazol

Wirkstoffe ↑Brexpiprazol und Brexpiprazol wird empfohlen. Fürweitere Informationen siehe

Fachinformationen von Aripiprazol und

Brexpiprazol.

↑Cariprazin Die gleichzeitige Anwendung istaufgrund der erhöhten Plasmaexpositionvon Cariprazin und seinen aktiven

Metaboliten kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Opioid-Antagonisten ↑Naloxegol Die gleichzeitige Anwendung istaufgrund möglicher Opioid-

Entzugssymptome kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Phosphodiesterase ↑Avanafil (13-fach, 2,4-fach) Die gleichzeitige Anwendung von(PDE-5)-Inhibitoren ↑Sildenafil (11-fach, 4-fach) Avanafil, Sildenafil, Tadalafil und↑Tadalafil (124 %, ↔) Vardenafil mit Paxlovid ist↑Vardenafil (49-fach, 13-fach) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise

Sedativa/ Hypnotika ↑Alprazolam (2,5-fach, ↔) Der Metabolismus von Alprazolam wirdnach Anwendung von Ritonavir inhibiert.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Alprazolam mit Ritonavir in hoher

Dosierung im Einklang mit seinemvorhergehenden Anwendungsgebiet alsantiretrovirales Arzneimittel oder zur

Verbesserung der Pharmakokinetik ist inden ersten Tagen bis zur Induktion des

Alprazolam-Metabolismus Vorsichtgeboten.

↑Buspiron Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der

Pharmakokinetik oder als antiretrovirales

Arzneimittel, inhibiert CYP3A, undinfolgedessen wird eine Erhöhung der

Plasmakonzentration von Buspironerwartet. Bei gleichzeitiger Anwendungvon Buspiron mit Ritonavir wird einesorgfältige Überwachung dertherapeutischen Wirkungen und der

Nebenwirkungen empfohlen.

↑Clorazepat, Die gleichzeitige Anwendung von↑Diazepam, Ritonavir kann die Plasmakonzentration↑Estazolam, von Clorazepat, Diazepam, Estazolam↑Flurazepam und Flurazepam erhöhen und ist deshalbkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

↑Oral angewendetes Midazolam wird weitgehend von

Midazolam (1330 %, 268 %)* CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitigeund parenteral angewendetes Anwendung von Paxlovid kann einen

Midazolam erheblichen Konzentrationsanstieg von

Midazolam verursachen. Es wird einesignifikant höhere Midazolam-

Plasmakonzentration bei oralangewendetem Midazolam erwartet.

Deshalb ist die gleichzeitige Anwendungvon Paxlovid zusammen mit oralem

Midazolam kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3), während bei dergleichzeitigen Anwendung von Paxlovidund parenteral angewendetem Midazolam

Vorsicht geboten ist. Die Daten zurgleichzeitigen Anwendung vonparenteralem Midazolam mit anderen

Proteaseinhibitoren weisen auf einenmöglichen 3- bis 4-fachen Anstieg der

Midazolam-Plasmakonzentrationen hin.

Falls Paxlovid gleichzeitig mitparenteralem Midazolam angewendet

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweisewird, sollte dies auf der Intensivstation(ITS) oder in einer ähnlichen Einrichtungvorgenommen werden, um eine engeklinische Überwachung und, im Falleeiner Atemdepression und/ oder einerverlängerten Sedierung, geeignetemedizinische Maßnahmen zugewährleisten. Für Midazolam muss eine

Dosisanpassung in Betracht gezogenwerden, insbesondere dann, wenn mehrals eine Dosis Midazolam angewendetwird.

↑Triazolam (> 20-fach, 87 %) Die gleichzeitige Anwendung von

Ritonavir kann die Plasmakonzentrationvon Triazolam erhöhen und ist deshalbkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schlafmittel ↑Zolpidem (28 %, 22 %) Zolpidem und Ritonavir können unterengmaschiger Überwachung aufübermäßige sedative Effekte gleichzeitigangewendet werden.

Mittel zur ↓Bupropion (22 %, 21 %) Bupropion wird hauptsächlich über

Raucherentwöhnung CYP2B6 metabolisiert. Es wird erwartet,dass es bei gleichzeitiger Anwendungvon Bupropion mit wiederholten

Ritonavir-Dosen zu erniedrigten

Bupropion-Plasmakonzentrationenkommt. Es wird davon ausgegangen, dassdiese Effekte die Induktion der

Bupropion-Metabolisierungwiderspiegeln. Die empfohlene

Bupropion-Dosis sollte jedoch nichtüberschritten werden, da sich gezeigt hat,dass Ritonavir CYP2B6 in vitro inhibiert.

Im Gegensatz zur Langzeit-Anwendungvon Ritonavir gab es bei einerkurzzeitigen Anwendung von niedrigen

Ritonavir-Dosen (zweimal täglich200 mg für 2 Tage) keine signifikante

Wechselwirkung mit Bupropion. Daslässt darauf schließen, dass der Abfall der

Bupropion-Konzentration erst einige

Tage nach Beginn der gleichzeitigen

Anwendung mit Ritonavir einsetzt.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise

Steroide Budesonid, Es wurden Fälle von systemischen

Inhaliertes, injizierbares oder Effekten der Kortikosteroide,intranasales einschließlich Cushing-Syndrom und

Fluticasonpropionat, Suppression der Nebennierenfunktion

Triamcinolon (die Cortisol-Plasmakonzentrationensanken um 86 %), bei Patienten berichtet,die gleichzeitig Ritonavir und inhalativesoder intranasales Fluticasonpropionaterhalten haben. Ähnliche Wirkungenkönnen auch bei anderen

Kortikosteroiden, die über CYP3Averstoffwechselt werden (z. B. Budesonidund Triamcinolon), auftreten.

Infolgedessen wird die gleichzeitige

Anwendung von Ritonavir in hoher

Dosierung im Einklang mit seinemvorhergehenden Anwendungsgebiet alsantiretrovirales Arzneimittel oder zur

Verbesserung der Pharmakokinetik mitdiesen Glucokortikoiden nichtempfohlen, es sei denn, dass dermögliche Nutzen einer Behandlung das

Risiko systemischer Effekte der

Kortikosteroide überwiegt. Eine

Reduktion der Glukokorticoid-Dosisunter engmaschiger Überwachung derlokalen und systemischen Wirkungenoder ein Wechsel auf ein Glukokorticoid,das kein Substrat von CYP3A4 ist (z. B.

Beclometason), sollten in Erwägunggezogen werden. Darüber hinaus kannbeim Absetzen der Glukokorticoide dieschrittweise Dosisreduktion über einenlängeren Zeitraum erforderlich sein.

↑Dexamethason Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der

Pharmakokinetik oder als antiretrovirales

Arzneimittel, hemmt CYP3A, undinfolgedessen wird eine Erhöhung der

Plasmakonzentration von Dexamethasonerwartet. Eine sorgfältige Überwachungder therapeutischen Wirksamkeit und der

Nebenwirkungen bei gleichzeitiger

Anwendung von Dexamethason mit

Ritonavir wird empfohlen.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel innerhalb der

Klasse(AUC-Veränderung, Cmax-

Arzneimittelklasse Veränderung) Klinische Hinweise↑Prednisolon (28 %, 9 %) Eine sorgfältige Überwachung dertherapeutischen Wirksamkeit und der

Nebenwirkungen bei gleichzeitiger

Anwendung von Prednisolon mit

Ritonavir wird empfohlen. Die AUC des

Metaboliten Prednisolon stieg um 37 %bzw. 28 % nach 4 bzw. 14 Tagen

Ritonavir-Behandlung an.

Schilddrüsenhormon Levothyroxin Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle

- einer möglichen Wechselwirkung

Substitutionstherapie zwischen Ritonavir-haltigen Produktenund Levothyroxin berichtet. Bei

Patienten, die mit Levothyroxinbehandelt werden, sollte mindestens ein

Monat nach Beginn und/ oder Ende der

Therapie mit Ritonavir eine

Überwachung der TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon)-Werte erfolgen.

Vasopressin- ↑Tolvaptan Die gleichzeitige Anwendung ist

Rezeptor- aufgrund des Potenzials für

Antagonisten Dehydratation, Hypovolämie und

Hyperkaliämie kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AUC = Fläche unter der Kurve (area under thecurve)

*Ergebnisse aus mit Paxlovid durchgeführten Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen (siehe

Abschnitt 5.2).

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Schwangeren vor, die Aufschluss überdas Risiko arzneimittelassoziierter unerwünschter Wirkungen auf die Entwicklung des Fötus/Embryosgeben. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft während der Behandlung mitdiesem Arzneimittel und als Vorsichtsmaßnahme für 7 Tage nach Abschluss der Behandlungvermeiden.

Die Anwendung von Ritonavir kann die Wirksamkeit kombinierter hormoneller Kontrazeptivaverringern. Patientinnen, die kombinierte hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte geraten werden,während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und bis zum ersten Menstruationszyklus nach

Beendigung der Behandlung eine andere wirksame Methode zur Empfängnisverhütung oder einezusätzliche Barriere-Methode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Daten zu Nirmatrelvir zeigten eine Entwicklungstoxizität bei Kaninchen(geringeres fötales Körpergewicht), jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Daten von einer großen Anzahl Frauen, die während der Schwangerschaft Ritonavir erhielten, weisenauf keine Erhöhung der Fehlbildungsraten im Vergleich zur beobachteten Rate auspopulationsbasierten Fehlbildungsregistern hin.

Tierexperimentelle Daten zu Ritonavir zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Paxlovid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die keine Verhütungsmittel anwenden, wird nicht empfohlen, es sein denn, der klinische Zustanderfordert eine Behandlung mit diesem Arzneimittel.

Nirmatrelvir und Ritonavir werden in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2).

Über die Auswirkungen von Nirmatrelvir und Ritonavir auf das gestillte Neugeborene/den Säuglingoder die Milchproduktion ist nichts bekannt. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nichtausgeschlossen werden.

Das Stillen sollte während der Behandlung und als Vorsichtsmaßnahme für 48 Stunden nach

Beendigung der Behandlung unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten aus Studien am Menschen zur Auswirkung von Paxlovid (Nirmatrelvir und

Ritonavir) oder Ritonavir alleine auf die Fertilität vor. Sowohl Nirmatrelvir als auch Ritonavir, jeweilsseparat getestet, hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird erwartet, dass Paxlovid keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen hat.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir300 mg/100 mg) gemeldet wurden, waren Geschmacksstörungen (4,6 %), Diarrhö (3,0 %),

Kopfschmerzen (1,2 %) und Erbrechen (1,2 %).

Das Sicherheitsprofil des Arzneimittels basiert auf Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und

Spontanberichten gemeldet wurden.

Die Nebenwirkungen in Tabelle 4 sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen von Paxlovid

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit

Selten Anaphylaxie

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Geschmacksstörungen,

Tabelle 4: Nebenwirkungen von Paxlovid

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie

Erkrankungen des Häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Abdominalschmerz

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Ausschlag*

Unterhautgewebes Selten Toxisch-epidermale Nekrolyse,

Stevens-Johnson-Syndrom,

Pruritus*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Gelegentlich Myalgieund Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Selten Unwohlsein

Beschwerden am Verabreichungsort

* Diese Nebenwirkungen sind ebenfalls Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Basierend auf begrenzten Daten aus einer offenen Phase-1-Studie entsprach das Sicherheitsprofil von

Paxlovid bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich dialysepflichtiger

Teilnehmer, dem in anderen klinischen Studien beobachteten Sicherheitsprofil.

Die Sicherheit von Paxlovid bei pädiatrischen Patienten wurde in einer offenen, einarmigen Phase-2/3-

Studie untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

In der Studienanalyse wurden 75 Teilnehmer im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit einem

Körpergewicht von mindestens 20 kg in die Bewertung der Sicherheit einbezogen. Das in dieser

Studie beobachtete Nebenwirkungsprofil ist mit dem in der erwachsenen Population vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Behandlung einer Überdosierung von Paxlovid sollte allgemeine unterstützende Maßnahmenumfassen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen

Zustands des Patienten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit diesem

Arzneimittel.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer,

ATC-Code: J05AE30

Nirmatrelvir ist ein peptidomimetischer Inhibitor der SARS-CoV-2-Hauptprotease (main protease,

Mpro), die auch als 3C-ähnliche Protease (3CLpro) oder nsp5-Protease bezeichnet wird. Die Inhibitionder SARS-CoV-2-Mpro macht das Protein unfähig, Polyproteinvorläufer zu verarbeiten, und verhindertso die Virusreplikation.

Ritonavir hemmt den CYP3A-vermittelten Metabolismus von Nirmatrelvir und sorgt so für einehöhere Plasmakonzentration von Nirmatrelvir.

Nirmatrelvir zeigte eine antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2-Infektionen von differenziertennormalen humanen Bronchialepithel (dNHBE)-Zellen, einer primären menschlichen Lungen-

Alveolarepithelzelllinie (EC50-Wert von 61,8 nM und EC90-Wert von 181 nM) nach 3-tägiger

Arzneimittelexposition.

Die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Omikron-Subvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4,

BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 und JN.1 wurdein Gegenwart eines P-gp-Inhibitors in Vero-E6-TMPRSS2-Zellen untersucht. Nirmatrelvir hatte einenmedianen EC50-Wert von 88 nM (Bereich: 39 - 146 nM) gegen die Omikron-Subvarianten, was einer≤ 1,8-fachen Reduzierung des EC50-Werts im Vergleich zum Isolat USA-WA1/2020 entspricht.

Zusätzlich wurde die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die SARS-CoV-2-Varianten Alpha,

Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu und Omikron BA.1 in Vero-E6-Zellen mit P-gp-Knockoutuntersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 25 nM (Bereich: 16 - 141 nM). Unterden getesteten Varianten wies die Beta-Variante mit einer 3,7-fachen Reduzierung des EC50-Wertsgegenüber USA-WA1/2020 die geringste Empfindlichkeit auf. Bei den anderen Varianten war der

EC50-Wert im Vergleich zu USA-WA1/2020 um das ≤ 1,1-Fache reduziert.

Antivirale Resistenz in Zellkulturen und biochemischen Assays

Mittels verschiedener Methoden, einschließlich SARS-CoV-2-Resistenzselektion, Tests mitrekombinanten SARS-CoV-2-Viren mit Mpro-Substitutionen sowie biochemischen Assays mitrekombinantem SARS-CoV-2-Mpro mit Aminosäuresubstitutionen, wurden Aminosäuren von SARS-

CoV-2-Mpro identifiziert, die möglicherweise mit einer Resistenz gegen Nirmatrelvir in

Zusammenhang stehen. In Tabelle 5 sind die Mpro-Substitutionen und Kombinationen von Mpro-

Substitutionen dargestellt, die in Zellkulturen durch Nirmatrelvir selektierten SARS-CoV-2 beobachtetwurden. Die einzelnen Mpro-Substitutionen sind unabhängig davon aufgeführt, ob sie allein oder in

Kombination mit anderen Mpro-Substitutionen auftraten. Zu beachten ist, dass S301P- und T304I-

Substitutionen von Mpro die P6- und P3-Positionen der nsp5-/nsp6-Spaltungsstelle am C-Terminus von

Mpro überlappen. Substitutionen an anderen Mpro-Spaltungsstellen wurden nicht mit einer Nirmatrelvir-

Resistenz in Zellkulturen assoziiert. Die klinische Signifikanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.

Tabelle 5: Durch Nirmatrelvir selektierte SARS-CoV-2-Mpro-Aminosäuresubstitutionen in

Zellkultur (mit einem > 5-fachen Anstieg des EC50-Werts)

S144A (2,2 - 5,3), E166V (25 - 288), P252L (5,9), T304I (1,4 - 5,5), T21I+S144A (9,4),

T21I+E166V (83), T21I+A173V (3,1 - 8,9), T21I+T304I (3,0 - 7,9), L50F+E166V (34 - 175),

L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8),

T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I(15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)

Die meisten beobachteten einfachen und einige Doppel-Mpro-Aminosäuresubstitutionen, welche die

Empfindlichkeit von SARS-CoV-2 gegenüber Nirmatrelvir verringerten, führten zu einer

Verschiebung des EC50-Werts um das < 5-Fache im Vergleich zum SARS-CoV-2-Wildtyp. Im

Allgemeinen führten Dreifach- und einige Doppel-Mpro-Aminosäuresubstitutionen im Vergleich zum

Wildtyp zu einem > 5-fachen Anstieg des EC50-Werts. Die klinische Signifikanz dieser Substitutionenmuss noch weiter untersucht werden.

Wiederanstieg der Viruslast

In einer Untergruppe von mit Paxlovid und Placebo behandelten Teilnehmern der Studie EPIC-HRwurde an Tag 10 und/ oder Tag 14 ein Wiederanstieg viraler RNA im Nasensekret nach der

Behandlung unabhängig von COVID-19-Symptomen beobachtet. Ein Wiederanstieg der Viruslast tratin der Studie EPIC-HR sowohl bei mit Paxlovid behandelten Teilnehmern als auch bei unbehandelten(Placebo-) Teilnehmern auf, jedoch war die Inzidenz im Paxlovid-Arm numerisch höher (6,3 %gegenüber 4,2 %). Der Wiederanstieg der Viruslast und das Wiederauftreten von COVID-19-

Symptomen wurden nicht mit einer Progression zu einer schweren Erkrankung, einschließlich

Hospitalisierung, Tod oder dem Auftreten einer Resistenz in Verbindung gebracht.

Angaben zur Wirksamkeit von Paxlovid basieren auf der Zwischenanalyse sowie der unterstützendenendgültigen Analyse der Studie EPIC-HR, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Phase-2/3-Studie an nicht-hospitalisierten, symptomatischen, erwachsenen Teilnehmern mitlaborbestätigter Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion. Geeignete Teilnehmer waren 18 Jahre undälter und wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren für einen schweren Verlauf auf:

Diabetes, Übergewicht (BMI > 25 kg/m2), chronische Lungenerkrankung (einschließlich Asthma),chronische Nierenerkrankung, aktuelles Rauchen, immunsuppressive Erkrankung oderimmunsuppressive Therapie, Herzerkrankung, Hypertonie, Sichelzellanämie, neurologische

Entwicklungsstörungen, aktive Krebserkrankung, medizinisch bedingte technologische Abhängigkeitoder Alter ab 60 Jahre, unabhängig von den Begleiterkrankungen. Teilnehmer mit einem COVID-19-

Symptombeginn von ≤ 5 Tagen wurden in die Studie aufgenommen. Personen mit einer bekanntenfrüheren COVID-19-Infektion oder -Impfung wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Paxlovid(Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) oder Placebo oral alle 12 Stunden über 5 Tage. Primärer

Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit COVID‑19-bedingten Hospitalisierungenoder Tod jeglicher Ursache bis Tag 28. Die Analyse wurde anhand des modifizierten Intent-to-Treat(mITT)-Analysesatzes (alle behandelten Teilnehmer mit Symptombeginn ≤ 3 Tage, die zu

Studienbeginn weder eine Behandlung mit einem therapeutischen mAk gegen COVID‑19 erhieltennoch eine solche erhalten sollten), des mITT1-Analysesatzes (alle behandelten Teilnehmer mit

Symptombeginn ≤ 5 Tage, die zu Studienbeginn weder eine Behandlung mit einem therapeutischenmAk gegen COVID‑19 erhielten noch eine solche erhalten sollten) und des mITT2-Analysesatzes (allebehandelten Teilnehmer mit Symptombeginn ≤ 5 Tage) durchgeführt.

Insgesamt 2 113 Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten entweder Paxlovid oder Placebo. Bei

Studienbeginn betrug das mittlere Alter der Teilnehmer 45 Jahre, wobei 12 % der Teilnehmer 65 Jahreoder älter waren (3 % waren 75 Jahre oder älter). 51 % der Teilnehmer waren männlich. 71 % waren

Weiße, 4 % Schwarze oder Afroamerikaner, 15 % Asiaten und 41 % Hispano- oder Lateinamerikaner.67 % der Teilnehmer hatten einen Symptombeginn von ≤ 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.80 % hatten einen BMI > 25 kg/m2 (36 % einen BMI > 30 kg/m2), 11 % hatten Diabetes mellitus undweniger als 1 % der Studienpopulation hatte eine Immunschwäche. 49 % der Teilnehmer waren bei

Studienbeginn serologisch negativ und 49 % waren serologisch positiv. Die mittlere Viruslast bei

Studienbeginn betrug 4,71 log10 Kopien/ml (SD 2,89). 27 % der Teilnehmer hatten eine Viruslast bei

Studienbeginn von > 10^7 (Kopien/ml). 6,0 % der Teilnehmer erhielten zum Zeitpunkt der

Randomisierung entweder bereits eine Behandlung gegen COVID‑19 mit einem therapeutischen mAkoder es war eine solche Behandlung geplant, weshalb sie aus der mITT- und mITT1-Analyseausgeschlossen wurden. Die primäre SARS-CoV-2-Variante in beiden Behandlungsarmen war Delta(99 %), hauptsächlich der Subtyp Klade 21J.

Die demografischen und krankheitsspezifischen Merkmale bei Studienbeginn waren zwischen der

Paxlovid- und der Placebo-Gruppe ausgeglichen.

Die Bestimmung der primären Wirksamkeit erfolgte anhand einer geplanten Zwischenanalyse von754 Teilnehmern in der mITT-Population. Die geschätzte Risikoreduktion betrug -6,5 % mit einemunangepassten 95 %-KI von (-9,3 % bis -3,7 %) und einem 95 %-KI von (-10,92 % bis -2,09 %) bei

Anpassung für Multiplizität. Der 2-seitige p-Wert war < 0,0001 mit einem 2-seitigen

Signifikanzniveau von 0,002.

In Tabelle 6 sind die Ergebnisse zum primären Endpunkt in der Population für die mITT1-Analyse fürden vollständigen Datensatz bei Abschluss der Studie dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht-hospitalisierten Erwachsenen mit COVID‑19,die innerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn behandelt wurden und bei

Studienbeginn keine Behandlung mit mAk gegen COVID‑19 erhielten (mITT1-

Analysesatzb)

Paxlovid Placebo(n = 977) (n = 989)

COVID‑19-bedingte Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 28n (%) 9 (0,9 %) 64 (6,5 %)

Verringerung im Vergleich zu Placeboa -5,64 (-7,31; -3,97)(95 %-KI), %p-Wert < 0,0001

Mortalität jeglicher Ursache bis Tag 28, % 0 12 (1,2 %)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; COVID-19 = Coronavirus-Krankheit 2019; mAk = monoklonaler

Antikörper; mITT1 = modifizierter Intent-to-treat-Analysesatz 1 (alle Teilnehmer mit Randomisierung auf die

Studienintervention, die mindestens 1 Dosis der Studienintervention erhielten, die bis Tag 28 mindestens1 Besuch nach Studienbeginn hatten, bei denen zu Studienbeginn weder eine Behandlung mit einemtherapeutischen mAk gegen COVID-19 erfolgte, noch eine solche Therapie geplant war und deren

Behandlung innerhalb von höchstens 5 Tagen nach dem ersten Auftreten von COVID-19-Symptomeneingeleitet wurde).

a. Der geschätzte kumulative Anteil an hospitalisierten oder verstorbenen Teilnehmern bis Tag 28wurde für jede Behandlungsgruppe mithilfe der Kaplan-Meier-Methode berechnet, wobei

Teilnehmer ohne Hospitalisierungs- bzw. Mortalitätsstatus bis Tag 28 zum Zeitpunkt des

Studienabbruchs zensiert wurden.

b. Der Datenanalysesatz wurde aktualisiert, nachdem die Daten von 133 Teilnehmern aufgrundvon GCP-Qualitätsproblemen nachträglich entfernt wurden.

Die geschätzte Risikoreduktion betrug -6,1 % mit einem 95 %-KI von (-8,2 % bis -4,1 %) bei

Teilnehmern, die innerhalb von 3 Tagen nach Symptombeginn behandelt wurden, und -4,6 % miteinem 95 %-KI von (-7,4 % bis -1,8 %) in der mITT1-Untergruppe der Teilnehmer, die > 3 Tagennach Symptombeginn behandelt wurden.

In den Populationen für die finale mITT- und mITT2-Analyse wurden übereinstimmende Ergebnissefestgestellt. Insgesamt 1 318 Teilnehmer wurden in die mITT-Analysepopulation eingeschlossen. Die

Ereignisrate in der Paxlovid-Gruppe betrug 5/671 (0,75 %) und in der Placebo-Gruppe44/647 (6,80 %).

Tabelle 7: COVID-19-Verlauf (Hospitalisierung oder Tod) bis Tag 28 bei symptomatischen

Erwachsenen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines schweren Verlaufs;mITT1-Analysesatz

Paxlovid 300 mg/100 mg Placebo

Anzahl an Patienten n = 977 n = 989

Serologie negativ n = 475 n = 497

Patienten mit Hospitalisierung oder Toda 8 (1,7 %) 56 (11,3 %)(%) 1,72 (0,86; 3,40) 11,50 (8,97; 14,68)

Geschätzter Anteil in 28 Tagen [95 %-KI], -9,79 (-12,86; -6,72)%

Geschätzte Verringerung im Vergleich zu

Placebo (95 %-KI)

Serologie positiv n = 490 n = 479

Patienten mit Hospitalisierung oder Toda 1 (0,2 %) 8 (1,7 %)(%) 0,20 (0,03; 1,44) 1,68 (0,84; 3,33)

Geschätzter Anteil in 28 Tage [95 %-KI], -1,5 (-2,70; -0,25)%

Geschätzte Verringerung im Vergleich zu

Placebo (95 %-KI)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; COVID-19 = Coronavirus-Krankheit 2019; mITT1 = modifizierter

Intent-to-treat-Analysesatz 1 (alle Teilnehmer mit Randomisierung auf die Studienintervention, die mindestens1 Dosis der Studienintervention erhielten, die zu Studienbeginn weder eine Behandlung mit einemtherapeutischen monoklonalen Antikörper gegen COVID-19 erhalten hatten und bei denen keine solche Therapiegeplant war und deren Behandlung innerhalb von höchstens 5 Tagen nach dem ersten Auftreten von COVID-19-

Symptomen eingeleitet wurde).

Seropositivität war definiert als positives Ergebnis eines serologischen Immunoassays, der spezifisch für

Wirtsantikörper gegen entweder S- oder N-Virusproteine ist.

Angabe der Differenz zwischen den Anteilen in den beiden Behandlungsgruppen und des 95 %-

Konfidenzintervalls basierend auf der Normalannäherung der Daten.

a. COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache.

Die Wirksamkeitsergebnisse von mITT1 waren in allen Untergruppen der Teilnehmer konsistent,einschließlich Alter (≥ 65 Jahre) und BMI (BMI > 25 und BMI > 30) sowie Diabetes.

Post-hoc-Untergruppenanalyse bei schwer immunsupprimierten Teilnehmern

Eine Post-hoc-Untergruppenanalyse bei schwer immunsupprimierten Teilnehmern (z. B. aktivehämatologische Malignome, hämatopoetische Stammzelltransplantation, CAR-T-Zell-Therapie oder

B-Zell-Depletionstherapien) wurde durchgeführt und wurde von der Studie EPIC-IC (C4671034) mitimmunsupprimierten Teilnehmern abgeleitet. Bei schwer immunsupprimierten Teilnehmern war diemediane Zeit bis zum Erreichen eines Nasopharyngeal(NP)-Abstrichs für SARS-CoV-2-RNA< LLOQ bei der 5 Tage lang behandelten Gruppe im Vergleich zu den 10 Tage lang behandelten(13 Tage) und 15 Tage lang behandelten (15 Tage) Gruppen numerisch länger (28 Tage). Der Anteilder Teilnehmer, die von Tag 15 bis einschließlich Tag 44 sowohl einen positiven SARS-CoV-2-

Antigen-Schnelltest als auch selbst berichtete, zielgerichtete COVID-19-Symptome aufwiesen, betrug33,3 % (6 von 18 Teilnehmern), 6,3 % (1 von 16 Teilnehmern) bzw. 0 % (0 von 16 Teilnehmern) inden 5, 10 und 15 Tage lang mit Nirmatrelvir/Ritonavir behandelten Gruppen. Die Inzidenz einesvirologischen RNA-Rebound bei den schwer immunsupprimierten Teilnehmern betrug 25 % (5 von20 Teilnehmern), 0 % (0 von 17 Teilnehmern) bzw. 5 % (1 von 20 Teilnehmern) in den 5, 10 und15 Tage lang mit Paxlovid behandelten Gruppen.

Paxlovid wurde in einer offenen, einarmigen Phase-2/3-Studie (EPIC-PEDS, C4671026) zur

Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit bei nichthospitalisierten symptomatischen pädiatrischen Teilnehmern mit bestätigter COVID-19-Erkrankung,bei denen ein Risiko für eine Progression zu einer schweren Erkrankung bestand, untersucht. Es liegen

Daten zu 75 Teilnehmern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens20 kg vor, die über einen Zeitraum von 5 Tagen alle 12 Stunden Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir150 mg/100 mg oder 300 mg/100 mg) peroral erhielten. Die bei Studienbeginn am häufigstenberichteten Risikofaktoren für eine Progression zu einer schweren Erkrankung waren Adipositas(49 %) und chronische Lungenerkrankung (40 %)

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten basiert auf einem Abgleich der Exposition miterwachsenen COVID-19-Patienten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Paxlovid eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung einer COVID‑19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/ Ritonavir wurde bei gesunden Teilnehmern und bei

Teilnehmern mit leichter bis mäßiger COVID-19 untersucht.

Ritonavir wird zur Verbesserung der Pharmakokinetik zusammen mit Nirmatrelvir angewendet undführt zu einer höheren systemischen Konzentration und einer längeren Halbwertszeit von Nirmatrelvir.

Bei wiederholter Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg und500 mg/100 mg zweimal täglich ist der Anstieg der systemischen Exposition im Steady State offenbargeringer als dosisproportional. Bei einer Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von 10 Tagen wurdeder Steady State an Tag 2 erreicht, mit einer etwa 2-fachen Akkumulation. Die systemische Expositionan Tag 5 war bei allen Dosierungen ähnlich wie an Tag 10.

Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg lag dasgeometrische Mittel der Cmax von Nirmatrelvir bei 2,21 µg/ml und die AUCinf im Steady State bei23,01 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3,00 Stunden. Das arithmetische Mittel derterminalen Eliminationshalbwertszeit betrug 6,1 Stunden.

Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg lag dasgeometrische Mittel der Cmax von Ritonavir bei 0,36 µg/ml und die AUCinf bei 3,60 µg*h/ml. Diemediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3,98 Stunden. Das arithmetische Mittel der terminalen

Eliminationshalbwertszeit betrug 6,1 Stunden.

Bei Anwendung von 300 mg Nirmatrelvir (2 × 150 mg)/100 mg Ritonavir-Tabletten zusammen miteiner fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Nirmatrelvir-Exposition im Vergleich zu einer Anwendungim nüchternen Zustand (Anstieg der mittleren Cmax um etwa 61 % und der mittleren AUClast um etwa20 %).

Die humane Plasmaproteinbindung von Nirmatrelvir beträgt etwa 69 %.

Die humane Plasmaproteinbindung von Ritonavir beträgt etwa 98 bis 99 %.

In-vitro-Studien zur Untersuchung von Nirmatrelvir ohne gleichzeitige Gabe von Ritonavir lassendarauf schließen, dass Nirmatrelvir hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiertwird. Die Anwendung von Nirmatrelvir zusammen mit Ritonavir hemmt jedoch den Nirmatrelvir-

Metabolismus. Im Plasma wurde als einzige mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehende

Substanz unverändertes Nirmatrelvir nachgewiesen. Geringere oxidative Metaboliten fanden sich inden Fäzes und im Urin.

In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wiesen CYP3A als wichtigste Isoform für den

Ritonavir-Metabolismus nach, wobei CYP2D6 auch zur Bildung des oxidativen Metaboliten M-2beiträgt.

Primärer Ausscheidungsweg von Nirmatrelvir bei Anwendung mit Ritonavir war die Ausscheidungdes intakten Arzneimittels über die Nieren. Etwa 49,6 % der angewendeten Nirmatrelvir-Dosis von300 mg wurden im Urin und etwa 35,3 % in den Fäzes wiedergefunden. Nirmatrelvir war dievorherrschende mit dem Wirkstoff in Zusammenhang stehende Substanz, mit geringen Mengen an

Metaboliten, die durch Hydrolysereaktionen in den Ausscheidungen entstanden. Die einzigequantifizierbare mit dem Wirkstoff in Zusammenhang stehende Substanz im Plasma warunverändertes Nirmatrelvir.

Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidungvon Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86 % der radioaktivmarkierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden. Vermutlich handelt es sich bei einem Teildavon um nicht resorbiertes Ritonavir.

Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir nach zweimal täglicher Gabe von Nirmatrelvir/Ritonavir150 mg/100 mg oder 300 mg/100 mg wurde bei 68 pädiatrischen Patienten ab einem Alter von6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Populationspharmakokinetische Analysen und modellbasierte Simulationen zeigten, dass die

Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahrenmit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg nach Berücksichtigung von Gewichtsunterschiedenmit der Pharmakokinetik bei erwachsenen Teilnehmern vergleichbar war (Tabelle 8), wobei die Wertefür Cmax, AUCtau und Cmin 1,2-fach, 1,4-fach bzw. 1,7-fach höher waren. Die empfohlenenpädiatrischen Dosierungsschemata bei Teilnehmern ab einem Alter von 6 Jahren mit einem

Körpergewicht von mindestens 20 kg führen zu keinen klinisch relevanten Unterschieden in dersystemischen Exposition im Vergleich zu denjenigen bei Erwachsenen, die über einen Zeitraum von5 Tagen zweimal täglich Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter von Nirmatrelvir an Tag 5, geschätzt durchpopulationspharmakokinetische Modellierung nach Anwendung empfohlenerpädiatrischer Dosierungsschemata für Nirmatrelvir/Ritonavirb

Patientenpopulation Pädiatrische Dosis Cmax AUCtau Cmin(µg/ml)a (µg*hr/ml)a,c (µg/ml)a

Pädiatrische 300 mg

Teilnehmer im Alter Nirmatrelvir/100 mg4,31 36,3 1,62von ≥ 6 Jahren mit Ritonavir zweimal(2,88; 6,40) (22,5; 58,3) (0,71; 3,48)einem Körpergewicht täglich über einenvon ≥ 40 kg Zeitraum von 5 Tagen

Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter von Nirmatrelvir an Tag 5, geschätzt durchpopulationspharmakokinetische Modellierung nach Anwendung empfohlenerpädiatrischer Dosierungsschemata für Nirmatrelvir/Ritonavirb

Patientenpopulation Pädiatrische Dosis Cmax AUCtau Cmin(µg/ml)a (µg*hr/ml)a,c (µg/ml)a

Pädiatrische 150 mg

Teilnehmer im Alter Nirmatrelvir/100 mg4,11 34,1 1,47von ≥ 6 Jahren mit Ritonavir zweimal(2,76; 6,15) (21,0; 55,3) (0,61; 3,19)einem Körpergewicht täglich über einenvon ≥ 20 bis < 40 kg Zeitraum von 5 Tagen

Abkürzungen: Cmax = vorhergesagte Maximalkonzentration; Cmin = vorhergesagte

Minimalkonzentration (Ctrough).

a. Daten dargestellt als geometrisches Mittel (10. und 90. Perzentil).

b. Die dargestellten Daten wurden durch eine Simulation mithilfe eines populationspharmakokinetischen

Analysemodells (Phase 1 bei Erwachsenen + pädiatrischen Patienten) mit 10 000 virtuellen Teilnehmernpro Gruppe generiert.

c. AUCtau = vorhergesagte Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Profilkurve vom Zeitpunkt 0 bis zum

Zeitpunkt 12 Stunden bei einer zweimal täglichen Dosierung.

Es liegen unzureichende Informationen zur Beurteilung der Exposition gegenüber Paxlovid beipädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 20 kg vor.

Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir in Bezug auf Alter und Geschlecht wurde nichtuntersucht.

Die systemische Exposition bei japanischen Teilnehmern war numerisch geringer, unterschied sichaber nicht in klinisch bedeutsamer Weise von westlichen Teilnehmern.

Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen ohne Nierenfunktionsstörung waren die Cmax und die

AUC von Nirmatrelvir bei erwachsenen Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung um 30 % bzw.24 %, bei erwachsenen Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung um 38 % bzw. 87 % und beierwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um 48 % bzw. 204 % höher.

Schwere Nierenfunktionsstörung, einschließlich dialysepflichtiger Patienten

Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir bei erwachsenen Teilnehmern mit leichter bis mäßiger

COVID-19-Infektion und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR< 30 ml/min), die entwederhämodialysepflichtig waren (n = 12) oder nicht hämodialysepflichtig waren (n = 2), wurde nach

Anwendung von 300 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir einmal täglich an Tag 1, gefolgt von150 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir einmal täglich an Tag 2 bis 5 für insgesamt 5 Dosen beurteilt.

Im Verlauf einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung wurden ungefähr 6,9 % der Nirmatrelvir-Dosisdurch Dialyse ausgeschieden. Die Hämodialyse-Clearance betrug 1,83 l/h.

Populationspharmakokinetische modellbasierte Simulationen zeigten, dass die Anwendung von300 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir einmal an Tag 1 gefolgt von 150 mg/100 mg

Nirmatrelvir/Ritonavir einmal täglich an Tag 2 bis 5 bei erwachsenen Teilnehmern mit schwerer

Nierenfunktionsstörung zu vergleichbaren Expositionen an Tag 1 und im Steady State (AUC0-24 und

Cmax) führte wie bei erwachsenen Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion, die über 5 Tage300 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir zweimal täglich erhielten.

Basierend auf den Ergebnissen einer Simulation mithilfe eines populationspharmakokinetischen

Analysemodells sollte eine Dosisreduktion bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahrenmit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg und mit Nierenfunktionsstörung der Empfehlung für

Erwachsene mit einer Nierenfunktionsstörung desselben Grades entsprechen.

Die Dosis bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung und einem Körpergewicht vonweniger als 40 kg wurde nicht bestimmt.

Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir bei Teilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörungunterschied sich nicht signifikant von derjenigen bei gesunden Kontrollpersonen ohne

Leberfunktionsstörung. Das bereinigte geometrische Mittelverhältnis (90 %-KI) der AUCinf und Cmaxvon Nirmatrelvir im Vergleich zwischen einer mäßigen Leberfunktionsstörung (Test) und einernormalen Leberfunktion (Referenz) betrug jeweils 98,78 % (70,65 %; 138,12 %) bzw. 101,96 %(74,20 %; 140,11 %).

Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Nach 3 Dosen Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg, die zweimal täglich an 8 gesunde stillende

Frauen, die eine fett- und kalorienreiche Ernährung erhielten, verabreicht wurden, wurden sowohl

Nirmatrelvir als auch Ritonavir in die Muttermilch ausgeschieden. Die geschätzten Milch-Plasma-

Verhältnisse für Cmax und AUC betrugen 0,27 bzw. 0,26 für Nirmatrelvir und 0,06 bzw. 0,07 für

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Nirmatrelvir/Ritonavir

Bei einer Untersuchung von Nirmatrelvir in menschlichen Lebermikrosomen als einziges Substratleistete CYP3A4 den größten Beitrag zum oxidativen Metabolismus von Nirmatrelvir. Ritonavir istein CYP3A-Inhibitor und führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Nirmatrelvir undanderen primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln. Trotz der gleichzeitigen Anwendung mit

Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik könnten starke Inhibitoren und Induktoren die

Pharmakokinetik von Nirmatrelvir verändern.

Nirmatrelvir hemmt CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 oder CYP1A2 in vitro beiklinisch relevanten Konzentrationen nicht reversibel. In-vitro-Studienergebnisse zeigten, dass

Nirmatrelvir ein Induktor von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9 sein kann. Die klinische

Relevanz ist unbekannt. Basierend auf In-vitro-Daten hat Nirmatrelvir ein geringes Potenzial zur

Inhibition von BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 und OCT2. Nirmatrelvirhat das Potenzial MDR1 und OATP1B1 in klinisch relevanten Konzentrationen zu hemmen.

Der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir wurde mit Itraconazol(CYP3A‑Inhibitor) und Carbamazepin (CYP3A‑Induktor) untersucht. Das Test-/Referenzverhältnisdes bereinigten geometrischen Mittelwerts für die AUCinf und Cmax von Nirmatrelvir betrug 44,50 %bzw. 56,82 % nach gleichzeitiger Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg mitmehreren oralen Dosen Carbamazepin. Das Test-/Referenzverhältnis des bereinigten geometrischen

Mittelwerts für die AUCtau und Cmax von Nirmatrelvir betrug 138,82 % bzw. 118,57 % beigleichzeitiger Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir mit mehreren Dosen Itraconazol, verglichen miteiner alleinigen Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir.

Die Wirkung von Nirmatrelvir/Ritonavir auf andere Arzneimittel wurde mit Midazolam (CYP3A-

Substrat), Dabigatran (P-gp-Substrat) und Rosuvastatin (OATP1B1-Substrat) untersucht. Das Test-/Referenzverhältnis des bereinigten geometrischen Mittelwerts für die AUCinf und Cmax von

Midazolam betrug 1 430,02 % bzw. 368,33 % bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mitmehreren Dosen Nirmatrelvir/Ritonavir, verglichen mit einer alleinigen Anwendung von Midazolam.

Das Test-/Referenzverhältnis des bereinigten geometrischen Mittelwerts für die AUC inf und Cmax von

Dabigatran betrug 194,47 % bzw. 233,06 % nach Anwendung von Dabigatran mit mehreren Dosen

Nirmatrelvir/Ritonavir, verglichen mit einer alleinigen Anwendung von Dabigatran. Das Test-/Referenzverhältnis der bereinigten geometrischen Mittelwerte für die AUCinf und Cmax von Ritonavirbetrug 131,18 % bzw. 212,44 % bei gleichzeitiger Anwendung von Rosuvastatin mit mehreren Dosen

Nirmatrelvir/Ritonavir, verglichen mit einer alleinigen Anwendung von Rosuvastatin.

Es wurden keine nicht-klinischen Sicherheitsstudien mit Nirmatrelvir in Kombination mit Ritonavirdurchgeführt.

Nirmatrelvir

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität ergaben kein Risiko aufgrund von

Nirmatrelvir. In Studien zur Fruchtbarkeit, zur embryofötalen Entwicklung oder zur prä- undpostnatalen Entwicklung bei Ratten wurden keine schädlichen Wirkungen beobachtet. Eine Studie anträchtigen Kaninchen zeigte eine nachteilige Abnahme des fötalen Körpergewichts, ohne dass einesignifikante maternale Toxizität vorlag. Die systemische Exposition (AUC24) in Kaninchen bei dermaximalen Dosis, bei der keine nachteiligen Auswirkungen auf das fötale Körpergewicht festgestelltwurden, war etwa 3-mal so hoch wie die Exposition beim Menschen bei der empfohlenentherapeutischen Dosis von Paxlovid.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Nirmatrelvir durchgeführt.

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Ritonavir erwiesen sich Leber,

Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafendie Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der

Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegenerationwurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt,nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schließen, dass diese

Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Studien liefertenjedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen.

Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel.

Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen in

Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z. B. eine Degeneration der Nierenkanälchen,chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die vermutlich auf speziesspezifische, spontane

Erkrankungen zurückzuführen sind. Darüber hinaus wurden in klinischen Studien keine klinischrelevanten Nierenveränderungen festgestellt.

Genotoxizitätsstudien ergaben kein von Ritonavir ausgehendes Risiko. Langzeit-

Karzinogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten ergaben ein für diese Spezien spezifischestumorerzeugendes Potenzial, das jedoch für den Menschen als nicht relevant angesehen wird.

Ritonavir hatte bei Ratten keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Die bei Ratten beobachtete

Entwicklungstoxizität (Embryo-Letalität, vermindertes Körpergewicht des Fötus, Verzögerungen beider Verknöcherung und viszerale Veränderungen, einschließlich eines verzögerten Hodenabstiegs) trathauptsächlich bei einer maternal toxischen Dosis auf. Die Entwicklungstoxizität bei Kaninchen(Embryo-Letalität, verringerte Wurfgröße und verringerte Fötusgewichte) trat bei einer maternaltoxischen Dosis auf.

Nirmatrelvir Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Kolloidales Siliciumdioxid

Natriumstearylfumarat

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol/ Polyethylenglycol (E 1521)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Copovidon

Sorbitanlaurat

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Calciumhydrogenphosphat

Natriumstearylfumarat

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol/ Polyethylenglycol (E 1521)

Hyprolose (E 463)

Talkum (E 553b)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Polysorbat 80 (E 433)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackungen aus OPA/Al/PVC-Folie.

Packungsgröße von 5 Blisterpackungen mit je 4 Tabletten Nirmatrelvir und 2 Tabletten Ritonavir fürdie Morgen- und Abenddosis (insgesamt 30 Tabletten).

Packungsgröße von 1 Blisterpackung mit 6 Tabletten Nirmatrelvir und 5 Tabletten Ritonavir für dieeinmal tägliche Dosis (insgesamt 11 Tabletten).

Packungsgröße von 5 Blisterpackungen mit je 2 Tabletten Nirmatrelvir und 2 Tabletten Ritonavir fürdie Morgen- und Abenddosis (insgesamt 20 Tabletten).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/22/1625/001

EU/1/22/1625/002

EU/1/22/1625/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Januar 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.