PAVBLU 40mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

PAVBLU 40 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 ml Injektionslösung enthält 40 mg Aflibercept*.

Eine Fertigspritze enthält ein entnehmbares Volumen von mindestens 0,09 ml, entsprechendmindestens 3,6 mg Aflibercept. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 0,05 ml, in denen2 mg Aflibercept enthalten sind, anzuwenden.

* Fusionsprotein aus Fragmenten der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1,hergestellt in einer Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) mit Hilfe rekombinanter DNA-

Technologie.

Dieses Arzneimittel enthält 0,005 mg Polysorbat 80 pro Dosis.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Die Lösung ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis leicht gelbliche und isoosmotische Lösung.

PAVBLU wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung

* der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) (siehe

Abschnitt 5.1),

* einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines Makulaödems infolge eines retinalen

Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss [VAV] oder Zentralvenenverschluss [ZVV])(siehe Abschnitt 5.1),

* einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) (siehe

Abschnitt 5.1),

* einer Visusbeeinträchtigung aufgrund einer myopen choroidalen Neovaskularisation (mCNV)(siehe Abschnitt 5.1).

PAVBLU ist nur als intravitreale Injektion anzuwenden.

PAVBLU darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer

Injektionen appliziert werden.

Feuchte AMD

Die empfohlene Dosis für PAVBLU beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Die Behandlung mit PAVBLU wird mit drei aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert.

Das Behandlungsintervall wird danach auf zwei Monate verlängert.

Der Arzt kann basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das 2-monatige

Behandlungsintervall aufrechterhalten oder entsprechend einem 'Treat and Extend“-

Dosierungsschema weiter verlängern. Dabei werden die Injektionsintervalle in 2- oder 4-wöchigen

Schritten verlängert, um einen stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befundaufrechtzuerhalten.

Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtern, sollte das

Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.

Eine Verlaufskontrolle zwischen den einzelnen Injektionen ist nicht notwendig. Nach Ermessen des

Arztes kann das Kontrollintervall häufiger sein als das Injektionsintervall.

Behandlungsintervalle von mehr als 4 Monaten oder weniger als 4 Wochen zwischen den Injektionenwurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Makulaödem infolge eines RVV (VAV oder ZVV)

Die empfohlene Dosis für PAVBLU beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Nach der Initialinjektion wird die Behandlung monatlich fortgeführt. Der Abstand zwischen zwei

Dosierungen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Wenn der funktionelle und morphologische Befund darauf hinweisen, dass der Patient nicht von einerweiteren Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit PAVBLU beendet werden.

Die monatliche Behandlung wird fortgeführt, bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine

Anzeichen von Krankheitsaktivität mehr zu erkennen sind. Drei oder mehr aufeinanderfolgendemonatliche Injektionen können notwendig sein.

Unter Aufrechterhaltung des funktionellen und/oder morphologischen Befundes kann das

Behandlungsintervall entsprechend einem 'Treat and Extend“-Schema schrittweise verlängert werden,allerdings liegen zu wenige Daten vor, um auf die Länge dieser Intervalle schließen zu können. Wennsich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtern, sollte das Behandlungsintervallentsprechend verkürzt werden.

Die Kontroll- und Behandlungstermine sollten durch den behandelnden Arzt basierend auf demindividuellen Ansprechen des Patienten festgesetzt werden.

Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, eine funktionelle

Untersuchung oder bildgebende Verfahren (z. B. eine optische Kohärenztomographie oder eine

Fluoreszenzangiographie) beinhalten.

Diabetisches Makulaödem

Die empfohlene Dosis für PAVBLU beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Die Behandlung mit PAVBLU wird mit fünf aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert,gefolgt von einer Injektion alle zwei Monate.

Der Arzt kann basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das 2-monatige

Behandlungsintervall aufrechterhalten oder entsprechend einem 'Treat and Extend“-

Dosierungsschema individuell festlegen. Dabei werden die Behandlungsintervalle in der Regel in 2-wöchigen Schritten verlängert, um einen stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befundaufrechtzuerhalten. Für Behandlungsintervalle von mehr als 4 Monaten liegen begrenzte Daten vor.

Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtern, sollte das

Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden. Behandlungsintervalle von weniger als4 Wochen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.

Wenn der funktionelle und morphologische Befund darauf hinweisen, dass der Patient nicht von einerweiteren Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit PAVBLU beendet werden.

Myope choroidale Neovaskularisation

Die empfohlene Dosis für PAVBLU beträgt 2 mg Aflibercept als einmalige intravitreale Injektion,entsprechend 0,05 ml.

Wenn der funktionelle und/oder morphologische Befund darauf hinweisen, dass die Erkrankungweiterhin besteht, können weitere Injektionen erfolgen. Ein wiederholtes Auftreten sollte als erneute

Manifestation der Krankheit behandelt werden.

Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.

Der Abstand zwischen zwei Injektionen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien mit

Aflibercept durchgeführt.

Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der PAVBLU-

Dosis erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Es sind keine speziellen Vorkehrungen erforderlich. Es gibt begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit

DMÖ, die älter als 75 Jahre sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von PAVBLU bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Esgibt in den Anwendungsgebieten feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV keinen relevanten

Nutzen von PAVBLU bei Kindern und Jugendlichen.

Intravitreale Injektionen sind entsprechend medizinischen Standards und geltenden Richtlinien nurvon einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionendurchzuführen. Generell müssen eine adäquate Anästhesie und Asepsis, einschließlich des Einsatzeseines topischen Breitbandmikrobizids (z. B. Povidon-Iod, das auf die periokulare Haut, das Augenlidund die Augenoberfläche aufgetragen wird), gewährleistet werden. Die chirurgische

Händedesinfektion, sterile Handschuhe, ein steriles Abdecktuch und ein steriler Lidsperrer (oder einvergleichbares Instrument) werden empfohlen.

Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollten Patienten auf einen Anstieg des

Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine angemessene Überwachung kann in einer Überprüfungder Perfusion des Sehnervenkopfes oder einer Tonometrie bestehen. Für den Bedarfsfall sollte steriles

Besteck zur Durchführung einer Parazentese zur Verfügung stehen.

Nach einer intravitrealen Injektion sollten Patienten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zumelden, die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Augenschmerzen, Augenrötung, Photophobie,verschwommenes Sehen).

Jede Fertigspritze sollte nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden. Die Entnahmevon mehr als einer Dosis aus der Fertigspritze kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender

Infektion erhöhen.

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (entsprechend 0,05 ml

Injektionslösung). Das entnehmbare Volumen der Spritze ist die Menge, die aus der Spritzeentnommen werden kann und nicht vollständig genutzt werden darf. Für die PAVBLU-Fertigspritzebeträgt das entnehmbare Volumen mindestens 0,09 ml. Die überschüssige Menge muss vor der

Injektion der empfohlenen Dosis verworfen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren. Umalle Luftbläschen und überschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsam so weiteindrücken, bis die Grundfläche des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze der Kuppel) aufderselben Höhe ist wie die Dosierungslinie der Spritze (entsprechend 0,05 ml, d. h. 2 mg

Aflibercept) (siehe Abschnitte 4.9 und 6.6).

Die Injektionskanüle wird 3,5 ‒ 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht, dabeisollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach solltedas Injektionsvolumen von 0,05 ml injiziert werden; nachfolgende Injektionen sollten nicht anderselben skleralen Einstichstelle erfolgen.

Nicht verwendetes Produkt ist nach der Injektion zu verwerfen.

Zur Handhabung des Arzneimittels vor Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Aflibercept oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Bestehende oder vermutete okulare oder periokulare Infektion.

Bestehende schwere intraokulare Entzündung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Intravitreale Injektionen, einschließlich solcher mit Aflibercept, können zu einer Endophthalmitis,intraokularer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Einriss der Netzhaut oder iatrogenetraumatische Katarakt führen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von PAVBLU sind immerangemessene aseptische Injektionsmethoden anzuwenden. Des Weiteren sollten die Patienteninnerhalb der ersten Woche nach der Injektion überwacht werden, um im Falle einer Infektion einefrühzeitige Behandlung zu ermöglichen. Patienten sollten instruiert werden, unverzüglich alle

Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmitis oder auf eines der oben aufgeführten Ereignissehinweisen.

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (entsprechend 0,05 ml).

Die überschüssige Menge muss vor der Anwendung verworfen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6).

Ein Ansteigen des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen

Injektionen, einschließlich derer mit Aflibercept, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsichtist bei Patienten mit einem schlecht eingestellten Glaukom geboten (PAVBLU darf nicht injiziertwerden, solange der Augeninnendruck bei ≥ 30 mmHg liegt). In allen Fällen müssen daher sowohl der

Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes überwacht und bei Bedarf angemessenbehandelt werden.

Da PAVBLU ein therapeutisches Protein ist, besteht die Möglichkeit einer Immunogenität (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollen dazu angehalten werden, alle Anzeichen oder Symptome einerintraokularen Entzündung, z. B. Schmerzen, Photophobie oder Rötung, zu berichten, da dieseklinische Anzeichen einer Überempfindlichkeit sein könnten.

Systemische Effekte

Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und arteriellerthromboembolischer Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Hemmern berichtet.

Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehenkönnen. Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von Patienten mit ZVV, VAV,

DMÖ oder mCNV, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder transitorischeischämische Attacken oder einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten. Die Behandlungentsprechender Patienten sollte mit Umsicht erfolgen.

Weitere Angaben

Wie bei anderen intravitrealen anti-VEGF-Behandlungen einer AMD, eines ZVV, eines VAV, eines

DMÖ und einer mCNV gilt auch Folgendes:

* Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Behandlung beider Augen mit Afliberceptwurden nicht systematisch untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Falls beide Augen gleichzeitigbehandelt werden, kann die systemische Exposition und damit das Risiko systemischerunerwünschter Ereignisse erhöht sein.

* Gleichzeitige Behandlung mit anderen anti-VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)

Arzneimitteln.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur gleichzeitigen Behandlung von Aflibercept mit anderenanti-VEGF Arzneimitteln (systemisch oder okular) vor.

* Zu den Risikofaktoren, die nach einer anti-VEGF-Therapie bei feuchter AMD zur Entwicklungeines retinalen Pigmentepitheleinrisses führen können, gehören großflächige und/oder hohe

Abhebungen des retinalen Pigmentepithels. Zu Beginn einer PAVBLU-Therapie ist Vorsicht bei

Patienten geboten, die diese Risikofaktoren für das Auftreten von retinalen

Pigmentepitheleinrissen aufweisen.

* Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulalöchern Grad 3 oder 4 solltedie Behandlung ausgesetzt werden.

* Im Falle eines Einrisses der Retina sollte die Behandlung unterbrochen und erst wiederaufgenommen werden, wenn der Riss adäquat verheilt ist.

* In folgenden Fällen sollte die Behandlung ausgesetzt und nicht vor dem nächsten geplanten

Termin fortgesetzt werden:

o bei Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (Best Corrected Visual

Acuity, BCVA) von ≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehschärfe;o bei subretinaler Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der

Blutung ≥ 50 % der gesamten Läsion ausmacht.

* Die Behandlung sollte 28 Tage vor oder nach einem durchgeführten oder geplantenintraokularen Eingriff ausgesetzt werden.

* PAVBLU sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dermögliche Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus (siehe Abschnitt 4.6).

* Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monatenach der letzten intravitrealen Injektion von Aflibercept eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden (siehe Abschnitt 4.6).

* Es gibt begrenzte Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit ischämischem ZVV und

VAV. Bei Patienten mit den klinischen Anzeichen eines irreversiblen, ischämischen

Visusverlustes ist die Behandlung nicht empfohlen.

Personengruppen mit begrenzten Daten

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Personen mit einem aufgrund eines Typ I-

Diabetes verursachten DMÖ oder bei Diabetikern mit einem HbA1c über 12 % oder mit proliferativerdiabetischer Retinopathie.

Aflibercept wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei

Patienten, die gleichzeitig andere Augenerkrankungen wie eine Netzhautablösung oder ein

Makulaloch hatten. Es gibt ebenfalls keine Erfahrungen bei der Behandlung mit Aflibercept bei

Diabetikern mit nicht eingestelltem Bluthochdruck. Der Arzt sollte das Fehlen dieser Informationenbei der Behandlung entsprechender Patienten berücksichtigen.

Es gibt keine Erfahrungen zur Behandlung einer mCNV mit Aflibercept bei nicht-asiatischen

Patienten, bei Patienten mit vorbehandelter mCNV und bei Patienten mit extrafovealen Läsionen.

Information über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine kombinierte Anwendung einer photodynamischen Therapie (PDT) mit Verteporfin und

Aflibercept wurde nicht untersucht, daher liegt hierzu kein Sicherheitsprofil vor.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach derletzten intravitrealen Injektion von Aflibercept eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe

Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Embryo- und Fetotoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Auch wenn die systemische Exposition nach einer okularen Anwendung sehr gering ist, sollte

PAVBLU während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der erwartete Nutzenüberwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus.

Sehr begrenzte Daten beim Menschen weisen darauf hin, dass Aflibercept in geringen Mengen in die

Muttermilch übergehen kann. Aflibercept ist ein großes Proteinmolekül, und es ist zu erwarten, dassdie Menge an Arzneimittel, die vom Säugling aufgenommen wird, gering ist. Die Auswirkungen von

Aflibercept auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt.

Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von PAVBLU nicht empfohlen.

Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien mit hohen systemischen Expositionen weisen darauf hin,dass Aflibercept die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Diese Auswirkungen sind nach einer okularen Anwendung und der daraus resultierenden geringensystemischen Exposition nicht zu erwarten.

Die Injektion von PAVBLU hat durch mögliche vorübergehende Sehstörungen aufgrund der Injektionoder der Augenuntersuchung geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Patienten sollen so lange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen,bis sich ihr Sehvermögen wieder ausreichend erholt hat.

In den acht Phase-III-Studien stellten insgesamt 3 102 Patienten die Sicherheitspopulation dar. Vondiesen erhielten 2 501 Patienten die empfohlene Dosis von 2 mg.

Schwerwiegende okulare Nebenwirkungen im Studienauge, die mit dem Injektionsverfahren in

Zusammenhang standen, traten bei weniger als 1 von 1 900 intravitrealen Injektionen mit Afliberceptauf. Diese beinhalteten Erblindung, Endophthalmitis, Netzhautablösung, traumatische Katarakt,

Katarakt, Glaskörperblutung, Glaskörperabhebung und erhöhten Augeninnendruck (siehe

Abschnitt 4.4.).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei mindestens 5 % der mit Afliberceptbehandelten Patienten) waren Bindehautblutung (25 %), Einblutung in die Retina (11 %), verminderte

Sehschärfe (11 %), Augenschmerzen (10 %), Katarakt (8 %), erhöhter Augeninnendruck (8 %),

Glaskörperabhebung (7 %) und Glaskörpertrübungen (7 %).

Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten schließen alle Nebenwirkungen ein, die in den acht Phase-III-

Studien in den Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV auftraten und aller

Wahrscheinlichkeit nach auf das Injektionsverfahren oder das Arzneimittel zurückzuführen sind.

Die Nebenwirkungen werden entsprechend der Systemorganklasse und der Häufigkeit gemäßfolgender Konvention aufgelistet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Alle während der Behandlung aufgetretenen Arzneimittelnebenwirkungen, über diebei Patienten in Phase-III-Studien berichtet wurde (gepoolte Daten der Phase-III-Studien in den

Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV) oder aus Beobachtungen der

Anwendung nach Markteinführung

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenklasse

Erkrankungen des Überempfindlichkeit***

Immunsystems

Augen- verminderte Einriss des retinalen Endophthalmitis**, Erblindung,erkrankungen Sehschärfe, Pigmentepithels*, Netzhautablösung, traumatische

Einblutung in die Abhebung des retinalen Netzhauteinriss, Katarakt,

Retina, Pigmentepithels, Iritis, Vitritis,

Bindehaut- Netzhautdegeneration, Uveitis, Hypopyonblutung, Glaskörperblutung, Iridocyclitis,

Augenschmerzen Katarakt, Linsentrübungen,kortikale Katarakt, Hornhautepitheldefekt,

Kernkatarakt, Reizung an dersubkapsuläre Katarakt, Injektionsstelle, abnorme

Hornhauterosion, Empfindung im Auge,

Hornhautabrasion, Reizung des Augenlids,

Anstieg des Schwebeteilchen in der

Augeninnendrucks, Vorderkammer,verschwommenes Hornhautödem

Sehen,

Glaskörpertrübungen,

Glaskörperabhebung,

Schmerzen an der

Injektionsstelle,

Fremdkörpergefühl im

Auge,erhöhter Tränenfluss,

Augenlidödem,

Blutung an der

Injektionsstelle,

Keratitis punctata,

Bindehauthyperämie,okulare Hyperämie

* Bedingungen, von denen bekannt ist, dass sie mit einer feuchten AMD einhergehen. Nur in Studien zu feuchter

AMD beobachtet.

** kulturpositive und kulturnegative Endophthalmitis

*** Aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung Berichte von Überempfindlichkeiteinschließlich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria und in Einzelfällen schwere anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen

Beschreibung einiger ausgesuchter Nebenwirkungen

Die Phase-III-Studien zur feuchten AMD zeigten eine erhöhte Inzidenz von Bindehautblutungen bei

Patienten, die antithrombotische Arzneimittel erhielten. Diese erhöhte Inzidenz war zwischen den

Patienten, die mit Ranibizumab und Aflibercept behandelt wurden, vergleichbar.

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) sind Nebenwirkungen, die möglicherweise mit dersystemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein theoretisches Risiko arteriellerthromboembolischer Ereignisse inklusive Schlaganfall und Myokardinfarkt nach intravitrealer

Anwendung von VEGF-Hemmern.

Eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde in klinischen Studien mit

Aflibercept bei Patienten mit feuchter AMD, DMÖ, RVV und mCNV beobachtet.

Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen Gruppen, die mit

Aflibercept und den jeweiligen Vergleichsgruppen behandelt wurden, beobachtet.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei PAVBLU ein Potential für Immunreaktionen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden monatliche Dosen von bis zu 4 mg angewendet, und in Einzelfällen kames zu Überdosierungen mit 8 mg.

Bei einer Überdosierung mit einem größeren Injektionsvolumen als üblich kann es zu einem Anstiegdes Augeninnendrucks kommen. Daher sollte im Fall einer Überdosierung der Augeninnendrucküberwacht werden und, falls dies vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird, solltengeeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika/Antineovaskuläre Mittel

ATC-Code: S01LA05

PAVBLU ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bei dem Fragmente der extrazellulären Domänen derhumanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 mit dem Fc-Fragment des humanen IgG1 fusioniert wurden.

Aflibercept wird in einer Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) mit Hilfe rekombinanter

DNA-Technologie hergestellt.

Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als derennatürliche Rezeptoren bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF-

Rezeptoren hemmt.

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF)gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogeneund chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfaktoren wirken können. VEGF bindetan die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von

Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, welches auch auf der Oberfläche von

Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zupathologischer Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität führen. Bei diesen Prozessenkann es zwischen PlGF und VEGF-A zu Synergieeffekten kommen. Weiter ist bekannt, dass PlGF die

Leukozyteninfiltration und vaskuläre Entzündungen fördert.

Feuchte AMD

Die feuchte AMD zeichnet sich durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus.

Das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu einer Netzhautverdickung oder einem

Netzhautödem und/oder sub-/intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe führen.

Bei mit Aflibercept behandelten Patienten (initial drei Injektionen im monatlichen Abstand, gefolgtvon einer Injektion alle 2 Monate) verringerte sich die zentrale Netzhautdicke [CRT] schon kurz nach

Behandlungsbeginn, und die mittlere CNV-Läsionsgröße verringerte sich, was sich mit den

Ergebnissen von 0,5 mg Ranibizumab monatlich deckt.

In der VIEW1-Studie wurde bei beiden Studiengruppen eine mittlere Abnahme der CRT mit Hilfe deroptischen Kohärenztomografie (OCT) gemessen (in Woche 52: -130 Mikrometer bei 2 mg Afliberceptalle zwei Monate bzw. -129 Mikrometer bei 0,5 mg Ranibizumab monatlich). Bei beiden

Studiengruppen der VIEW2-Studie wurde in Woche 52 ebenfalls eine mittlere Abnahme der CRT mit

Hilfe der OCT gemessen (-149 Mikrometer bei 2 mg Aflibercept alle zwei Monate bzw.

−139 Mikrometer bei 0,5 mg Ranibizumab monatlich). Die Reduktion der CNV-Größe und die

Abnahme der CRT wurden im zweiten Jahr der Studien weitgehend beibehalten.

Die ALTAIR-Studie wurde bei japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD durchgeführtund zeigte ähnliche Ergebnisse wie die VIEW-Studien mit 3 initialen monatlichen Injektionen von2 mg Aflibercept, gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate. Anschließend wurde die Behandlungentsprechend einem 'Treat and Extend“-Schema mit variablen Behandlungsintervallen (2-wöchigeoder 4-wöchige Anpassungsschritte) bis zu einem maximalen 16-Wochen-Intervall nachvorspezifizierten Kriterien fortgesetzt. In Woche 52 wurde eine mittlere Abnahme der CRT mit Hilfeder OCT von -134,4 und -126,1 Mikrometer für die Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen

Anpassungsschritten gemessen. Der Anteil der Patienten ohne Flüssigkeit, im OCT gemessen, betrug68,3 % bzw. 69,1 % in Woche 52 in der Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen

Anpassungsschritten. Die Reduktion der CRT wurde in beiden Behandlungsarmen im zweiten Jahr der

ALTAIR-Studie im Allgemeinen aufrechterhalten.

In der ARIES-Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit eines 2 mg Aflibercept 'Treat and Extend“-

Dosierungsschemas untersucht, das unmittelbar nach der Anwendung von drei initialen Injektionen immonatlichen Abstand und einer weiteren Injektion nach 2 Monaten initiiert wurde, und mit einem'Treat and Extend“-Dosierungsschema verglichen, das nach einjähriger Behandlung initiiert wurde.

Bei Patienten, die im Verlauf der Studie mindestens einmal eine häufigere als die Q8-Dosierungbenötigten, blieb die CRT weiterhin höher. Jedoch war die mittlere Abnahme der CRT vom

Ausgangswert bis Woche 104 -160,4 Mikrometer, vergleichbar mit den Patienten, die mit Q8 oderweniger häufigen Intervallen behandelt wurden.

Makulaödem infolge eines ZVV und eines VAV

Beim ZVV und VAV tritt eine Ischämie der Netzhaut auf, welche zur Freisetzung von VEGF führt,dies wiederum bedingt eine Destabilisierung der tight junctions und fördert die Proliferation von

Endothelzellen. Eine Hochregulierung von VEGF ist mit dem Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-

Schranke, erhöhter vaskulärer Permeabilität, einem retinalen Ödem und Neovaskularisation assoziiert.

In Patienten, die mit 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen von 2 mg Aflibercept behandeltwurden, wurde eine beständige, schnelle und deutliche morphologische Verbesserung (ermittelt durch

Verbesserung der mittleren CRT) beobachtet. In Woche 24 war die Reduktion der CRT statistisch derjeweiligen Kontrollgruppe in allen drei Studien überlegen (COPERNICUS bei ZVV: -457 vs.

−145 Mikrometer; GALILEO bei ZVV: -449 vs. -169 Mikrometer; VIBRANT bei VAV: -280 vs.

−128 Mikrometer). Die Abnahme der CRT im Vergleich zum Ausgangswert wurde bis zum Endejeder Studie (Woche 100 in COPERNICUS, Woche 76 in GALILEO und Woche 52 in VIBRANT)aufrechterhalten.

Diabetisches Makulaödem

Das diabetische Makulaödem entsteht infolge einer diabetischen Retinopathie und zeichnet sich durcheine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, was zu einem Verlustder Sehschärfe führen kann.

Bei mit Aflibercept behandelten Patienten, die in der Mehrzahl als Typ II-Diabetiker eingestuftwurden, wurde ein schnelles und deutliches Ansprechen der Netzhautmorphologie (CRT, DRSS-

Auswertung) beobachtet.

In den Studien VIVIDDME und VISTADME wurden bei mit Aflibercept behandelten Patienten statistischsignifikant größere mittlere Abnahmen der CRT vom Ausgangswert beobachtet als bei Patienten der

Laserkontrolle. Diese betrugen in Woche 52 -192,4 bzw. -183,1 Mikrometer in den Aflibercept 2Q8-

Gruppen und -66,2 bzw. -73,3 Mikrometer in den Kontrollgruppen. Die Abnahmen der Netzhautdickewurden in Woche 100 mit -195,8 bzw. -191,1 Mikrometer in den Aflibercept 2Q8-Gruppen und -85,7bzw. -83,9 Mikrometer in den Kontrollgruppen aufrechterhalten.

Als Indikator für den Effekt auf die zugrundeliegende diabetische Retinopathie wurde eine

Verbesserung um ≥ 2 Stufen im DRSS in VIVIDDME und VISTADME in vorspezifizierter Art und

Weise ausgewertet. Der Wert auf der DRSS-Skala konnte bei 73,7 % der Patienten in VIVIDDME und98,3 % der Patienten in VISTADME eingestuft werden. In Woche 52 verzeichneten 27,7 % bzw. 29,1 %in den Aflibercept 2Q8-Gruppen und 7,5 % bzw. 14,3 % in den Kontrollgruppen eine Verbesserungum ≥ 2 Stufen im DRSS. In Woche 100 waren die entsprechenden Anteile 32,6 % bzw. 37,1 % in den

Aflibercept 2Q8-Gruppen und 8,2 % bzw. 15,6 % in den Kontrollgruppen.

In der VIOLET-Studie wurden drei verschiedene Dosierungsschemata von 2 mg Aflibercept zur

Behandlung des diabetischen Makulaödems nach einer mindestens einjährigen Behandlung mitkontinuierlichen Intervallen verglichen. Dabei wurde die Behandlung mit 5 aufeinanderfolgendenmonatlichen Dosen initiiert, gefolgt von einer Dosis alle 2 Monate. In Woche 52 und Woche 100 der

Studie, d. h. im zweiten und dritten Behandlungsjahr, waren die mittleren Veränderungen der CRT fürdas 'Treat and Extend“ (2T&E)-, pro re nata (2PRN)- bzw. 2Q8-Dosierungsschema mit -2,1, 2,2 und−18,8 Mikrometer in Woche 52 und 2,3, -13,9 und -15,5 Mikrometer in Woche 100 klinisch ähnlich.

Myope choroidale Neovaskularisation

Myope choroidale Neovaskularisation (mCNV) ist eine häufige Ursache für Sehverschlechterung bei

Erwachsenen mit pathologischer Myopie. Sie entwickelt sich im Rahmen von

Wundheilungsreaktionen infolge von Rissen der Bruch`schen Membran und stellt dasschwerwiegendste das Sehvermögen bedrohende Ereignis im Rahmen der pathologischen Myopie dar.

Bei mit Aflibercept behandelten Patienten der MYRROR-Studie (initial eine Injektion, zusätzliche

Injektionen bei anhaltender Erkrankung oder Wiederauftreten) nahm die CRT schon kurz nach

Behandlungsbeginn ab. Dieser Effekt zeigte sich in Woche 24 zugunsten von Aflibercept(−79 Mikrometer in der Aflibercept-Gruppe und -4 Mikrometer in der Kontrollgruppe). Bis

Woche 48 konnte der Effekt von Aflibercept aufrechterhalten werden. Zusätzlich verringerte sich diemittlere CNV-Läsionsgröße.

Feuchte AMD

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD (VIEW1 und VIEW2)untersucht, wobei insgesamt 2 412 Patienten behandelt und der Wirksamkeit entsprechend ausgewertetwurden (1 817 bei Aflibercept). Das Alter der Patienten reichte von 49 bis 99 Jahren, mit einemdurchschnittlichen Alter von 76 Jahren. In diesen klinischen Studien waren ungefähr 89 %(1 616/1 817) der Patienten, die in eine der Aflibercept-Behandlungsgruppen randomisiert wurden,65 Jahre oder älter, und ungefähr 63 % (1 139/1 817) waren 75 Jahre oder älter. In jeder Studiewurden die Patienten in einem 1:1:1:1 Verhältnis zufällig einem von 4 Dosierungsschematazugeordnet:

1) Anwendung von 2 mg Aflibercept alle 8 Wochen, nach initial 3 Injektionen im monatlichen

Abstand (Aflibercept 2Q8);2) Anwendung von 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4);3) Anwendung von 0,5 mg Aflibercept alle 4 Wochen (Aflibercept 0,5Q4); und4) Anwendung von 0,5 mg Ranibizumab alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4).

Im zweiten Studienjahr wurde bei den Patienten weiter die bei Studienbeginn randomisiert zugeteilte

Dosis angewendet, allerdings basierend auf einem veränderten Dosierungsschema unter

Berücksichtigung der funktionellen und morphologischen Wiederbehandlungskriterien und ein durchein Protokoll definiertes maximales Dosierungsintervall von 12 Wochen.

In beiden Studien entsprach der primäre Wirksamkeitsendpunkt dem Anteil Patienten des Per-

Protokoll-Sets, deren Sehvermögen erhalten blieb, d. h. der Visusverlust betrug weniger als15 Buchstaben in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der VIEW1-Studie blieb in Woche 52 bei 95,1 % der Patienten der Aflibercept 2Q8-Gruppe das

Sehvermögen im Vergleich zu 94,4 % der Patienten der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe erhalten. In der

VIEW2-Studie blieb in Woche 52 bei 95,6 % der Patienten der Aflibercept 2Q8-Behandlungsgruppedas Sehvermögen im Vergleich zu 94,4 % der Patienten der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe erhalten. Inbeiden Studien war Aflibercept gegenüber der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe nicht unterlegen undklinisch äquivalent.

Ausführliche Ergebnisse der kombinierten Analyse beider Studien sind in nachfolgender Tabelle 2 und

Abbildung 1 zu finden.

Tabelle 2: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 52 (Primäre Analyse) und Woche 96; kombinierte

Daten der VIEW1- und VIEW2-StudienB)

Wirksamkeitsendpunkt Aflibercept 2Q8E) Ranibizumab 0,5Q4(2 mg Aflibercept alle (0,5 mg Ranibizumab alle8 Wochen, nach initial 4 Wochen)3 Injektionen im monatlichen

Abstand)(N = 607) (N = 595)

Woche 52 Woche 96 Woche 52 Woche 96

Mittlere Anzahl an Injektionen7,6 11,2 12,3 16,5seit Studienstart

Mittlere Anzahl an Injektionen4,2 4,7(von Woche 52 bis 96)

Anteil der Patienten mit einem

Verlust von < 15 Buchstaben

B)im Vergleich zum 95,33 % 92,42 % 94,42 %B) 91,60 %

Ausgangswert (PPSA))

Wirksamkeitsendpunkt Aflibercept 2Q8E) Ranibizumab 0,5Q4(2 mg Aflibercept alle (0,5 mg Ranibizumab alle8 Wochen, nach initial 4 Wochen)3 Injektionen im monatlichen

Abstand)(N = 607) (N = 595)

Woche 52 Woche 96 Woche 52 Woche 96

DifferenzC) 0,9 % 0,8 %

D)(95 % KI) (-1,7; 3,5)F) (-2,3; 3,8)F)

Mittlere Veränderung der

BCVA, ermittelt durch

ETDRSA) 8,40 7,62 8,74 7,89

Buchstabenergebnisse im

Vergleich zum Ausgangswert

Differenz entsprechend LSA)

Änderung des Mittelwertes -0,32 -0,25(ETDRS-Buchstaben)C)(-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49)(95 % KI)D)

Anteil Patienten mit einem

Gewinn von ≥ 15 Buchstaben30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 %im Vergleich zum

Ausgangswert

DifferenzC) -1,5 % 1,8 %(95 % KI)D) (-6,8; 3,8) (-3,5; 7,1)

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LS: Kleinstquadrat-Mittelwerte berechnet aus ANCOVA

PPS: Per Protokoll Set

B) Full-Analysis-Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) für alle Analysen außer Anteil der

Patienten mit intakter Sehschärfe in Woche 52, was dem PPS entspricht

C) Die Differenz ist der Wert aus der Aflibercept-Gruppe minus dem Wert aus der Ranibizumab-Gruppe. Einpositiver Wert favorisiert Aflibercept.

D) Konfidenzintervall (KI) approximativ mit der Normalverteilung berechnet

E) Nach initial 3 Injektionen im monatlichen Abstand

F) Ein Konfidenzintervall, das komplett oberhalb -10 % liegt, weist auf eine Nicht-Unterlegenheit von

Aflibercept bezüglich Ranibizumab hin.

Abbildung 1: Mittlere Änderung der Sehschärfe zwischen Ausgangswert und Woche 96 für diekombinierten Daten der Studien VIEW1 und VIEW24 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Wochen

Aflibercept 2 mg Q8 Wochen Ranibizumab 0,5 mg Q4 Wochen

GRH2581 v1

Mittlere Änderung der Sehschärfe(Buchstaben)

In einer Analyse der kombinierten Daten von VIEW1 und VIEW2 zeigte Aflibercept im Vergleichzum Ausgangswert klinisch relevante Änderungen beim vorbestimmten sekundären

Wirksamkeitsendpunkt National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) ohneklinisch bedeutsame Unterschiede zu Ranibizumab. Das Ausmaß dieser Änderungen war mit denenveröffentlichter Studien vergleichbar und entsprach einer Verbesserung von 15 Buchstaben derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA).

Im zweiten Studienjahr konnte die Wirksamkeit bis zur Abschlussuntersuchung in Woche 96aufrechterhalten werden. 2-4 % der Patienten erhielten alle Injektionen in monatlichem Abstand, ein

Drittel der Patienten benötigte zumindest eine Injektion in monatlichem Abstand.

Eine Abnahme der mittleren CNV-Fläche war in beiden Studien bei allen Dosierungsgruppenerkennbar.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei allen auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse,

Ausgangswert Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgröße) jeder Studie und der Gesamtanalyse stimmtenmit den Ergebnissen aus der Gesamtpopulation überein.

ALTAIR war eine 96-wöchige multizentrische, randomisierte, offene Studie bei 247 japanischen

Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Afliberceptmit zwei verschiedenen Intervallen (2 Wochen und 4 Wochen) eines 'Treat and Extend“-

Dosierungsschemas untersucht.

Alle Patienten erhielten drei aufeinanderfolgende monatliche Injektionen von 2 mg Aflibercept,gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate. In Woche 16 wurden die Patienten 1:1 in zwei

Behandlungsgruppen randomisiert: 1) Aflibercept 'Treat and Extend“ mit 2-wöchigen

Anpassungsschritten und 2) Aflibercept 'Treat and Extend“ mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Die

Verlängerung oder Verkürzung des Behandlungsintervalls wurde basierend auf visuellen und/oderanatomischen, durch ein Protokoll definierte Kriterien entschieden, wobei das maximale

Behandlungsintervall 16 Wochen für beide Gruppen betrug.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA in Woche 52 im

Vergleich zum Ausgangswert. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteil der

Patienten, die ≥ 15 Buchstaben nicht verloren haben, und der Anteil der Patienten, die mindestens15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert bis zur Woche 52 gewonnen haben.

In Woche 52 gewannen die Patienten im Behandlungsarm mit 2-wöchigen Anpassungsschrittendurchschnittlich 9,0 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert gegenüber 8,4 Buchstaben in der

Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten [LS-Mittelwertdifferenz in Buchstaben (95 % KI): −0,4(-3,8; 3,0), ANCOVA]. Der Anteil der Patienten, die nicht ≥ 15 Buchstaben in den beiden

Behandlungsarmenverloren haben, war ähnlich (96,7 % in der Gruppe mit 2-wöchigen und 95,9 % inder Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten). Der Anteil der Patienten, die in Woche 52≥ 15 Buchstaben gewonnen haben, betrug 32,5 % in der Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungsschrittenund 30,9 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Der Anteil der Patienten, bei denensich das Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder darüber hinaus verlängerte, lag bei 42,3 % in der

Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 49,6 % in der Gruppe mit 4-wöchigen

Anpassungsschritten. Darüber hinaus wurden in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten bei40,7 % der Patienten die Intervalle auf 16 Wochen ausgedehnt. Beim letzten Besuch bis Woche 52hatten 56,8 % und 57,8 % der Patienten in der Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen

Anpassungsschritten ihre nächste Injektion im 12-Wochen-Intervall oder darüber hinaus geplant.

Im zweiten Jahr der Studie wurde die Wirksamkeit im Allgemeinen bis einschließlich der letzten

Bewertung in Woche 96 aufrechterhalten, mit einem durchschnittlichen Gewinn von 7,6 Buchstabenfür die Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 6,1 Buchstaben für die Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Der Anteil der Patienten, die ihr Behandlungsintervall auf 12 Wochenoder darüber hinaus verlängerten, betrug 56,9 % in der Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungsschrittenund 60,2 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Beim letzten Besuch vor Woche 96hatten 64,9 % und 61,2 % der Patienten in der Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen

Anpassungsschritten ihre nächste Injektion im Abstand von 12 Wochen oder darüber hinaus geplant.

Im zweiten Jahr der Behandlung erhielten die Patienten sowohl in der Gruppe mit 2-wöchigen als auch4-wöchigen Anpassungsschritten durchschnittlich 3,6 bzw. 3,7 Injektionen. Über die 2-jährige

Behandlungsdauer erhielten die Patienten durchschnittlich 10,4 Injektionen.

Das okulare und systemische Sicherheitsprofil war den Zulassungsstudien VIEW1 und VIEW2ähnlich.

ARIES war eine 104-wöchige multizentrische, randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie bei269 Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, welche die Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf

Wirksamkeit und Sicherheit untersuchte. Dabei wurde ein 'Treat and Extend“-Dosierungsschema, dasnach drei aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen, gefolgt von einer Verlängerung auf ein 2-monatiges Behandlungsintervall, initiiert wurde, mit einem 'Treat and Extend“-Dosierungsschema,das nach dem ersten Behandlungsjahr initiiert wurde, verglichen.

Die ARIES-Studie untersuchte auch den Anteil der Patienten, die nach der Entscheidung des

Prüfarztes eine häufigere Behandlung als alle 8 Wochen benötigten. Von den 269 Patienten erhielten62 Patienten mindestens einmal im Verlauf der Studie eine häufigere Dosierung. Diese Patientenverblieben in der Studie und erhielten nach bester klinischer Beurteilung durch den Prüfarzt eine

Behandlung, jedoch nicht häufiger als alle 4 Wochen. Die Behandlungsintervalle dieser Patientenkonnten danach wieder verlängert werden. Das durchschnittliche Behandlungsintervall nach der

Entscheidung für eine häufigere Behandlung betrug 6,1 Wochen. In Woche 104 war die BCVA beiden Patienten, die im Verlauf der Studie mindestens einmal häufiger behandelt werden mussten,niedriger im Vergleich zu Patienten, bei denen dies nicht der Fall war. Die mittlere Veränderung der

BCVA im Vergleich zum Ausgangswert bis zum Ende der Studie betrug +2,3 ± 15,6 Buchstaben. Vonden häufiger behandelten Patienten blieb bei 85,5 % das Sehvermögen erhalten, d. h. sie verlorenweniger als 15 Buchstaben, 19,4 % gewannen 15 Buchstaben oder mehr. Die Sicherheitsdaten der

Patienten, die häufiger als alle 8 Wochen behandelt wurden, waren mit den Sicherheitsdaten in

VIEW1 und VIEW2 vergleichbar.

Makulaödem infolge eines ZVV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, Scheininjektions-kontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolgeeines ZVV (COPERNICUS und GALILEO) untersucht, wobei insgesamt 358 Patienten behandelt undhinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden (217 bei Aflibercept). Das Alter der Patientenreichte von 22 bis 89 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren. In den ZVV-Studienwaren ungefähr 52 % (112/217) der Patienten, die in die Aflibercept-Behandlungsgruppe randomisiertwurden, 65 Jahre alt oder älter, und ungefähr 18 % (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter. In beiden

Studien wurden die Patienten in einem 3:2 Verhältnis entweder einer Anwendung von 2 mg

Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) oder der Kontrollgruppe mit Scheininjektionen alle 4 Wochenrandomisiert zugeordnet. Beide Studienarme erhielten je 6 Injektionen.

Nach 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen erhielten Patienten eine Behandlung nur, wennsie die vorspezifizierten Wiederbehandlungskriterien erfüllten, ausgenommen Patienten der

Kontrollgruppe in der GALILEO-Studie, die bis Woche 52 weiterhin Scheininjektionen erhielten(Kontrolle zur Kontrolle). Von diesem Zeitpunkt an wurden alle Patienten behandelt, wenn dievorspezifizierten Kriterien erfüllt waren.

In beiden Studien entsprach der primäre Wirksamkeitsendpunkt dem Anteil Patienten, die mindestens15 Buchstaben im BCVA in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert gewannen. Eine sekundäre

Wirksamkeitsvariable war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum

Ausgangswert.

In beiden Studien war der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen statistisch signifikantzugunsten von Aflibercept. Die maximale Verbesserung der Sehschärfe wurde nach 3 Monatenerreicht, mit nachfolgender Stabilisierung der Sehschärfe und CRT bis Monat 6. Der statistischsignifikante Unterschied blieb bis Woche 52 hindurch erhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse beider Studien sind in nachfolgender Tabelle 3 und Abbildung 2zu finden.

Tabelle 3: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24, Woche 52 und Woche 76/100 (vollständiges Analyseset mit LOCFC)) in den Studien COPERNICUS und

GALILEO

Wirksamkeits- COPERNICUS GALILEOendpunkt 24 Wochen 52 Wochen 100 Wochen 24 Wochen 52 Wochen 76 Wochen

Aflibercept Kontrolle 2 mg KontrolleE) 2 mg KontrolleE,F) Aflibercept Kontrolle 2 mg Kontrolle 2 mg KontrolleG)2 mg Q4 (N = 73) Aflibercept (N = 73) AfliberceptF) (N = 73) 2 mg Q4 (N = 68) Aflibercept (N = 68) AfliberceptG) (N = 68)(N = 114) (N = 114) (N = 114) (N = 103) (N = 103) (N = 103)

Anteil Patientenmit einem Gewinnvon56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 %≥ 15 Buchstaben im

Vergleich zum

Ausgangswert

Gewichtete

A,B, E) 44,8 % 25,9 % 26,7 % 38,3 % 27,9 % 28,0 %

Differenz(33,0; 56,6) (11,8; 40,1) (13,1; 40,3) (24,4; 52,1) (13,0; 42,7) (13,3; 42,6)(95 % KI)p < 0,0001 p = 0,0006 p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0004 p = 0,0004p-Wert

Mittlere

Veränderung der

BCVAC), ermitteltdurch Anzahl

C) 17,3 -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2

ETDRS(12,8) (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7)

Buchstaben im

Vergleichzum Ausgangswert(SD)

Differenz immittleren 21,7 12,7 11,8 14,7 13,2 7,6

LSA,C,D,E) (17,4; 26,0) (7,7; 17,7) (6,7; 17,0) (10,8; 18,7) (8,2; 18,2) (2,1; 13,1)(95 % KI) p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0070p-Wert

A) Differenz ist Aflibercept 2 mg Q4 minus Kontrolle

B) Differenz und Konfidenzintervall (KI) werden mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH) berechnet, adjustiert für Regionen (Amerika vs. Rest der Welt für COPERNICUS und Europa vs.

Asien/Pazifik für GALILEO) und Kategorie Ausgangswert BCVA (> 20/200 und ≤ 20/200).

C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward

SD: Standardabweichung

LS: Kleinstquadrat-Mittelwerte abgeleitet aus ANCOVA

D) LS Kleinstquadrat-Mittelwert und Konfidenzintervall (KI) basierend auf einem ANCOVA-Modell mit den Faktoren Behandlungsgruppe, Region (Amerika vs. Rest der Welt für COPERNICUS und

Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Kategorien BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200)

E) In der COPERNICUS-Studie konnten Patienten der Kontrollgruppe Aflibercept alle 4 Wochen von Woche 24 bis 52 nach Bedarf erhalten; Kontrolluntersuchungen fanden alle 4 Wochen statt.

F) In der COPERNICUS-Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Aflibercept 2 mg-Patienten 2 mg Aflibercept nach Bedarf alle 4 Wochen beginnend ab Woche 52 bis Woche 96;

Kontrolluntersuchungen waren vierteljährlich vorgeschrieben, konnten aber bis zu 4-wöchentlich stattfinden.

G) In der GALILEO-Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Aflibercept 2 mg-Patienten 2 mg Aflibercept nach Bedarf alle 8 Wochen beginnend ab Woche 52 bis Woche 68;

Kontrolluntersuchungen waren alle 8 Wochen vorgeschrieben.

Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert zu

Woche 76/100 nach Behandlungsgruppen für die COPERNICUS- und GALILEO-Studien(vollständiges Analyseset)

COPERNICUS+17,3+13,0festgelegte PRN mit PRN mitmonatliche monatlichen verlängerten5 Dosierung Kontrollintervallen Kontrollintervallen+1,5

- 5 −4,00 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100

Wochen

GALILEO+18,0+13,7

PRN mit10 festgelegte PRN mitverlängertenmonatliche monatlichen

Kontrollintervallen

Dosierung Kontrollintervallen +6,25 +3,30 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Wochen2 mg Aflibercept Kontrollgruppe

X Zeigt den Wechsel der Kontrollgruppe zur PRN-Behandlung mit 2 mg Aflibercept

GRH2582 v1

In der GALILEO-Studie hatten 86,4 % (n = 89) der Aflibercept-Gruppe und 79,4 % (n = 54) der

Scheinbehandlungsgruppe einen ZVV-Perfusionsstatus zur Ausgangsmessung. In Woche 24 waren es91,8 % (n = 89) in der Aflibercept-Gruppe und 85,5 % (n = 47) in der Scheinbehandlungsgruppe.

Dieser Anteil wurde in Woche 76 mit 84,3 % (n = 75) in der Aflibercept-Gruppe und 84,0 % (n = 42)in der Scheinbehandlungsgruppe aufrechterhalten.

In der COPERNICUS-Studie hatten 67,5 % (n = 77) der Aflibercept-Gruppe und 68,5 % (n = 50) der

Scheinbehandlungsgruppe einen ZVV-Perfusionsstatus zur Ausgangsmessung. In Woche 24 waren es87,4 % (n = 90) in der Aflibercept-Gruppe und 58,6 % (n = 34) in der Scheinbehandlungsgruppe.

Dieser Anteil wurde in Woche 100 mit 76,8 % (n = 76) in der Aflibercept-Gruppe und 78 % (n = 39)in der Scheinbehandlungsgruppe aufrechterhalten. Ab Woche 24 konnten Patienten der

Scheinbehandlungsgruppe eine Behandlung mit Aflibercept erhalten.

Mittlere Änderung der Sehschärfe Mittlere Änderung der Sehschärfe(Buchstaben) (Buchstaben)

In den Subgruppen nach Perfusionsstatus (unterteilt bei Ausgangsmessung in perfundiert/nichtperfundiert) war die positive Wirkung einer Aflibercept-Behandlung vergleichbar. Behandlungseffektein allen auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse, Ausgangswert der Sehschärfe,

ZVV-Dauer) in jeder Studie waren im Allgemeinen konsistent mit den Ergebnissen der

Gesamtpopulation.

In der kombinierten Analyse der Daten von GALILEO und COPERNICUS konnten durch Afliberceptbedingte klinisch relevante Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert hinsichtlich desvorspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunktes National Eye Institute Visual Function

Questionnaire (NEI VFQ-25) gezeigt werden. Das Ausmaß dieser Änderungen war mit denenveröffentlichter Studien vergleichbar und entsprach einer Verbesserung von 15 Buchstaben derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA).

Makulaödem infolge eines VAV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge eines VAV,inklusive hemisphärischer VAV (VIBRANT), untersucht. Insgesamt wurden 181 Patienten behandeltund waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (91 mit Aflibercept). Das Alter der Patientenreichte von 42 bis 94 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 65 Jahren. In der VAV-Studiewaren ungefähr 58 % (53/91) der Patienten, die in die Aflibercept-Behandlungsgruppe randomisiertwurden, 65 Jahre alt oder älter, und ungefähr 23 % (21/91) waren 75 Jahre alt oder älter. In der Studiewurden die Patienten in einem 1:1 Verhältnis randomisiert, entweder zu 2 mg Aflibercept verabreichtalle 8 Wochen nach 6 initialen monatlichen Injektionen oder zu Laserkoagulation am Ausgangspunkt(Laserkontrollgruppe) zugeordnet. Patienten der Laserkontrollgruppe konnten zusätzliche

Laserkoagulationen (sogenannte 'Bedarfs-Laser-Behandlung“) ab Woche 12 erhalten, wobei daskürzeste Intervall 12 Wochen war. Basierend auf vorspezifizierten Kriterien war es möglich, Patientender Lasergruppe ab Woche 24 eine Bedarfsbehandlung mit 2 mg Aflibercept zukommen zu lassen.

Diese wurde alle 4 Wochen für 3 Monate, nachfolgend alle 8 Wochen verabreicht.

In der VIBRANT-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil Patienten, bei denen sichdie BCVA in Woche 24 um mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert verbesserthat. Dabei war die Aflibercept-Gruppe der Laserkontrollgruppe für den primären Endpunkt überlegen.

Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleichzum Ausgangswert, die in der VIBRANT-Studie zugunsten von Aflibercept statistisch signifikant war.

Die Sehverbesserung trat schnell ein und erreichte ihren Höchstwert nach 3 Monaten mit

Aufrechterhaltung des Effekts bis Monat 12.

Ab Woche 24 erhielten 67 Patienten der Lasergruppe die Bedarfsbehandlung mit Aflibercept (aktive

Kontrolle/Aflibercept 2 mg Gruppe), was zu einer Verbesserung der Sehschärfe um ungefähr5 Buchstaben von Woche 24 zu 52 führte.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der VIBRANT-Studie sind in nachfolgender Tabelle 4 und

Abbildung 3 zu finden.

Tabelle 4: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 und Woche 52 (vollständiges Analyseset mit

LOCF) in der VIBRANT-Studie

Wirksamkeitsendpunkt VIBRANT24 Wochen 52 Wochen

Aflibercept aktive Aflibercept aktive Kontrolle2 mg Q4 Kontrolle 2 mg Q8 (Laser)/2 mg(Laser) AfliberceptE)(N = 91) (N = 90) (N = 91)D) (N = 90)

Anteil Patienten mit einem

Gewinn von ≥ 15 Buchstaben52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 %im Vergleich zum

Ausgangswert (%)

Gewichtete DifferenzA,B) (%) 26,6 % 16,2 %(95 % KI) (13,0; 40,1) (2,0; 30,5)p-Wert p = 0,0003 p = 0,0296

Mittlere Veränderung der

BCVA, ermittelt durch Anzahl 17,0 6,9 17,1 12,2

ETDRS Buchstaben im (11,9) (12,9) (13,1) (11,9)

Vergleich zum Ausgangswert

Differenz im mittleren LSA,C) 10,5 5,2(95 % KI) (7,1; 14,0) (1,7; 8,7)p-Wert p < 0,0001 p = 0,0035F)

A) Differenz ist Aflibercept 2 mg Q4 Wochen minus Laserkontrolle.

B) Differenz und 95 % KI sind mittels Mantel-Hänszel-Gewichtung berechnet, adjustiert für Regionen(Nordamerika gegenüber Japan) und Kategorie BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200).

C) LS-Mittelwertdifferenz und 95 % KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlungsgruppe,

Kategorie BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200) und Region (Nordamerika gegenüber Japan) als feste

Effekte und Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate

D) Beginnend ab Woche 24 bis Woche 48 wurde in der Aflibercept-Behandlungsgruppe bei allen Patienten das

Behandlungsintervall von 4 Wochen auf 8 Wochen verlängert.

E) Beginnend ab Woche 24 konnten Patienten der Lasergruppe eine Bedarfsbehandlung mit Aflibercept erhalten,sofern Sie mindestens ein vorspezifiziertes Kriterium erfüllten. Insgesamt erhielten 67 Patienten dieser Gruppedie Aflibercept-Bedarfsbehandlung. Das kontinuierliche Regime für eine Bedarfsbehandlung mit Aflibercept wardreimal 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen, gefolgt von Injektionen alle 8 Wochen.

F) nominaler p-Wert

Abbildung 3: Mittlere Veränderung der BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRS Buchstaben im

Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 52 für die VIBRANT-Studie

VIBRANT+17,0+17,1+12,2+6,94 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Wochen2 mg Aflibercept Laserkontrollgruppe

GRH2583 v1

Der Anteil perfundierter Patienten war zur Ausgangsmessung in der Aflibercept-Gruppe 60 % und68 % in der Lasergruppe. In Woche 24 betrugen die Perfusionsraten 80 % bzw. 67 %. In der

Aflibercept-Gruppe wurde der Anteil perfundierter Patienten bis Woche 52 aufrechterhalten. In der

Lasergruppe, in der Patienten für eine Bedarfsbehandlung mit Aflibercept ab Woche 24 geeignetwaren, stieg der Anteil perfundierter Patienten auf 78 % in Woche 52 an.

Diabetisches Makulaödem

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit DMÖ (VIVIDDME und VISTADME)untersucht. Insgesamt wurden 862 Patienten behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeitauswertbar, darunter 576 mit Aflibercept. Das Alter der Patienten reichte von 23 bis 87 Jahren, miteinem durchschnittlichen Alter von 63 Jahren. In den DMÖ-Studien waren ungefähr 47 % (268/576)der Patienten, die in die Aflibercept-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter,und ungefähr 9 % (52/576) waren 75 Jahre alt oder älter. Bei der Mehrheit der Patienten beider

Studien lag ein Typ II-Diabetes vor.

In beiden Studien wurden die Patienten in einem 1:1:1 Verhältnis zufällig einem von3 Dosierungsschemata zugeordnet:

1) Anwendung von 2 mg Aflibercept alle 8 Wochen, nach initial 5 Injektionen im monatlichen

Abstand (Aflibercept 2Q8);2) Anwendung von 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4); und3) Laserkoagulation der Makula (aktive Kontrollgruppe).

Ab Woche 24 war es möglich, Patienten, die einen vorspezifizierten Schwellenwert des Visusverlusteserlitten hatten, eine zusätzliche Behandlung zukommen zu lassen: Patienten der Aflibercept-Gruppenkonnten eine Laserbehandlung und Patienten der Kontrollgruppe konnten Aflibercept erhalten.

In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere Veränderung der BCVA in

Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert. Beide Aflibercept-Gruppen (2Q8 und 2Q4) zeigtenstatistische Signifikanz und waren der Kontrollgruppe überlegen. Der Nutzen wurde bis Woche 100hindurch erhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der VIVIDDME- und VISTADME-Studien sind in nachfolgender

Tabelle 5 und Abbildung 4 zu finden.

Mittlere Änderung der Sehschärfe(Buchstaben)

Tabelle 5: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 52 und Woche 100 (vollständiges Analyseset mit LOCF) in den VIVIDDME- und VISTADME-Studien

Wirksamkeits- VIVIDDME VISTADMEendpunkt 52 Wochen 100 Wochen 52 Wochen 100 Wochen

Aflibercept Aflibercept aktive Aflibercept Aflibercept aktive Aflibercept Aflibercept aktive Aflibercept Aflibercept aktive2 mg Q8A 2 mg Q4 Kontrolle 2 mg Q8A 2 mg Q4 Kontrolle 2 mg Q8A 2 mg Q4 Kontrolle 2 mg Q8A 2 mg Q4 Kontrolle(N = 135) (N = 136) (Laser) (N = 135) (N = 136) (Laser) (N = 151) (N = 154) (Laser) (N = 151) (N = 154) (Laser)(N = 132) (N = 132) (N = 154) (N = 154)

Mittlere

Veränderung der

BCVA, ermitteltdurch Anzahl

E) 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9

ETDRS

Buchstaben im

Vergleich zum

Ausgangswert

Differenz im

B,C,E) 9,1 9,3 8,2 10,7 10,45 12,19 10,1 10,6mittleren LS(6,4; 11,8) (6,5; 12,0) (5,2; 11,3) (7,6; 13,8) (7,7; 13,2) (9,4; 15,0) (7,0; 13,3) (7,1; 14,2)(97,5 % KI)

Anteil Patientenmit einem

Gewinn von≥ 15 Buchstaben 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 %im Vergleich zum

Ausgangswertadjustierte 24 %

D,C,E) 23 % 19,0 % 26,1 % 23 % 34 % 20,1 % 25,8 %

Differenz (13,5;(12,6; 33,9) (8,0; 29,9) (14,8; 37,5) (13,5; 33,1) (24,1; 44,4) (9,6; 30,6) (15,1; 36,6)(97,5 % KI) 34,9)

A) Nach initial 5 Injektionen im monatlichen Abstand

B) mittlerer LS und KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate und einem Faktor für Behandlungsgruppe. Zusätzlich wurden Regionen(Europa/Australien gegenüber Japan) als Faktor für VIVIDDME und MI und/oder CVA in der Anamnese als Faktoren für VISTADME eingeschlossen.

C) Differenz ist Aflibercept-Gruppe minus aktive Kontrollgruppe (Laser).

D) Differenz mit Konfidenzintervall (KI) und statistischer Test wird mittels Mantel-Hänszel-Gewichtung berechnet, adjustiert für Regionen (Europa/Australien gegenüber Japan) für VIVIDDME und MIoder CVA in der Anamnese für VISTADME.

E) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward

LS: Kleinstquadrat-Mittelwert abgeleitet aus ANCOVA

KI: Konfidenzintervall

Abbildung 4: Mittlere Veränderung der BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRS Buchstaben im

Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 100 für die VIVIDDME- und VISTADME-Studien15 VIVID+10,7+11,4+9,4+10,5+1,20 +0,74 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 100

Wochen15 VISTA+12,5+11,5+11,1+10,7+0,2+0,94 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 100

Wochen

Aflibercept 2 mg Q8 Wochen Aflibercept 2 mg Q4 Wochenaktive Kontrolle (Laser) GRH2584 v1

Im Allgemeinen stimmten die Behandlungseffekte in den auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter,

Geschlecht, Rasse, Ausgangswert HbA1c, Ausgangswert Sehschärfe, vorherige anti-VEGF-Therapie)in jeder Studie und in der kombinierten Analyse mit den Ergebnissen aus der Gesamtpopulationüberein.

In den Studien VIVIDDME bzw. VISTADME hatten 36 (9 %) bzw. 197 (43 %) eine vorherige anti-

VEGF-Therapie erhalten. Diese lag bei Studienbeginn mindestens 3 Monate zurück. Die

Behandlungseffekte der Untergruppe von Patienten mit vorangegangener anti-VEGF-Therapie warenvergleichbar mit Behandlungseffekten bei Patienten, die nicht mit VEGF-Inhibitoren therapiertwurden.

Patienten mit beidseitiger Erkrankung konnten eine anti-VEGF Behandlung des Partnerauges erhalten,falls dies vom behandelnden Arzt als erforderlich bewertet wurde. In der VISTADME-Studie erhieltenbis Woche 100 217 (70,7 %) der mit Aflibercept behandelten Patienten beidseitige Aflibercept-

Injektionen. In der VIVIDDME-Studie erhielten 97 (35,8 %) der mit Aflibercept behandelten Patienteneine andere anti-VEGF-Therapie des Partnerauges.

Eine unabhängige vergleichende Studie (DRCR.net Protocol T) wertete ein flexibles Dosierschemaaus, das auf strikten OCT- und Visus-Wiederbehandlungs-Kriterien beruht. In der Aflibercept-

Behandlungsgruppe (n = 224) erhielten Patienten mit diesem Behandlungsschema bis Woche 52durchschnittlich 9,2 Injektionen, was der Anzahl der Injektionen in der Aflibercept 2Q8-Gruppe von

VIVIDDME und VISTADME ähnlich ist. Dabei war die Gesamtwirksamkeit der Aflibercept-

Mittlere Änderung der Sehschärfe Mittlere Änderung der Sehschärfe(Buchstaben) (Buchstaben)

Behandlungsgruppe von Protocol T mit der Aflibercept 2Q8-Gruppe von VIVIDDME und VISTADMEvergleichbar. In Protocol T wurde ein mittlerer Visusgewinn von 13,3 Buchstaben beobachtet, wobei42 % der Patienten mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert gewannen. Ergebnissezur Sicherheit zeigten, dass die Gesamtinzidenzen der okularen und nicht-okularen Nebenwirkungen(inklusive ATEs) in allen Behandlungsgruppen in jeder der Studien und zwischen den Studienvergleichbar waren.

In der VIOLET-Studie, einer 100-wöchigen multizentrischen, randomisierten, offenen, aktivkontrollierten Studie bei Patienten mit diabetischem Makulaödem, wurden drei verschiedene

Dosierungsschemata von 2 mg Aflibercept zur Behandlung des diabetischen Makulaödems nach einereinjährigen Behandlung mit kontinuierlichen Intervallen verglichen. Dabei wurde die Behandlung mit5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen initiiert, gefolgt von einer Dosis alle 2 Monate. Die Studieuntersuchte die Nicht-Unterlegenheit von 2 mg Aflibercept nach einem 'Treat and Extend“-

Dosierungsschema (2T&E) und einem Dosierungsschema nach Bedarf (2PRN) im Vergleich zu 2 mg

Aflibercept, das alle 8 Wochen (2Q8) dosiert wurde, für das zweite und dritte Jahr der Behandlung.

Beim 2T&E-Schema wurden die Injektionsintervalle mindestens 8 Wochen beibehalten und basierendauf dem klinischen und morphologischen Befund schrittweise verlängert, beim 2PRN-Schema wurdendie Patienten alle 4 Wochen beobachtet und basierend auf dem klinischen und morphologischen

Befund nach Bedarf injiziert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung der BCVA in Woche 52 im Vergleich zum

Ausgangswert) betrug 0,5 ± 6,7 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,7 ± 6,8 Buchstaben in der2PRN-Gruppe im Vergleich zu 0,4 ± 6,7 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe, wobei eine statistische

Nicht-Unterlegenheit (p < 0,0001 für beide Vergleiche; NI-Marge 4 Buchstaben) erreicht wurde. Die

Veränderungen der BCVA in Woche 100 im Vergleich zum Ausgangswert waren konsistent mit den

Ergebnissen der Woche 52: -0,1 ± 9,1 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,8 ± 9,0 Buchstaben inder 2PRN-Gruppe im Vergleich zu 0,1 ± 7,2 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe. Die mittlere Anzahl der

Injektionen über 100 Wochen betrug 12,3, 10,0 und 11,5 für die 2Q8-, 2T&E- bzw. 2PRN-Gruppe.

Das okulare und systemische Sicherheitsprofil in allen 3 Behandlungsgruppen war den

Zulassungsstudien VIVID und VISTA ähnlich.

In der 2T&E-Gruppe lagen die Verlängerung und Verkürzung der Injektionsintervalle im Ermessendes Prüfarztes; in der Studie wurden Verlängerungsschritte von 2 Wochen empfohlen.

Myope choroidale Neovaskularisation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, Scheininjektions-kontrollierten Studie bei therapienaiven asiatischen Patienten mitmCNV untersucht. Insgesamt waren 121 behandelte Patienten hinsichtlich der Wirksamkeitauswertbar (90 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten reichte von 27 bis 83 Jahren, mit einemdurchschnittlichen Alter von 58 Jahren. In der Studie zur mCNV waren ungefähr 36 % (33/91) der

Patienten, die in die Aflibercept-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter, undungefähr 10 % (9/91) waren 75 Jahre alt oder älter.

Die Patienten wurden in einem 3:1 Verhältnis randomisiert und entweder zu 2 mg Afliberceptintravitreal oder zu Scheininjektion, einmalig zu Studienbeginn verabreicht, zugeordnet. Weiteremonatliche Injektionen konnten, bei anhaltender Erkrankung oder Wiederauftreten, bis Woche 24(Zeitpunkt der Überprüfung des primären Endpunktes) verabreicht werden. Ab Woche 24 konnten

Patienten, die zu Studienbeginn der Gruppe mit Scheininjektion zugeordnet wurden, die erste

Aflibercept-Injektion erhalten. Danach konnten Patienten beider Gruppen, bei anhaltender Erkrankungoder Wiederauftreten, weitere Injektionen erhalten.

Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant zugunsten von

Aflibercept für den primären Endpunkt (Veränderung der BCVA) und den konfirmatorischensekundären Wirksamkeitsendpunkt (Anteil Patienten, deren BCVA sich um 15 Buchstabenverbesserte) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert. Die Unterschiede für beide Endpunktewurden bis Woche 48 aufrechterhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der MYRROR-Studie sind in nachfolgender Tabelle 6 und

Abbildung 5 zu finden.

Tabelle 6: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 (Primäre Analyse) und Woche 48 (vollständiges

Analyseset mit LOCFA)) in der MYRROR-Studie

Wirksamkeitsendpunkt MYRROR24 Wochen 48 Wochen2 mg Scheininjektion 2 mg Scheininjektion/

Aflibercept (N = 31) Aflibercept 2 mg(N = 90) (N = 90) Aflibercept(N = 31)

Mittlere Veränderung der

BCVAB), erhoben mittels12,1 -2,0 13,5 3,9

ETDRS Sehtafeln im(8,3) (9,7) (8,8) (14,3)

Vergleich zum

Ausgangswert (SD)B)

Differenz im mittleren

LSC, D, E) 14,1 9,5(10,8; 17,4) (5,4; 13,7)(95 % KI)

Anteil Patienten mit einem

Gewinn von≥ 15 Buchstaben im 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 %

Vergleich zum

Ausgangswertgewichtete DifferenzD, F) 29,2 % 21,0 %(95 % KI) (14,4; 44,0) (1,9; 40,1)

A) LOCF: Last Observation Carried Forward

B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

SD: Standardabweichung

C) LS: Kleinstquadrat-Mittelwert abgeleitet aus ANCOVA

D) KI: Konfidenzintervall

E) LS Kleinstquadrat-Mittelwert und 95 % KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlungsgruppeund Ländern (Länderbezeichnungen) als feste Effekte und Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate

F) Differenz und 95 % KI sind mittels Cochran-Mantel-Hänszel (CMH) Test berechnet, adjustiert für Länder(Länderbezeichnungen).

Abbildung 5: Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert zu Woche 48nach Behandlungsgruppen für die MYRROR-Studie (vollständiges Analyseset, LOCF)

MYRROR+13,5+12,1+3,94 8 12 16 20 24 32 36 40 44 48−2,0

- 5 Wochen

Aflibercept 2 mg Kontrollgruppe

GRH2585 v1

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Aflibercept enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen bei der feuchten AMD, dem ZVV, dem VAV, dem DMÖ und der mCNV gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

PAVBLU wird direkt im Glaskörper angewendet, um eine lokale Wirkung im Auge zu erreichen.

Resorption/Verteilung

Aflibercept unterliegt nach intravitrealer Anwendung einer langsamen systemischen Resorption ausdem Auge und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit

VEGF beobachtet; allerdings ist nur 'freies Aflibercept“ in der Lage, endogenes VEGF zu binden.

In einer pharmakokinetischen Teilstudie mit 6 Patienten mit neovaskularer feuchter AMD, denenregelmäßig Blutproben entnommen wurden, waren die maximalen Plasmakonzentrationen des freien

Aflibercept (systemische Cmax) innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach einer intravitrealen Injektion von2 mg mit einem mittleren Wert von ungefähr 0,02 Mikrogramm/ml (Bereich 0 bis 0,054) gering undzwei Wochen nach der Dosisgabe bei fast allen Patienten nicht mehr nachweisbar. Aflibercept reichertsich auch nach intravitrealer Anwendung alle 4 Wochen nicht im Plasma an.

Die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept liegt ungefähr 50- bis 500-malunter der Aflibercept-Konzentration, die zur Hemmung der biologischen Aktivität des systemischen

VEGF um 50 % in Tiermodellen nötig ist. In diesen wurden nach Erreichen systemischer Spiegel vonfreiem Aflibercept von ungefähr 10 Mikrogramm/ml Änderungen des Blutdrucks beobachtet, die sichnormalisierten, wenn die Spiegel unter ungefähr 1 Mikrogramm/ml fielen. Es wird angenommen, dassnach einer intravitrealen Anwendung von 2 mg die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem

Aflibercept bei Patienten mehr als 100-mal geringer ist als die Konzentration von Aflibercept, dienötig war, um systemisches VEGF (2,91 Mikrogramm/ml) in einer Studie mit gesunden Probandenhalbmaximal zu binden. Daher sind systemische pharmakodynamische Wirkungen wie Änderungendes Blutdrucks unwahrscheinlich.

In den pharmakokinetischen Sub-Studien bei Patienten mit ZVV, VAV, DMÖ oder mCNV war diemittlere Cmax von freiem Aflibercept im Plasma vergleichbar mit Werten im Bereich von 0,03 bis

Mittlere Änderung der Sehschärfe(Buchstaben)0,05 Mikrogramm/ml, und individuelle Werte überschritten nicht 0,14 Mikrogramm/ml. Im

Allgemeinen sanken danach die Plasmakonzentrationen von freiem Aflibercept innerhalb einer Wocheauf Werte unterhalb oder nah an den unteren Bereichen der Bestimmungsgrenze. Nicht nachweisbare

Konzentrationen wurden bei allen Patienten vor der nächsten Verabreichung nach 4 Wochen erreicht.

Da Aflibercept ein protein-basiertes Therapeutikum ist, wurden keine Studien zur Verstoffwechselungdurchgeführt.

Freies Aflibercept bindet VEGF und formt so einen stabilen und inerten Komplex. Wie bei anderengroßen Proteinen ist auch beim freien und gebundenen Aflibercept zu erwarten, dass es durchproteolytischen Abbau entfernt wird.

Es wurden keine speziellen Studien mit PAVBLU bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungendurchgeführt.

Pharmakokinetische Analysen von Patienten aus der VIEW2-Studie, von denen 40 % eine

Nierenfunktionsstörung aufwiesen (24 % leicht, 15 % mittelschwer und 1 % schwer), zeigten keine

Unterschiede hinsichtlich der Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach intravitrealer Anwendungalle 4 oder 8 Wochen.

Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit ZVV in der GALILEO-Studie, bei Patienten mit DMÖin der VIVIDDME-Studie und bei Patienten mit mCNV in der MYRROR-Studie beobachtet.

Präklinische Effekte hinsichtlich der Toxizität bei wiederholter Gabe wurden nur nach systemischen

Expositionen beobachtet, die wesentlich über der üblichen klinischen maximalenhumantherapeutischen Exposition nach intravitrealer Anwendung lagen. Die Relevanz für dieklinische Anwendung wird als gering bewertet.

Erosionen und Geschwürbildungen des respiratorischen Flimmerepithels der Nasenmuscheln wurdenbei Affen beobachtet, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden und einer systemischen

Exposition ausgesetzt waren, die weit über der maximalen humanen Exposition lag. Beim No

Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 0,5 mg/Auge war die systemische Exposition für freies

Aflibercept, basierend auf Cmax und AUC, bei Affen um das 42- bzw. 56-Fache erhöht im Vergleich zuden entsprechenden Werten, die bei Patienten beobachtet wurden.

Es wurden keine Studien zum mutagenen oder kanzerogenen Potenzial von Aflibercept durchgeführt.

Es wurde ein Effekt von Aflibercept auf die intrauterine Entwicklung in Studien zur embryonalen undfetalen Entwicklung bei trächtigen Kaninchen, denen Aflibercept sowohl intravenös (3 bis 60 mg/kg)als auch subkutan (0,1 bis 1 mg/kg) verabreicht wurde, gezeigt. Der mütterliche NOAEL war bei

Dosen von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein entwicklungsbezogener NOAEL wurde nicht identifiziert. Beider 0,1 mg/kg-Dosis war im Vergleich zu den entsprechenden Werten, die beim Menschen nach einerintravitreal verabreichten Dosis von 2 mg beobachtet wurden, die systemische Exposition, die auf Cmaxund kumulativer AUC des freien Aflibercept basierte, ungefähr 17- bzw. 10-mal höher.

Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden im Rahmen einer 6-monatigen Studiebei Affen, die Aflibercept intravenös in Dosen von 3 bis 30 mg/kg verabreicht bekamen, untersucht.

Bei allen Dosierungen wurden ausbleibende oder unregelmäßig auftretende Regelblutungen, dieaufgrund der Änderungen der Spiegel weiblicher Fortpflanzungshormone auftraten, und

Veränderungen der Morphologie und Motilität der Spermien beobachtet. Basierend auf Cmax und AUCdes freien Aflibercept bei 3 mg/kg intravenös verabreichter Dosis waren die systemischen

Expositionen ungefähr um das 4 900- bzw. 1 500-Fache höher als beim Menschen nach einerintravitreal verabreichten Dosis von 2 mg. Alle Änderungen waren reversibel.

Polysorbat 80

Saccharoseα,α-Trehalose-Dihydrat

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die ungeöffnete Blisterpackung im Umkarton darf außerhalb des Kühlschranks bis zu 3 Tage bei biszu 30 °C aufbewahrt werden. Nach dem Öffnen der Blisterpackung muss die weitere Handhabungunter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Lösung in einer Fertigspritze aus zyklischen Olefin-Polymer mit Luer-Lock-Adapter, die mit einer

Dosierungslinie markiert und einem Kolbenverschluss aus elastischem Gummi, einer Abdeckkappeaus elastischem Gummi und einer Schutzkappe aus unelastischem Polypropylen versehen ist. Jede

Fertigspritze enthält ein entnehmbares Volumen von mindestens 0,09 ml. Packungsgröße:

1 Fertigspritze.

Fertigspritze nur für einmaligen Gebrauch in einem Auge. Die Entnahme von mehr als einer Dosis ausder Fertigspritze kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Infektion erhöhen.

Die sterile Blisterpackung der Fertigspritze nicht außerhalb des sauberen Behandlungsraums öffnen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (entsprechend 0,05 ml).

Siehe den nachfolgenden Abschnitt 'Anweisungen zur Anwendung der Fertigspritze“.

Die Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und/oder Verfärbung oder jegliche

Veränderung der äußeren Erscheinung überprüft werden und ist in diesem Falle zu verwerfen. Darfnicht angewendet werden, wenn die Verpackung geöffnet oder beschädigt ist.

Für die intravitreale Injektion ist eine 30 G × ½ Zoll Injektionsnadel zu verwenden.

Anweisungen zur Anwendung der Fertigspritze:

Bei der Vorbereitung der Fertigspritze zur Verabreichung sind alle folgenden Schritte zu befolgen.

Spritzenkappe

Luer-Lock-Adapter0,05-ml-Dosierungslinie

Spritzenkolben

Fingergriff

Kolbenstange1. Erst vor der Anwendung von PAVBLU den Umkarton öffnen und die sterile Blisterpackungentnehmen. Die Blisterpackung vorsichtig öffnen, sodass der Inhalt weiterhin steril bleibt. Die

Spritze bis zum weiteren Gebrauch in der sterilen Ablage liegen lassen.

2. Unter sterilen Bedingungen die Spritze aus der sterilen Blisterpackung nehmen.

3. Um die Kappe der Spritze zu entfernen, mit einer Hand die Spritze halten, während Daumenund Zeigefinger der anderen Hand die Kappe der Spritze festhalten. Hinweis: Die Kappe der

Spritze muss abgeschraubt werden (nicht abbrechen).

ABSCHRAUBEN!4. Unter sterilen Bedingungen die Injektionsnadel fest auf die Spitze des Luer-Lock-Adaptersaufschrauben.

30 Gauge × ½ Zoll Injektionsnadel

Hinweis: Erst vor der Anwendung von PAVBLU den Nadelschutz aus Kunststoff von der

Nadel abziehen und in einem durchstichsicheren Behälter entsorgen.

5. Die Spritze mit der Nadel nach oben halten und auf Bläschen hin prüfen. Wenn Bläschen zusehen sind, leicht mit dem Finger gegen die Spritze klopfen, bis die Bläschen nach oben steigen.

KLOPFEN!6. Die überschüssige Menge muss vor der Anwendung verworfen werden. Um alle Bläschen undüberschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsam so weiteindrücken, bis die Grundfläche des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze der

Kuppel) auf derselben Höhe ist wie die Dosierungslinie der Spritze (entsprechend 0,05 ml,

d. h. 2 mg Aflibercept).

Hinweis: Diese genaue Positionierung des Kolbens ist sehr wichtig, da eine fehlerhafte

Positionierung des Kolbens zur Anwendung einer höheren oder geringeren als der empfohlenen

Dosis führen kann.

Kuppel des

Spritzenkolbens

Luftblasen Rand der

Kuppel des

Dosierungslinie Spritzenkolbens

Lösung Rand der

Rand der Kuppel des

Kuppel des Spritzenkolbens

Spritzenkolbens auf Höhe der

Oberseite der

Dosierungsliniebringen7. Injektion unter vorsichtigem Drücken des Kolbens und mit konstantem Druck. Es darf keinzusätzlicher Druck ausgeübt werden, sobald der Kolben den Boden der Spritze erreicht hat.

Eine sichtbare Restlösung in der Spritze darf nicht verabreicht werden.

8. Fertigspritze nur für einmaligen Gebrauch. Die Entnahme von mehr als einer Dosis aus der

Fertigspritze kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Infektion erhöhen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Amgen Technology (Ireland) UC

Pottery Road, Dun Laoghaire

Co. Dublin

A96 F2A8

Irland

EU/1/25/1909/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: XXXX

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.