PADCEV 30mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Padcev 20 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Padcev 30 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Padcev 20 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält20 mg Enfortumab vedotin.

Padcev 30 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält30 mg Enfortumab vedotin.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml der Lösung 10 mg Enfortumab vedotin.

Enfortumab vedotin besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen

Protease-spaltbaren Maleimidocaproyl-Valin-Citrullin-Linker mit der Mikrotubuli-hemmenden

Substanz Monomethyl-Auristatin E (MMAE) konjugiert ist.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver.

Padcev in Kombination mit Pembrolizumab ist angezeigt zur Erstlinientherapie bei erwachsenen

Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine platinhaltige

Chemotherapie infrage kommen.

Padcev ist als Monotherapie angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapieund einen Programmed Death Receptor-1- oder Programmed Death Ligand-1-Inhibitor erhalten haben(siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Padcev soll durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arztbegonnen und überwacht werden. Stellen Sie sicher, dass ein guter venöser Zugang vorhanden ist,bevor Sie mit der Behandlung beginnen (siehe Abschnitt 4.4).

Als Monotherapie beträgt die empfohlene Dosis von Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg (bis zu einem

Maximum von 125 mg für Patienten ≥ 100 kg), verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minutenan den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum

Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Bei Verabreichung in Kombination mit Pembrolizumab beträgt die empfohlene Dosis von Enfortumabvedotin 1,25 mg/kg (bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥ 100 kg), verabreicht alsintravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 jedes 3-wöchigen (21-tägigen) Zyklus biszur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Die empfohlene Dosis

Pembrolizumab beträgt entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen, verabreicht alsintravenöse Infusion über 30 Minuten. Bei Verabreichung am selben Tag soll Pembrolizumab den

Patienten nach Enfortumab vedotin verabreicht werden. Weitere Informationen zur Dosierung von

Pembrolizumab sind der Fachinformation von Pembrolizumab zu entnehmen.

Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktionen von Enfortumab vedotin bei

Nebenwirkungen

Dosisstufe

Startdosis 1,25 mg/kg bis zu 125 mg

Erste Dosisreduktion 1,0 mg/kg bis zu 100 mg

Zweite Dosisreduktion 0,75 mg/kg bis zu 75 mg

Dritte Dosisreduktion 0,5 mg/kg bis zu 50 mg

Tabelle 2. Dosisunterbrechung, -reduktion und Absetzen von Enfortumab vedotin bei Patientenmit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom

Nebenwirkung Schweregrad* Dosisanpassung*

Verdacht auf Stevens-Johnson-

Syndrom (SJS) oder Sofort unterbrechen und an einen Facharzt

Epidermolysis acuta toxica überweisen.(toxische epidermale Nekrolyse,

TEN) oder bullöse Läsionen

Bestätigte(s) SJS oder TEN;

Dauerhaft absetzen.

Grad 4 oder rezidivierend Grad 3

* Unterbrechung bis Grad ≤ 1.

* Überweisung an einen Facharzt soll in

Grad 2, sich verschlechternd Erwägung gezogen werden.

Grad 2, mit Fieber * Wiederaufnahme in der gleichen

Grad 3 Dosisstufe oder Dosisreduktion um eine

Dosisstufe in Betracht ziehen (siehe

Tabelle 1).

* Unterbrechung bis die erhöhte Glucose

Glucose im Blut im Blut auf ≤ 13,9 mmol/l

Hyperglykämie> 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) (≤ 250 mg/dl) gesunken ist.

* Wiederaufnahme der Behandlung in dergleichen Dosisstufe.

* Unterbrechung bis Grad ≤ 1, dann

Wiederaufnahme mit der gleichen

Pneumonitis/ Grad 2 Dosis oder Dosisreduktion um eine

Interstitielle Dosisstufe in Betracht ziehen (siehe

Lungenerkrankung Tabelle 1).(ILD)

Grad ≥ 3 Dauerhaft absetzen.

* Unterbrechen bis Grad ≤ 1.

* Beim ersten Auftreten die Behandlungmit der gleichen Dosis fortsetzen.

Grad 2 * Bei einem Wiederauftreten die

Periphere Behandlung unterbrechen bis Grad ≤ 1,

Neuropathie dann Wiederaufnahme der Behandlung,reduziert um eine Dosisstufe (siehe

Tabelle 1).

Grad ≥ 3 Dauerhaft absetzen.

* Die Toxizität wurde gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse

Events Version 5.0 (Allgemeine Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse des nationalen

Krebsinstituts der USA, Version 5.0, NCI CTCAE v5.0) eingestuft, wobei Grad 1 leicht, Grad 2moderat, Grad 3 schwer und Grad 4 lebensbedrohlich bedeutet.

Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter [Kreatininclearance (KrCL) > 60 - 90 ml/min], moderater (KrCL30 - 60 ml/min) oder schwerer (KrCL 15 - < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (KrCL < 15 ml/min)wurde Enfortumab vedotin nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung [Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × obere Normgrenze(upper limit of normal, ULN) und beliebigem Aspartat-Aminotransferase(AST)-Wert oder

Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN] ist keine Dosisanpassung erforderlich. Enfortumab vedotinwurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit moderater und schwerer

Leberfunktionsstörung untersucht. Es wird erwartet, dass eine Leberfunktionsstörung die systemische

Exposition gegenüber MMAE (die zytotoxische Substanz) erhöht; daher sollen die Patientenengmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Aufgrund der spärlichen Datenlage bei

Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktionsstörung kann keine spezifische Dosisempfehlunggegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom keinerelevante Anwendung von Enfortumab vedotin bei Kindern und Jugendlichen.

Padcev ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die empfohlene Dosis muss als intravenöse

Infusion über 30 Minuten verabreicht werden. Enfortumab vedotin darf nicht als intravenöse Druck-oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Hautreaktionen werden mit Enfortumab vedotin als Folge der Bindung von Enfortumab vedotin an dasin der Haut exprimierte Nectin-4 in Verbindung gebracht. Fieber oder grippeähnliche Symptomekönnen das erste Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein. Wenn dies auftritt, sollen die Patientenbeobachtet werden.

Leichte bis moderate Hautreaktionen, vorwiegend makulo-papulöser Ausschlag, wurden mit

Enfortumab vedotin berichtet. Die Inzidenzrate für Hautreaktionen war höher, wenn Enfortumabvedotin in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde im Vergleich zu Enfortumab vedotinals Monotherapie (siehe Abschnitt 4.8). Schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom (SJS) und Epidermolysis acuta toxica (toxische epidermale Nekrolyse, TEN), mittödlichem Ausgang sind ebenfalls bei Patienten aufgetreten, die mit Enfortumab vedotin behandeltwurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus.

Die Patienten sollen beginnend mit dem ersten Zyklus und während der gesamten Behandlung auf

Hautreaktionen überwacht werden. Bei leichten bis moderaten Hautreaktionen kann eine geeignete

Behandlung, wie z. B. topische Kortikosteroide und Antihistaminika, erwogen werden. Bei Verdachtauf SJS oder TEN, oder im Falle von beginnenden bullösen Hautläsionen, unterbrechen Sie die

Behandlung sofort und überweisen Sie an einen Facharzt. Eine histologische Bestätigung,einschließlich der Erwägung von mehreren Biopsien, ist für die Früherkennung entscheidend, da

Diagnose und Intervention die Prognose verbessern können. Setzen Sie Padcev bei bestätigtem SJSoder TEN, Grad-4- oder wiederkehrenden Grad-3-Hautreaktionen dauerhaft ab. Bei sichverschlechternden Grad-2-Hautreaktionen, Grad-2-Hautreaktionen mit Fieber oder bei Grad-3-

Hautreaktionen soll die Behandlung unterbrochen werden bis Grad ≤ 1 erreicht ist und eine

Überweisung an einen Facharzt in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung soll in der gleichen

Dosisstufe wieder aufgenommen oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe in Betracht gezogenwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Pneumonitis/ILD

Bei Patienten, die mit Enfortumab vedotin behandelt wurden, traten Fälle von schwerer,lebensbedrohlicher oder tödlicher Pneumonitis/ILD auf. Die Inzidenzrate für Pneumonitis/ILD,einschließlich schwerer Ereignisse, war höher, wenn Enfortumab vedotin in Kombination mit

Pembrolizumab verabreicht wurde im Vergleich zu Enfortumab vedotin als Monotherapie (siehe

Abschnitt 4.8).

Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis/ILD hinweisenkönnen, wie z. B. Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate in radiologischen

Untersuchungen. Bei Ereignissen des Grades ≥ 2 sollen Kortikosteroide verabreicht werden (z. B. eine

Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent und anschließendes Ausschleichen).

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Padcev bei vorliegender Grad-2-Pneumonitis/-ILD und ziehen

Sie eine Dosisreduktion in Betracht. Setzen Sie Padcev bei Grad-≥ 3-Pneumonitis/-ILD dauerhaft ab(siehe Abschnitt 4.2).

Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose, einschließlich tödlicher Ereignisse, traten bei Patientenmit und ohne vorbestehenden Diabetes mellitus auf, die mit Enfortumab vedotin behandelt wurden(siehe Abschnitt 4.8). Hyperglykämie trat häufiger bei Patienten mit vorbestehender Hyperglykämieoder einem hohen Body-Mass-Index (≥ 30 kg/m2) auf. Patienten mit einem Ausgangs-Hämoglobin

A1C (HbA1c) ≥ 8 % wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Der Glucosespiegel im Blutsoll bei Patienten mit Diabetes mellitus oder dem Risiko für Diabetes mellitus oder Hyperglykämie vor

Verabreichung der Dosis und regelmäßig im Behandlungsverlauf je nach klinischen Erfordernissenkontrolliert werden. Wenn die Glucose im Blut auf > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) erhöht ist, soll Padcevpausiert werden, bis die Glucose im Blut ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) beträgt, und es sollentsprechend behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Infektionen wie z. B. Sepsis oder Pneumonie (einschließlich solcher mit tödlichem

Ausgang) wurden bei Patienten berichtet, die mit Padcev behandelt wurden. Die Patienten sollenwährend der Behandlung sorgfältig auf das Auftreten von möglichen schwerwiegenden Infektionenüberwacht werden.

Periphere Neuropathie, vorwiegend periphere sensorische Neuropathie, ist unter Enfortumab vedotineinschließlich Reaktionen vom Grad ≥ 3 aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mitvorbestehender peripherer Neuropathie Grad ≥ 2 wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Die Patienten sollen auf Symptome einer neuen oder sich verschlimmernden peripheren Neuropathieüberwacht werden, da bei diesen Patienten eine Verzögerung, Dosisreduktion oder ein Absetzen von

Enfortumab vedotin erforderlich sein könnte (siehe Tabelle 1). Padcev soll bei peripherer Neuropathie

Grad ≥ 3 dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Enfortumab vedotin behandelt wurden, traten Augenerkrankungen, vorwiegendtrockenes Auge, auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Augenerkrankungen überwachtwerden. Ziehen Sie künstliche Tränenflüssigkeit zur Prophylaxe des trockenen Auges und eine

Überweisung zur augenärztlichen Untersuchung in Betracht, wenn die okulären Symptome nichtabklingen oder sich verschlimmern.

Extravasat an der Infusionsstelle

Haut- und Weichteilverletzungen wurden nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet,wenn ein Extravasat auftrat (siehe Abschnitt 4.8). Stellen Sie einen guten venösen Zugang sicher,bevor Sie mit Padcev beginnen, und achten Sie während der Verabreichung auf ein mögliches

Extravasat an der Infusionsstelle. Wenn ein Extravasat auftritt, stoppen Sie die Infusion und achten Sieauf Nebenwirkungen.

Embryo-fetale Toxizität und Empfängnisverhütung

Schwangere Frauen sollen über das mögliche Risiko für einen Fetus informiert werden (siehe

Abschnitte 4.6 und 5.3). Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter soll geraten werden, innerhalb von7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Enfortumab vedotin einen Schwangerschaftstestdurchzuführen und während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der

Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männern, die mit Enfortumab vedotinbehandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach derletzten Dosis von Padcev kein Kind zu zeugen.

Informationspaket für Patienten

Der Verschreiber muss die Risiken der Therapie mit Padcev mit dem Patienten besprechen,einschließlich der Kombinationstherapie mit Pembrolizumab. Mit jeder Verschreibung sollen den

Patienten die Gebrauchsinformation für Patienten und die Patientenkarte ausgehändigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Enfortumab vedotindurchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin und Arzneimitteln, die über

CYP3A4 (Substrate) metabolisiert werden, birgt kein klinisch relevantes Risiko einer Induktionpharmakokinetischer Interaktionen (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Enfortumab vedotin

CYP3A4-Inhibitoren, -Substrate oder -Induktoren

Eine physiologisch-basierte pharmakokinetische Modellierung (PBPK) hat ergeben, dass diegleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ketoconazol (einem kombinierten

P-Glykoprotein[P-gp]- und starken CYP3A-Inhibitor) voraussichtlich die Cmax des unkonjugierten

MMAE und die Area under the curve(AUC)-Exposition in geringem Maße erhöht, wobei sich die

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat(antibody drug conjugate, ADC)-Exposition nicht ändert. Bei einergleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Patienten, die gleichzeitigstarke CYP3A4-Inhibitoren erhalten (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir,

Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin,

Voriconazol) sollen engmaschiger auf Anzeichen für Toxizitäten überwacht werden.

Unkonjugiertes MMAE wird voraussichtlich nicht die AUC von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate sind (z. B. Midazolam), verändern.

Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,

Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können möglicherweise die Exposition von unkonjugiertem

MMAE mit moderatem Effekt verringern (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Ein Schwangerschaftstest wird für Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor

Beginn der Behandlung empfohlen. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sollen darauf hingewiesenwerden, während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Behandlung einewirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männern, die mit Enfortumab vedotin behandelt werden,wird empfohlen, während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von

Padcev kein Kind zu zeugen.

Padcev kann, basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen, bei Verabreichung an schwangere

Frauen den Fetus schädigen. Studien zur Embryo-fetalen-Entwicklung an weiblichen Ratten habengezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Enfortumab vedotin zu einer verminderten Anzahllebensfähiger Feten, einer reduzierten Wurfgröße und vermehrten frühen Resorptionen führte (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Padcev während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Enfortumab vedotin in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für gestillte

Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Padcev undfür mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Bei Ratten führte eine wiederholte Verabreichung von Enfortumab vedotin zu Hodentoxizität undkann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. MMAE hat aneugene Eigenschaften (siehe

Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, empfohlen, vorder Behandlung Spermienproben einfrieren und lagern zu lassen. Es liegen keine Daten über die

Wirkung von Padcev auf die menschliche Fertilität vor.

Padcev hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Enfortumab vedotin als Monotherapie

Die Sicherheit von Enfortumab vedotin als Monotherapie wurde bei 793 Patienten untersucht, diemindestens eine Dosis Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in zwei Phase-1-Studien (EV-101 und EV-102), drei Phase-2-Studien (EV-103, EV-201 und EV-203) und einer Phase-3-Studie (EV-301)erhielten (siehe Tabelle 3). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 4,7 Monaten (Bereich: 0,3bis 55,7 Monate) gegenüber Enfortumab vedotin exponiert.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Enfortumab vedotin waren Alopezie (47,7 %), verminderter

Appetit (47,2 %), Ermüdung/Fatigue (46,8 %), Diarrhö (39,1 %), periphere sensorische Neuropathie(38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (30,4 %), Anämie (29,1 %), erniedrigtes

Gewicht (25,2 %), makulo-papulöser Ausschlag (23,6 %), trockene Haut (21,8 %), Erbrechen(18,7 %), erhöhte Aspartataminotransferase (17 %), Hyperglykämie (14,9 %), trockenes Auge(12,7 %), erhöhte Alaninaminotransferase (12,7 %) und Ausschlag (11,6 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Diarrhö (2,1 %) und Hyperglykämie(2,1 %). Einundzwanzig Prozent der Patienten setzten Enfortumab vedotin wegen Nebenwirkungendauerhaft ab; die häufigste Nebenwirkung (≥ 2 %), die zum Absetzen der Dosis führte, war peripheresensorische Neuropathie (4,8 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung führten, traten bei62 % der Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisunterbrechungführten, waren periphere sensorische Neuropathie (14,8 %), Fatigue (7,4 %), makulo-papulöser

Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartataminotransferase (3,4 %), erhöhte Alaninaminotransferase (3,2 %),

Anämie (3,2 %), Hyperglykämie (3,2 %), erniedrigte Neutrophilenzahl (3 %), Diarrhö (2,8 %),

Ausschlag (2,4 %) und periphere motorische Neuropathie (2,1 %). Bei 38 % der Patienten war eine

Dosisreduktion aufgrund einer Nebenwirkung notwendig; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), diezu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (10,3 %), Fatigue (5,3 %),makulo-papulöser Ausschlag (4,2 %) und verminderter Appetit (2,1 %).

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab

Wenn Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wird, ziehen Sie die

Fachinformation für Pembrolizumab zurate, bevor die Behandlung eingeleitet wird.

Die Sicherheit von Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab wurde bei 564 Patientenuntersucht, die mindestens eine Dosis Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in Kombination mit

Pembrolizumab in einer Phase-2-Studie (EV-103) und einer Phase-3-Studie (EV-302) erhielten (siehe

Tabelle 3). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 9,4 Monaten (Bereich: 0,3 bis34,4 Monate) gegenüber Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab exponiert.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab warenperiphere sensorische Neuropathie (53,4 %), Pruritus (41,1 %), Ermüdung/Fatigue (40,4 %), Diarrhoe(39,2 %), Alopezie (38,5 %), makulo-papulöser Ausschlag (36 %), erniedrigtes Gewicht (36 %),verminderter Appetit (33,9 %), Übelkeit (28,4 %), Anämie (25,7 %), Dysgeusie (24,3 %), trockene

Haut (18,1 %), erhöhte Alaninaminotransferase (16,8 %), Hyperglykämie (16,7 %), erhöhte

Aspartataminotransferase (15,4 %), trockenes Auge (14,4 %), Erbrechen (13,3 %), makulöser

Ausschlag (11,3 %), Hypothyreose (10,5 %) und Neutropenie (10,1 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Diarrhoe (3 %) und Pneumonitis(2,3 %). Sechsunddreißig Prozent der Patienten setzten Enfortumab vedotin wegen Nebenwirkungendauerhaft ab; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zum Absetzen führten, waren peripheresensorische Neuropathie (12,2 %) und makulo-papulöser Ausschlag (2 %).

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung von Enfortumab vedotin führten, traten bei 72 %der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisunterbrechung führten,waren periphere sensorische Neuropathie (17 %), makulo-papulöser Ausschlag (6,9 %), Diarrhö(4,8 %), Ermüdung/Fatigue (3,7 %), Pneumonitis (3,7 %), Hyperglykämie (3,4 %), Neutropenie(3,2 %), erhöhte Alaninaminotransferase (3 %), Puritus (2,3 %) und Anämie (2 %).

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von Enfortumab vedotin führten, traten bei 42,4 % der

Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, warenperiphere sensorische Neuropathie (9,9 %), makulo-papulöser Ausschlag (6,4 %), Ermüdung/Fatigue(3,2 %), Diarrhoe (2,3 %), und Neutropenie (2,1 %).

In diesem Abschnitt sind die während klinischer Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapieoder in Kombination mit Pembrolizumab beobachteten oder durch die Anwendung von Enfortumabvedotin nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasseund darin nach Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert:sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 3. Nebenwirkungen bei mit Enfortumab vedotin behandelten Patienten

Monotherapie In Kombination mit

Pembrolizumab

Häufig Sepsis, Pneumonie Sepsis, Pneumonie

Sehr häufig Anämie Anämie

Häufig Thrombozytopenie Thrombozytopenie

Neutropenie, febrile Neutropenie, febrile

Nicht bekannt1 Neutropenie, erniedrigte Neutropenie, erniedrigte

Neutrophilenzahl Neutrophilenzahl

Sehr häufig Hypothyreose

Hyperglykämie, Hyperglykämie,

Sehr häufigverminderter Appetit verminderter Appetit

Nicht bekannt1 Diabetische Ketoazidose Diabetische Ketoazidose

Sehr häufig Periphere sensorische Periphere sensorische

Neuropathie, Dysgeusie Neuropathie, Dysgeusie

Periphere Neuropathie,periphere motorische Periphere motorische

Neuropathie, periphere Neuropathie, peripheresensomotorische sensomotorische

Häufig Neuropathie, Parästhesie, Neuropathie, Parästhesie,

Hypoästhesie, Hypoästhesie, Gangstörung,

Gangstörung, muskuläre muskuläre Schwäche

Schwäche

Monotherapie In Kombination mit

Pembrolizumab

Demyelinisierende

Polyneuropathie,

Polyneuropathie,

Neurotoxizität, Neurotoxizität, Dysästhesie,motorische Myasthenia gravis,

Funktionsstörung,

Gelegentlich Dysästhesie, Neuralgie,

Muskelatrophie, Peroneuslähmung,brennendes Gefühl auf der

Neuralgie, Haut

Peroneuslähmung,

Sinnesempfindungsver-lust, brennendes Gefühlauf der Haut, Brennen

Sehr häufig Trockenes Auge Trockenes Auge

Sehr häufig Pneumonitis/ILD2

Häufig Pneumonitis/ILD2

Diarrhö, Erbrechen, Diarrhö, Erbrechen,

Sehr häufig

Übelkeit Übelkeit

Alopezie, Pruritus, Alopezie, Pruritus, makulo-

Ausschlag, makulo- papulöser Ausschlag,

Sehr häufigpapulöser Ausschlag, trockene Haut, makulösertrockene Haut Ausschlag

Medikamentenausschlag,

Exfoliation der Haut, Ausschlag, Exfoliation der

Konjunktivitis, bullöse Haut, Konjunktivitis,

Dermatitis, Blasen, bullöse Dermatitis, Blasen,

Stomatitis, palmar- Stomatitis, palmar-plantaresplantares Erythrodysästhesie-

Häufig Erythrodysästhesie- Syndrom, Ekzem, Erythem,

Syndrom, Ekzem, erythematöser Ausschlag,

Erythem, erythematöser papulöser Ausschlag,

Ausschlag, makulöser Ausschlag mit Juckreiz,

Ausschlag, papulöser blasiger Hautausschlag,

Ausschlag, Ausschlag mit Erythema multiforme,

Juckreiz, blasiger Dermatitis

Monotherapie In Kombination mit

Pembrolizumab

Generalisierte exfoliative

Dermatitis, Erythemamultiforme, exfoliativer Medikamentenausschlag,

Hautausschlag, generalisierte exfoliative

Pemphigoid, Dermatitis, exfoliativermakulovesikuläre Hautausschlag,

Gelegentlich Hautreaktion, Dermatitis, Pemphigoid,allergische Dermatitis, Kontaktdermatitis,

Kontaktdermatitis, Intertrigo, Hautreizung,

Intertrigo, Hautreizung, Stauungsdermatitis

Stauungsdermatitis,

Blutblase

Epidermolysis acutatoxica, Epidermolysis acuta toxica,

Hauthyperpigmentierung, Hauthyperpigmentierung,

Hautverfärbung, Hautverfärbung,

Pigmentierungsstörung, Pigmentierungsstörung,

Nicht bekannt1 Stevens-Johnson- Stevens-Johnson-Syndrom,

Syndrom, Epidermalnekrose,

Epidermalnekrose, symmetrischessymmetrisches arzneimittelbedingtesarzneimittelbedingtes intertriginöses undintertriginöses und flexurales Exanthemflexurales Exanthem

Häufig Myositis

Sehr häufig Ermüdung/Fatigue Ermüdung/Fatigue

Extravasat an der Extravasat an der

Häufig Infusionsstelle Infusionsstelle

Untersuchungen

Erhöhte Erhöhte

Alaninaminotransferase, Alaninaminotransferase,

Sehr häufig erhöhte erhöhte

Aspartataminotransferase Aspartataminotransferase,, erniedrigtes Gewicht erniedrigtes Gewicht

Häufig Erhöhte Lipase

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Reaktion in Reaktion in

Häufig Zusammenhang mit einer Zusammenhang mit einer

Infusion Infusion1Basierend auf weltweiten Erfahrungen nach der Markteinführung.2 Schließt ein: Akutes Atemnotsyndrom, autoimmune Lungenerkrankung, immunvermittelte

Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, Opazität in der Lunge, organisierende

Pneumonie, Pneumonitis, Lungenfibrose, Lungentoxizität und Sarkoidose.

Insgesamt wurden 697 Patienten auf eine Immunogenität gegenüber Enfortumab vedotin 1,25 mg/kgals Monotherapie getestet. Bei 16 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Beginn der Studie positiv für

Anti-Wirkstoff-Antikörper waren, und bei Patienten, die zu Beginn der Studie negativ waren(n = 681), waren insgesamt 24 (3,5 %) nach Beginn der Studie positiv.

Insgesamt wurden 490 Patienten auf eine Immunogenität gegenüber Enfortumab vedotin nach

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab getestet. Bei 24 Patienten wurde bestätigt,dass sie zu Beginn der Studie positiv für Anti-Wirkstoff-Antikörper waren, und bei Patienten, die zu

Beginn der Studie negativ waren (n = 466), waren insgesamt 14 (3 %) nach Beginn der Studie positiv.

Die Inzidenz der therapiebedingten Anti-Enfortumab-vedotin-Antikörperbildung war bei Beurteilungnach Verabreichung von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit

Pembrolizumab konsistent.

Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit Antikörpern gegen Padcev können keine

Rückschlüsse auf einen möglichen Einfluss der Immunogenität auf die Wirksamkeit, Sicherheit oder

Pharmakokinetik gezogen werden.

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie traten bei 57 % (452) der 793 mit

Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten Hautreaktionen auf. Schwere (Grad 3 oder 4)

Hautreaktionen traten bei 14 % (108) der Patienten auf und die Mehrheit dieser Reaktionen umfassteeinen makulo-papulösen Ausschlag, Stomatitis, einen erythematösen Ausschlag, einen Ausschlag odereinen Medikamentenausschlag. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von schweren Hautreaktionenbetrug 0,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 8,2 Monate). Schwerwiegende Hautreaktionen traten bei 4,3 %(34) der Patienten auf. Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Datenbezüglich einer Rückbildung vorlagen (n = 366), hatten 61 % eine vollständige Rückbildung, 24 %eine partielle Verbesserung und 15 % keine Verbesserung zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung.

Von den 39 % der Patienten mit noch vorhandenen Hautreaktionen zum Zeitpunkt der letzten

Beurteilung hatten 38 % Ereignisse des Grades ≥ 2.

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab traten bei 70 %(392) der 564 Patienten Hautreaktionen auf, und die Mehrheit dieser Hautreaktionen umfasstenmakulo-papulösen Ausschlag, makulösen Ausschlag und papulösen Ausschlag. Schwere (Grad 3 oder4) Hautreaktionen traten bei 17 % (97) der Patienten auf (Grad 3: 16 %, Grad 4: 1 %). Die mediane

Zeit bis zum Auftreten von schweren Hautreaktionen betrug 1,7 Monate (Bereich: 0,1 bis17,2 Monate). Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten bezüglicheiner Rückbildung vorlagen (n = 391), hatten 59 % eine vollständige Rückbildung, 30 % eine partielle

Verbesserung und 10 % keine Verbesserung zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung. Von den 41 %der Patienten mit noch vorhandenen Hautreaktionen bei der letzten Beurteilung hatten 27 % Ereignissedes Grades ≥ 2.

Pneumonitis/ILD

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie trat eine Pneumonitis/ILD bei 26(3,3 %) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei weniger als 1 %der Patienten trat eine schwere (Grad 3 oder 4) Pneumonitis/ILD auf (Grad 3: 0,5 %, Grad 4: 0,3 %).

Pneumonitis/ILD führte bei 0,5 % der Patienten zum Absetzen von Enfortumab vedotin. Es tratenkeine Todesfälle im Zusammenhang mit Pneumonitis/ILD auf. Die mediane Zeit bis zum Auftretenvon Pneumonitis/ILD jeden Grades betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,6 bis 6,0 Monate), die mediane

Dauer für Pneumonitis/ILD betrug 1,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 43,0 Monate). Von den 26 Patienten,bei denen eine Pneumonitis/ILD auftrat, kam es bei 8 (30,8 %) zu einer Rückbildung der Symtome.

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab trat eine

Pneumonitis/ILD bei 58 (10,3 %) der 564 Patienten auf. Bei 20 Patienten trat eine schwere (Grad 3oder 4) Pneumonitis/ILD auf (Grad 3: 3,0 %, Grad 4: 0,5 %). Pneumonitis/ILD führte bei 2,1 % der

Patienten zum Absetzen von Enfortumab vedotin. Bei zwei Patienten trat ein tödliches

Pneumonitis/ILD-Ereignis auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Pneumonitis/ILD jeden

Grades betrug 4 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,2 Monate).

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie trat eine Hyperglykämie (Glucose im

Blut > 13,9 mmol/l) bei 17 % (133) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patientenauf. Schwerwiegende Ereignisse mit Hyperglykämie traten bei 2,5 % der Patienten auf, 7 % der

Patienten entwickelten eine schwere Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) und bei 0,3 % der Patienten tratentödliche Ereignisse auf, je ein Ereignis mit Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenzvon Hyperglykämien des Grades 3 - 4 stieg durchweg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Indexund bei Patienten mit höherem Ausgangs-HbA1c. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der

Hyperglykämie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0 bis 20,3). Von den Patienten, bei denen eine

Hyperglykämie auftrat und für die Daten bezüglich einer Rückbildung vorlagen (n = 106), hatten 66 %eine vollständige Rückbildung, 19 % eine partielle Verbesserung und 15 % keine Verbesserung zum

Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung. Von den 34 % der Patienten mit noch vorhandener Hyperglykämiebei der letzten Beurteilung hatten 64 % Ereignisse des Grades ≥ 2.

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie trat eine periphere Neuropathie bei53 % (422) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei 5 % der

Patienten trat eine schwere (Grad 3 oder 4) periphere Neuropathie einschließlich sensorischer undmotorischer Ereignisse auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie des

Grades ≥ 2 betrug 5 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,2). Von den Patienten, bei denen eine Neuropathieauftrat und für die Daten bezüglich einer Rückbildung vorlagen (n = 340), hatten 14 % einevollständige Rückbildung, 46 % eine partielle Verbesserung und 41 % keine Verbesserung zum

Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung. Von den 86 % der Patienten mit noch vorhandener Neuropathiezum Zeitpunkt der letzten Beurteilung hatten 51 % Ereignisse des Grades ≥ 2.

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie trat während der Behandlung mit

Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg bei 30 % der Patienten trockenes Auge auf. Die Behandlung wurdeaufgrund von trockenem Auge bei 1,5 % der Patienten unterbrochen und bei 0,1 % der Patientendauerhaft abgebrochen. Nur bei 3 Patienten (0,4 %) trat ein schweres trockenes Auge (Grad 3) auf. Diemediane Zeit bis zum Auftreten des trockenen Auges betrug 1,7 Monate (Bereich: 0 bis 30,6 Monate).

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab wurde bei 173 Patienten < 65 Jahren und391 Patienten ≥ 65 Jahren untersucht. Generell war die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren höher als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren, insbesondere beischwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (56,3 % bzw. 35,3 %) und Ereignissen des Grades ≥ 3(80,3 % bzw. 64,2 %), was in etwa den Beobachtungen mit der Vergleichschemotherapie entspricht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Überdosis mit Enfortumab vedotin. Im Falle einer Überdosissoll der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden und gegebenenfalls eineunterstützende Behandlung unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von 3,6 Tagen (ADC) und2,6 Tagen (MMAE) durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-

Konjugate, ATC-Code: L01FX13

Enfortumab vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody drug conjugate, ADC), das auf

Nectin-4 abzielt, ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche von Urothelkarzinomzellenbefindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Maleimidocaproyl-Valin-Citrullin-Linker mit der Mikrotubuli-hemmenden Substanz

MMAE konjugiert ist. Nicht-klinische Daten deuten darauf hin, dass die antineoplastische Aktivitätvon Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zellen, gefolgt von der

Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE durch proteolytische

Spaltung, zurückzuführen ist. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerkinnerhalb der Zelle und führt in der Folge zum Zellzyklus-Stillstand, zur Apoptose sowie zumimmunogenen Zelltod. MMAE, das von Enfortumab-vedotin-Zielzellen freigesetzt wird, kann innahegelegene, schwach Nectin-4-exprimierende Zellen diffundieren, was zu einem zytotoxischen

Zelltod führt. Die Kombination von Enfortumab vedotin mit PD-1-Inhibitoren führt zu einerverbesserten Antitumoraktivität, was durch die komplementären Mechanismen der MMAE-induzierten

Zytotoxizität und Induktion des immunogenen Zelltods sowie der Hochregulierung der

Immunfunktion durch PD-1-Inhibition zu erklären ist.

Herz-Elektrophysiologie

Ausweislich der EKG-Daten aus einer Studie an Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinomzeigte Enfortumab vedotin in der empfohlenen Dosis von 1,25 mg/kg keinerlei klinisch relevante

Verlängerung des mittleren QTc-Intervalls.

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab

Nicht vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Die Wirksamkeit von Padcev in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie EV-302(KEYNOTE-A39) untersucht, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie, die886 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom einschloss, die zuvornicht mit einer systemischen Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungbehandelt wurden. Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten, sowie Patienten,die nach einer Zystektomie eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten, wurden in die Studieaufgenommen, wenn das Rezidiv > 12 Monate vor dem Abschluss der Therapie auftrat. Patientenwurden als Cisplatin-ungeeignet eingestuft, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterienerfüllten: glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 30 und 59 ml/min, Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) Performance-Status von ≥ 2, Gehörverlust Grad ≥ 2 oder Herzinsuffizienzgemäß New York Heart Association (NYHA) Klasse III.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin in

Kombination mit Pembrolizumab (Arm A) oder Gemcitabin und eine platinhaltige Chemotherapie(Cisplatin oder Carboplatin) (Arm B). Die Patienten in Arm A erhielten Enfortumab vedotin1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus,gefolgt von Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus ca. 30 Minuten nach

Enfortumab vedotin. Die Patienten in Arm B erhielten Gemcitabin 1.000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8eines 21-tägigen Zyklus mit Cisplatin 70 mg/m2 oder Carboplatin (AUC = 4,5 oder 5 mg/ml/minentsprechend lokaler Richtlinien) an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus. Die Behandlung wurde bis zum

Fortschreiten der Erkrankung, zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder dem Abschluss der

Höchstzahl an Behandlungszyklen (Chemotherapie: 6 Zyklen, Pembrolizumab: 35 Zyklen,

Enfortumab vedotin: keine Höchstzahl festgelegt) fortgesetzt.

Patienten, die randomisiert dem Arm mit Gemcitabin und platinhaltiger Chemotherapie zugewiesenwurden, konnten eine Erhaltungsimmuntherapie erhalten (z. B. Avelumab). Die Randomisierungwurde stratifiziert nach Cisplatin-Eignung (geeignet vs. ungeeignet), PD-L1-Expression (CPS ≥ 10 vs.

CPS < 10) und dem Vorhandensein von Lebermetastasen (vorhanden vs. nicht vorhanden). Die PD-

L1-Expression basierte auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kit.

Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive Metastasen des

Zentralnervensystems, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2, einenunkontrollierten Diabetes, definiert als HbA1c ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 % mit begleitenden Diabetes-

Symptomen, eine Autoimmunerkrankung oder eine Erkrankung, die Immunsuppression erforderte,oder Pneumonitis oder andere Formen von interstitieller Lungenerkrankung hatten.

Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 22 bis 91), 77 % waren männlich, und die meisten

Patienten waren weiß (67 %) oder asiatisch (22 %). Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen

ECOG Performance-Status von 0 (49 %), 1 (47 %) oder 2 (3 %). Siebenundvierzig Prozent der

Patienten hatten einen dokumentierten Ausgangs-HbA1c von < 5,7 %. Zu Beginn der Studie hatten95 % der Patienten ein metastasiertes Urothelkarzinom und 5 % der Patienten ein nicht resezierbares

Urothelkarzinom. Zweiundsiebzig Prozent der Patienten hatten zu Beginn der Studie viszerale

Metastasen, darunter 22 % mit Lebermetastasen. Fünfundachtzig Prozent der Patienten hatten einhistologisch bestätigtes Urothelkarzinom (UC), 6 % eine gemischte plattenepitheliale UC-

Differenzierung und 2 % eine gemischte UC-Differenzierung andere histologische Varianten.

Sechsundvierzig Prozent der Patienten waren Cisplatin-ungeeignet, und 54 % waren zum Zeitpunktder Randomisierung Cisplatin-geeignet. Von den 877 getesteten Patienten, deren Gewebe auf PD-L1-

Expression untersuchbar war, hatten 58 % Tumore, die PD-L1 mit einem CPS von ≥ 10 exprimiertenund 42 % Tumore, die PD-L1 mit einem CPS < 10 exprimierten. Die mediane Nachbeobachtungszeitbetrug 17,3 Monate (Bereich: 0,3 bis 37,2).

Die Messwerte für die primären Wirksamkeitsergebnisse waren das Gesamtüberleben (overallsurvival, OS) und das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) gemäß Beurteilungdurch verblindete unabhängige zentrale Bewertung (blinded independent central review, BICR) auf

Basis von RECIST v1.1. Der Messwert für die sekundären Wirksamkeitsergebnisse war die objektive

Ansprechrate (objective response rate, ORR) gemäß Beurteilung durch BICR auf Basis von RECISTv1.1.

Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS, des PFS und der ORR bei Patienten,die randomisiert mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden im

Vergleich zu Gemcitabin und platinhaltiger Chemotherapie.

Tabelle 4, Abbildungen 1 und 2 fassen die Wirksamkeitsergebnisse für EV-302 zusammen.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse in EV-302

Padcev +

Pembrolizumab Gemcitabin + Platin

Endpunkt n = 442 n = 444

Gesamtüberleben

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 133 (30,1) 226 (50,9)

Median in Monaten (95-%-KI)a 31,5 (25,4; -) 16,1 (13,9; 18,3)

Hazard Ratiob (95-%-KI) 0,468 (0,376; 0,582)2-seitiger p-Wertc < 0,00001

Progressionsfreies Überlebend

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 223 (50,5) 307 (69,1)

Median in Monaten (95-%-KI)a 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5)

Hazard Ratiob (95-%-KI) 0,450 (0,377; 0,538)2-seitiger p-Wertc < 0,00001

Objektive Ansprechrate (CR + PR)d, f

Bestätige ORR (%) (95-%-KI)e 67,7 (63,1; 72,1) 44,4 (39,7; 49,2)2-seitiger p-Wertg < 0,00001

Dauer des Ansprechensd, f

Median in Monaten (95-%-KI)a NR (20,2; -) 7,0 (6,2; 10,2)

NR = NR = Nicht erreicht (not reached)

a. Basierend auf der komplementären Log-Log-Transformationsmethode (Collett, 1994).

b. Basierend auf stratifiziertem Cox-Hazard-Ratio-Modell. Eine Hazard Ratio < 1 favorisiert den Armmit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab.

c. Basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.

d. Bewertet durch BICR mittels RECIST v1.1.

e. Basierend auf der Clopper-Pearson-Methode (Clopper, 1934).

f. Schließt nur Patienten mit messbarer Erkrankung zu Beginn der Studie ein (n = 437 für Enfortumabvedotin in Kombination mit Pembrolizumab, n = 441 für Gemcitabin plus Platin). Die Dauer des

Ansprechens wurde bei Respondern geschätzt.

g. Basierend auf Cochran-Mantel-Haenszel-Test stratifiziert nach PD-L1-Expression, Cisplatin-

Eignung und Lebermetastasen.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens, EV-302

Padcev + Pembro Plat + Gem

Padcev + Pembro zensiert Plat + Gem zensiert

Zeit (Monate)

N mit Risiko

Padcev + Pembro

Plat + Gem

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Plot des progressionsfreien Überlebens, EV-302

Padcev + Pembro Plat + Gem

Padcev + Pembro zensiert Plat + Gem zensiert

Zeit (Monate)

N mit Risiko

Padcev + Pembro

Plat + Gem

Progressionsfreies Überleben (%) Gesamtüberleben (%)

Enfortumab vedotin als Monotherapie

Vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom

EV-301

Die Wirksamkeit von Padcev als Monotherapie wurde in der Studie EV-301 untersucht, einer offenen,randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie, die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem Urothelkarzinom einschloss, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie undeinem Programmed Death Receptor-1(PD-1)- oder Programmed Death Ligand-1(PD-L1)-Inhibitorbehandelt wurden. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Sekundäre Endpunkte schlossen das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) unddie objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) ein [PFS und ORR wurden durch die

Beurteilung des Prüfarztes gemäß RECIST v1.1 bewertet]. Die Patienten wurden im Verhältnis1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg an den Tagen 1, 8 und15 eines 28-tägigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien nach Ermessen des Prüfarztes:

Docetaxel 75 mg/m2 (38 %), Paclitaxel 175 mg/m2 (36 %) oder Vinflunin 320 mg/m2 (25 %) an

Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus.

Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive Metastasen des

Zentralnervensystems, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2, eine

Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV 1 oder 2) in der Vorgeschichte, eine aktive

Hepatitis B oder C oder einen unkontrollierten Diabetes, definiert als HbA1c ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 %mit begleitenden Diabetes-Symptomen, hatten.

Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich, und die meisten

Patienten waren weiß (52 %) oder asiatisch (33 %). Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG

Perfomance-Status von 0 (40 %) oder 1 (60 %). Fünfundneunzig Prozent (95 %) der Patienten hatteneine metastasierte Erkrankung und 5 % eine lokal fortgeschrittene Erkrankung. Achtzig Prozent der

Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Lebermetastasen. Sechsundsiebzig Prozentder Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitionalcell carcinoma, TCC), 14 % einen gemischten Zelltyp und etwa 10 % hatten andere histologische

Varianten. Insgesamt 76 (13 %) Patienten hatten ≥ 3 Linien einer vorherigen systemischen Therapieerhalten. Zweiundfünfzig Prozent (314) der Patienten hatten einen vorherigen PD-1-Inhibitor, 47 %(284) hatten einen vorherigen PD-L1-Inhibitor und weitere 1 % (9) der Patienten hatten sowohl PD-1-als auch PD-L1-Inhibitoren erhalten. Nur 18 % (111) der Patienten hatten ein Ansprechen auf einevorherige Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor. Dreiundsechzig Prozent (383) der

Patienten hatten zuvor eine Cisplatin-basierte Therapie erhalten, 26 % (159) hatten zuvor eine

Carboplatin-basierte Therapie erhalten und weitere 11 % (65) hatten sowohl eine Cisplatin- als aucheine Carboplatin-basierte Therapie erhalten.

Tabelle 5 fasst die Wirksamkeitsergebnisse für die Studie EV-301, nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 11,1 Monaten (95-%-KI: 10,6 bis 11,6), zusammen.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse in EV-301

Padcev Chemotherapie

Endpunkt n = 301 n = 307

Gesamtüberleben

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 134 (44,5) 167 (54,4)

Median in Monaten (95-%-KI) 12,9 (10,6; 15,2) 9,0 (8,1; 10,7)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,702 (0,556; 0,886)1-seitiger p-Wert 0,00142*

Progressionsfreies Überleben†

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 201 (66,8) 231 (75,2)

Median in Monaten (95-%-KI) 5,6 (5,3; 5,8) 3,7 (3,5; 3,9)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,615 (0,505; 0,748)1-seitiger p-Wert < 0,00001‡

Objektive Ansprechrate (complete response [CR] + partial response [PR])†

ORR (%) (95-%-KI) 40,6 (35,0; 46,5) 17,9 (13,7; 22,8)1-seitiger p-Wert < 0,001§

Vollständige Ansprechrate (%) 4,9 2,7

Partielle Ansprechrate (%) 35,8 15,2

Dauer des Ansprechens bei Respondern

Median in Monaten (95-%-KI) 7,4 (5,6; 9,5) 8,1 (5,7; 9,6)

* vorab definierte Wirksamkeitsgrenze = 0,00679; 1-seitig (adjustiert um beobachtete Todesfälle von 301)† evaluiert durch Beurteilung des Prüfarztes unter Verwendung von RECIST v1.1‡ vorab definierte Wirksamkeitsgrenze = 0,02189; 1-seitig (adjustiert um beobachtete PFS1-Ereignisse von432)§ vorab definierte Wirksamkeitsgrenze = 0,025; 1-seitig (adjustiert um 100 % Informationsanteil)

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens, EV-301

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Enfortumab vedotin eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei

Urothelkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die mittlere Schätzung des Steady-State-Verteilungsvolumens von ADC betrug 12,8 l nach

Verabreichung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin. In vitro reichte die Bindung von unkonjugiertem

MMAE an menschliche Plasmaproteine von 68 % bis 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dassunkonjugiertes MMAE stark proteingebundene Arzneimittel verdrängt oder von diesen verdrängt wird.

In vitro-Studien weisen darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat von P-gp ist.

Ein kleiner Teil des aus Enfortumab vedotin freigesetzten unkonjugierten MMAE wird metabolisiert.

In vitro-Daten weisen darauf hin, dass der Metabolismus von unkonjugiertem MMAE hauptsächlichmittels Oxidation durch CYP3A4 erfolgt.

Die mittlere Clearance von ADC bzw. unkonjugiertem MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw.2,11 l/h. Die ADC-Elimination zeigte einen multi-exponentiellen Abfall mit einer Halbwertszeit von3,6 Tagen.

Die Elimination von unkonjugiertem MMAE schien durch seine Freisetzungsrate aus Enfortumabvedotin begrenzt zu sein. Die Elimination von unkonjugiertem MMAE zeigte einen multi-exponentiellen Abfall mit einer Halbwertszeit von 2,6 Tagen.

Die Ausscheidung von unkonjugiertem MMAE erfolgt hauptsächlich mit den Fäzes und zu einemgeringeren Anteil mit dem Urin. Nach einer Einzeldosis eines anderen ADC, das unkonjugiertes

MMAE enthielt, wurden über einen Zeitraum von 1 Woche ca. 24 % des insgesamt verabreichtenunkonjugierten MMAE in Fäzes und Urin als unverändertes unkonjugiertes MMAE wiedergefunden.

Der Großteil des wiedergefundenen unkonjugierten MMAE wurde mit den Fäzes ausgeschieden(72 %). Ein ähnliches Ausscheidungsprofil wird für unkonjugiertes MMAE nach Verabreichung von

Enfortumab vedotin erwartet.

Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Alter [Bereich: 24 bis 90 Jahre;60 % (450/748) > 65 Jahre, 19 % (143/748) > 75 Jahre] keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin hat.

Ethnische Herkunft und Geschlecht

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse haben ethnische Herkunft[69 % (519/748) Weiß, 21 % (158/748) Asiatisch, 1 % (10/748) Schwarz und 8 % (61/748) Andereoder unbekannt] und Geschlecht [73 % (544/748) männlich] keinen klinisch bedeutsamen Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin.

Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Verabreichung von1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an Patienten mit leichter (KrCL > 60 - 90 ml/min), moderater(KrCL 30 - 60 ml/min) und schwerer (KrCL 15 - < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung untersucht. Eswurden keine signifikanten Unterschiede in der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugiertem

MMAE bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung(KrCL < 15 ml/min) wurde Enfortumab vedotin nicht untersucht.

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von

Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom wurden keinesignifikanten Unterschiede in der ADC-Exposition und ein 37%iger und 16%iger Anstieg dermittleren Konzentration des unkonjugierten MMAE bei Patienten mit vorbehandeltem bzw. nichtvorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit leichter

Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert oder

Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktionbeobachtet. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit moderater

Leberfunktionsstörung (n = 5) oder schwerer Leberfunktionsstörung (n = 1) untersucht. Die

Auswirkungen einer moderaten oder schweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULNund beliebiger AST-Wert) oder einer Lebertransplantation auf die Pharmakokinetik von ADC oderunkonjugiertem MMAE sind nicht bekannt.

Physiologisch-basierte pharmakokinetische Modellierungsvorhersagen

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ketoconazol (einem kombinierten P-gp-und starken CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich die Cmax des unkonjugierten MMAE und die AUC-

Exposition in geringem Maße erhöhen, wobei sich die ADC-Exposition nicht ändert.

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Rifampicin (einem kombinierten P-gp- undstarken CYP3A-Induktor) wird voraussichtlich die Cmax des unkonjugierten MMAE und die AUC-

Exposition mit moderatem Effekt senken, ohne dass sich die ADC-Exposition ändert. Die volle

Auswirkung von Rifampicin auf die Cmax des unkonjugierten MMAE wird im PBPK-Modellmöglicherweise unterschätzt.

Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin wird die Exposition gegenüber Midazolam (einempfindliches CYP3A-Substrat) voraussichtlich nicht beeinflussen. In vitro-Studien mit menschlichen

Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE CYP3A4/5, nicht aber andere

CYP450-Isoformen hemmt. Unkonjugiertes MMAE induzierte keine wichtigen CYP450-Enzyme inmenschlichen Hepatozyten.

In vitro-Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat und kein Inhibitor des

Efflux-Transporters P-gp ist. In vitro-Studien ergaben, dass unkonjugiertes MMAE kein Substrat fürdas Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), das Multidrug-Resistenz-assoziierte Protein 2 (MRP2), dasorganische Anionen transportierende Polypeptid 1B1 oder 1B3 (OATP1B1 oder OATP1B3), denorganischen Kationentransporter 2 (organic cation transporter 2, OCT2) oder den organischen

Anionentransporter 1 oder 3 (OAT1 oder OAT3) ist. Unkonjugiertes MMAE zeigte keine Inhibitionder Gallensalzexportpumpe (bile salt export pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1,

OAT3, OATP1B1 oder OATP1B3 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Genotoxizitätsstudien zeigten, dass MMAE kein erkennbares genotoxisches Potenzial in einem

Rückmutationstest in Bakterien (Ames-Test) oder in einem L5178Y TK+/- Maus-Lymphom-

Mutationsassay hatte. MMAE induzierte Chromosomenaberrationen im Mikronukleustest bei Ratten,was mit der pharmakologischen Wirkung von Mikrotubuli-hemmenden Substanzen vereinbar ist.

Hautläsionen wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (4-wöchig und 13-wöchig) und an Affen (4-wöchig) festgestellt. Die Hautveränderungen waren am Ende einer 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.

Die in den klinischen Studien berichtete Hyperglykämie war sowohl in den Toxizitätsstudien an Rattenals auch an Affen nicht vorhanden und es gab keine histopathologischen Befunde in der

Bauchspeicheldrüse der beiden Spezies.

Fetale Toxizität (reduzierte Wurfgröße oder vollständiger Wurfverlust) wurde festgestellt; die

Abnahme der Wurfgröße spiegelte sich in einer Zunahme von frühen Resorptionen wider. Das mittlerefetale Körpergewicht der überlebenden Feten in der Dosisstufe 2 mg/kg war im Vergleich zur

Kontrolle reduziert.

Enfortumab-vedotin-assoziierte fetale Skelettvariationen wurden als Entwicklungsverzögerungenangesehen. Eine Dosis von 2 mg/kg (eine etwa ähnliche Exposition wie bei der empfohlenen Dosisbeim Menschen) hatte mütterliche Toxizität, embryo-fetale Letalität sowie strukturelle Fehlbildungen,die Gastroschisis, Malrotation des Hinterlaufs, Fehlen des Vorderfußes, Malposition innerer Organeund fusionierten Halswirbelbogen umfassten, zur Folge. Zusätzlich wurden Skelettanomalien(asymmetrische, fusionierte, unvollständig verknöcherte und fehlgeformte Sternebrae, fehlgeformter

Halswirbelbogen und einseitige Verknöcherung der Brustwirbelkörper) sowie ein verringertes fetales

Körpergewicht beobachtet.

Hodentoxizität, die nur bei Ratten beobachtet wurde, war am Ende einer 24-wöchigen Erholungsphaseteilweise revertiert.

Es wurden keine dedizierten präklinischen Sicherheitsstudien mit Enfortumab vedotin in Kombinationmit Pembrolizumab durchgeführt.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre.

Rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche

Aus mikrobiologischer Sicht soll die Lösung nach der Rekonstitution aus der/den

Durchstechflasche(n) sofort in den Infusionsbeutel gegeben werden. Wenn die rekonstituierten

Durchstechflaschen nicht sofort verwendet werden, liegen die Dauer und Bedingungen ihrer

Aufbewahrung bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und betragen regulär nichtlänger als 24 Stunden unter Kühlung bei 2 °C bis 8 °C. Nicht einfrieren.

Verdünnte Dosierlösung im Infusionsbeutel

Aus mikrobiologischer Sicht soll die Lösung nach der Verdünnung im Infusionsbeutel dem Patientensofort verabreicht werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Dauer und Bedingungender Aufbewahrung der verdünnten Lösung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwendersund betragen regulär nicht länger als 16 Stunden unter Kühlung bei 2 °C bis 8 °C, einschließlich der

Infusionszeit. Nicht einfrieren.

Im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Padcev 20 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der

Durchstechflasche10-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit grauem Brombutyl-Gummistopfen, 20-mm-

Aluminiumdichtung mit grünem Ring und grünem Schnappdeckel. Jede Schachtel enthält1 Durchstechflasche.

Padcev 30 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der

Durchstechflasche10-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit grauem Brombutyl-Gummistopfen, 20-mm-

Aluminiumdichtung mit silbernem Ring und gelbem Schnappdeckel. Jede Schachtel enthält1 Durchstechflasche.

Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung

Rekonstitution in Einzeldosis-Durchstechflasche1. Befolgen Sie die Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Beseitigung vonantineoplastischen Arzneimitteln.2. Verwenden Sie eine geeignete aseptische Technik für die Rekonstitution und Zubereitung von

Dosierlösungen.3. Berechnen Sie die empfohlene Dosis basierend auf dem Gewicht des Patienten, um die Anzahlund Stärke (20 mg oder 30 mg) der benötigten Durchstechflaschen zu bestimmen.4. Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt und richten Sie den Fluss des sterilen

Wassers für Injektionszwecke möglichst an den Wänden der Durchstechflasche entlang undnicht direkt auf das lyophilisierte Pulver:

a. 20-mg-Durchstechflasche: Geben Sie 2,3 ml steriles Wasser für Injektionszwecke hinzu,um 10 mg/ml Enfortumab vedotin zu erhalten.

b. 30-mg-Durchstechflasche: Geben Sie 3,3 ml steriles Wasser für Injektionszwecke hinzu,um 10 mg/ml Enfortumab vedotin zu erhalten.

5. Jede Durchstechflasche langsam schwenken, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. Lassen

Sie die rekonstituierte(n) Durchstechflasche(n) mindestens 1 Minute lang stehen, bis die Blasenverschwunden sind. Die Durchstechflasche nicht schütteln. Vor direkter Sonneneinstrahlungschützen.

6. Untersuchen Sie die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösungsoll klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein.

Verwerfen Sie alle Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.

Verdünnung im Infusionsbeutel7. Entnehmen Sie die berechnete Dosismenge der rekonstituierten Lösung aus der/den

Durchstechflasche(n) und füllen Sie sie in einen Infusionsbeutel um.8. Verdünnen Sie Enfortumab vedotin mit einer der folgenden Injektionslösungen: Dextrose50 mg/ml (5 %), Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Ringer-Laktat. Die Größe des

Infusionsbeutels soll so bemessen sein, dass genügend Lösungsmittel vorhanden ist, um eine

Endkonzentration von 0,3 mg/ml bis 4 mg/ml Enfortumab vedotin zu erreichen.

Die verdünnte Dosierlösung von Enfortumab vedotin ist kompatibel mit i.v. Infusionsbeuteln aus

Polyvinylchlorid (PVC), Ethylvinylacetat oder Polyolefin wie z. B. Polypropylen (PP), mit i.v.

Infusionsflaschen aus Polyethylen (PE) oder Glykol-modifiziertem Polyethylenterephthalat und mit

Infusionssets bestehend aus PVC mit entweder Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) oder Tris(2-ethylhexyl)trimellitat (TOTM) als Weichmacher oder PE und mit Filtermembranen (Porengröße:0,2 - 1,2 μm) aus Polyethersulfon, Polyvinylidendifluorid oder Cellulosemischestern.

9. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umschwenken. Schütteln Sie den Beutelnicht. Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.10. Unterziehen Sie den Infusionsbeutel vor der Verwendung einer Sichtprüfung auf Partikel oder

Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung soll klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelbund frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwenden Sie den Infusionsbeutel nicht, wenn Partikeloder Verfärbungen zu beobachten sind.

11. Verwerfen Sie alle nicht verwendeten Reste in der Einzeldosis-Durchstechflasche.

Verabreichung12. Verabreichen Sie die Infusion über 30 Minuten durch eine intravenöse Leitung. Nicht alsintravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen.

Es wurden keine Inkompatibilitäten mit geschlossenen Transfersystemen für die rekonstituierte

Lösung, die aus Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymer (ABS), Acryl, Aktivkohle, Ethylen-Propylen-

Dien-Monomer, Methacrylat-ABS, Polycarbonat, Polyisopren, Polyoxymethylen, PP, Silikon,

Edelstahl oder thermoplastischem Elastomer bestehen, beobachtet.

13. Verabreichen Sie nicht gleichzeitig andere Arzneimittel über dieselbe Infusionsleitung.14. Es wird empfohlen, während der Verabreichung Inline-Filter oder Spritzenfilter (Porengröße:

0,2 - 1,2 µm, empfohlene Materialien: Polyethersulfon, Polyvinylidendifluorid,

Cellulosemischester) zu verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 622333 BE Leiden

Niederlande

EU/1/21/1615/001

EU/1/21/1615/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.