Packungsbeilage PADCEV 30mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-

Konjugate, ATC-Code: L01FX13

Enfortumab vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody drug conjugate, ADC), das auf

Nectin-4 abzielt, ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche von Urothelkarzinomzellenbefindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Maleimidocaproyl-Valin-Citrullin-Linker mit der Mikrotubuli-hemmenden Substanz

MMAE konjugiert ist. Nicht-klinische Daten deuten darauf hin, dass die antineoplastische Aktivitätvon Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zellen, gefolgt von der

Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE durch proteolytische

Spaltung, zurückzuführen ist. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerkinnerhalb der Zelle und führt in der Folge zum Zellzyklus-Stillstand, zur Apoptose sowie zumimmunogenen Zelltod. MMAE, das von Enfortumab-vedotin-Zielzellen freigesetzt wird, kann innahegelegene, schwach Nectin-4-exprimierende Zellen diffundieren, was zu einem zytotoxischen

Zelltod führt. Die Kombination von Enfortumab vedotin mit PD-1-Inhibitoren führt zu einerverbesserten Antitumoraktivität, was durch die komplementären Mechanismen der MMAE-induzierten Zytotoxizität und Induktion des immunogenen Zelltods sowie der Hochregulierung der

Immunfunktion durch PD-1-Inhibition zu erklären ist.

Herz-Elektrophysiologie

Ausweislich der EKG-Daten aus einer Studie an Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinomzeigte Enfortumab vedotin in der empfohlenen Dosis von 1,25 mg/kg keinerlei klinisch relevante

Verlängerung des mittleren QTc-Intervalls.

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab

Neoadjuvante und adjuvante Behandlung bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom, die für

Cisplatin nicht infrage kommen

EV-303 (KEYNOTE-905)

Die Wirksamkeit von Padcev in Kombination mit Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung undim Anschluss an eine radikale Zystektomie (radical cystectomy, RC) als adjuvante Behandlung wurdein der Studie EV-303 (KEYNOTE-905) untersucht, einer offenen, randomisierten Phase 3,multizentrischen Studie, die Patienten einschloss, die neoadjuvant und adjuvant Enfortumab vedotinmit Pembrolizumab gegenüber einer RC und pelvinen Lymphknotendissektion (pelvic lymph nodedissection, PLND) erhalten hatten. Die Haupteinschlusskriterien waren ein zuvor unbehandeltes MIBC(cT2-T4aN0M0 oder cT1-T4aN1M0) bei Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapienicht geeignet waren oder diese ablehnten und die für eine RC und PLND unabhängig vom PD-L1-

Status geeignet waren. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapieinnerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung benötigten, oder einer Erkrankung, die eine

Immunsuppression erforderlich machte, waren ungeeignet.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder neoadjuvant undadjuvant Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab, neoadjuvant und adjuvant

Pembrolizumab als Monotherapie oder RC und PLND allein. Die Hypothesenprüfung wurdeaktualisiert, um den Vergleich des Arms mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumabgegenüber dem Arm mit RC und PLND allein für das ereignisfreie Überleben (event-free survival,

EFS) zu priorisieren. Daher wurde die Randomisierung des Arms mit Pembrolizumab-Monotherapievorzeitig abgebrochen. Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf dem Vergleich zwischen denfolgenden Behandlungsarmen:

* Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab (n = 170): Neoadjuvant Enfortumabvedotin 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an Tag 1 und Tag 8 undneoadjuvant Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus (21-tägig) für 3 Zyklen. Im Anschluss an die RC und PLND adjuvant Enfortumab vedotin1,25 mg/kg über 30 Minuten an Tag 1 und Tag 8 jedes 3-wöchigen Zyklus (21-tägig) für6 Zyklen und adjuvant Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 jedes 3-wöchigen

Zyklus (21-tägig) für 14 Zyklen.

* RC und PLND allein (n = 174).

Die Behandlung wurde bis zum Abschluss der Behandlung, bis zur Progression der Erkrankung, dieeine RC und eine PLND ausschließt, bis zur Nichtdurchführung oder Ablehnung einer RC und PLND,bis zum Rezidiv der Erkrankung in der adjuvanten Phase oder bis zum Auftreten inakzeptabler

Toxizität fortgesetzt. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Beginn der Studie, innerhalb von5 Wochen vor der RC und PLND und 6 Wochen nach der Operation. Im Anschluss an die RC und

PLND wurde die Beurteilung des Tumorstatus bis zu 2 Jahre lang alle 12 Wochen und danach alle24 Wochen durchgeführt. Die Randomisierung wurde nach Tumorstatus (T2N0 gegenüber T3/T4aN0gegenüber T1-T4aN1), nach Cisplatin-Eignung (Cisplatin-ungeeignet gegenüber Cisplatin-geeignet,jedoch abgelehnt) und nach geografischer Region (Vereinigte Staaten von Amerika gegenüber

Europäischer Union gegenüber dem Rest der Welt) stratifiziert.

Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Bereich: 46 bis 87 Jahre), 78 % waren männlich und 78 % warenweiß. Die Patienten hatten zu Beginn der Studie einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Performance-Status von 0-1 (86 %) oder 2 (14 %). Siebenundvierzig Prozent hatten einen CPS von≥ 10 und 52 % einen CPS von < 10. Achtzehn Prozent hatten T2N0, 77 % T3/T4aN0 und 5 % T1-

T4aN1. Bei 41% der Patienten betrug die Kreatinin-Clearance zu Beginn der Studie jeweils≥ 60 ml/min, bei 59 % jeweils < 60 ml/min, aber ≥ 30 ml/min und bei 0,3 % jeweils < 30 ml/min.

Einundneunzig Prozent der Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom, 4 % hattenein Urothelkarzinom mit Plattenepithel-Differenzierung, 3 % hatten ein Urothelkarzinom mitglandulärer Differenzierung und 2 % hatten ein Urothelkarzinom mit anderen histologischen

Varianten.

In der Gesamtpopulation unterzogen sich 149 (88 %) der Patienten des Arms mit Enfortumab vedotinin Kombination mit Pembrolizumab und 156 (90 %) der Patienten des Arms mit RC und PLND alleinder RC und PLND. Von den mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab behandelten

Patienten begannen 100 Patienten die adjuvante Behandlung und 43 Patienten schlossen alle geplanten

Zyklen ab.

Der Messwert für das primäre Wirksamkeitsergebnis war das EFS gemäß Beurteilung durchverblindete unabhängige zentrale Bewertung (blinded independent central review, BICR). Die

Messwerte für die sekundären Wirksamkeitsergebnisse waren das Gesamtüberleben (overall survival,

OS) und die Rate des pathologischen Komplettansprechens (pathological complete response, pCR)gemäß Beurteilung durch verblindete unabhängige pathologische Bewertung (BIPR).

Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des EFS, OS und pCR bei Patienten, dieneoadjuvant und adjuvant mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab behandeltwurden im Vergleich zu RC und PLND allein. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studiebetrug 18,5 Monate (Bereich: 0,6 bis 53,7 Monate).

Tabelle 6, Abbildungen 1 und 2 fassen die Wirksamkeitsergebnisse für EV-303 zusammen.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse in EV-303

Padcev +

RC + PLND allein

Endpunkt Pembrolizumab n = 174n = 170

Ereignisfreies Überlebena

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 48 (28,2) 95 (54,6)

Median in Monaten (95-%-KI)b NR (37,3; NR) 15,7 (10,3; 20,5)

Hazard Ratioc (95-%-KI) 0,40 (0,28; 0,57)1-seitiger p-Wertd < 0,0001

Gesamtüberleben

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 38 (22,4) 68 (39,1)

Median in Monaten (95-%-KI)b NR (NR, NR) 41,7 (31,8; NR)

Hazard Ratioc (95-%-KI) 0,50 (0,33; 0,74)1-seitiger p-Wertd 0,0002

Pathologisches Komplettansprechen

Anzahl der Patienten mit pCR 97 15pCR-Rate (%) (95-%-KI) 57,1 (49,3; 64,6) 8,6 (4,9; 13,8)

Behandlungsdifferenz, % Schätzung (95-e 48,3 (39,5; 56,5)%-KI)1-seitiger p-Werte < 0,000001

NR = Nicht erreicht (not reached)

a. EFS ist definiert als der Zeitraum von der Randomisierung bis zum Auftreten eines der folgenden

Ereignisse: Radiografische Progression der Erkrankung, die eine Operation mit kurativer Intentiongemäß BICR vor RC + PLND ausschließt; Nichtdurchführung der Operation bei Teilnehmern mitmuskelinvasiver Resterkrankung und/oder beliebiger, radiografisch nachweisbarer Erkrankung;

Nennenswerte verbleibende Resterkrankung zum Zeitpunkt der Operation (Chirurg kann die

Operation mit kurativer Intention aufgrund nicht resezierbarem Tumor oder neu entdecktermetastasierter Erkrankung nicht abschließen); Lokal- oder Fernrezidiv nach RC + PLND, beurteiltdurch BICR anhand von CT oder MRT und/oder Biopsie - Ist eine Biopsie aus Gründen der

Patientensicherheit nicht möglich, reicht CT/MRT allein aus; Tod beliebiger Ursache.

b. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

c. Basierend auf stratifiziertem Cox-Regressionsmodell mit der Efron-Methode zum tie handling mitder Behandlung als Kovariate.

d. Basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.

e. Basierend auf der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des ereignisfreien Überlebens, EV-30310 Behandlungsarm

Padcev + Pembro

RC + PLND0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Zeit (Monate)

N mit Risiko

Padcev + Pembro 170 140 116 73 56 42 35 16 3 0

RC + PLND 174 116 84 48 33 22 14 9 1 0

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens, EV-30310 Behandlungsarm

Padcev + Pembro

RC + PLND0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Zeit (Monate)

N mit Risiko

Padcev + Pembro 170 159 144 94 68 56 45 28 10 0

RC + PLND 174 150 130 75 54 45 30 18 6 0

Nicht vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Die Wirksamkeit von Padcev in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie EV-302(KEYNOTE-A39) untersucht, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie, die

Gesamtüberleben (%) Ereignisfreies Überleben (%)886 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom einschloss, die zuvornicht mit einer systemischen Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungbehandelt wurden. Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten, sowie Patienten,die nach einer Zystektomie eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten, wurden in die Studieaufgenommen, wenn das Rezidiv > 12 Monate vor dem Abschluss der Therapie auftrat. Patientenwurden als Cisplatin-ungeeignet eingestuft, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterienerfüllten: glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 30 und 59 ml/min, ECOG Performance-Statusvon ≥ 2, Gehörverlust Grad ≥ 2 oder Herzinsuffizienz gemäß New York Heart Association (NYHA)

Klasse III.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin in

Kombination mit Pembrolizumab (Arm A) oder Gemcitabin und eine platinhaltige Chemotherapie(Cisplatin oder Carboplatin) (Arm B). Die Patienten in Arm A erhielten Enfortumab vedotin1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus,gefolgt von Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus ca. 30 Minuten nach

Enfortumab vedotin. Die Patienten in Arm B erhielten Gemcitabin 1.000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8eines 21-tägigen Zyklus mit Cisplatin 70 mg/m2 oder Carboplatin (AUC = 4,5 oder 5 mg/ml/minentsprechend lokaler Richtlinien) an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus. Die Behandlung wurde bis zum

Fortschreiten der Erkrankung, zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder dem Abschluss der

Höchstzahl an Behandlungszyklen (Chemotherapie: 6 Zyklen, Pembrolizumab: 35 Zyklen,

Enfortumab vedotin: keine Höchstzahl festgelegt) fortgesetzt.

Patienten, die randomisiert dem Arm mit Gemcitabin und platinhaltiger Chemotherapie zugewiesenwurden, konnten eine Erhaltungsimmuntherapie erhalten (z. B. Avelumab). Die Randomisierungwurde stratifiziert nach Cisplatin-Eignung (geeignet vs. ungeeignet), PD-L1-Expression (CPS ≥ 10 vs.

CPS < 10) und dem Vorhandensein von Lebermetastasen (vorhanden vs. nicht vorhanden). Die PD-

L1-Expression basierte auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kit.

Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive Metastasen des

Zentralnervensystems, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2, einenunkontrollierten Diabetes, definiert als HbA1c ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 % mit begleitenden Diabetes-

Symptomen, eine Autoimmunerkrankung oder eine Erkrankung, die Immunsuppression erforderte,oder Pneumonitis oder andere Formen von interstitieller Lungenerkrankung hatten.

Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 22 bis 91 Jahre), 77 % waren männlich, und die meisten

Patienten waren weiß (67 %) oder asiatisch (22 %). Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen

ECOG Performance-Status von 0 (49 %), 1 (47 %) oder 2 (3 %). Siebenundvierzig Prozent der

Patienten hatten einen dokumentierten Ausgangs-HbA1c von < 5,7 %. Zu Beginn der Studie hatten95 % der Patienten ein metastasiertes Urothelkarzinom und 5 % der Patienten ein nicht resezierbares

Urothelkarzinom. Zweiundsiebzig Prozent der Patienten hatten zu Beginn der Studie viszerale

Metastasen, darunter 22 % mit Lebermetastasen. Fünfundachtzig Prozent der Patienten hatten einhistologisch bestätigtes Urothelkarzinom (UC), 6 % eine gemischte plattenepitheliale UC-

Differenzierung und 2 % eine gemischte UC-Differenzierung andere histologische Varianten.

Sechsundvierzig Prozent der Patienten waren Cisplatin-ungeeignet, und 54 % waren zum Zeitpunktder Randomisierung Cisplatin-geeignet. Von den 877 getesteten Patienten, deren Gewebe auf PD-L1-

Expression untersuchbar war, hatten 58 % Tumore, die PD-L1 mit einem CPS von ≥ 10 exprimiertenund 42 % Tumore, die PD-L1 mit einem CPS < 10 exprimierten. Die mediane Nachbeobachtungszeitbetrug 17,3 Monate (Bereich: 0,3 bis 37,2 Monate).

Die Messwerte für die primären Wirksamkeitsergebnisse waren das Gesamtüberleben (overallsurvival, OS) und das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) gemäß Beurteilungdurch verblindete unabhängige zentrale Bewertung (blinded independent central review, BICR) auf

Basis von RECIST v1.1. Der Messwert für die sekundären Wirksamkeitsergebnisse war die objektive

Ansprechrate (objective response rate, ORR) gemäß Beurteilung durch BICR auf Basis von RECISTv1.1.

Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS, des PFS und der ORR bei Patienten,die randomisiert mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden im

Vergleich zu Gemcitabin und platinhaltiger Chemotherapie.

Tabelle 7, Abbildungen 3 und 4 fassen die Wirksamkeitsergebnisse für EV-302 zusammen.

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse in EV-302

Padcev +

Endpunkt Pembrolizumab Gemcitabin + Platinn = 442 n = 444

Gesamtüberleben

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 133 (30,1) 226 (50,9)

Median in Monaten (95-%-KI)a 31,5 (25,4; -) 16,1 (13,9; 18,3)

Hazard Ratiob (95-%-KI) 0,468 (0,376; 0,582)2-seitiger p-Wertc < 0,00001

Progressionsfreies Überlebend

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 223 (50,5) 307 (69,1)

Median in Monaten (95-%-KI)a 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5)

Hazard Ratiob (95-%-KI) 0,450 (0,377; 0,538)2-seitiger p-Wertc < 0,00001

Objektive Ansprechrate (CR + PR)d, f

Bestätige ORR (%) (95-%-KI)e 67,7 (63,1; 72,1) 44,4 (39,7; 49,2)2-seitiger p-Wertg < 0,00001

Dauer des Ansprechensd, f

Median in Monaten (95-%-KI)a NR (20,2; -) 7,0 (6,2; 10,2)

NR =NR = Nicht erreicht (not reached)

a. Basierend auf der komplementären Log-Log-Transformationsmethode (Collett, 1994).

b. Basierend auf stratifiziertem Cox-Hazard-Ratio-Modell. Eine Hazard Ratio < 1 favorisiert den Armmit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab.

c. Basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.

d. Bewertet durch BICR mittels RECIST v1.1.

e. Basierend auf der Clopper-Pearson-Methode (Clopper, 1934).

f. Schließt nur Patienten mit messbarer Erkrankung zu Beginn der Studie ein (n = 437 für Enfortumabvedotin in Kombination mit Pembrolizumab, n = 441 für Gemcitabin plus Platin). Die Dauer des

Ansprechens wurde bei Respondern geschätzt.

g. Basierend auf Cochran-Mantel-Haenszel-Test stratifiziert nach PD-L1-Expression, Cisplatin-

Eignung und Lebermetastasen.

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens, EV-302100 Padcev + Pembro Plat + Gem

Padcev + Pembro zensiert Plat + Gem zensiert0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Zeit (Monate)

N mit Risiko

Padcev + Pembro 442 426 409 394 376 331 270 222 182 141 108 67 36 22 12 8 1 1 1

Plat + Gem 444 423 393 356 317 263 209 164 125 90 60 37 25 18 12 7 6 2 1

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Plot des progressionsfreien Überlebens, EV-302100 Padcev + Pembro Plat + Gem

Padcev + Pembro zensiert Plat + Gem zensiert0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Zeit (Monate)

N mit Risiko

Padc ev + Pembro 442 409 361 303 253 204 167 132 102 73 45 33 17 6 3 1

Plat + Gem 444 380 297 213 124 78 56 41 30 19 8 6 5 3 2 1 1

Progressionsfreies Überleben (%) Gesamtüberleben (%)

Enfortumab vedotin als Monotherapie

Vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom

EV-301

Die Wirksamkeit von Padcev als Monotherapie wurde in der Studie EV-301 untersucht, einer offenen,randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie, die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem Urothelkarzinom einschloss, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie undeinem Programmed Death Receptor-1(PD-1)- oder Programmed Death Ligand-1(PD-L1)-Inhibitorbehandelt wurden. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Sekundäre Endpunkte schlossen das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) unddie objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) ein [PFS und ORR wurden durch die

Beurteilung des Prüfarztes gemäß RECIST v1.1 bewertet]. Die Patienten wurden im Verhältnis1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg an den Tagen 1, 8 und15 eines 28-tägigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien nach Ermessen des Prüfarztes:

Docetaxel 75 mg/m2 (38 %), Paclitaxel 175 mg/m2 (36 %) oder Vinflunin 320 mg/m2 (25 %) an

Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus.

Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive Metastasen des

Zentralnervensystems, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2, eine

Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV 1 oder 2) in der Vorgeschichte, eine aktive

Hepatitis B oder C oder einen unkontrollierten Diabetes, definiert als HbA1c ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 %mit begleitenden Diabetes-Symptomen, hatten.

Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich, und die meisten

Patienten waren weiß (52 %) oder asiatisch (33 %). Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG

Perfomance-Status von 0 (40 %) oder 1 (60 %). Fünfundneunzig Prozent (95 %) der Patienten hatteneine metastasierte Erkrankung und 5 % eine lokal fortgeschrittene Erkrankung. Achtzig Prozent der

Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Lebermetastasen. Sechsundsiebzig Prozentder Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitionalcell carcinoma, TCC), 14 % einen gemischten Zelltyp und etwa 10 % hatten andere histologische

Varianten. Insgesamt 76 (13 %) Patienten hatten ≥ 3 Linien einer vorherigen systemischen Therapieerhalten. Zweiundfünfzig Prozent (314) der Patienten hatten einen vorherigen PD-1-Inhibitor, 47 %(284) hatten einen vorherigen PD-L1-Inhibitor und weitere 1 % (9) der Patienten hatten sowohl PD-1-als auch PD-L1-Inhibitoren erhalten. Nur 18 % (111) der Patienten hatten ein Ansprechen auf einevorherige Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor. Dreiundsechzig Prozent (383) der

Patienten hatten zuvor eine Cisplatin-basierte Therapie erhalten, 26 % (159) hatten zuvor eine

Carboplatin-basierte Therapie erhalten und weitere 11 % (65) hatten sowohl eine Cisplatin- als aucheine Carboplatin-basierte Therapie erhalten.

Tabelle 8 fasst die Wirksamkeitsergebnisse für die Studie EV-301, nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 11,1 Monaten (95-%-KI: 10,6 bis 11,6), zusammen.

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse in EV-301

Endpunkt Padcev Chemotherapien = 301 n = 307

Gesamtüberleben

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 134 (44,5) 167 (54,4)

Median in Monaten (95-%-KI) 12,9 (10,6; 15,2) 9,0 (8,1; 10,7)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,702 (0,556; 0,886)1-seitiger p-Wert 0,00142a

Progressionsfreies Überlebenb

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 201 (66,8) 231 (75,2)

Median in Monaten (95-%-KI) 5,6 (5,3; 5,8) 3,7 (3,5; 3,9)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,615 (0,505; 0,748)1-seitiger p-Wert < 0,00001c

Objektive Ansprechrate (complete response [CR] + partial response [PR])b

ORR (%) (95-%-KI) 40,6 (35,0; 46,5) 17,9 (13,7; 22,8)1-seitiger p-Wert < 0,001d

Vollständige Ansprechrate (%) 4,9 2,7

Partielle Ansprechrate (%) 35,8 15,2

Dauer des Ansprechens bei Respondern

Median in Monaten (95-%-KI) 7,4 (5,6; 9,5) 8,1 (5,7; 9,6)

a. Vorab definierte Wirksamkeitsgrenze = 0,00679; 1-seitig (adjustiert um beobachtete Todesfälle von301).

b. Evaluiert durch Beurteilung des Prüfarztes unter Verwendung von RECIST v1.1.

c. Vorab definierte Wirksamkeitsgrenze = 0,02189; 1-seitig (adjustiert um beobachtete PFS1-

Ereignisse von 432).

d. Vorab definierte Wirksamkeitsgrenze = 0,025; 1-seitig (adjustiert um 100 % Informationsanteil).

Abbildung 5. Kaplan Meier-Plot des Gesamtüberlebens, EV-3011.0 Padcev Chemotherapie

Padcev zensiert Chemotherapie zensiert0.80.60.40.20.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 16 17 22 23 24

Dauer des Gesamtüberlebens (Monate)

N mit Risiko

Padcev 301 286 272 257 246 234 222 190 158 130 105 85 63 52 42 33 23 15 7 4 3 2 1 1 0

Chemotherapie 307 288 274 250 238 219 198 163 131 101 84 66 51 44 32 29 16 11 6 4 2 2 1 0 0

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Enfortumab vedotin eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei

Urothelkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).