OZEMPIC 1mg 1.34mg / ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Ozempic 0,25 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ozempic 0,5 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ozempic 1 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ozempic 2 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ozempic 0,25 mg Injektionslösung1 ml Lösung enthält 1,34 mg Semaglutid*. Ein Fertigpen enthält 2 mg Semaglutid* in 1,5 ml Lösung.

Jede Dosis enthält 0,25 mg Semaglutid in 0,19 ml Lösung.

Ozempic 0,5 mg Injektionslösung1,5 ml: 1 ml Lösung enthält 1,34 mg Semaglutid*. Ein Fertigpen enthält 2 mg Semaglutid* in 1,5 ml

Lösung. Jede Dosis enthält 0,5 mg Semaglutid in 0,37 ml Lösung.

3 ml: 1 ml Lösung enthält 0,68 mg Semaglutid*. Ein Fertigpen enthält 2 mg Semaglutid* in 3 ml

Lösung. Jede Dosis enthält 0,5 mg Semaglutid in 0,74 ml Lösung.

Ozempic 1 mg Injektionslösung1 ml Lösung enthält 1,34 mg Semaglutid*. Ein Fertigpen enthält 4 mg Semaglutid* in 3 ml Lösung.

Jede Dosis enthält 1 mg Semaglutid in 0,74 ml Lösung.

Ozempic 2 mg Injektionslösung1 ml Lösung enthält 2,68 mg Semaglutid*. Ein Fertigpen enthält 8 mg Semaglutid* in 3 ml Lösung.

Jede Dosis enthält 2 mg Semaglutid in 0,74 ml Lösung.

*Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt durchrekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae Zellen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare und farblose oder nahezu farblose, isotonische Lösung; pH = 7,4.

Ozempic wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei

Erwachsenen als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität angewendet

* als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder

Kontraindikationen ungeeignet ist

* zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.

VV-LAB-123014 1.0 .

Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle,kardiovaskuläre und renale Ereignisse, sowie untersuchte Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und5.1.

Die Anfangsdosis beträgt 0,25 mg Semaglutid einmal wöchentlich. Nach 4 Wochen sollte die Dosisauf 0,5 mg einmal wöchentlich erhöht werden. Nach mindestens 4 Wochen mit einer Dosis von 0,5 mgeinmal wöchentlich kann die Dosis auf 1 mg einmal wöchentlich erhöht werden, um die Einstellungdes Blutzuckerspiegels weiter zu verbessern. Nach mindestens 4 Wochen mit einer Dosis von 1 mgeinmal wöchentlich kann die Dosis auf 2 mg einmal wöchentlich erhöht werden, um die Einstellungdes Blutzuckerspiegels weiter zu verbessern.

0,25 mg Semaglutid ist keine Erhaltungsdosis. Höhere wöchentliche Dosen als 2 mg werden nichtempfohlen.

Wenn Ozempic zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Thiazolidindionoder einem Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2) -Inhibitor gegeben wird, kann die bestehende

Dosis von Metformin und/oder Thiazolidindion oder SGLT2-Inhibitor unverändert beibehaltenwerden.

Wenn Ozempic zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Sulfonylharnstoff oder Insulin gegebenwird, sollte eine Dosisreduktion von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risikoeiner Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Eine Blutzuckerselbstkontrolle durch den Patienten ist zur Anpassung der Dosis von Ozempic nichterforderlich. Eine Blutzuckerselbstkontrolle ist notwendig, um die Sulfonylharnstoff- und die

Insulindosis anzupassen, vor allem wenn mit Ozempic gestartet und Insulin reduziert wird. Einschrittweises Vorgehen bei der Reduktion des Insulins wird empfohlen.

Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte sie so bald wie möglich und innerhalb von 5 Tagen nach demursprünglichen Dosistermin verabreicht werden. Wenn mehr als 5 Tage vergangen sind, sollte dieausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am regulären, turnusgemäßen

Tag verabreicht werden. In jedem Fall können Patienten anschließend ihr regelmäßiges einmalwöchentliches Dosierungsschema wiederaufnehmen.

Der Tag der wöchentlichen Anwendung kann bei Bedarf gewechselt werden, solange die Zeitzwischen zwei Dosen mindestens 3 Tage (> 72 Stunden) beträgt. Nach der Auswahl eines neuen

Verabreichungstages ist die einmal wöchentliche Dosierung fortzusetzen.

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz sind begrenzt.

Bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die

Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der

VV-LAB-123014 1.0 .

Leberfunktion sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Semaglutid ist Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Semaglutid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sindbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ozempic soll subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injiziert werden. Die

Injektionsstelle kann ohne Dosisanpassung geändert werden. Ozempic darf nicht intravenös oderintramuskulär angewendet werden.

Ozempic soll einmal wöchentlich zu einem beliebigen Zeitpunkt zu oder unabhängig von den

Mahlzeiten angewendet werden.

Weitere Informationen zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Semaglutid darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen

Ketoazidose angewendet werden. Semaglutid ist kein Ersatz für Insulin. Diabetische Ketoazidosewurde bei Insulin-pflichtigen Patienten berichtet, bei denen zu Beginn einer Behandlung mit einem

GLP-1-Rezeptoragonisten die Insulindosis schnell reduziert oder Insulin schnell abgesetzt wurde(siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des NYHA-Stadiums IV, daher wird die

Anwendung von Semaglutid bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen

Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte

Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe

Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer

Sedierung.

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungenverbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

VV-LAB-123014 1.0 .

berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die eine

Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patientensollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine

Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit

Semaglutid nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkranktwaren, ist entsprechende Vorsicht geboten.

Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandeltwerden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risiko einer Hypoglykämiekann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginn der Behandlung mit

Semaglutid gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Insulin und Semaglutid behandelt werden, wurdeein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen Retinopathie beobachtet(siehe Abschnitt 4.8). Bei der Behandlung von Patienten mit diabetischer Retinopathie, die gleichzeitig

Insulin erhalten, ist mit Semaglutid Vorsicht geboten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachenund gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln. Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle istmit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert worden, jedochkönnen andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden.

Es gibt keine Erfahrungen mit 2 mg Semaglutid bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und nichtkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie, deswegen wird 2 mg Semaglutid beidiesen Patienten nicht empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Semaglutid verzögert die Magenentleerung und beeinflusst möglicherweise die Resorptionsrategleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel. Semaglutid sollte bei Patienten unter oralen

Arzneimitteln, die eine rasche gastrointestinale Resorption erfordern, mit Vorsicht angewendetwerden.

Paracetamol

Semaglutid verzögert die Geschwindigkeit der Magenentleerung, was gemäß der Pharmakokinetik von

Paracetamol mit einem standardisierten Mahlzeitentest festgestellt wurde. Die AUC0-60min und Cmax von

Paracetamol waren nach der gleichzeitigen Gabe von 1 mg Semaglutid um 27 % bzw. 23 %vermindert. Die Gesamtexposition von Paracetamol (AUC0-5h) blieb unverändert. Unter 2,4 mg

Semaglutid wurde nach einer 20-wöchigen Anwendung von Semaglutid keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Geschwindigkeit der Magenentleerung beobachtet, was wahrscheinlich auf einen

Toleranzeffekt zurückzuführen ist. Es ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich, wenn esgemeinsam mit Semaglutid angewendet wird.

VV-LAB-123014 1.0 .

Eine verminderte Wirkung oraler Kontrazeptiva durch Semaglutid wird nicht erwartet, da Semaglutiddie Gesamtexposition von Ethinylestradiol und Levonorgestrel nicht in klinisch relevantem Maßeveränderte, wenn ein orales Kombinationsarzneimittel zur Kontrazeption (0,03 mg

Ethinylestradiol/0,15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Semaglutid angewendet wurde. Die

Exposition von Ethinylestradiol wurde nicht beeinflusst; für die Exposition von Levonorgestrel im

Steady State wurde ein Anstieg um 20 % beobachtet. Die Cmax wurde für keinen der Wirkstoffebeeinflusst.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin veränderte Semaglutid die Gesamtexpositionvon Atorvastatin nicht. Die Cmax von Atorvastatin war um 38 % verringert. Dies wurde als nichtklinisch relevant eingestuft.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oderdie Cmax von Digoxin nicht.

Nach einer Dosierung von 500 mg Metformin zweimal täglich über 3,5 Tage veränderte Semaglutiddie Gesamtexposition oder die Cmax von Metformin nicht.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oderdie Cmax von R- und S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin,gemessen an der International Normalised Ratio (INR), wurden nicht in klinisch relevantem Maßebeeinflusst. Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fällevon INR-Senkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivatenbehandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der

INR empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Semaglutid eine

Verhütungsmethode anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegennur begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutidwährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werdenoder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen

Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten

Schwangerschaft abgesetzt werden.

Bei säugenden Ratten wurde Semaglutid in die Muttermilch ausgeschieden. Da ein Risiko für eingestilltes Kind nicht ausgeschlossen werden kann, darf Semaglutid während der Stillzeit nichtangewendet werden.

VV-LAB-123014 1.0 .

Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutidbeeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die miteinem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe

Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Anwendung in Kombination mit einem

Sulfonylharnstoff oder Insulin sollten Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur

Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von

Maschinen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

In 8 Phase-3a-Studien wurden 4.792 Patienten mit bis zu 1 mg Semaglutid behandelt. Die amhäufigsten bei klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen,darunter Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (sehr häufig) und Erbrechen (häufig). Im Allgemeinenwaren diese Reaktionen leicht oder mittelschwer und von kurzer Dauer.

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in allen Phase-3-Studien (einschließlich derkardiovaskulären Langzeit-Endpunktstudie) und Meldungen nach der Markteinführung bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 (nähere Beschreibung siehe Abschnitt 5.1) ermittelt wurden. Die

Häufigkeiten der Nebenwirkungen (außer Komplikationen bei diabetischer Retinopathie, siehe

Fußnote in Tabelle 1) basieren auf einem Pool der Phase-3a-Studien mit Ausnahme derkardiovaskulären Endpunktstudie (siehe Text unter der Tabelle für weitere Details).

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥ 1/10); häufig: (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich: (≥ 1/1 000, < 1/100); selten: (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten: (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der

Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres

Schweregrades angegeben.

Tabelle 1 Häufigkeit der Nebenwirkungen von Semaglutid

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklassen gemäß bekannt

MedDRA

Erkrankungen des Überempfind- Anaphylak-

Immunsystems lichkeitc tische

Reaktion

Stoffwechsel- und Hypogly- Hypogly-

Ernährungs- kämiea bei kämiea beistörungen gleichzeitiger gleichzeitiger

Anwendung Anwendungmit Insulin mit anderenoder Sulfonyl- oralenharnstoff Antidiabetika(OAD)

VV-LAB-123014 1.0 .

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklassen gemäß bekannt

MedDRA

Verminderter

Appetit

Erkrankungen des Schwindel Dysgeusie

Nervensystems

Augenerkran- Komplikatio-kungen nen beidiabetischer

Retinopathieb

Herzerkrankunge Erhöhten Herzfrequenz

Erkrankungen des Übelkeit Erbrechen Akute Darmver-

Gastrointestinal- Durchfall Abdominal- Pankreatitis schlussdtraktes schmerz Verzögerte

Abdominelles Magen-

Spannungs- entleerunggefühl

Dyspepsie

Gastritis

Gastroöso-phageale

Refluxkrank-heit

Eruktation

Flatulenz

Leber- und Cholelithiasis

Gallenerkran-kungen

Erkrankungen Angioödemdder Haut und des

Unterhautgewebes

Allgemeine Erschöpfung Reaktionen an

Erkrankungen der Injektions-und Beschwerden stelleam

Verabreichungs-ort

Untersuchungen Erhöhte Lipase

Erhöhte

Amylase

Gewichterniedrigta) Hypoglykämie ist definiert als schwer (Fremdhilfe erforderlich) oder symptomatisch in Verbindung mit einem

Blutglucosewert < 3,1 mmol/l.b) Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus: Photokoagulation, Behandlung mitintravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung, diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert aufder kardiovaskulären Endpunktstudie.c) Sammelbezeichnung auch für unerwünschte Ereignisse in Bezug auf Überempfindlichkeit, wie Hautausschlagund Urtikaria.d) Aus Meldungen nach Markteinführung.

VV-LAB-123014 1.0 .

In der Population mit hohem kardiovaskulären Risiko war das Nebenwirkungsprofil ähnlich wie das inden anderen Phase-3a-Studien beobachtete (Beschreibung siehe Abschnitt 5.1).

Bei Anwendung von Semaglutid als Monotherapie wurden keine schweren Hypoglykämienbeobachtet. Schwere Hypoglykämien wurden hauptsächlich beobachtet, wenn Semaglutid mit einem

Sulfonylharnstoff (1,2 % der Patienten, 0,03 Ereignisse/Patientenjahr) oder Insulin (1,5 % der

Patienten, 0,02 Ereignisse/Patientenjahr) angewendet wurde. Wenige Hypoglykämien (0,1 % der

Patienten, 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) wurden bei Anwendung von Semaglutid in Kombinationmit anderen oralen Antidiabetika als Sulfonylharnstoffen beobachtet.

Eine ADA (American Diabetes Association)-klassifizierte Hypoglykämie trat bei 11,3 % (0,3

Ereignisse/Patientenjahr) der Patienten auf, wenn dem SGLT2-Inhibitor in der SUSTAIN 9-Studie1 mg Semaglutid hinzugefügt wurde, im Vergleich zu 2,0 % (0,04 Ereignisse/Patientenjahr) der mit

Placebo behandelten Patienten. Schwere Hypoglykämien wurden bei 0,7 % (0,01

Ereignisse/Patientenjahr) bzw. 0 % der Patienten berichtet.

In einer 40-wöchigen Phase-3b-Studie trat die Mehrzahl der hypoglykämischen Episoden (45 von49 Episoden) bei Patienten unter der Behandlung mit 1 mg oder 2 mg Semaglutid auf, wenn

Semaglutid in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wurde. Insgesamt bestandbei 2 mg Semaglutid kein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie.

Übelkeit trat bei 17 % bzw. 19,9 % der Patienten unter der Behandlung mit 0,5 mg bzw. 1 mg

Semaglutid auf, Durchfall bei 12,2 % bzw. 13,3 % und Erbrechen bei 6,4 % bzw. 8,4 %. Die meisten

Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Bei 3,9 % bzw. 5 % der Patientenführten die Ereignisse zum Abbruch der Behandlung. Am häufigsten wurden solche Ereignisse in denersten Monaten der Behandlung berichtet.

Bei Patienten mit geringem Körpergewicht können unter der Behandlung mit Semaglutid häufigergastrointestinale Nebenwirkungen auftreten.

In einer 40-wöchigen Phase-3b-Studie bei Patienten, die 1 mg oder 2 mg Semaglutid erhielten, trat

Übelkeit bei Patienten unter der Behandlung mit 1 mg bzw. 2 mg Semaglutid in ähnlichen

Verhältnissen auf. Durchfall und Erbrechen traten bei einem höheren Anteil der Patienten unter

Behandlung mit 2 mg Semaglutid im Vergleich zu 1 mg Semaglutid auf. Die gastrointestinalen

Nebenwirkungen führten in den Behandlungsgruppen mit 1 mg und 2 mg Semaglutid bei einemähnlichen Anteil der Patienten zu einem Behandlungsabbruch.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem SGLT2-Inhibitor in SUSTAIN 9 traten Obstipation undgastroösophageale Refluxkrankheit bei 6,7 % bzw. 4 % der mit 1 mg Semaglutid behandelten

Patienten auf. Im Vergleich dazu traten bei mit Placebo behandelten Patienten keine Ereignisse auf.

Die Prävalenz dieser Ereignisse nahm im Laufe der Zeit nicht ab.

Die Häufigkeit von bestätigten Fällen akuter Pankreatitis, die in klinischen Studien der Phase 3agemeldet wurden, lag bei 0,3 % für Semaglutid beziehungsweise bei 0,2 % für das Vergleichspräparat.

In der 2-jährigen Studie zu kardiovaskulären Endpunkten lag die Häufigkeit der bestätigten

Pankreatitis Fälle bei 0,5 % für Semaglutid und 0,6 % für Placebo (siehe Abschnitt 4.4).

In einer 2-jährigen klinischen Studie wurden 3.297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohemkardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker untersucht. Indieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr

VV-LAB-123014 1.0 .

Patienten unter der Behandlung mit Semaglutid (3 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde beimit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet.

Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen. Eine systematische

Auswertung der Komplikationen bei diabetischer Retinopathie wurde nur in der kardiovaskulären

Endpunktstudie durchgeführt. In klinischen Studien von bis zu 1 Jahr mit 4.807 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 wurden unerwünschte Ereignisse in Bezug auf eine diabetische Retinopathie unter den

Patienten, die mit Semaglutid (1,7 %) und Vergleichspräparaten (2,0 %) behandelt wurden, inähnlichen Verhältnissen gemeldet.

Die Häufigkeit eines Behandlungsabbruchs aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug bei mit 0,5 mgbzw. 1 mg Semaglutid behandelten Patienten 6,1 % bzw. 8,7 %, verglichen mit 1,5 % unter Placebo.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Behandlungsabbruch führten, warengastrointestinaler Art.

Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Ausschlag an der Injektionsstelle, Hautrötung) wurden von0,6 % bzw. 0,5 % der Patienten unter der Behandlung mit 0,5 mg bzw. 1 mg Semaglutid gemeldet.

Diese Reaktionen waren üblicherweise gering ausgeprägt.

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen

Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. Der Anteilder Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunktnach Behandlungsbeginn positiv war, war gering (1-3 %) und kein Patient hatte am Ende der Studieneutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit endogener,

GLP-1 neutralisierender Wirkung.

Eine erhöhte Herzfrequenz wurde bei GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Bei Patienten unter

Ozempic wurde in den Phase-3a-Studien eine durchschnittliche Zunahme von 1 bis 6 Schlägen pro

Minute (bpm) von einem Ausgangswert von 72 bis 76 bpm beobachtet. In einer Langzeitstudie mit

Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren hatten nach 2 Jahren Behandlung 16 % der mit

Ozempic behandelten Patienten eine erhöhte Herzfrequenz von >10 bpm verglichen mit 11 % der

Patienten unter Placebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Überdosierungen von bis zu 4 mg in einer einzelnen Dosis und bis zu4 mg in einer Woche berichtet. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Alle

Patienten erholten sich komplikationslos.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Semaglutid. Im Fall einer

Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Zeichenund Symptomen des Patienten einzuleiten. Möglicherweise ist angesichts der langen Halbwertszeitvon Semaglutid von ca. einer Woche (siehe Abschnitt 5.2) ein verlängerter Beobachtungs- und

Behandlungszeitraum für diese Symptome notwendig.

VV-LAB-123014 1.0 .

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten,

ATC-Code: A10BJ06

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1.

Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives

GLP-1, bindet und diesen aktiviert.

GLP-1 ist ein physiologisches Hormon, das mehrere Aufgaben bei der Glucose- und

Appetitregulierung, im kardiovaskulären System und in den Nieren hat. Die glucose- undappetitregulierenden Wirkungen werden gezielt über GLP-1-Rezeptoren im Pankreas und im Gehirnvermittelt.

Semaglutid senkt den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und

Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der

Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühenpostprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von

Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.

Semaglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch eine geringere

Energieaufnahme, indem der Appetit insgesamt verringert wird. Zusätzlich reduziert Semaglutid die

Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.

GLP-1-Rezeptoren sind auch im Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert. Der

Wirkmechanismus von Semaglutid ist wahrscheinlich multifaktoriell. Indirekte Wirkungen werdendurch die positive Auswirkung von Semaglutid auf die Plasmalipide, den gesenkten systolischen

Blutdruck und reduzierte Entzündungen in klinischen Studien angezeigt, aber es sind wahrscheinlichauch direkte Wirkungen involviert. In Tierstudien schwächte Semaglutid die Entwicklung von

Atherosklerose durch Vorbeugung der Entwicklung aortischer Plaques und Reduzierung von

Entzündungen in den Plaques ab.

Klinische Daten zeigten, dass Semaglutid bei Patienten mit einer Nierenerkrankung die Albuminuriesenkte.

Alle pharmakodynamischen Untersuchungen wurden nach 12 Wochen Behandlung (einschließlich

Dosiseskalation) im Steady State mit 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich durchgeführt.

Semaglutid senkt die Blutzuckerkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde durch Behandlung mit 1 mg Semaglutid hinsichtlich derabsoluten Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mmol/l) und der relativen Senkung im

Vergleich mit Placebo (%) eine Senkung der Glucosewerte im nüchternen Zustand (1,6 mmol/l;

Senkung um 22 %), 2 Stunden postprandial (4,1 mmol/l; Senkung um 37 %), der mittleren24-stündigen Glucosekonzentration (1,7 mmol/l; Senkung um 22 %) sowie den postprandialen

Glucoseauslenkungen über 3 Mahlzeiten (0,6-1,1 mmol/l) im Vergleich mit Placebo erzielt.

Semaglutid senkte den Nüchternblutzuckerwert nach der ersten Dosis.

Semaglutid verbessert die Betazellfunktion. Im Vergleich mit Placebo verbesserte Semaglutid die ersteund zweite Phase der Insulinantwort um das 3-fache bzw. 2-fache und erhöhte die maximale

VV-LAB-123014 1.0 .

sekretorische Kapazität der Betazellen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Zusätzlich erhöhteeine Behandlung mit Semaglutid die Nüchterninsulin-Konzentrationen im Vergleich mit Placebo.

Semaglutid senkt die Glucagonkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte Semaglutid zu den folgenden relativen Senkungen von

Glucagon gegenüber Placebo: Nüchternglucagon (8-21 %), postprandiale Glucagonreaktion(14-15 %) sowie mittlere Glukagonkonzentration über 24 Stunden (12 %).

Semaglutid senkte hohe Blutzuckerkonzentrationen durch glucoseabhängige Stimulation der

Insulinsekretion und glucoseabhängige Senkung der Glucagonsekretion. Unter Semaglutid war die

Insulinsekretionsrate bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar mit der von gesunden

Probanden.

Während einer induzierten Hypoglykämie änderte Semaglutid im Vergleich mit Placebo die

Gegenregulierung durch erhöhtes Glucagon nicht und beeinträchtigte das Absinken des C-Peptid-

Spiegels bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht.

Semaglutid verursachte eine leichte Verzögerung der frühen postprandialen Magenentleerung undsenkte dadurch die Geschwindigkeit, mit der Glucose postprandial in die Blutbahn gelangt.

Semaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Energieaufnahme bei 3 aufeinanderfolgenden adlibitum Mahlzeiten um 18-35 %. Dies war die Folge einer von Semaglutid induzierten Unterdrückungdes Appetits sowohl im nüchternen Zustand als auch postprandial, einer verbesserten Esskontrolle,weniger Heißhunger und einer relativ geringeren Präferenz für fettreiche Nahrungsmittel.

Semaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Konzentrationen der Triglyceride und des VLDL-(very low density lipoprotein)-Cholesterins um 12 % bzw. 21 % im Nüchternzustand. Diepostprandiale Triglycerid- und VLDL-Cholesterin-Antwort auf eine fettreiche Mahlzeit war um> 40 % verringert.

Die Wirkung von Semaglutid auf die kardiale Repolarisation wurde in einer umfassenden QTc-Studieuntersucht. Semaglutid verlängerte bei Dosisstufen bis zu 1,5 mg im Steady State das QTc-Intervallnicht.

Eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle, Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und

Mortalität, Gewichtsverlust und Risikoreduktion des Fortschreitens einer chronischen

Nierenerkrankung sind integrale Bestandteile der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 0,5 mg und 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich wurden insechs randomisierten, kontrollierten Phase-3a-Studien beurteilt, in die 7.215 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 (4.107 mit Semaglutid behandelt) eingeschlossen wurden. In fünf Studien (SUSTAIN1-5) war die Beurteilung der glykämischen Wirksamkeit das primäre Ziel wohingegen eine Studie(SUSTAIN 6) die kardiovaskulären Endpunkte als primäres Ziel hatte.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 2 mg Semaglutid einmal wöchentlich wurden in einer Phase-3b-

Studie (SUSTAIN FORTE) mit 961 Patienten beurteilt.

Zusätzlich wurde eine 1.201 Patienten umfassende Phase-3b-Studie (SUSTAIN 7) durchgeführt, umdie Wirksamkeit und Sicherheit von 0,5 mg und 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich mit 0,75 mg

VV-LAB-123014 1.0 .

bzw. 1,5 mg Dulaglutid einmal wöchentlich zu vergleichen. Eine Phase-3b-Studie (SUSTAIN 9)wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid als Zusatz zur Behandlungmit SGLT2-Inhibitoren zu untersuchen.

Die Behandlung mit Semaglutid ergab im Vergleich mit Placebo und aktiver Kontrollbehandlung(Sitagliptin, Insulin glargin, Exenatid ER und Dulaglutid) eine anhaltende, statistisch überlegene undklinisch bedeutsame Senkung des HbA1c-Wertes und des Körpergewichts für bis zu 2 Jahre.

Die Wirksamkeit von Semaglutid wurde nicht durch Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI

Ausgangswert, Körpergewicht (kg) Ausgangswert, Dauer des Diabetes und Grad der

Nierenfunktionsstörung beeinflusst.

Die Ergebnisse beziehen sich auf den Behandlungszeitraum bei allen randomisierten Patienten (die

Analysen basieren auf gemischten Modellen für wiederholte Messungen oder multiple Imputation).

Zusätzlich wurde eine Phase-3b-Studie (SUSTAIN 11) durchgeführt, um die Wirkung von Semaglutidgegenüber Insulin aspart zu untersuchen, beide als Zusatz zu Metformin und optimiertem Insulinglargin (U100).

Eine Phase-3b-Nieren-Endpunktstudie (FLOW) mit 3 533 Patienten wurde durchgeführt, um die

Wirkung von 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich auf das Fortschreiten einer Nierenfunktionsstörungbei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung im Vergleich zu Placebozu untersuchen.

Detaillierte Informationen sind weiter unten aufgeführt.

SUSTAIN 1 - Monotherapie

In einer 30-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 388 Patienten, deren

Blutzuckereinstellung durch Diät und körperliche Aktivität unzureichend war, auf 0,5 mg Semaglutidoder 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert.

Tabelle 2 SUSTAIN 1: Ergebnisse in Woche 30

Semaglutid Semaglutid Placebo0,5 mg 1 mg

Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) 128 130 129

HbA1c (%)

Ausgangswert (mittlerer) 8,1 8,1 8,0

Änderung gegenüber -1,5 -1,6 0

Ausgangswert in Woche 30

Unterschied gegenüber Placebo -1,4 [-1,7, -1,1]a -1,5 [-1,8, -1,2]a -[95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 74 72 25< 7 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert (mittlerer) 9,7 9,9 9,7

Änderung gegenüber -2,5 -2,3 -0,6

Ausgangswert in Woche 30

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (mittlerer) 89,8 96,9 89,1

Änderung gegenüber -3,7 -4,5 -1,0

Ausgangswert in Woche 30

Unterschied gegenüber Placebo -2,7 [-3,9, -1,6]a -3,6 [-4,7, -2,4]a -[95 % KI]ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit

VV-LAB-123014 1.0 .

SUSTAIN 2 - Semaglutid gegenüber Sitagliptin, beide in Kombination mit 1-2 oralen Antidiabetika(Metformin und/oder Thiazolidindione)

In einer 56-wöchigen, aktiv kontrollierten, doppelblinden Studie wurden 1 231 Patienten auf 0,5 mg

Semaglutid einmal wöchentlich, 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder 100 mg Sitagliptin einmaltäglich randomisiert, alle in Kombination mit Metformin (94 %) und/oder Thiazolidindionen (6 %).

Tabelle 3 SUSTAIN 2: Ergebnisse in Woche 56

Semaglutid Semaglutid Sitagliptin0,5 mg 1 mg 100 mg

Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) 409 409 407

HbA1c (%)

Ausgangswert (mittlerer) 8,0 8,0 8,2

Änderung gegenüber -1,3 -1,6 -0,5

Ausgangswert in Woche 56

Unterschied gegenüber Sitagliptin -0,8 [-0,9, -0,6]a -1,1 [-1,2, -0,9]a -[95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 69 78 36< 7 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert (mittlerer) 9,3 9,3 9,6

Änderung gegenüber -2,1 -2,6 -1,1

Ausgangswert in Woche 56

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (mittlerer) 89,9 89,2 89,3

Änderung gegenüber -4,3 -6,1 -1,9

Ausgangswert in Woche 56

Unterschied gegenüber Sitagliptin -2,3 [-3,1, -1,6]a -4,2 [-4,9, -3,5]a -[95 % KI]ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit, ,, , ,, ,, ,, , , , ,, , ,, , ,, ,, ,, , , , ,, , ,,, , ,, , ,, ,, , ,

Zeit seit Randomisierung (Woche) Zeit seit Randomisierung (Woche)

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg

Sitagliptin Sitagliptin

Abbildung 1 Mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes (%) und des Körpergewichts (kg)zwischen Behandlungsbeginn und Woche 56

SUSTAIN 7 - Semaglutid gegenüber Dulaglutid, beide in Kombination mit Metformin

In einer 40-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 1 201 Patienten unter Metformin 1:1:1:1 aufeinmal wöchentlich 0,5 mg Semaglutid, 0,75 mg Dulaglutid, 1 mg Semaglutid bzw. 1,5 mg Dulaglutidrandomisiert.

Die Studie verglich 0,5 mg Semaglutid mit 0,75 mg Dulaglutid und 1 mg Semaglutid mit 1,5 mg

Dulaglutid.

VV-LAB-123014 1.0 .

HbA1c (%)

Änderung ggü. Ausgangswert

Körpergewicht (kg)

Änderung ggü. Ausgangswert

Gastrointestinale Erkrankungen waren die häufigsten Nebenwirkungen und traten in einem ähnlichhohen Anteil an Patienten unter 0,5 mg Semaglutid (129 Patienten [43 %]), 1 mg Semaglutid (133[44 %]) und 1,5 mg Dulaglutid (143 [48 %]) auf. Unter 0,75 mg Dulaglutid (100 [33 %]) hattenweniger Patienten gastrointestinale Erkrankungen.

In Woche 40 war der Anstieg der Pulsfrequenz für Semaglutid (0,5 mg und 1 mg) und Dulaglutid(0,75 mg und 1,5 mg) 2,4, 4,0 bzw. 1,6, 2,1 Schläge/Min.

Tabelle 4 SUSTAIN 7: Ergebnisse in Woche 40

Semaglutid Semaglutid Dulaglutid Dulaglutid0,5 mg 1 mg 0,75 mg 1,5 mg

Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) 301 300 299 299

HbA1c (%)

Ausgangswert (mittlerer) 8,3 8,2 8,2 8,2

Änderung gegenüber -1,5 -1,8 -1,1 -1,4

Ausgangswert in Woche 40

Unterschied gegenüber -0,4b -0,4c - -

Dulaglutid [95 % KI] [-0,6, -0,2]a [-0,6, -0,3]a

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 68 79 52 67< 7 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert (mittlerer) 9,8 9,8 9,7 9,6

Änderung gegenüber -2,2 -2,8 -1,9 -2,2

Ausgangswert in Woche 40

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (mittlerer) 96,4 95,5 95,6 93,4

Änderung gegenüber -4,6 -6,5 -2,3 -3,0

Ausgangswert in Woche 40

Unterschied gegenüber -2,3b -3,6c - -

Dulaglutid [95 % KI] [-3,0, -1,5]a [-4,3, -2,8]aap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheitb 0,5 mg Semaglutid gegenüber 0,75 mg Dulaglutidc 1 mg Semaglutid gegenüber 1,5 mg Dulaglutid, ,, , , ,, , , ,, , , ,, , ,,, , , ,, , , ,, , ,, ,, , , , ,, ,,, , , , ,, , ,

Zeit seit Randomisierung (Woche) Zeit seit Randomisierung (Woche)

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg

Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg

Abbildung 2 Mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes (%) und des Körpergewichts (kg)zwischen Behandlungsbeginn und Woche 40

SUSTAIN 3 - Semaglutid gegenüber Exenatid ER, beide in Kombination mit Metformin oder

Metformin mit Sulfonylharnstoff

In einer 56-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 813 Patienten unter Metformin allein (49 %),

Metformin mit Sulfonylharnstoff (45 %) oder anderen (6 %) auf 1 mg Semaglutid oder 2 mg Exenatid

ER einmal wöchentlich randomisiert.

VV-LAB-123014 1.0 .

HbA1c (%)

Änderung ggü. Ausgangswert

Körpergewicht (kg)

Änderung ggü Ausgangswert

Tabelle 5 SUSTAIN 3: Ergebnisse in Woche 56

Semaglutid Exenatid ER1 mg 2 mg

Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) 404 405

HbA1c (%)

Ausgangswert (mittlerer) 8,4 8,3

Änderung gegenüber Ausgangswert -1,5 -0,9in Woche 56

Unterschied gegenüber Exenatid -0,6 [-0,8, -0,4]a -[95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 67 40< 7 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert (mittlerer) 10,6 10,4

Änderung gegenüber Ausgangswert -2,8 -2,0in Woche 56

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (mittlerer) 96,2 95,4

Änderung gegenüber Ausgangswert -5,6 -1,9in Woche 56

Unterschied gegenüber Exenatid -3,8 [-4,6, -3,0]a -[95 % KI]ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit

SUSTAIN 4 - Semaglutid gegenüber Insulin glargin, beide in Kombination mit 1-2 oralen

Antidiabetika (Metformin oder Metformin und Sulfonylharnstoff)

In einer 30-wöchigen, unverblindeten Vergleichsstudie wurden 1 089 Patienten auf 0,5 mg Semaglutideinmal wöchentlich, 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder Insulin glargin einmal täglich bei einer

Hintergrundbehandlung mit Metformin (48 %) oder Metformin und Sulfonylharnstoff (51 %)randomisiert.

Tabelle 6 SUSTAIN 4: Ergebnisse in Woche 30

Semaglutid Semaglutid Insulin0,5 mg 1 mg glargin

Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) 362 360 360

HbA1c (%)

Ausgangswert (mittlerer) 8,1 8,2 8,1

Änderung gegenüber Ausgangswert in -1,2 -1,6 -0,8

Woche 30

Unterschied gegenüber Insulin glargin -0,4 [-0,5, -0,2]a -0,8 [-1,0, -0,7]a -[95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert < 7 % 57 73 38erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert (mittlerer) 9,6 9,9 9,7

Änderung gegenüber Ausgangswert in -2,0 -2,7 -2,1

Woche 30

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (mittlerer) 93,7 94,0 92,6

Änderung gegenüber Ausgangswert in -3,5 -5,2 +1,2

Woche 30

Unterschied gegenüber Insulin glargin -4,6 [-5,3, -4,0]a -6,34 [-7,0, -5,7]a -[95 % KI]ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit

VV-LAB-123014 1.0 .

SUSTAIN 5 - Semaglutid gegenüber Placebo, beide in Kombination mit Basalinsulin

In einer 30-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 397 Patienten, deren

Blutzuckereinstellung durch Basalinsulin mit oder ohne Metformin unzureichend war, auf 0,5 mg

Semaglutid einmal wöchentlich, 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert.

Tabelle 7 SUSTAIN 5: Ergebnisse in Woche 30

Semaglutid Semaglutid Placebo0,5 mg 1 mg

Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) 132 131 133

HbA1c (%)

Ausgangswert (mittlerer) 8,4 8,3 8,4

Änderung gegenüber -1,4 -1,8 -0,1

Ausgangswert in Woche 30

Unterschied gegenüber Placebo -1,4 [-1,6, -1,1]a -1,8 [-2,0, -1,5]a -[95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 61 79 11< 7 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert (mittlerer) 8,9 8,5 8,6

Änderung gegenüber -1,6 -2,4 -0,5

Ausgangswert in Woche 30

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (mittlerer) 92,7 92,5 89,9

Änderung gegenüber -3,7 -6,4 -1,4

Ausgangswert in Woche 30

Unterschied gegenüber Placebo -2,3 [-3,3, -1,3]a -5,1 [-6,1, -4,0]a -[95 % KI]ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit

SUSTAIN FORTE - 2 mg Semaglutid gegenüber 1 mg Semaglutid

In einer 40-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 961 Patienten, deren Blutzuckereinstellung durch

Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff unzureichend war, auf 2 mg Semaglutid einmalwöchentlich oder 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich randomisiert.

Die Behandlung mit 2 mg Semaglutid führte nach 40 Wochen Behandlung im Vergleich mit 1 mg

Semaglutid zu einer statistisch überlegenen Senkung des HbA1c-Werts.

Tabelle 8 SUSTAIN FORTE: Ergebnisse in Woche 40

Semaglutid Semaglutid1 mg 2 mg

Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) 481 480

HbA1c (%)

Ausgangswert (mittlerer) 8,8 8,9

Änderung gegenüber Ausgangswert -1,9 -2,2in Woche 40

Unterschied gegenüber 1 mg - -0,2 [-0,4, -0,1]a

Semaglutid [95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 58 68< 7 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert (mittlerer) 10,9 10,7

Änderung gegenüber Ausgangswert -3,1 -3,4in Woche 40

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (mittlerer) 98,6 100,1

VV-LAB-123014 1.0 .

Semaglutid Semaglutid1 mg 2 mg

Änderung gegenüber Ausgangswert -6,0 -6,9in Woche 40

Unterschied gegenüber 1 mg -0,9 [-1,7, -0,2]b

Semaglutid [95 % KI]ap < 0,001 (2-seitig) für Überlegenheitbp < 0,05 (2-seitig) für Überlegenheit

SUSTAIN 9 - Semaglutid gegenüber Placebo als Zusatz zu SGLT2-Inhibitor ± Metformin oder

Sulfonylharnstoff

In einer 30-wöchigen placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 302 Patienten, deren

Blutzuckereinstellung mit einem SGLT2-Inhibitor mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoffunzureichend kontrolliert war, auf einmal wöchentlich 1 mg Semaglutid oder Placebo randomisiert.

Tabelle 9 SUSTAIN 9: Ergebnisse in Woche 30

Semaglutid Placebo1 mg

Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) 151 151

HbA1c (%)

Ausgangswert (mittlerer) 8,0 8,1

Änderung gegenüber Ausgangswert -1,5 -0,1in Woche 30

Unterschied gegenüber Placebo -1,4 [-1,6, -1,2]a -[95 % KI]

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert 78,7 18,7< 7 % erreichten

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert (mittlerer) 9,1 8,9

Änderung gegenüber Ausgangswert -2,2 0,0in Woche 30

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (mittlerer) 89,6 93,8

Änderung gegenüber Ausgangswert -4,7 -0,9in Woche 30

Unterschied gegenüber Placebo -3,8 [-4,7, -2,9]a -[95 % KI]ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit, angepasst hinsichtlich der Multiplizität basierend aufhierarchischen Tests des HbA1c-Wertes und des Körpergewichts

SUSTAIN 11 - Semaglutid gegenüber Insulin aspart als Zusatz zu Insulin glargin + Metformin

In einer 52-wöchigen unverblindeten Studie wurden 1 748 Patienten, deren Diabetes mellitus Typ 2nach einer 12-wöchigen Run-in Phase unter Insulin glargin und Metformin unzureichend kontrolliertwar, 1:1 auf Semaglutid einmal wöchentlich (0,5 mg oder 1,0 mg) oder Insulin aspart dreimal täglichrandomisiert. In der eingeschlossenen Population betrug die durchschnittliche Dauer des

Diabetes 13,4 Jahre und der mittlere HbA1c-Wert 8,6 %, mit einem HbA1c-Zielwert von 6,5-7,5 %.

Die Behandlung mit Semaglutid führte zu einer Senkung des HbA1c-Werts in Woche 52 (-1,5 % für

Semaglutid gegenüber -1,2 % für Insulin aspart).

Die Anzahl schwerer hypoglykämischer Episoden war in beiden Behandlungsgruppen niedrig(4 Episoden unter Semaglutid gegenüber 7 Episoden unter Insulin aspart).

Das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn sank bis Woche 52 unter Semaglutid (-4,1 kg) und stiegunter Insulin aspart an (+2,8 kg), und der geschätzte Behandlungsunterschied betrug -6,99 kg(95 % KI -7,41 bis 6,57).

VV-LAB-123014 1.0 .

In SUSTAIN 6 (siehe Unterabschnitt 'Kardiovaskuläre Erkrankungen“) waren 123 Patienten bei

Behandlungsbeginn unter einer Sulfonylharnstoff-Monotherapie. Der HbA1c-Ausgangswert betrug für0,5 mg Semaglutid, 1 mg Semaglutid bzw. Placebo 8,2 %, 8,4 % bzw. 8,4 %. In Woche 30 betrug die

Veränderung des HbA1c-Wertes für 0,5 mg Semaglutid, 1 mg Semaglutid bzw. Placebo -1,6 %, -1,5 %bzw. 0,1 %.

Kombination mit Mischinsulin ± 1-2 OAD

In SUSTAIN 6 (siehe Unterabschnitt 'Kardiovaskuläre Erkrankungen“) waren 867 Patienten bei

Behandlungsbeginn unter einer Therapie mit Mischinsulin (mit oder ohne OAD). Der HbA1c-

Ausgangswert betrug für 0,5 mg Semaglutid, 1 mg Semaglutid bzw. Placebo 8,8 %, 8,9 % bzw. 8,9 %.

In Woche 30 betrug die Veränderung des HbA1c-Wertes für 0,5 mg Semaglutid, 1 mg Semaglutid bzw.

Placebo -1,3 %, -1,8 % bzw. -0,4 %.

In einer 104-wöchigen, doppelblinden Studie (SUSTAIN 6) wurden 3 297 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulären Risiko auf 0,5 mg Semaglutid einmal wöchentlich, 1 mg

Semaglutid einmal wöchentlich oder entsprechendes Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapierandomisiert und hiernach für 2 Jahre beobachtet. Insgesamt 98 % der Patienten nahmen bis zum

Studienende teil, und der Vitalstatus von 99,6 % der Patienten war bei Studienende bekannt.

Die Studienpopulation hatte folgende Altersverteilung: 1.598 Patienten (48,5 %) ≥ 65 Jahre,321 (9,7 %) ≥ 75 Jahre und 20 (0,6 %) ≥ 85 Jahre. 2.358 Patienten hatten eine normale oder leichte

Nierenfunktionsstörung, 832 eine mittelschwere und 107 eine schwere Nierenfunktionsstörung oderterminale Niereninsuffizienz. 61 % waren Männer, das mittlere Alter betrug 65 Jahre und der mittlere

BMI lag bei 33 kg/m2. Die durchschnittliche Dauer des Diabetes betrug 13,9 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerenunerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher

Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall.

Die Gesamtzahl der primären MACE-Endpunkte betrug 254, darunter 108 (6,6 %) unter Semaglutidund 146 (8,9 %) unter Placebo. Siehe Abbildung 4 für die Ergebnisse zu den primären und sekundärenkardiovaskulären Endpunkten. Die Behandlung mit Semaglutid resultierte in einer Senkung des

Risikos für einen primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem

Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall um 26 %. Die Gesamtzahl der kardiovaskulären

Todesfälle, nicht-tödlichen Myokardinfarkte und nicht-tödlichen Schlaganfälle betrug 90, 111 bzw.71, davon 44 (2,7 %), 47 (2,9 %) bzw. 27 (1,6 %) unter Semaglutid (Abbildung 4). Die Risikosenkungbeim primären kombinierten Endpunkt ergab sich hauptsächlich aus Verringerungen in der Anzahlnicht tödlicher Schlaganfälle (39 %) und nicht-tödlicher Myokardinfarkte (26 %) (Abbildung 3).

VV-LAB-123014 1.0 .

HR: 0,7495% KI 0,58: 0,95

Anzahl an Risikopatienten

Semaglutid

Placebo

Zeit seit Randomisierung (Woche)

Semaglutid Placebo

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten

Endpunkts: Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher

Schlaganfall (SUSTAIN 6)

Hazard Ratio Semaglutid Placebo(95% KI) N (%) N (%)

FAS 1 648 1 649(100) (100)0,74

Primärer Endpunkt - MACE 108 146(0,58- 0,95) (6,6) (8,9)

Komponenten von MACE0,98 46

Kardiovaskulärer Tod 44(0,65-1,48) (2,7) (2,8)0,61 27 44

Nicht-tödlicher Schlaganfall (0,38-0,99) (1,6) (2,7)

Nicht-tödlicher Myokardinfarkt 0,74 47 64(0,51-1,08) (2,9) (3,9)

Andere sekundäre Endpunkte1,05 62 60

Todesfälle jeglicher Ursachen (0,74-1,50) (3,8) (3,6)0,2 1 5

Begünstigt Semaglutid Begünstigt Placebo

Abbildung 4 Forest plot: Analysen der Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten

Endpunkts, seinen Komponenten und Todesfälle jeglicher Ursachen (SUSTAIN 6)

Es gab 158 Ereignisse neuer oder sich verschlechternder Nephropathie. Die Hazard Ratio [95 % KI]für die Zeit bis zur Nephropathie (neues Auftreten einer anhaltenden Makroalbuminurie, anhaltende

Verdopplung des Serumkreatininwertes, Notwendigkeit einer kontinuierlichen Nierenersatztherapieund Tod aufgrund von Niereninsuffizienz) betrug 0,64 [0,46; 0,88] mit neu auftretender, anhaltender

Makroalbuminurie als Hauptfaktor.

Nierenergebnisse

In einer doppelblinden Nierenendpunkt-Studie (FLOW) wurden 3 533 Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung mit einer eGFR von 50-75 ml/min/1,73 m2 und eines UACR

VV-LAB-123014 1.0 .

Patienten mit Ereignis (%)von > 300 und < 5 000 mg/g oder einer eGFR von 25-<50 ml/min/1,73 m2 und eines UACR von > 100und < 5 000 mg/g randomisiert und erhielten zusätzlich zur Standardtherapie entweder 1 mg

Semaglutid einmal wöchentlich oder ein entsprechendes Placebo.

Die Studie wurde nach der geplanten Interimsanalyse basierend auf der Empfehlung des unabhängigen

Data Monitoring Committee aus Wirksamkeitsgründen vorzeitig gestoppt. Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 40,9 Monate.

Das mittlere Alter der Population betrug 66,6 Jahre und 69,7 % waren männlich. Der mittlere BMI bei

Behandlungsbeginn betrug 32,0 kg/m2. Die mittlere Diabetesdauer zu Studienbeginn betrug 17,4 Jahreund der mittlere HbA1c-Ausgangswert 7,8 % (61,5 mmol/mol). Die mittlere eGFR zu Studienbeginnbetrug 47 ml/min/1,73 m2 und der mediane UACR 568 mg/g. Zu Studienbeginn wurden etwa 95 % der

Patienten mit Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitoren und 16 % mit SGLT2-Inhibitorenbehandelt.

Semaglutid war Placebo, zusätzlich zur Standardbehandlung, in der Prävention des primärenkombinierten Endpunkts bestehend aus einer anhaltenden ≥ 50 %igen Reduktion der eGFR, dem

Beginn einer anhaltenden eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, der Einleitung einer chronischen

Nierenersatztherapie, Nierentod oder kardiovaskulärem Tod mit einer Hazard Ratio von0,76 [0,66; 0,88]95 % KI überlegen, was einer relativen Risikoreduktion des Fortschreitens einer

Nierenerkrankung um 24 % entspricht (siehe Abbildung 5). Die individuellen Komponenten desprimären Kompositums trugen zum Behandlungseffekt bei, allerdings gab es wenige Nierentodesfälle(siehe Abbildung 6).

Semaglutid zeigte eine Überlegenheit gegenüber Placebo, zusätzlich zur Standardbehandlung, bei der

Reduktion der jährlichen Änderungsrate der eGFR mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von1,16 (ml/min/1,73 m2/Jahr) [0,86; 1,47]95 % KI. Die Behandlung mit Semaglutid verbesserte das

Gesamtüberleben mit einer signifikanten Verringerung der Gesamtmortalität (siehe Abbildung 6).

HR: 0,7695 % KI [0,66 - 0,88]

Anzahl an Risikopatienten

Semaglutid

Placebo

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Semaglutid Placebo

Abbildung 5 Kumulative Inzidenzfunktion der Zeit bis zum ersten Auftreten des primärenkombinierten Endpunkts: Beginn einer anhaltenen Reduktion der eGFR um ≥ 50 %, Beginneiner anhaltenden eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, Einleitung einer chronischen

Nierenersatztherapie, Nierentod oder kardiovaskulärer Tod (FLOW)

VV-LAB-123014 1.0 .

Patienten mit Ereignis (%)

Anzahl an Ereignissen/

Analysierte Patienten

HR [95 % KI] (Sema 1,0 mg; Placebo)

Primärer Endpunkt 0,76 [0,66; 0,88] 331/1 767; 410/1 766anhaltende >= 50%ige eGFR-Reduktion 0,73 [0,59; 0,89] 165/1 766; 213/1 766anhaltende eGFR < 15 0,80 [0,61; 1,06] 92/1 767; 110/1 766

Nierenersatztherapie 0,84 [0,63; 1,12] 87/1 767; 100/1 766

Nierentod 0,97 [0,27; 3,49] 5/1 767; 5/1 766

Kardiovaskulärer Tod 0,71 [0,56; 0,89] 123/1 767; 169/1 766

MACE 0,82 [0,68; 0,98] 212/1 767; 254/1 766

Nicht-tödlicher Myokardinfarkt 0,80 [0,55; 1,15] 52/1 767; 64/1 766

Nicht-tödlicher Schlaganfall 1,22 [0,84; 1,77] 63/1 767; 51/1 766

Kardiovaskulärer Tod 0,71 [0,56; 0,89] 123/1 767; 169/1 766

Todesfälle jeglicher Ursachen 0,80 [0,67; 0,95] 227/1 767; 279/1 766

Begünstigt Begünstigt

Sema 1,0 mg Placebo0,2 0,5 1 2 5

Abbildung 6 Forest Plot: Analysen der Zeit bis zum ersten Auftreten des primären kombinierten

Endpunkts und seinen Komponenten, dem ersten Auftreten von MACE und seinen

Komponenten sowie Todesfälle jeglicher Ursachen (FLOW)

Nach einjähriger Behandlung wurde ein Gewichtsverlust von ≥ 5 % bzw. ≥ 10 % für mehr Patientenunter 0,5 mg (46 % bzw. 13 %) und 1 mg (52-62 % bzw. 21-24 %) Semaglutid erzielt als unter denaktiven Vergleichspräparaten Sitagliptin (18 % bzw. 3 %) und Exenatid ER (17 % bzw. 4 %).

In der 40-wöchigen Studie gegenüber Dulaglutid wurde ein Gewichtsverlust von ≥ 5 % und ≥ 10 % fürmehr Patienten unter 0,5 mg Semaglutid (44 % und 14 %) verglichen mit 0,75 mg Dulaglutid (23 %und 3 %) und unter 1 mg Semaglutid (bis zu 63 % und 27 %) verglichen mit 1,5 mg Dulaglutid (30 %und 8 %) erreicht.

Eine signifikante und anhaltende Reduktion des Körpergewichts zwischen Behandlungsbeginn und

Woche 104 wurde für 0,5 mg bzw. 1 mg Semaglutid gegenüber 0,5 mg bzw. 1 mg Placebo, als

Ergänzung zu einer Standardtherapie, in SUSTAIN 6 beobachtet (-3,6 kg bzw. -4,9 kg vs. -0,7 kg bzw.

- 0,5 kg).

In der Nierenendpunkt-Studie FLOW führte die Behandlung mit 1 mg Semaglutid in Woche 104 im

Vergleich zu Placebo zu einer anhaltenden Verringerung des Körpergewichts, zusätzlich zur

Standardbehandlung (-5,6 kg für Semaglutid und -1,4 kg für Placebo).

Signifikante Senkungen des mittleren systolischen Blutdrucks wurden beobachtet, wenn 0,5 mg (3,5-5,1 mmHg) und 1 mg (5,4-7,3 mmHg) Semaglutid in Kombination mit oralen Antidiabetika oder

Basalinsulin angewendet wurde. Beim diastolischen Blutdruck gab es keine signifikanten

Unterschiede zwischen Semaglutid und den Vergleichspräparaten. Die beobachteten Senkungen dessystolischen Blutdrucks für 2 mg bzw. 1 mg Semaglutid in Woche 40 betrugen 5,3 mmHg bzw.4,5 mmHg.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ozempic eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Diabetesmellitus Typ 2 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

VV-LAB-123014 1.0 .

Verglichen mit nativem GLP-1 weist Semaglutid eine verlängerte Halbwertszeit von ungefähr1 Woche auf, wodurch es sich für die einmal wöchentliche subkutane Anwendung eignet. Der

Hauptmechanismus der Verzögerung ist die Albuminbindung, die eine verminderte renale Clearanceund den Schutz vor metabolischem Abbau zur Folge hat. Darüber hinaus ist Semaglutid gegen den

Abbau durch das Enzym DPP-4 stabilisiert.

Die Maximalkonzentration wurde 1 bis 3 Tage nach Verabreichung erreicht. Der Steady State warnach 4-5 Wochen mit einmal wöchentlicher Verabreichung erreicht. Bei Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 betrugen die mittleren Steady State Konzentrationen nach subkutaner Verabreichungvon 0,5 mg und 1 mg Semaglutid ungefähr 16 nmol/l bzw. 30 nmol/l. In der Studie, in der1 mg Semaglutid mit 2 mg Semaglutid verglichen wurde, betrugen die mittleren Steady State

Konzentrationen 27 nmol/l bzw. 54 nmol/l. Die Semaglutid-Exposition stieg für die Dosen von0,5 mg, 1 mg und 2 mg dosisproportional an. Mit einer subkutanen Verabreichung von Semaglutid indas Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm wurde eine ähnliche Exposition erreicht. Dieabsolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Semaglutid betrug 89 %.

Das mittlere Verteilungsvolumen von Semaglutid nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit

Diabetes mellitus Typ 2 betrug ungefähr 12,5 l. Semaglutid war stark an Plasmaalbumin gebunden(> 99 %).

Vor der Ausscheidung wird Semaglutid durch proteolytische Spaltung des Peptid-Backbones undsequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Es wird davonausgegangen, dass an der Verstoffwechselung von Semaglutid das Enzym Neutrale Endopeptidase(NEP) beteiligt ist.

Eine Studie mit einer einzelnen subkutanen Dosis radioaktiv markierten Semaglutids ergab, dass dieprimären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Materialien über Urin und Fäzes verlaufen;dabei wurden ungefähr 2/3 über den Urin und 1/3 über die Fäzes ausgeschieden. Etwa 3 % der Dosiswurden als intaktes Semaglutid über den Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 2 lag die Clearance von Semaglutid bei ungefähr 0,05 l/h. Bei einer Eliminationshalbwertszeitvon ungefähr 1 Woche wird Semaglutid noch ungefähr 5 Wochen nach der letzten Dosis in der

Blutbahn vorhanden sein.

Das Alter hatte gemäß der Daten aus den Phase-3a-Studien mit Patienten im Alter von 20-86 Jahrenkeinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (weiß, schwarz, afroamerikanisch, asiatisch, hispanisch oderlateinamerikanisch, nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch) hatten keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Semaglutid.

Das Körpergewicht wirkt sich auf die Semaglutid-Exposition aus. Bei einem höheren Körpergewichtist die Exposition geringer. Ein Unterschied von 20 % beim Körpergewicht zwischen Einzelpersonen

VV-LAB-123014 1.0 .

führt zu einem Expositionsunterschied von ungefähr 16 %. Semaglutid-Dosen von 0,5 mg und 1 mgführen in einem Bereich von 40-198 kg Körpergewicht zu einer adäquaten systemischen Exposition.

Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht inklinisch relevantem Maße. Dies wurde anhand einer einzelnen Dosis von 0,5 mg Semaglutid bei

Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mittelschwer, schwer oder

Dialysepatienten) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nachgewiesen. Dies zeigtesich auch anhand der Daten von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und eingeschränkter

Nierenfunktion aus Phase-3a-Studien, allerdings war dort die Erfahrung mit Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz begrenzt.

Eine eingeschränkte Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Semaglutid-Exposition. Die

Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einer einzelnen Dosis von 0,5 mg

Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Leberfunktion (leicht, mittelschwer,schwer) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht.

Semaglutid wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.

Die Bildung von Antikörpern gegen Semaglutid trat unter Behandlung mit 1 mg bzw. 2,4 mg

Semaglutid selten auf (siehe Abschnitt 4.8) und die Reaktion schien keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Semaglutid zu haben.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bei Nagetieren beobachtete, nichtletale C-Zelltumoren der Schilddrüse sind ein Klasseneffekt von

GLP-1-Rezeptoragonisten. In 2-jährigen Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen verursachte

Semaglutid bei klinisch relevanten Expositionen C-Zelltumoren der Schilddrüse. Im Zusammenhangmit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren beobachtet. Die C-Zelltumoren bei Nagetierenwerden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten

Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschenwird als gering eingestuft, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden.

In Fertilitätsstudien an Ratten beeinträchtigte Semaglutid das Deckverhalten oder die Fertilitätmännlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen

Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahlder Corpora lutea (Ovulationen) beobachtet.

Bei embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten verursachte Semaglutid Embryotoxizität bei

Expositionen, die unter den klinisch relevanten Werten lagen. Semaglutid verursachte deutliche

Reduktionen des mütterlichen Körpergewichts und Verminderungen des Überlebens und Wachstumsvon Embryonen. Bei Föten wurden schwere skelettale und viszerale Missbildungen beobachtet,darunter Auswirkungen auf lange Knochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefäße und Hirnventrikel.

Mechanistische Auswertungen deuten darauf hin, dass an der Embryotoxizität eine durch den GLP-1-Rezeptor vermittelte Beeinträchtigung der Nährstoffversorgung des Embryos über den Dottersackder Ratte beteiligt ist. Aufgrund der anatomischen und funktionellen Unterschiede des Dottersackszwischen den Spezies und aufgrund der fehlenden Expression des GLP-1-Rezeptors im Dottersacknichtmenschlicher Primaten gilt es als unwahrscheinlich, dass dieser Mechanismus für den Menschen

VV-LAB-123014 1.0 .

relevant ist. Jedoch kann eine direkte Auswirkung von Semaglutid auf den Fötus nicht ausgeschlossenwerden.

In Entwicklungstoxizitätsstudien mit Kaninchen und Javaneraffen wurden bei klinisch relevanten

Expositionen vermehrt Aborte und eine leicht erhöhte Inzidenz fötaler Anomalien beobachtet. Die

Ergebnisse fallen mit deutlichem mütterlichen Gewichtsverlust von bis zu 16 % zusammen. Ob diese

Effekte mit der verminderten mütterlichen Futteraufnahme als direkte Wirkung von GLP-1zusammenhängen, ist unbekannt.

Das postnatale Wachstum und die postnatale Entwicklung wurden an Javaneraffen beurteilt. Die

Neugeborenen waren bei der Geburt geringfügig kleiner, holten aber während der Stillzeit auf.

Bei jugendlichen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutid eine verzögerte

Geschlechtsreife. Diese Verzögerungen hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität und reproduktive

Kapazität beider Geschlechter oder auf die Fähigkeit der Weibchen eine Schwangerschaftaufrechtzuerhalten.

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Phenol

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg3 Jahre.

Haltbarkeit nach der ersten Anwendung: 6 Wochen.

Nicht über 30 °C lagern, oder im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) lagern. Ozempic nicht einfrieren. Die

Penkappe aufgesetzt lassen, wenn der Pen nicht verwendet wird, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) lagern. Vom Kühlelement fernhalten.

Ozempic nicht einfrieren.

Die Penkappe aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

VV-LAB-123014 1.0 .

1,5 ml oder 3 ml Patrone aus Glas (Glasart I), die an einem Ende mit einem Gummikolben(Chlorbutyl) und am anderen Ende mit einer Kappe aus Aluminium mit einem eingesetzten,laminierten Gummiplättchen (Brombutyl/Polyisopren) verschlossen ist. Die Patrone ist in einen

Einweg-Fertigpen aus Polypropylen, Polyoxymethylen, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styroleingesetzt.

Jeder Fertigpen enthält 1,5 ml Lösung und kann 4 Dosen von 0,25 mg abgeben.1 Fertigpen und 4 NovoFine Plus Einweg-Nadeln

Ozempic 0,5 mg Injektionslösung1,5 ml: Jeder Fertigpen enthält 1,5 ml Lösung und kann 4 Dosen von 0,5 mg abgeben.1 Fertigpen und 4 NovoFine Plus Einweg-Nadeln3 Fertigpens und 12 NovoFine Plus Einweg-Nadeln3 ml: Jeder Fertigpen enthält 3 ml Lösung und kann 4 Dosen von 0,5 mg abgeben.1 Fertigpen und 4 NovoFine Plus Einweg-Nadeln3 Fertigpens und 12 NovoFine Plus Einweg-Nadeln

Jeder Fertigpen enthält 3 ml Lösung und kann 4 Dosen von 1 mg abgeben.1 Fertigpen und 4 NovoFine Plus Einweg-Nadeln3 Fertigpens und 12 NovoFine Plus Einweg-Nadeln

Jeder Fertigpen enthält 3 ml Lösung und kann 4 Dosen von 2 mg abgeben.1 Fertigpen und 4 NovoFine Plus Einweg-Nadeln3 Fertigpens und 12 NovoFine Plus Einweg-Nadeln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der Patient ist anzuweisen, die Injektionsnadel nach jeder Injektion zu entsorgen und den Pen ohneaufgesetzte Injektionsnadel aufzubewahren. Dies kann dazu beitragen, verstopfte Nadeln,

Verunreinigungen, Infektionen, das Auslaufen von Lösung und ungenaue Dosierungen zu vermeiden.

Der Pen darf nur von einer Person verwendet werden.

Ozempic darf nicht verwendet werden, wenn es nicht klar und farblos oder nahezu farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Ozempic darf nicht mehr verwendet werden.

Ozempic kann mit 30G, 31G und 32G Einweg-Nadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm verwendetwerden.

Jegliches nicht verwendetes Arzneimittel sowie anderes Abfallmaterial sind entsprechend dennationalen Anforderungen zu beseitigen.

VV-LAB-123014 1.0 .

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

EU/1/17/1251/002

EU/1/17/1251/003

EU/1/17/1251/004

EU/1/17/1251/005

EU/1/17/1251/006

EU/1/17/1251/010

EU/1/17/1251/011

EU/1/17/1251/012

EU/1/17/1251/013

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Februar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

VV-LAB-123014 1.0 .