OVALEAP 300UI / 0.5ml injektionslösung merkblatt medikamente

Ovaleap 300 I.E./0,5 ml Injektionslösung

Ovaleap 450 I.E./0,75 ml Injektionslösung

Ovaleap 900 I.E./1,5 ml Injektionslösung

Jeder ml Lösung enthält 600 I.E. (entspricht 44 Mikrogramm) Follitropin alfa*.

Ovaleap 300 I.E./0,5 ml Injektionslösung

Jede Patrone enthält 300 I.E. (entspricht 22 Mikrogramm) Follitropin alfa in 0,5 ml Injektionslösung.

Ovaleap 450 I.E./0,75 ml Injektionslösung

Jede Patrone enthält 450 I.E. (entspricht 33 Mikrogramm) Follitropin alfa in 0,75 ml Injektionslösung.

Ovaleap 900 I.E./1,5 ml Injektionslösung

Jede Patrone enthält 900 I.E. (entspricht 66 Mikrogramm) Follitropin alfa in 1,5 ml Injektionslösung.

*Follitropin alfa (rekombinantes humanes Follikel-stimulierendes Hormon [r-hFSH]) wird mittelsrekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO DHFR-)gewonnen.

Ovaleap enthält 0,02 mg pro ml Benzalkoniumchlorid.

Ovaleap enthält 10,0 mg pro ml Benzylalkohol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose Lösung.

Der pH-Wert der Lösung beträgt 6,8 bis 7,2.

Erwachsene Frauen

* Anovulation (einschließlich polyzystisches Ovarialsyndrom) bei Frauen, die auf eine

Behandlung mit Clomifencitrat nicht angesprochen haben.

* Stimulation einer multifollikulären Entwicklung bei Frauen, die sich einer Superovulation zur

Vorbereitung auf eine Technik der assistierten Reproduktion (ART), wie In-vitro-Fertilisation(IVF), Intratubarem Gametentransfer oder Intratubarem Zygotentransfer unterziehen.

* Ovaleap wird zusammen mit luteinisierendem Hormon (LH) zur Stimulation der Follikelreifungbei Frauen angewendet, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen.

Erwachsene Männer

* Ovaleap wird zusammen mit humanem Choriongonadotropin (hCG) zur Stimulation der

Spermatogenese bei Männern angewendet, die an angeborenem oder erworbenemhypogonadotropem Hypogonadismus leiden.

Die Behandlung mit Follitropin alfa sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der inder Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Die Dosisempfehlungen für Follitropin alfa entsprechen den für urinäres FSH gebräuchlichen

Dosierungen. Klinische Untersuchungen von Follitropin alfa zeigen, dass sich die tägliche Dosis,

Anwendungsschemata und Therapieüberwachung nicht von den für urinäres FSH üblichen Methodenunterscheiden. Es wird angeraten, sich an die nachfolgend aufgeführten, empfohlenen Anfangsdosenzu halten.

Klinische Vergleichsstudien haben gezeigt, dass die Patienten mit Follitropin alfa im Vergleich zuurinärem FSH durchschnittlich eine niedrigere Gesamtdosis und eine kürzere Behandlungsdauerbenötigen. Deshalb wird es als gerechtfertigt angesehen, eine niedrigere Gesamtdosis von Follitropinalfa zu geben, als normalerweise bei urinärem FSH gebräuchlich ist, nicht nur, um die Entwicklungder Follikel zu optimieren, sondern auch, um das Risiko einer unerwünschten ovariellen

Hyperstimulation zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1).

Frauen mit Anovulation (einschließlich polyzystisches Ovarialsyndrom)

Follitropin alfa wird über einen bestimmten Zeitraum täglich injiziert. Bei Frauen mit Menstruationsollte die Behandlung innerhalb der ersten 7 Tage des Menstruationszyklus beginnen.

Üblicherweise wird die Therapie mit 75 bis 150 I.E. FSH täglich begonnen. Die Dosis kann um37,5 I.E. oder 75 I.E. in 7- oder vorzugsweise 14-tägigen Intervallen gesteigert werden, sofern dies füreine adäquate, nicht überschießende Stimulation des Follikelwachstums erforderlich ist. Die

Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin angepasst werden, die durch Bestimmungder Follikelgröße im Ultraschall und/oder durch Messungen des Östrogenspiegels beurteilt werdenkann. Die maximale Tagesdosis liegt üblicherweise bei Gaben bis zu 225 I.E. FSH. Falls nach 4-wöchiger Behandlung kein Erfolg zu verzeichnen ist, sollte die Stimulation in diesem Zyklusabgebrochen und die Patientin weiteren Untersuchungen unterzogen werden; anschließend kann einneuer Zyklus mit höherer Anfangsdosierung begonnen werden.

Nach erfolgreicher Stimulation werden 24 bis 48 Stunden nach der letzten Follitropin-alfa-Injektioneinmalig 250 Mikrogramm rekombinantes Choriongonadotropin alfa (r-hCG) oder 5 000 bis10 000 I.E. hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der hCG-Injektion und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ kann eine intrauterine Inseminationdurchgeführt werden.

Bei überschießender ovarieller Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen(siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung sollte im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren Dosis wiederaufgenommen werden.

Stimulationstherapie zur Erreichung einer mehrfachen Follikelreifung bei Frauen vor

In-vitro-Fertilisation oder anderen ART-Methoden

Die Behandlung für die Superovulation beginnt gewöhnlich am 2. oder 3. Zyklustag mit der

Anwendung von täglich 150 bis 225 I.E. Follitropin alfa. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eineausreichende Follikelreifung (beurteilt durch Monitoring der Serum-Östrogenspiegel und/oder

Ultraschalluntersuchung) erzielt ist, wobei die Dosis der ovariellen Reaktion der Patientin angepasstwird (üblicherweise bis maximal 450 I.E. täglich). Im Allgemeinen wird etwa am zehnten

Behandlungstag eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt (Spanne: 5 bis 20 Tage).

Um die Endreifung der Follikel zu induzieren, werden 250 Mikrogramm r-hCG oder 5 000 I.E. bis10 000 I.E. hCG einmalig 24 bis 48 Stunden nach der letzten Follitropin-alfa-Injektion verabreicht.

Eine gängige Behandlung zur Unterdrückung des endogenen LH-Peaks und zur Kontrolle dertonischen LH-Werte ist die Downregulation mit einem GnRH-Agonisten oder -Antagonisten (GnRHist Gonadotropin freisetzendes Hormon). Bei einer Downregulation wird mit der Anwendung von

Follitropin alfa üblicherweise etwa 2 Wochen nach Beginn der Agonist-Verabreichung begonnen. Die

Behandlung mit beiden Präparaten wird fortgeführt bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzieltist. Beispielsweise werden nach einer zweiwöchigen Vorbehandlung mit einem Agonisten währendder ersten 7 Tage 150 bis 225 I.E. Follitropin alfa pro Tag verabreicht. Danach wird die Dosis derovariellen Reaktion angepasst.

Die Erfahrungen mit IVF zeigen, dass im Allgemeinen die Erfolgschancen der Behandlung währendder ersten 4 Behandlungsversuche stabil bleiben und danach allmählich abnehmen.

Frauen mit schwerem LH- und FSH-Mangel

Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel leiden, ist das Ziel der Anwendung von Follitropin alfazusammen mit luteinisierendem Hormon (LH) die Unterstützung der Follikelentwicklung mitanschließender endgültiger Reifung nach Gabe von hCG. Follitropin alfa muss über einen bestimmten

Zeitraum täglich zusammen mit Lutropin alfa injiziert werden. Falls diese Patientin unter Amenorrhoeleidet und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist, kann jederzeit mit der Behandlung begonnenwerden.

Üblicherweise wird die Therapie mit täglich 75 I.E. Lutropin alfa und 75 bis 150 I.E. FSH begonnen.

Die Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin angepasst werden, die durch

Bestimmung der Follikelgröße im Ultraschall und durch Messungen des Östrogenspiegels beurteiltwerden kann.

Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte die Anpassung der Dosierung vorzugsweisein Intervallen von 7 bis 14 Tagen und in Schritten von 37,5 bis 75 I.E. erfolgen. Es ist möglich, die

Stimulationsdauer in jedem beliebigen Zyklus auf bis zu 5 Wochen auszudehnen.

Nach erfolgreicher Stimulation werden 24 bis 48 Stunden nach der letzten Injektion von Follitropinalfa und Lutropin alfa einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5 000 I.E. bis 10 000 I.E. hCG injiziert.

Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauf folgenden Tag

Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ kann eine intrauterine Insemination oder abhängig von derärztlichen Einschätzung des Falles ein anderes medizinisch assistiertes Reproduktionsverfahrendurchgeführt werden.

Eine Unterstützung der Lutealphase kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein

Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Corpus-Luteum-Insuffizienz führenkann.

Bei überschießender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die

Behandlung sollte im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wieder aufgenommen werden(siehe Abschnitt 4.4).

Männer mit hypogonadotropem Hypogonadismus

Follitropin alfa soll über einen Zeitraum von mindestens 4 Monaten dreimal pro Woche in einer Dosisvon 150 I.E. zusammen mit hCG angewendet werden. Wenn der Patient nach dieser Zeit keineerwünschte Reaktion zeigt, kann die Kombinationstherapie fortgesetzt werden. Klinische Erfahrungenzeigen, dass eine Behandlung von 18 Monaten und länger erforderlich sein kann, um die

Spermatogenese zu induzieren.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Follitropin alfa bei älteren Patienten. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Follitropin alfa bei älteren Patienten ist nicht erwiesen.

Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Follitropin alfa bei Patienten miteingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist nicht erwiesen.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Follitropin alfa bei Kindern und Jugendlichen.

Ovaleap wird subkutan angewendet. Die erste Injektion muss unter direkter ärztlicher Aufsichterfolgen. Die Selbstinjektion sollte nur durch solche Patienten erfolgen, die motiviert und ausreichendgeschult sind und die Möglichkeit haben, fachkundigen Rat einzuholen.

Da die Mehrfachdosis-Patrone für mehrere Injektionen vorgesehen ist, sollten die Patienten klare

Anweisungen erhalten, um einen Fehlgebrauch des Arzneimittels zu vermeiden.

Die Ovaleap-Patrone ist ausschließlich für die Anwendung mit dem Ovaleap-Pen bestimmt, derseparat erhältlich ist. Hinweise zur Anwendung mit dem Ovaleap-Pen siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Follitropin alfa, FSH oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile;

* Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse;

* Vergrößerung der Ovarien oder Ovarialzysten, sofern sie nicht durch ein polyzystisches

Ovarialsyndrom bedingt oder unbekannter Ursache sind;

* gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache;

* Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom.

Ovaleap darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreichtwerden kann, wie zum Beispiel bei:

* primärer Ovarialinsuffizienz;

* Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;

* fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;

* primärer testikulärer Insuffizienz.

Um die Nachverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sind der Handelsname sowie die

Chargennummer des angewendeten Arzneimittels in der Patientenakte auf eindeutige Art und Weiseaufzuzeichnen.

Follitropin alfa ist eine stark wirkende gonadotrope Substanz, die leichte bis schwere Nebenwirkungenverursachen kann. Sie darf nur von Ärzten angewendet werden, die mit Fertilitätsproblemen und deren

Behandlung umfassend vertraut sind.

Die Gonadotropintherapie erfordert einen gewissen zeitlichen Aufwand seitens der Ärzte und desmedizinischem Fachpersonals sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Einrichtungen zum

Zyklus-Monitoring. Ein sicherer und wirksamer Einsatz von Follitropin alfa erfordert die

Überwachung der ovariellen Reaktion der Frauen mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombinationmit regelmäßigen Messungen der Östradiolwerte im Serum. Die ovarielle Reaktion verschiedener

Patientinnen auf die FSH-Gabe kann zu einem gewissen Grad variieren - manche Patientinnen zeigeneine unzureichende ovarielle Reaktion auf FSH, andere eine übersteigerte Reaktion. Es sollte bei

Männern wie Frauen jeweils die geringste wirksame Dosis zur Erreichung des Behandlungszielsverwendet werden.

Porphyrie

Patienten, die an Porphyrie leiden oder bei denen Porphyriefälle in der Familie bekannt sind, müssenwährend der Behandlung mit Follitropin alfa engmaschig überwacht werden. Eine Verschlechterungoder erstes Auftreten einer Porphyrie kann ein Absetzen der Behandlung erforderlich machen.

Behandlung von Frauen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genauabgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft festgestellt sein. Insbesonderemüssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämieuntersucht und entsprechend behandelt werden.

Unabhängig davon, ob die Stimulation des Follikelwachstums als Behandlung der anovulatorischen

Infertilität oder als assistierte Reproduktion durchgeführt wird, kann bei Patientinnen eine

Vergrößerung der Ovarien oder eine Überstimulation auftreten. Durch Anwendung der empfohlenen

Follitropin-alfa-Dosis und des Behandlungsschemas sowie durch eine sorgfältige Überwachung der

Therapie wird die Häufigkeit solcher Vorkommnisse minimiert. Zur exakten Interpretation der

Parameter der Follikelentwicklung und Follikelreifung sollte der Arzt Erfahrung in der Interpretationder relevanten Untersuchungsergebnisse besitzen.

In klinischen Studien wurde belegt, dass die Sensitivität der Ovarien auf Follitropin alfa erhöht wird,wenn es zusammen mit Lutropin alfa angewendet wird. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosisangezeigt ist, sollte die Anpassung der Dosis vorzugsweise in 7 bis 14-tägigen Intervallen und in

Schritten von 37,5 bis 75 I.E. erfolgen.

Es wurde kein direkter Vergleich von Follitropin alfa/LH mit humanem Menopausengonadotropin(hMG) durchgeführt. Ein Vergleich mit historischen Daten zeigt, dass die unter Follitropin alfa/LHerreichte Ovulationsrate vergleichbar der unter hMG erreichten Ovulationsrate ist.

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

Eine gewisse Vergrößerung der Ovarien ist bei einer kontrollierten ovariellen Stimulation zu erwarten.

Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom tritt dies häufiger auf und bildet sich für gewöhnlichohne Behandlung wieder zurück.

Im Gegensatz zu einer unkomplizierten Vergrößerung der Ovarien ist ein OHSS ein Zustand, der sichin zunehmendem Schweregrad manifestieren kann. Er umfasst eine deutliche Vergrößerung der

Ovarien, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität,welche zu einer Flüssigkeitsansammlung in den peritonealen, pleuralen und selten auch in denperikardialen Körperhöhlen führen kann.

Folgende Symptomatik kann in schweren Fällen eines OHSS beobachtet werden:

Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, gravierende Vergrößerung der Ovarien, Gewichtszunahme,

Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Bei einer klinischen Untersuchung können auch Hypovolämie, Hämokonzentration, Störungen im

Elektrolythaushalt, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüsse, Hydrothorax oder akute Atemnotfestgestellt werden. Sehr selten können bei einem schweren OHSS Komplikationen auftreten wie

Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse, z. B. Lungenembolie, ischämischer Schlaganfalloder Herzinfarkt.

Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung eines OHSS umfassen junges Alter, fettfreie

Körpermasse, polyzystisches Ovarialsyndrom, höhere Dosen exogener Gonadotropine, hohe absoluteoder rasch ansteigende Östradiolspiegel im Serum und frühere OHSS-Episoden,. eine hohe Anzahlsich entwickelnder Ovarialfollikel sowie eine hohe Anzahl gewonnener Eizellen in Zyklen mitassistierter Reproduktion (ART).

Durch Einhaltung der empfohlenen Follitropin-alfa-Dosis und des empfohlenen Behandlungsschemaskann das Risiko einer ovariellen Überstimulation minimiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Zur frühzeitigen Identifizierung von Risikofaktoren werden die Überwachung der Stimulationszyklenmittels Ultraschall sowie Bestimmungen der Östradiolspiegel empfohlen.

Es liegen Hinweise vor, dass hCG eine Schlüsselrolle bei der Auslösung eines OHSS spielt und dassdas Syndrom schwerwiegender und langwieriger verlaufen kann, wenn eine Schwangerschaft eintritt.

Es ist deshalb empfehlenswert, bei Anzeichen einer ovariellen Überstimulation (z. B. ein

Östradiolspiegel im Serum von > 5 500 pg/ml oder > 20 200 pmol/l und/oder insgesamt ≥ 40 Follikel)kein hCG zu geben und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Geschlechtsverkehrzu haben oder geeignete Verhütungsmethoden (Barrieremethoden) anzuwenden. Ein OHSS kann sichrasch (innerhalb von 24 Stunden) oder innerhalb einiger Tage entwickeln und zu einemschwerwiegenden medizinischen Ereignis werden. Es tritt zumeist nach Beendigung der

Hormonbehandlung auf und ist etwa 7 bis 10 Tage nach der Behandlung am stärksten ausgeprägt.

Deshalb sollten die Patientinnen über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen nach der hCG-Gabeunter Beobachtung bleiben.

Bei der assistierten Reproduktion kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Überstimulation verringert werden.

Ein leichtes oder mittelschweres OHSS klingt normalerweise spontan ab. Wenn es zu einem schweren

OHSS kommt, wird empfohlen, eine noch laufende Gonadotropinbehandlung ggf. abzubrechen, die

Patientin zu hospitalisieren und mit einer geeigneten Therapie gegen OHSS zu beginnen.

Mehrlingsschwangerschaften

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer

Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Bei den meisten

Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Mehrlingsschwangerschaften,insbesondere die höherer Ordnung, bergen ein erhöhtes Risiko für maternale und perinatale

Komplikationen.

Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die sorgfältige Überwachung derovariellen Reaktion empfohlen.

Bei Patientinnen, die sich einer assistierten Reproduktion unterziehen, steht das Risiko einer

Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich mit der Anzahl der übertragenen Embryonen, ihrer Qualitätund dem Alter der Patientin im Zusammenhang.

Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potenzielle Risiko einer

Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.

Fehlgeburten

Die Häufigkeit von Fehlgeburten oder Schwangerschaftsabbrüchen ist bei Patientinnen, die sich einer

Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als nacheiner natürlichen Empfängnis.

Ektope Schwangerschaften

Bei Frauen mit Eileitererkrankungen in der Anamnese besteht das Risiko einer ektopen

Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch

Fertilitätsbehandlungen eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopen Schwangerschaft nach

Anwendung einer Technik der assistierten Reproduktion liegt höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Neoplasmen der Fortpflanzungsorgane

Bei Frauen, die sich mehrfachen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen haben,wurde von gutartigen wie auch von bösartigen Neoplasmen der Ovarien und anderer

Fortpflanzungsorgane berichtet. Bisher konnte noch nicht geklärt werden, ob eine Behandlung mit

Gonadotropinen Einfluss auf das Risiko unfruchtbarer Frauen für diese Tumoren hat.

Kongenitale Missbildungen

Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten

Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Empfängnis. Es wird angenommen, dassdies auf eine unterschiedliche Vorbelastung der Eltern (z. B. Alter der Mutter, Eigenschaften der

Spermien) und Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.

Bei Frauen mit kürzlich aufgetretenen oder bestehenden thromboembolischen Erkrankungen oder bei

Frauen mit allgemeinen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie eine eigene oderfamiliäre Anamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko einer Verschlechterung bzw. des

Auftretens solcher Ereignisse weiter erhöhen. Bei diesen Patientinnen muss eine genaue Nutzen-

Risiko-Abwägung erfolgen. Eine Schwangerschaft bzw. ein OHSS bergen jedoch bereits an sich einerhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse.

Behandlung von Männern

Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patientensprechen auf eine Therapie mit Follitropin alfa/hCG nicht an. Follitropin alfa sollte nicht angewendetwerden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann.

Es wird empfohlen, 4 bis 6 Monate nach Beginn der Behandlung zur Beurteilung des Ansprechenseine Spermauntersuchung durchzuführen.

Benzalkoniumchloridgehalt

Ovaleap enthält 0,02 mg/ml Benzalkoniumchlorid.

Benzylalkoholgehalt

Ovaleap enthält 10,0 mg/ml Benzylalkohol.

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen verursachen.

Große Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ('metabolische Azidose')nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen miteingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sowie bei schwangeren oder stillenden Frauen.

Ovaleap enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h., es ist nahezu 'natriumfrei“.

Gleichzeitige Anwendung von Follitropin alfa zusammen mit anderen Arzneimitteln zur ovariellen

Stimulation (z. B. hCG, Clomifencitrat) kann die follikuläre Reaktion verstärken, wohingegen beigleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten oder -Antagonisten zur hypophysären

Desensibilisierung eine höhere Dosis von Follitropin alfa erforderlich sein kann, um eine adäquateovarielle Reaktion zu erzielen. Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittelnwurden bisher bei einer Follitropin-alfa-Therapie nicht beobachtet.

Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Ovaleap während einer Schwangerschaft. Daten übereine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Follitropin alfa hin.

In tierexperimentellen Studien wurde keine teratogene Wirkung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Esliegen keine ausreichenden Daten über exponierte Schwangere vor, um eine teratogene Wirkung von

Follitropin alfa auszuschließen.

Ovaleap ist während der Stillzeit nicht indiziert.

Ovaleap ist zur Anwendung bei Infertilität indiziert (siehe Abschnitt 4.1).

Ovaleap hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Ovarialzysten und lokale

Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Rötung, Bluterguss, Schwellung und/oder

Reizung an der Injektionsstelle).

Häufig wurde über ein OHSS leichten oder mittleren Schweregrades berichtet, das als intrinsisches

Risiko des Stimulationsprozesses angesehen werden muss. Ein schweres OHSS tritt gelegentlich auf(siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten kann es zu einer Thromboembolie kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Behandlung von Frauen

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei Frauen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Sehr selten Leichte bis schwerwiegende

Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich anaphylaktischer

Reaktionen und Schock

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems

Gefäßerkrankungen Sehr selten Thromboembolien (sowohl in

Zusammenhang mit als auchunabhängig von einem OHSS)

Erkrankungen der Atemwege, Sehr selten Exazerbation oder Verstärkungdes Brustraums und von Asthma

Mediastinums

Erkrankungen des Häufig Bauchschmerzen, aufgeblähter

Gastrointestinaltrakts Bauch, abdominale

Beschwerden, Übelkeit,

Erbrechen, Diarrhoe

Erkrankungen der Sehr häufig Ovarialzysten

Geschlechtsorgane und der Häufig Leichtes oder mittelschweres

Brustdrüse OHSS (einschließlich der damitverbundenen Symptomatik)

Gelegentlich Schweres OHSS (einschließlichder damit verbundenen

Symptomatik) (siehe

Abschnitt 4.4)

Selten Komplikationen in

Zusammenhang mit einemschweren OHSS

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Reaktionen an der

Beschwerden am Injektionsstelle (z. B.

Verabreichungsort Schmerzen, Rötung, Bluterguss,

Schwellung und/oder Reizungan der Injektionsstelle)

Behandlung von Männern

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Männern

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Sehr selten Leichte bis schwerwiegende

Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich anaphylaktischer

Reaktionen und Schock

Erkrankungen der Atemwege, Sehr selten Exazerbation oder Verstärkungdes Brustraums und von Asthma

Mediastinums

Erkrankungen der Haut und Häufig Aknedes Unterhautzellgewebes

Erkrankungen der Häufig Gynäkomastie, Varikozele

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Reaktionen an der

Beschwerden am Injektionsstelle (z. B.

Verabreichungsort Schmerzen, Rötung, Bluterguss,

Schwellung und/oder Reizungan der Injektionsstelle)

Untersuchungen Häufig Gewichtszunahme

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Follitropin alfa sind nicht bekannt, es besteht jedoch die

Möglichkeit für das Auftreten eines OHSS (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems,

Gonadotropine, ATC-Code: G03GA05.

Ovaleap ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Das follikelstimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH) werden vom

Hypophysenvorderlappen als Reaktion auf GnRH abgesondert und spielen eine komplementäre Rollebei der Follikelentwicklung und Ovulation. FSH stimuliert die Entwicklung der Ovarialfollikel,während die LH-Wirkung an der Follikelentwicklung, Steroidogenese und Reifung beteiligt ist.

Nach Verabreichung von r-hFSH sind die Spiegel von Inhibin und Östradiol (E2) erhöht, mitanschließender Induktion der Follikelentwicklung. Der Anstieg des Inhibin-Serumspiegels erfolgtschnell und kann bereits am dritten Tag der r-hFSH-Verabreichung beobachtet werden, während der

E2-Spiegel mehr Zeit benötigt und ein Anstieg erst ab dem vierten Tag der Behandlung zu beobachtenist. Nach etwa 4 bis 5 Tagen täglicher r-hFSH-Gabe beginnt das Gesamtfollikelvolumen anzusteigenund der maximale Effekt wird, abhängig vom Ansprechen der Patientin, nach etwa 10 Tagen ab

Beginn der r-hFSH-Gabe erreicht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Frauen

In klinischen Studien wurden Patientinnen mit schwerem FSH- und LH-Mangel durch endogene LH-

Serumspiegel von < 1,2 I.E./l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es solltejedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Laborsgibt.

In klinischen Studien, die r-hFSH (Follitropin alfa) und urinäres FSH im Rahmen der ART (sieheuntenstehende Tabelle 3) und zur Ovulationsinduktion verglichen, war Follitropin alfa wirksamer alsurinäres FSH im Hinblick auf eine niedrigere Gesamtdosis und eine kürzere Behandlungsdauer, diebenötigt wurde, um eine Follikelreifung einzuleiten.

Bei Anwendung von Follitropin alfa im Rahmen der ART wurden bei einer niedrigeren Gesamtdosisund bei kürzerer Behandlungsdauer im Vergleich zu urinärem FSH mehr Eizellen gewonnen.

Tabelle 3: Ergebnisse von Studie GF 8407 (randomisierte Studie im Parallelgruppendesign zur

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Follitropin alfa im Vergleich zu urinärem FSH im Rahmen von

ART)

Follitropin alfa urinäres FSH(n = 130) (n = 116)

Anzahl der gewonnenen Eizellen 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8

Benötigte Tage für FSH-Stimulation 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3

Erforderliche FSH-Gesamtdosis (Anzahl 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6an FSH 75 I.E. Ampullen)

Notwendigkeit, die Dosis zu erhöhen (%) 56,2 85,3

Die Unterschiede zwischen den zwei Gruppen waren für alle aufgelisteten Kriterien statistischsignifikant (p < 0,05).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Männern

Bei Männern mit FSH-Mangel induziert Follitropin alfa bei gleichzeitiger Anwendung von hCG übermindestens 4 Monate hinweg die Spermatogenese.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Follitropin alfa und Lutropin alfa gibt es keinepharmakokinetische Wechselwirkung.

Nach intravenöser Injektion wird Follitropin alfa im Extrazellularraum mit einer initialen

Halbwertszeit von 2 Stunden verteilt und mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 14 bis17 Stunden aus dem Körper ausgeschieden. Das Verteilungsvolumen im Steady-state liegt zwischen 9und 11 l.

Nach subkutaner Gabe beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 66 % und die scheinbare terminale

Halbwertszeit liegt im Bereich von 24 bis 59 Stunden. Die Dosisproportionalität nach subkutaner

Gabe wurde für bis zu 900 IE nachgewiesen. Bei wiederholter Gabe wird Follitropin alfa 3-fachakkumuliert und ein Steady-state wird nach 3 bis 4 Tagen erreicht.

Die Gesamt-Clearance liegt bei 0,6 l/Std. und ca. 12 % der applizierten Dosis von Follitropin alfa wirdmit dem Urin ausgeschieden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur akuten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe und

Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen,welche sich zusätzlich zu den bereits in anderen Abschnitten dieser Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels erwähnten Eigenschaften ergeben würden.

Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei Ratten beobachtet, denen über einen längeren Zeitraumpharmakologische Dosierungen von Follitropin alfa (≥ 40 I.E./kg/Tag) verabreicht wurden.

Bei Gabe von hohen Dosen (≥ 5 I.E./kg/Tag) verursachte Follitropin alfa eine Abnahme der Anzahllebensfähiger Föten ohne dabei teratogen zu sein, sowie eine Wehenanomalie ähnlich, wie sie nach

Gabe von humanem Menopausengonadotropin (hMG) aus Urin beobachtet wurde. Da die Anwendungvon Ovaleap in der Schwangerschaft jedoch nicht indiziert ist, sind diese Daten von untergeordneterklinischer Bedeutung.

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriumhydroxid (2 M) (zur pH-Einstellung)

Mannitol

Methionin

Benzalkoniumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Dauer der Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen nach Anbruch

Die in den Pen eingelegte Patrone kann höchstens 28 Tage aufbewahrt werden. Nicht über 25 °Clagern. Der Patient soll das Datum der ersten Anwendung in dem Patiententagebuch notieren, das dem

Ovaleap-Pen beiliegt.

Die Kappe des Pens muss nach jeder Injektion wieder auf den Pen aufgesetzt werden, um den Inhaltvor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Patrone im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Arzneimittel kann ungeöffnet innerhalb der Dauer der Haltbarkeit aus dem Kühlschrankgenommen und ohne erneute Kühlung bis zu 3 Monate aufbewahrt werden. Nicht über 25 °C lagern.

Ist das Arzneimittel nach 3 Monaten nicht verwendet worden, muss es verworfen werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Ovaleap 300 I.E./0,5 ml Injektionslösung

Patrone (Typ-I-Glas) mit einem Gummikolben (Brombutylgummi) und einer Bördelkappe(Aluminium) mit Septum (Brombutylgummi); sie enthält 0,5 ml Lösung.

Injektionsnadeln (Edelstahl; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½').

Packungsgröße mit 1 Patrone und 10 Injektionsnadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Ovaleap 450 I.E./0,75 ml Injektionslösung

Patrone (Typ-I-Glas) mit einem Gummikolben (Brombutylgummi) und einer Bördelkappe(Aluminium) mit Septum (Brombutylgummi); sie enthält 0,75 ml Lösung.

Injektionsnadeln (Edelstahl; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½').

Packungsgröße mit 1 Patrone und 10 Injektionsnadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Ovaleap 900 I.E./1,5 ml Injektionslösung

Patrone (Typ-I-Glas) mit einem Gummikolben (Brombutylgummi) und einer Bördelkappe(Aluminium) mit Septum (Brombutylgummi); sie enthält 1,5 ml Lösung.

Injektionsnadeln (Edelstahl; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½').

Packungsgröße mit 1 Patrone und 20 Injektionsnadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Die Lösung darf nicht angewendet werden, wenn sie Schwebstoffe enthält oder nicht klar ist.

Ovaleap ist nur für die Anwendung mit dem Ovaleap-Pen bestimmt. Die Anwendungshinweise für den

Pen müssen genau eingehalten werden.

Jede Patrone darf nur von einem einzigen Patienten verwendet werden.

Leere Patronen dürfen nicht wieder aufgefüllt werden. Der Inhalt der Ovaleap-Patronen darf nicht mitanderen Arzneimitteln in der Patrone gemischt werden.

Benutzte Injektionsnadeln sind nach der Injektion unverzüglich zu entsorgen.

Theramex Ireland Limited3rd Floor, Kilmore House,

Park Lane, Spencer Dock,

Dublin 1

D01 YE64

Irland

Ovaleap 300 I.E./0,5 ml Injektionslösung

EU/1/13/871/001

Ovaleap 450 I.E./0,75 ml Injektionslösung

EU/1/13/871/002

Ovaleap 900 I.E./1,5 ml Injektionslösung

EU/1/13/871/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. September 2013.

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Mai 2018.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.