Packungsbeilage OTEZLA 30mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva,

ATC-Code: L04AA32

Apremilast, ein oraler niedermolekularer Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor, wirkt intrazellulärdurch Modulation eines Netzwerks pro- und antiinflammatorischer Mediatoren. PDE4 ist eine fürzyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen dominante PDE.

Durch PDE4-Hemmung werden die intrazellulären cAMP-Spiegel angehoben, wodurch es wiederumdurch Modulation der Expression von TNF-α, IL-23, IL-17 und anderen inflammatorischen Zytokinenzur Downregulation der Entzündungsreaktion kommt. Zyklisches AMP moduliert ferner die

Konzentrationen antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10. Es wird angenommen, dass diese pro-und antiinflammatorischen Mediatoren am Krankheitsgeschehen der Psoriasis-Arthritis und Psoriasisbeteiligt sind.

In klinischen Studien an Patienten mit Psoriasis-Arthritis bewirkte Apremilast eine signifikante

Modulation, jedoch keine vollständige Hemmung der Plasmaproteinspiegel von IL-1α, IL-6, IL-8,

MCP-1, MIP-1β, MMP-3 und TNF-α. Nach 40-wöchiger Behandlung mit Apremilast kam es zu einer

Abnahme der Plasmaproteinspiegel von IL-17 und IL-23 und einem Anstieg von IL-10. In klinischen

Studien an Psoriasis-Patienten verminderte Apremilast die Epidermisdicke der von Läsionenbefallenen Haut, die Infiltration durch Entzündungszellen und die Expression proinflammatorischer

Gene, einschließlich derjenigen für induzierbare Stickoxid-Synthase (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A,

IL-22 und IL-8. In klinischen Studien bei Patienten mit Behçet-Syndrom, die mit Apremilastbehandelt wurden, bestand eine signifikante positive Korrelation zwischen der Veränderung des

TNF-alpha im Plasma und der klinischen Wirksamkeit, gemessen an der Anzahl der oralen Aphthen.

In Dosen bis zu 50 mg zweimal täglich führte Apremilast bei gesunden Probanden zu keiner

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in 3 multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) mitähnlichen Design an erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥ 3 geschwollene Gelenke und≥ 3 druckschmerzempfindliche Gelenke) trotz Vortherapie mit niedermolekularen oder biologischen

DMARDs beurteilt. Insgesamt wurden 1 493 Patienten randomisiert und entweder mit Placebo odermit Apremilast 20 mg oder Apremilast 30 mg zweimal täglich oral behandelt.

Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der

Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm)erforderlich. Apremilast wurde als Monotherapie (34,8 %) oder in Kombination mit stabilen Dosenniedermolekularer DMARDs (65,2 %) angewendet. Dabei erhielten Patienten Apremilast in

Kombination mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen: Methotrexat (MTX; ≤ 25 mg/Woche;54,5 %), Sulfasalazin (SSZ; ≤ 2 g/Tag; 9,0 %) und Leflunomid (LEF; ≤ 20 mg/Tag; 7,4 %). Eine

Begleitbehandlung mit biologischen DMARDs, darunter auch TNF-Blocker, war nicht erlaubt. In die3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen, einschließlich symmetrische

Polyarthritis (62,0 %), asymmetrische Oligoarthritis (26,9 %), Arthritis mit Befall der distalen

Interphalangealgelenke (DIP) (6,2 %), Arthritis mutilans (2,7 %) und prädominante Spondylitis(2,1 %). Patienten mit vorbestehender Enthesiopathie (63 %) und vorbestehender Daktylitis (42 %)wurden in die Studien eingeschlossen. Eine Vortherapie nur mit niedermolekularen DMARDs wurdebei insgesamt 76,4 % der Patienten und eine Vortherapie mit biologischen DMARDs bei 22,4 % der

Patienten angegeben, darunter 7,8 % mit Versagen einer biologischen DMARD-Vortherapie. Diemediane Dauer der PsA-Erkrankung betrug 5 Jahre.

Das Studiendesign sah vor, dass Patienten, die in ihren druckschmerzempfindlichen undgeschwollenen Gelenken bis Woche 16 keine mindestens 20%ige Verbesserung aufwiesen, als sog.

Nonresponder einzustufen waren. Placebo-Nonresponder wurden verblindet im Verhältnis 1:1entweder auf Apremilast 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich re-randomisiert. In

Woche 24 wurden alle noch verbliebenen Placebo-Patienten entweder auf Apremilast 20 mg oder30 mg zweimal täglich umgestellt. Nach 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten die

Behandlung mit Apremilast 20 mg oder 30 mg im Rahmen der Langzeitverlängerung der Studien

PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren(260 Wochen) unverblindet fortsetzen.

Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil an Patienten, die bis Woche 16 ein American Collegeof Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen] erreichten.

Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und

Symptome der PsA, erhoben anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu

Placebo. Der prozentuale Anteil der Patienten mit ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechen in den

Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie die gepoolten Daten für die Studien

PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sind für Apremilast 30 mg zweimal täglich bis Woche 16 in

Tabelle 4 dargestellt. Die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten wurden bis Woche 24aufrechterhalten.

Bei den Patienten, die initial auf die Behandlung mit Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiertworden waren, wurden die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten bei gepoolter Auswertung der

Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten(Abbildung 1).

Tabelle 4: Prozentualer Anteil der Patienten mit ACR-Ansprechen in den Studien PALACE 1,

PALACE 2 und PALACE 3 sowie bei gepoolter Auswertung der Studien bis Woche 16

PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 GEPOOLT

Placebo Apremilast Placebo Apremilast Placebo Apremilast Placebo Apremilast30 mg 30 mg 30 mg 30 mgzweimal zweimal zweimal zweimaltäglich täglich täglich täglich+/- +/- +/- +/- +/- +/- +/- +/-

DMARDs DMARDs DMARDs DMARDs DMARDs DMARDs DMARDs DMARDs

Na N = 168 N = 168 N = 159 N = 162 N = 169 N = 167 N = 496 N = 497

ACR 20a

Woche 16 19,0 % 38,1 %** 18,9 % 32,1 %* 18,3 % 40,7 %** 18,8 % 37,0 %**

ACR 50

Woche 16 6,0 % 16,1 %* 5,0 % 10,5 % 8,3 % 15,0 % 6,5 % 13,9 %**

ACR 70

Woche 16 1,2 % 4,2 % 0,6 % 1,2 % 2,4 % 3,6 % 1,4 % 3,0 %

*p ≤ 0,01 für Apremilast vs. Placebo.

**p ≤ 0,001 für Apremilast vs. Placebo.a N ist die Anzahl randomisierter und behandelter Patienten.

Abbildung 1: Prozentualer Anteil von ACR20-/ACR50-/ACR70-Respondern bis einschließlich

Woche 52 in der gepoolten Auswertung der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3(NRI*)0 16 24 40 52

Studienwoche

Endpunkt n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%)

ACR 20 184/497 (37,0) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1)

ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1)

ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6)

Endpunkt ACR 20 ACR 50 ACR 70

*NRI: Nonresponder-Imputation. Studienteilnehmer, die vor dem jeweiligen Zeitpunkt bereits vorzeitig ausgeschieden waren, und

Studienteilnehmer, für die zum jeweiligen Zeitpunkt nicht genügend Daten für eine eindeutige Bestimmung des Ansprechstatus vorlagen,werden als Nonresponder gezählt.

Von den 497 initial auf Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten erhielten 375(75 %) Patienten in Woche 52 immer noch diese Behandlung. Bei diesen Patienten betrugen die

ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten bis Woche 52 57 %, 25 % bzw. 11 %. Von diesen 497 initialauf Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten traten 375 (75 %) in die Langzeit-

Verlängerungsstudien ein; von diesen erhielten 221 Patienten (59 %) diese Behandlung bis Woche260. Das ACR-Ansprechen blieb in den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahreerhalten.

Die in der mit Apremilast behandelten Gruppe beobachteten Ansprechraten waren bei Patienten mitbzw. ohne Begleittherapie mit DMARDs, einschließlich MTX, vergleichbar. Bei den mit DMARDsoder Biologika vortherapierten Patienten, die Apremilast erhielten, war das ACR20-Ansprechen bis

Woche 16 im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten größer.

Ähnliche ACR-Ansprechraten wurden bei Patienten mit verschiedenen PsA-Unterformen,einschließlich Arthritis mit Befall der DIP, beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit den Unterformen

Arthritis mutilans und prädominante Spondylitis war zu gering, um eine aussagekräftige Bewertung zuerlauben.

In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 waren die Verbesserungen der

Krankheitsaktivitätsskala (Disease Activity Scale, DAS) 28 mit C-reaktivem Protein (CRP) und der

Anteil von Patienten, die ein modifiziertes PsA-Ansprechkriterium (PsARC) erreichten, bis Woche 16in der Apremilast-Gruppe größer im Vergleich zu Placebo (nominaler p-Wert p ≤ 0,0004 bzw.

p ≤ 0,0017). Diese Verbesserungen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welchediejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiertworden waren, wurden der DAS28(CRP)-Score und das PsARC-Ansprechen bis einschließlich

Woche 52 aufrechterhalten.

Ansprechrate +/- SE (%)

Bis Woche 16 und 24 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten Verbesserungen bei denfür die Psoriasis-Arthritis charakteristischen Parametern der peripheren Krankheitsaktivität (z. B.

Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl (druck)schmerzempfindlicher Gelenke, Daktylitis und

Enthesitis) und den Hautmanifestationen der Psoriasis beobachtet. Bei den Patienten, welche diejenige

Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert wordenwaren, wurden diese Verbesserungen bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Das klinische Ansprechen der gleichen Parameter der peripheren Krankheitsaktivität und der

Hautmanifestationen der Psoriasis wurde in den offenen Verlängerungsstudien bei bis zu 5 Jahren

Behandlung aufrechterhalten.

Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die mit Apremilast behandelten Patienten wiesen bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo in

PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie bei der gepoolten Auswertung dieser Studien einestatistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktion auf, erhoben anhand der Veränderungdes Disability Index aus dem Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes (HAQ-DI)gegenüber Baseline. Die Verbesserung der HAQ-DI-Scores wurde bis Woche 24 aufrechterhalten.

Bei den Patienten, die initial auf die Behandlung mit Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiertworden waren, lag die Veränderung des HAQ-DI-Score gegenüber Baseline in Woche 52 bei -0,333 inder Gruppe Apremilast 30 mg zweimal täglich bei einer gepoolten Analyse der offenen Phase der

Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3.

In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurden bei den mit Apremilast behandelten

Patienten bis Woche 16 und 24 im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen dergesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, erfasst anhand der gegenüber Baselineerhobenen Veränderungen in der Domäne physische Funktion (PF) des Gesundheitsfragebogens Short

Form Health Survey Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments Funktionelle Beurteilung der

Therapie chronischer Erkrankung - Fatigue (FACIT-Fatigue). Bei den Patienten, welche diejenige

Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie initial zu Studienbeginn randomisiertworden waren, wurde die Verbesserung der physischen Funktion und des FACIT-Fatigue-Score biseinschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Die verbesserte körperliche Funktion, beurteilt anhand des HAQ-DI und der SF36v2PF-Domäne, unddie FACIT-Fatigue-Scores wurden in den offenen Verlängerungsstudien bei bis zu 5 Jahren

Behandlung aufrechterhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in zwei multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, inwelche insgesamt 1 257 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossenwurden, bei denen ≥ 10 % der Körperoberfläche (KOF) betroffen war, der Score des Index zur

Beurteilung von Fläche und Schweregrad der Psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12und die Gesamtbeurteilung des Arztes (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (mittelschweroder schwer) war und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen.

Diese Studien waren bis einschließlich Woche 32 ähnlich aufgebaut. In beiden Studien wurden die

Patienten für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 auf Apremilast 30 mg zweimal täglichoder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase) und von Woche 16 bis 32 erhielten alle

Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich (Erhaltungsphase). Während der randomisierten

Therapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurden diejenigen Patienten, die ursprünglich auf

Apremilast randomisiert worden waren und eine mindestens 75%ige Reduktion ihres PASI-Scores(PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. eine mindestens 50%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-50)(ESTEEM 2) erreichten, in Woche 32 entweder auf Placebo oder auf Apremilast 30 mg zweimaltäglich re-randomisiert. Patienten, die auf Placebo re-randomisiert wurden und die ihr PASI-75-

Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50 % ihrer PASI-Verbesserung bis Woche 32 gegenüber Baseline(ESTEEM 2) einbüßten, wurden erneut mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten,welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nicht erreichten oder die initial auf Placeborandomisiert worden waren, erhielten weiterhin Apremilast bis Woche 52. Die Anwendung vonniederpotenten topischen Kortikosteroiden im Gesicht, in den Achselhöhlen und in der Leistenbeugesowie von Kohleteer-Shampoos und/oder Salicylsäure-haltigen Präparaten zur Kopfhautbehandlungwar während der gesamten Studien zulässig. Darüber hinaus wurde Studienteilnehmern, die bis

Woche 32 in ESTEEM 1 kein PASI-75-Ansprechen bzw. in ESTEEM 2 kein PASI-50-Ansprechenerreicht hatten, ab diesem Zeitpunkt gestattet, zusätzlich zur Behandlung mit Apremilast 30 mgzweimal täglich topische Psoriasis-Therapien und/oder eine Phototherapie anzuwenden.

Nach 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten die Behandlung mit 30 mg Apremilast im

Rahmen der Langzeitverlängerung der Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 für eine

Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren (260 Wochen) unverblindet fortsetzen.

Primärer Endpunkt war in beiden Studien der prozentuale Anteil von Patienten, die bis Woche 16 ein

PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der prozentuale Anteil von

Patienten, die bis Woche 16 einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1)erreichten.

Bei Baseline betrug der mittlere PASI-Score 19,07 (Median 16,80) und der prozentuale Anteil von

Patienten mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) und 4 (schwer) 70,0 % bzw. 29,8 %, wobei dermittlere KOF-Befall bei Baseline 25,19 % (Median 21,0 %) betrug. Etwa 30 % aller Patienten hattenzur Behandlung der Psoriasis bereits eine Phototherapie und 54 % eine konventionelle systemischeund/oder biologische Vortherapie erhalten (darunter auch Therapieversager), davon 37 % einekonventionelle systemische Vorbehandlung und 30 % eine Vortherapie mit Biologika. Etwa ein Drittelder Patienten war weder mit einer Phototherapie noch mit einer konventionellen systemischen oderbiologischen Therapie vorbehandelt worden. Bei insgesamt 18 % der Patienten war eine

Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte bekannt.

Die prozentualen Anteile von Patienten mit einem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen undeinem sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) sind in der nachfolgenden Tabelle 5dargestellt. Die Behandlung mit Apremilast bewirkte eine im Vergleich zu Placebo signifikante

Verbesserung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, erhoben anhand des prozentualen

Anteils von Patienten mit einem PASI-75-Ansprechen bis Woche 16. Auch anhand des sPGA-Scoresund der PASI-50- und PASI-90-Ansprechraten konnten bis Woche 16 klinische Verbesserungen belegtwerden. Außerdem wurde für Apremilast ein Therapienutzen bei verschiedenen Manifestationen der

Psoriasis, einschließlich Pruritus, Nagelbefall, Kopfhautbefall, und in Bezug auf Parameter der

Lebensqualität nachgewiesen.

Tabelle 5: Klinisches Ansprechen bis Woche 16 in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2(FASa, LOCFb)

ESTEEM 1 ESTEEM 2

Placebo 30 mg zweimal Placebo 30 mg zweimaltäglich APR* täglich APR*

N 282 562 137 274

PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8)sPGAd 'befallsfrei“ oder'nahezu befallsfrei“, n 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4)(%)

PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5)

PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8)

Prozentuale Veränderung

- 6,9 -47,8 -6,1 -48,4der befallenen KOFe (%)± 38,95 ± 38,48 ± 47,57 ± 40,78

Mittelwert ± SD

ESTEEM 1 ESTEEM 2

Placebo 30 mg zweimal Placebo 30 mg zweimaltäglich APR* täglich APR*

Veränderung des

- 7,3 -31,5 -12,2 -33,5

Pruritus-VAS-Wertsf± 27,08 ± 32,43 ± 30,94 ± 35,46(mm), Mittelwert ± SD

Veränderung des DLQIg, -2,1 -6,6 -2,8 -6,7

Mittelwert ± SD ± 5,69 ± 6,66 ± 7,22 ± 6,95

Veränderung des SF-36 -1,02 2,39 0,00 2,58

MCSh, Mittelwert ± SD ± 9,161 ± 9,504 ± 10,498 ± 10,129

* p < 0,0001 für alle Vergleiche Apremilast versus Placebo, außer für PASI-90 und Veränderung des SF-36

MCS in der Studie ESTEEM 2 - dort p = 0,0042 bzw. p = 0,0078.a FAS = Full Analysis Set (vollständiges Auswertungskollektiv)b LOCF= Last Observation Carried Forward (Fortschreiben des jeweils zuletzt erhobenen Werts)c PASI = Psoriasis Area and Severity Index (Index zur Beurteilung von Fläche und Schweregrad der Psoriasis)d sPGA = Static Physician Global Assessment (Gesamtbeurteilung des Arztes)e KOF = Körperoberflächef VAS = visuelle Analogskala; 0 = bester Wert, 100 = schlechtester Wertg DLQI = Dermatology Life Quality Index (Dermatologischer Lebensqualitätsfragebogen); 0 = bester Wert,30 = schlechtester Werth SF-36 MCS = Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary(Gesundheitsfragebogen, Summenscore für die psychische Gesundheit)

Der klinische Nutzen von Apremilast wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welcheanhand von demographischen und klinischen Charakteristika der Erkrankung bei Baseline(einschließlich Psoriasis-Erkrankungsdauer und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte)definiert wurden. Der klinische Nutzen von Apremilast wurde zudem unabhängig von einer erhaltenen

Psoriasis-Vortherapie und vom Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien nachgewiesen. Über alle nachdem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet.

Das Ansprechen auf Apremilast setzte rasch ein, wobei bereits zu Woche 2 im Vergleich zu Placebosignifikant größere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschließlich PASI,

Hautbeschwerden/-schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurdegenerell zu Woche 16 erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.

In beiden Studien blieb die mittlere prozentuale PASI-Verbesserung gegenüber Baseline während derrandomisierten Therapie-Absetzphase bei den in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten

Patienten stabil (Tabelle 6).

Tabelle 6: Persistenz der Wirkung bei denjenigen Studienteilnehmern, die in Woche 0 auf APR30 zweimal täglich randomisiert und in Woche 32 auf APR 30 zweimal täglich bis Woche 52 re-randomisiert wurden

ESTEEM 1 ESTEEM 2

Patienten, die bis Woche 32 Patienten, die bis Woche 32

Zeitpunktein PASI-75-Ansprechen ein PASI-50-Ansprechenerreichten erreichten

Prozentuale PASI- Woche 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23

Veränderung Woche 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42gegenüber Baseline,

Mittelwert (%) ± Woche 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91

SDa

DLQI- Woche 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41

Veränderung Woche 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92gegenüber Baseline,a Woche 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27

Mittelwert ± SD

ESTEEM 1 ESTEEM 2

Patienten, die bis Woche 32 Patienten, die bis Woche 32

Zeitpunktein PASI-75-Ansprechen ein PASI-50-Ansprechenerreichten erreichten

Prozentualer Anteil Woche 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8)von Studien- Woche 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0)teilnehmern miteiner Gesamt-beurteilung des

Arztes zur Psoriasis Woche 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1)mit Kopfhautbefall(ScPGA) von 0 oder1, n/N (%)ba Umfasst in Woche 32 auf APR 30 zweimal täglich re-randomisierte Studienteilnehmer mit einem

Ausgangswert (Baseline) und einem Post-Baseline-Wert in der beurteilten Studienwoche.b N basiert auf Studienteilnehmern mit mäßig oder stärker ausgeprägtem Kopfhautbefall der Psoriasis bei

Baseline, die in Woche 32 auf APR 30 zweimal täglich re-randomisiert wurden. Studienteilnehmer mitfehlenden Werten wurden als Nonresponder gezählt.

In der Studie ESTEEM 1 wiesen etwa 61 % der in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten

Patienten bis Woche 52 ein PASI-75-Ansprechen auf. Von den Patienten mit mindestens

PASI-75-Ansprechen, die in Woche 32 für die randomisierte Therapie-Absetzphase auf Placebore-randomisiert wurden, waren 11,7 % bis Woche 52 PASI-75-Responder. Die mediane Zeit bis zum

Verlust des PASI-75-Ansprechens betrug bei den auf Placebo re-randomisierten Patienten5,1 Wochen.

In der Studie ESTEEM 2 wiesen etwa 80,3 % der in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten

Patienten bis Woche 52 ein PASI-50-Ansprechen auf. Von den Patienten mit mindestens PASI-50-

Ansprechen, die in Woche 32 auf Placebo re-randomisiert wurden, waren 24,2 % bis Woche 52

PASI-50-Responder. Die mediane Zeit bis zum Verlust von 50 % ihrer in Woche 32 verzeichneten

PASI-Verbesserung betrug 12,4 Wochen.

Nach dem randomisierten Absetzen der Therapie in Woche 32 erreichten etwa 70 % der Patienten inder Studie ESTEEM 1 und 65,6 % der Patienten in der Studie ESTEEM 2 nach Wiederaufnahme der

Behandlung mit Apremilast erneut ein PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. ein PASI-50-

Ansprechen (ESTEEM 2). Bedingt durch den Studienaufbau war die Dauer der erneuten Behandlungunterschiedlich und reichte von 2,6 bis zu 22,1 Wochen.

In der Studie ESTEEM 1 war es den zu Studienbeginn auf Apremilast randomisierten Patienten, diebis Woche 32 kein PASI-75-Ansprechen erreichten, erlaubt, zwischen Woche 32 und 52 gleichzeitigtopische Therapien und/oder eine UVB-Phototherapie anzuwenden. Von diesen Patienten erreichtenunter Apremilast und begleitender topischer Therapie und/oder Phototherapie bis Woche 52 12 % ein

PASI-75-Ansprechen.

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bis Woche 16 bei den Patienten unter Apremilastim Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der

Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des Nagelpsoriasis-

Schweregradindex (NAPSI) gegenüber Baseline, beobachtet (p < 0,0001 bzw. p = 0,0052). Weitere

Verbesserungen der Nagelpsoriasis wurden bis Woche 32 bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit

Apremilast behandelt wurden.

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bei den Patienten mit mindestens mäßiger

Ausprägung des Psoriasis-Kopfhautbefalls (≥ 3) unter Apremilast im Vergleich zu den mit Placebobehandelten Patienten signifikante Verbesserungen beobachtet, erhoben anhand des prozentualen

Anteils von Patienten, die bis Woche 16 eine Gesamtbeurteilung des Arztes zur Psoriasis mit

Kopfhautbefall (Scalp Psoriasis Physician´s Global Assessment, ScPGA) von befallsfrei (0) oderminimal (1) erreichten (p < 0,0001 für beide Studien). Die Verbesserungen wurden bei den in

Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Studienteilnehmern im Allgemeinen bis Woche 52aufrechterhalten (Tabelle 6).

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bei den Patienten unter Apremilast im Vergleichzu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Verbesserungen der Lebensqualität, erhobenanhand des Dermatologischen Lebensqualitätsfragebogens (DLQI) und des SF-36v2MCS,nachgewiesen (Tabelle 5). Die DLQI-Verbesserungen wurden bei den in Woche 32 auf Apremilastre-randomisierten Studienteilnehmern bis Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 6). Außerdem wurde inder Studie ESTEEM 1 bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebogruppe einesignifikante Verbesserung im Fragebogen Work Limitations Questionnaire (WLQ-25) Index erreicht.

Von den 832 Patienten, die initial auf eine Behandlung mit 30 mg Apremilast zweimal täglichrandomisiert wurden, traten 443 Patienten (53 %) in die offenen Verlängerungsstudien ESTEEM 1und ESTEEM 2 ein; davon wurden 115 Patienten (26 %) in Woche 260 noch behandelt. Bei den

Patienten, die Apremilast in der offenen Verlängerung der Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2beibehielten, blieben die Verbesserungen in Bezug auf den PASI-Score, die betroffene KOF, Juckreiz,

Nägel und Lebensqualitätsparameter generell für bis zu 5 Jahre erhalten.

Die Langzeit-Sicherheit von Apremilast 30 mg zweimal täglich bei Patienten mit Psoriasis-Arthritisund Psoriasis wurde über eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren bewertet. Die

Langzeiterfahrung in offenen Verlängerungsstudien mit Apremilast war generell vergleichbar mit derin den 52-wöchigen Studien.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Bei 245 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis (einschließlich) 17 Jahren mit mittelschwererbis schwerer Plaque-Psoriasis, bei denen eine Phototherapie oder eine systemische Therapie infragekam, wurde eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (SPROUT)durchgeführt. Bei den aufgenommenen Studienteilnehmern betrug der sPGA-Score ≥ 3 (mittelschwereoder schwere Erkrankung), der KOF-Befall ≥ 10 % und der PASI-Score ≥ 12, wobei die Psoriasis mittopischer Therapie unzureichend kontrolliert war oder diese nicht infrage kam.

Die Studienteilnehmer wurden für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 entweder auf

Apremilast (n = 163) oder Placebo (n = 82) randomisiert. Studienteilnehmer mit einem bei

Studienbeginn vorliegenden Körpergewicht von 20 kg bis < 50 kg erhielten Apremilast 20 mgzweimal täglich oder Placebo zweimal täglich. Studienteilnehmer mit einem bei Studienbeginnvorliegenden Körpergewicht von ≥ 50 kg erhielten Apremilast 30 mg zweimal täglich oder Placebozweimal täglich. In Woche 16 wurde die Behandlung der Placebo-Gruppe bis einschließlich Woche 52auf Apremilast umgestellt (wobei die Dosis auf dem jeweiligen bei Studienbeginn vorliegenden

Körpergewicht basierte), während die Apremilast-Gruppe den Wirkstoff (gemäß ihrer ursprünglichen

Dosierungszuweisung) bis einschließlich Woche 52 weiterhin erhielt. Die Studienteilnehmer durftenim Gesicht, an den Achseln und an der Leiste niedrigpotente oder schwache topische Kortikosteroideund nur bei Körperläsionen wirkstofffreie Feuchtigkeitscremes für die Haut anwenden.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die bis Woche 16 ein sPGA-Ansprechenerreichten (definiert als Score 'befallsfrei“ [0] oder 'nahezu befallsfrei“ [1] mit einer Reduktiongegenüber Studienbeginn um mindestens 2 Punkte). Der wesentliche sekundäre Endpunkt war der

Anteil der Studienteilnehmer, die bis Woche 16 ein PASI-75-Ansprechen erreichten (definiert als

Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 75 %). Die sonstigen Endpunktein Woche 16 umfassten den Anteil der Studienteilnehmer, die ein PASI-50-Ansprechen erreichten(Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 50 %), ein PASI-90-

Ansprechen (Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 90 %) und ein

Ansprechen im Dermatologischen Lebensqualitätsfragebogen für Kinder (Dermatology Life Quality

Index, CDLQI) (CDLQI-Gesamtscore von 0 oder 1), eine prozentuale Veränderung der befallenen

KOF gegenüber Studienbeginn, eine Veränderung des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn und eine

Veränderung des CDLQI-Gesamtscores gegenüber Studienbeginn.

Das Alter der aufgenommenen Studienteilnehmer lag im Bereich von 6 bis 17 Jahren. Dabei betrugder Altersmedian 13 Jahre; 41,2 % der Studienteilnehmer waren 6 bis 11 Jahre alt und 58,8 % der

Studienteilnehmer 12 bis 17 Jahre alt. Der mittlere KOF-Befall bei Studienbeginn betrug 31,5 %(Median: 26,0 %), der mittlere PASI-Score bei Studienbeginn 19,8 (Median: 17,2), der Anteil der

Studienteilnehmer mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) bei Studienbeginn 75,5 % und miteinem sPGA-Score von 4 (schwer) bei Studienbeginn 24,5 %. Von den eingeschlossenen

Studienteilnehmern hatten 82,9 % zuvor noch keine konventionelle systemische Therapie erhalten,82,4 % zuvor noch keine Phototherapie und 94,3 % zuvor noch nie ein Biologikum.

Die Wirksamkeitsergebnisse von Woche 16 sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse von Woche 16 bei Kindern und Jugendlichen mitmittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (ITT-Population)

SPROUT

Endpunkta Placebo Apremilast

Anzahl der randomisierten Studienteilnehmer N = 82 N = 163sPGA-Ansprechenb 11,5 % 33,1 %

PASI-75-Ansprechenb 16,1 % 45,4 %

PASI-50-Ansprechenb 32,1 % 70,5 %

PASI-90-Ansprechenb 4,9 % 25,2 %

Prozentuale Veränderung der befallenen KOF gegenüber -21,82 ± 5,104 -56,59 ± 3,558

Studienbeginnc

Veränderung des CDLQI-Scores gegenüber Studienbeginnc, d -3,2 ± 0,45 -5,1 ± 0,31

Anzahl der Studienteilnehmer mit einem CDLQI-Score von ≥ 2

N = 76 N = 148bei Studienbeginn

CDLQI-Ansprechenb 31,3 % 35,4 %

CDLQI = Children’s Dermatology Life Quality Index (Dermatologischer Lebensqualitätsfragebogen für Kinder);

ITT = Intent-To-Treat; KOF = Körperoberfläche; PASI = Psoriasis Area and Severity Index (Index zur Beurteilung von

Fläche und Schweregrad der Psoriasis); sPGA = Static Physician Global Assessment (Gesamtbeurteilung des Arztes)a Apremilast 20 mg oder 30 mg zweimal täglich vs. Placebo in Woche 16; p-Wert < 0,0001 für sPGA-Ansprechen und

PASI-75-Ansprechen, nominaler p-Wert < 0,01 für alle sonstigen Endpunkte außer CDLQI-Ansprechen (nominalerp-Wert 0,5616)b Anteil der Studienteilnehmer, die ein Ansprechen erreichtenc Mittelwert gemäß Methode der kleinsten Quadrate +/- Standardfehlerd 0 = bester Wert, 30 = schlechtester Wert

Die mittlere prozentuale Veränderung des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn ist für die

Studienteilnehmer, die in der placebokontrollierten Phase Apremilast erhielten, und die

Studienteilnehmer, die in der placebokontrollierten Phase Placebo erhielten, in Abbildung 2dargestellt.

Abbildung 2: Prozentuale Veränderung des PASI-Gesamtscores von Studienbeginn biseinschließlich Woche 16 (ITT-Population; MI)0 2 4 8 12 16

Woche

Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 ( N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82)

APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163)

Behandlung Placebo APR

ITT = Intent-To-Treat; MI = Multiple Imputation

Bei den Patienten, denen ursprünglich Apremilast randomisiert zugewiesen wurde, wurden dassPGA-Ansprechen, das PASI-75-Ansprechen und die sonstigen in Woche 16 erreichten Endpunkte biseinschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Behçet-Syndrom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurden in einer multizentrischen, randomisierten,placebokontrollierten Phase-III-Studie (RELIEF) bei erwachsenen Patienten mit aktivem

Behçet-Syndrom (BS) mit oralen Aphthen beurteilt. Die Patienten hatten zuvor mindestens ein nicht-biologisches Arzneimittel für BS zur Behandlung der oralen Aphthen erhalten und kamen für einesystemische Therapie infrage. Eine begleitende Behandlung des BS war nicht erlaubt. Die untersuchte

Population erfüllte die BS-Kriterien der International Study Group (ISG) mit einer Vorgeschichte von

Hautläsionen (98,6 %), genitalen Aphthen (90,3 %), muskuloskelettalen Manifestationen (72,5 %),okulären Manifestationen (17,4 %), Manifestationen im zentralen Nervensystem (9,7 %) odergastrointestinalen Manifestationen (9,2 %), Epididymitis (2,4 %) und vaskulärer Beteiligung (1,4 %).

Patienten mit schwerem BS, die als diejenigen mit aktiver Beteiligung der großen Organe definiertwurden (z. B. mit Meningoenzephalitis oder Pulmonalarterienaneurisma), wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 207 BS-Patienten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert, der 12-wöchigen

Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast (n = 104) oder Placebo (n = 103)(placebokontrollierte Phase) zugewiesen, und alle Patienten erhielten in den Wochen 12 bis 64zweimal täglich 30 mg Apremilast (aktive Behandlungsphase). Das Patientenalter reichte von 19 bis72 Jahren, der Mittelwert betrug 40 Jahre. Die mittlere BS-Dauer lag bei 6,84 Jahren. Alle Patientenhatten anamnestisch bekannte, rezidivierende orale Aphthen mit mindestens 2 oralen Aphthen zum

Zeitpunkt des Screenings und der Randomisierung: die mittlere Anzahl der oralen Aphthen zur

Baseline lag in der Apremilast-Gruppe bei 4,2 und in der Placebo-Gruppe bei 3,9.

Der primäre Endpunkt war die Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) für die Anzahlder oralen Aphthen von der Baseline bis einschließlich Woche 12. Die sekundären Endpunkteumfassten weitere Messungen der oralen Aphthen: visuelle Analogskala (Visual Analog Scale, VAS)für die durch die oralen Aphthen verursachten Schmerzen, Anteil der Patienten ohne orale Aphthen(vollständiges Ansprechen), Zeit, bis die oralen Aphthen abzuklingen beginnen, und Anteil der

Patienten, bei denen es bis Woche 6 zu einem vollständigen Abklingen der oralen Aphthen gekommenwar und die während der 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei jedem

Besuchstermin für einen Zeitraum von mindestens 6 zusätzlichen Wochen ohne orale Aphthenblieben. Andere Endpunkte umfassten: Behçet-Syndrom-Aktivitätsscore (Behçet’s Syndrome Activity

Mittlere prozentuale Veränderung +/- SE (%)

GRH2605 v1

Score, BSAS), Formblatt zur aktuellen Behçet-Syndrom-Aktivität (BD Current Activity Form,

BDCAF), einschließlich des Werts des aktuellen Behçet-Syndrom-Aktivitätsindex (BD Current

Activity Index, BDCAI), Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten,

Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Arzt und des Fragebogens zur Lebensqualitätbei BS (BD Quality of Life Questionnaire, BD QoL).

Messung der oralen Aphthen

Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einersignifikanten Verbesserung der oralen Aphthen, wie durch die AUC für die Anzahl der oralen

Aphthen von der Baseline bis einschließlich Woche 12 (p < 0,0001) dargestellt.

Signifikante Verbesserungen bei anderen Messungen der oralen Aphthen wurden in Woche 12gezeigt.

Tabelle 8: Klinisches Ansprechen der oralen Aphthen in Woche 12 in der RELIEF-Studie (ITT-

Population)

Apremilasta Placebo

Endpunkt 30 mg BID

N = 103

N = 104

AUCb für die Anzahl der oralen Aphthen von Baseline bis LS-Mittelwert LS-Mittelwerteinschließlich Woche 12 (MI) 222,14 129,54

Veränderung gegenüber Baseline hinsichtlich der durch die

LS-Mittelwert LS-Mittelwertoralen Aphthen verursachten Schmerzen, gemessen anhand VASc

- 18,7 -42,7in Woche 12 (MMRM)

Anteil der Patienten, bei denen die oralen Aphthen bis Woche 6abklingen (die keine oralen Aphthen aufweisen) und die währendder 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei 4,9 % 29,8 %jedem Besuchstermin für einen Zeitraum von mindestens6 zusätzlichen Wochen ohne orale Aphthen bleiben

Mittlerer Zeitraum (Wochen) bis zum vollständigen Abklingender oralen Aphthen während der placebokontrollierten 8,1 Wochen 2,1 Wochen

Behandlungsphase

Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen der oralen22,3 % 52,9 %

Aphthen in Woche 12 (NRI)

Anteil der Patienten mit partiellem Ansprechen der oralen47,6 % 76,0 %

Aphthend in Woche 12 (NRI)

ITT = Intent-To-Treat, LS = Kleinste Quadrate, MI = Multiple Imputation, MMRM = Model mit gemischten

Effekten für wiederholte Messungen, NRI = Non-Responder-Imputation, BID = zweimal täglicha p-Wert < 0,0001 für alle Apremilast vs. Placebob AUC = Fläche unter der Kurvec VAS = visuelle Analogskala: 0 = keine Schmerzen, 100 = schlimmstmögliche Schmerzend Partielles Ansprechen der oralen Aphthen = Anzahl der oralen Aphthen verringerte sich nach der Baseline um≥ 50 % (explorative Analyse), nominaler p-Wert - < 0,0001

Von den 104 Patienten, die anfänglich durch Randomisierung der Behandlung mit zweimal täglich30 mg Apremilast zugewiesen wurden, erhielten 75 Patienten (ca. 72 %) in Woche 64 weiterhin diese

Behandlung. In der Gruppe, die zweimal täglich 30 mg Apremilast erhielt, wurde bei jedem

Besuchstermin ein signifikanter Rückgang der mittleren Anzahl der oralen Aphthen und einesignifikante Linderung der durch die von oralen Aphthen verursachten Schmerzen im Vergleich zur

Placebo-Gruppe beobachtet. Dies wurde bereits in Woche 1 beobachtet und bis einschließlich

Woche 12 für die Anzahl der oralen Aphthen (p ≤ 0,0015) und die durch orale Aphthen verursachten

Schmerzen (p ≤ 0,0035) aufrecht erhalten. Bei den Patienten, die durchgängig mit Apremilastbehandelt wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verringerung der oralen Aphthen und die

Linderung der durch orale Aphthen verursachten Schmerzen bis einschließlich Woche 64 beibehalten(Abbildung 3 und 4).

Bei den Patienten, die anfänglich durch Randomisierung der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg

Apremilast zugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurde der Anteil der Patienten miteinem vollständigen oder partiellen Ansprechen der oralen Aphthen bis einschließlich

Woche 64 aufrecht erhalten (53,3 % bzw. 76,0 %).

Abbildung 3: Mittlere Anzahl der oralen Aphthen nach Zeitpunkten bis Woche 64 (ITT-

Population; DAO)

Placebo APR 30 BID0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Nachbeobachtung

Zeit (Wochen)

Wochen 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Nachbeobachtung103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82

Placebo, n (Mittelwert)(3,9) (2,9) (2,8)( 2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0)104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85

APR 30 BID, n (Mittelwert)(4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5)

ITT = Intent-To-Treat; DAO = Data As Observed

APR 30 BID = zweimal täglich 30 mg Apremilast

Hinweis: 'Placebo“ oder 'APR 30 mg BID“ gibt die Behandlungsgruppe an, in die die Patienten randomisiert wurden. Die Behandlung der

Patienten in der Placebo-Gruppe wurde in Woche 12 auf APR 30 BID umgestellt.

Der Nachbeobachtungszeitpunkt lag 4 Wochen nach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten Woche 64 abgeschlossen hatten, oder 4 Wochennach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten die Behandlung vor Woche 64 abgebrochen hatten.

Abbildung 4: Mittlere Veränderung gegenüber der Baseline hinsichtlich der durch orale

Aphthen verursachten Schmerzen auf einer visuellen Analogskala nach Zeitpunkten biseinschließlich Woche 64 (ITT-Population; DAO)

Placebo APR 30 BID0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Nachbeobachtung

Zeit (Wochen)

Wochen 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Nachbeobachtung95 96 91 90 85 82 81 82 77 73 70 68 81

Placebo, n (Mittelwert)(-15,5)( -17,0) (-16,3) (-14,9)( -20,9)( -24,3) (-19,1) (-44,8) (-40,6) (-39,8) (-38,3) (-41,0) (-19,7)95 97 99 97 92 93 95 94 91 84 78 75 84

APR 30 BID, n (Mittelwert)(-26,1) (-39,4)( -40,7) (-36,8)( -41,0)( -43,4) (-42,5) (-42,1) (-41,9) (-43,5) (-42,4) (-34,3) (-19,3)

APR 30 BID = zweimal täglich Apremilast, ITT = Intent-To-Treat; DAO = Data As Observed

Hinweis: 'Placebo“ oder 'APR 30 mg BID“ gibt die Behandlungsgruppe an, in die die Patienten randomisiert wurden. Die Behandlung der

Patienten in der Placebo-Gruppe wurde in Woche 12 auf APR 30 BID umgestellt.

Der Nachbeobachtungszeitpunkt lag 4 Wochen nach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten Woche 64 abgeschlossen hatten, oder 4 Wochennach dem Zeitpunkt, an dem die Patienten die Behandlung vor Woche 64 abgebrochen hatten.

Mittlere Veränderung gegenüber der Baselinehinsichtlich der Schmerzen verursacht durch Mittlere Anzahl der oralen Aphthenorale Aphthen

Verbesserungen der Gesamtaktivität des Behçet-Syndroms

Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einemsignifikanten Rückgang der Gesamtkrankheitsaktivität, wie durch die mittlere Veränderung des BSAS(p < 0,0001) und der BDCAF (BDCAI, Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten,

Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Arzt; p-Werte ≤ 0,0335 für alle drei

Komponenten) von der Baseline bis Woche 12 dargestellt.

Bei den Patienten, die anfänglich randomisiert der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilastzugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verbesserungen (mittlere Veränderunggegenüber der Baseline) sowohl im BSAS als auch der BDCAF in Woche 64 beibehalten.

Verbesserungen der Lebensqualität

Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einersignifikant größeren Verbesserung der Lebensqualität (QoL) in Woche 12, wie mittels des

Fragebogens bezüglich der BD QoL gezeigt (p = 0,0003).

Bei den Patienten, die anfänglich randomisiert der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilastzugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verbesserungen der BD QoL in

Woche 64 beibehalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Apremilast eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit

Behçet-Syndrom oder Psoriasis-Arthritis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).