Packungsbeilage ORLADEYO 150mg Kapseln
- Produktcode:
- W69633001
- Menge:
- 28
- Angewendet bei:
- hereditäres Angioödem
- Art der Anwendung:
- oral
- Substanz:
- berotralstat (Enzymhemmer)
- ATC
- B06AC06 — Blut und Blutbildende Organe | Andere Hämatologika | Andere Hämatologika | Mittel zur Behandlung des Hereditären Angioödems
Das Medikament wird oral eingenommen, in der Regel einmal täglich, wie vom Arzt verordnet. Es ist wichtig, dass die Patienten die Behandlung genau einhalten, um HAE-Attacken zu verhindern. Die Behandlung ist ausschließlich zur Prävention gedacht und sollte nicht zur Behandlung akuter Attacken verwendet werden.
Häufige Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen. In seltenen Fällen können schwere allergische Reaktionen oder erhöhte Leberenzymwerte auftreten, weshalb eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion erforderlich ist.
Berotralstat wird nicht für schwangere oder stillende Frauen empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken. Patienten sollten ihren Arzt über alle eingenommenen Medikamente informieren, um Wechselwirkungen zu vermeiden. Außerdem sollten die Patienten über die Symptome einer akuten Attacke informiert sein und eine geeignete Behandlung für solche Situationen zur Verfügung haben.
Allgemeine Daten zu ORLADEYO 150mg
- Substanz:
- berotralstat
- Datum der letzten Medikamentenliste:
- 01-09-2026
- Produktcode:
- W69633001
- Konzentration:
- 150mg
- Darreichungsform:
- Kapseln
- Menge:
- 28
- Produktart:
- Originalpräparat
- Preis:
- 62097.14 RON
- Abgabebedingungen:
- P-RF — Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Offizielle Dokumente
- Zur Datenbank hinzugefügt:
- 01/06/2021
- Quelldatensatz aktualisiert:
- 31/08/2026
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels ORLADEYO 150mg Kapseln
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Packungsbeilage ORLADEYO 150mg
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orladeyo 150 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 150 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel (Kapsel).
Kapsel (19,4 mm × 6,9 mm) mit weißem, undurchsichtigem Körper mit dem Aufdruck '150“ undeiner hellblauen, undurchsichtigen Kappe mit dem Aufdruck 'BCX“.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Orladeyo wird angewendet bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahrenmit einem Gewicht von mindestens 40 kg zur routinemäßigen Prävention wiederkehrender Attackendes hereditären Angioödems (HAE).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren mit einem
Gewicht von ≥ 40 kg beträgt 150 mg Orladeyo (eine Kapsel) einmal täglich.
Bei Patienten mit HAE mit normalem C1-Esterase-Inhibitor (nC1-INH), die nach3 Behandlungsmonaten eine unzureichende Reduktion der Attacken gezeigt haben, sollte ein Abbruchder Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit einem Gewicht von < 40 kg sollte die Fachinformationfür Orladeyo-Granulat herangezogen werden.
Versäumte DosenWenn eine Dosis Orladeyo versäumt wird, sollte der Patient die versäumte Dosis so schnell wiemöglich einnehmen, ohne die Menge von einer Dosis pro Tag zu überschreiten.
Orladeyo ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
NierenfunktionsstörungBei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anwendung von
Berotralstat möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eineangemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit dialysepflichtigerterminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) vor. Aus Vorsichtsgründen sollte die
Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit ESRD vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2).
LeberfunktionsstörungBei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die
Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei Kindern im Alter von 2 bis unter 12 Jahrenwurde mittels gewichtsbasierter Dosierung nachgewiesen. Die empfohlenen Dosen für Kinder im
Alter von 2 bis unter 12 Jahren sind in der Fachinformation für Orladeyo-Granulat enthalten. Orladeyo150 mg Kapseln sind nicht zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren bestimmt.
Art der AnwendungZum Einnehmen. Die Kapsel kann zu einer beliebigen Tageszeit zusammen mit Nahrungeingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Berotralstat ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen; es ist eine individuelle
Behandlung mit einem für die Akutbehandlung zugelassenen Arzneimittel einzuleiten.
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Berotralstat bei HAE-Patienten mit nC1-
INH-Aktivität vor.
Einige Kategorien von nC1-INH-HAE sprechen möglicherweise aufgrund alternativer Signalwegeohne Plasma-Kallikrein-Aktivierung nicht auf die Behandlung an. In dieser Population wirdempfohlen, gemäß den aktuellen HAE-Leitlinien genetische Untersuchungen durchzuführen, fallsverfügbar, und die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinisches Ansprechen beobachtet wird (siehe
Abschnitte 4.2 und 5.1).
QT-VerlängerungBei höheren Konzentrationen von Berotralstat kann ein erhöhtes Risiko für QT-Verlängerungbeobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können erhöhte Berotralstat-
Konzentrationen im Serum auftreten, die mit einem Risiko einer verlängerten QT-Zeit einhergehen.
Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten ist zu vermeiden.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann ein Risiko einer verlängerten QT-Zeitvorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden.
Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägungzu ziehen.
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit unabhängigen Risikofaktorenfür eine Verlängerung der QT-Zeit vor, wie z. B. Elektrolytstörungen, bekannte vorbestehende
Verlängerung der QT-Zeit (entweder erworben oder erblich), fortgeschrittenes Alter (siehe
Abschnitt 4.2) oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die QT-Zeitverlängern. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden.
Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägungzu ziehen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Berotralstat ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Berotralstat
P-gp- und BCRP-InhibitorenCiclosporin, ein Inhibitor von P-gp und BCRP, verringerte die Höchstkonzentration (Cmax) von
Berotralstat bei einer einzelnen Dosis von 150 mg um 7 % und erhöhte die Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 27 %. Für Berotralstat wird bei gleichzeitiger Anwendung von
P-gp- und BCRP-Inhibitoren keine Dosisanpassung empfohlen.
P-gp- und BCRP-Induktoren
Berotralstat ist ein Substrat von P-gp und BCRP. P-gp- und BCRP-Induktoren (z. B. Rifampicin,
Johanniskraut) können die Plasmakonzentration von Berotralstat reduzieren, was zu einerverminderten Wirksamkeit von Berotralstat führt. Die Anwendung von P-gp-Induktoren zusammenmit Berotralstat wird nicht empfohlen.
Wirkungen von Berotralstat auf andere Arzneimittel
CYP3A4-SubstrateBerotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und erhöht die Cmax und die AUC von oralem
Midazolam um 45 % bzw. 124 % und die Cmax und AUC von Amlodipin um 45 % bzw. 77 %. Diegleichzeitige Anwendung kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel, die CYP3A4-Substratesind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter
Arzneimittel, die überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden, zu entnehmen, insbesondere bei
Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Fentanyl). Bei diesen
Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).
CYP2D6-SubstrateBerotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und erhöht die Cmax und die AUC von
Dextromethorphan um 196 % bzw. 177 % und die Cmax und die AUC von Desipramin um 64 % bzw.87 %. Die gleichzeitige Anwendung kann die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die
CYP2D6-Substrate sind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitigangewendeter Arzneimittel, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, zu entnehmen,insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Thioridazin, Pimozid) oderbei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Überwachung empfiehlt (z. B.trizyklische Antidepressiva). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein(siehe Abschnitt 5.2).
CYP2C9-SubstrateBerotralstat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 und erhöht die Cmax und die AUC von
Tolbutamid um 19 % bzw. 73 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegendüber CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Tolbutamid), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2).
Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel (aktiver
Metabolit) durch CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wirdkeine Dosisanpassung empfohlen.
CYP2C19-Substrate
Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19, da die Cmax und die AUC von Omeprazol lediglich um21 % bzw. 24 % erhöht waren. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegendüber CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Omeprazol), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2).
P-gp-SubstrateBerotralstat ist ein schwacher Inhibitor von P-gp und erhöht die Cmax und die AUC des P-gp-Substrats
Digoxin um 58 % bzw. 48 %. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitigangewendeter Arzneimittel, die P-gp-Substrate sind, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimittelnmit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation einetherapeutische Überwachung empfiehlt (z. B. Dabigatranetexilat). Bei diesen Arzneimitteln können
Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).
Orale Empfängnisverhütungsmittel
Als moderater Inhibitor von CYP3A4 kann Berotralstat die Konzentrationen oraler Kontrazeptiva, dieüber CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Berotralstat mit
Desogestrel erhöhte die AUC von Etonogestrel (aktiver Metabolit) um 58 %, die Cmax war nichtbeeinflusst. Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel durch
CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wird keine
Dosisanpassung empfohlen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Berotralstat und mindestens1 Monat lang nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die
Anwendung von Berotralstat bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nichtempfohlen.
SchwangerschaftBisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Berotralstat bei
Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine
Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Berotralstat während der
Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
StillzeitDie zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass
Berotralstat in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nichtausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Berotralstat verzichtet werden soll/die Behandlungmit Berotralstat zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der
Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
FertilitätIn tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe
Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Berotralstat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Abdominalschmerz (alle Bereiche) (von 21 % der Patientenberichtet), Diarrhö (von 15 % der Patienten berichtet) und Kopfschmerzen (von 13 % der Patientenberichtet). Die gastrointestinalen Ereignisse wurden überwiegend in den ersten 1 bis 3 Monaten der
Anwendung von Berotralstat berichtet (im Median war der Tag des Einsetzens Tag 66 für
Abdominalschmerz und Tag 45 für Diarrhö), und sie klangen ohne Anwendung irgendwelcher
Arzneimittel ab, während die Behandlung mit Berotralstat fortgesetzt wurde. Fast alle Ereignisse(99 %) im Zusammenhang mit Abdominalschmerz waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane
Dauer 3,5 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage). Fast alle Ereignisse (98 %) im Zusammenhang mit
Diarrhö waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,2 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie Sicherheit von Berotralstat wurde in klinischen Langzeitstudien bei 381 erwachsenen undjugendlichen Patienten mit HAE sowie 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit
HAE untersucht (sowohl unkontrolliert und offen als auch placebokontrolliert und verblindet). Die
Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung.
Sie sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitenwerden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000,<1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppenwerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1: In klinischen Studien und der Überwachung nach Markteinführung beobachtete
Nebenwirkungen
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
Erkrankungen des Sehr Kopfschmerzena
Nervensystems häufig
Erkrankungen des Sehr Abdominalschmerzb, Diarrhöc
Gastrointestinaltrakts häufig
Häufig Erbrechen, gastroösophagealer Reflux,
Flatulenz
Nicht Übelkeitbekannt
Erkrankungen der Haut und Häufig Ausschlagdes Unterhautgewebes
Leber- und Häufig ALT erhöht, AST erhöht
Gallenerkrankungena Umfasst die Ereignisse Kopfschmerzen, Sinuskopfschmerzenb Umfasst die Ereignisse Abdominalschmerz, abdominale Beschwerden, Schmerzen Oberbauch,
Schmerzen Unterbauch, epigastrische Beschwerden, abdominaler Druckschmerzc Umfasst die Ereignisse Diarrhö, Stuhl weich, häufige Darmentleerungen
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenTransaminase-Erhöhung
Erhöhungen der Werte in Leberfunktionstests (LFT), die sich im Allgemeinen mit oder ohne Absetzenvon Berotralstat besserten, wurden bei einigen Patienten beobachtet, und zwar hauptsächlich beisolchen Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn einer Berotralstat-Behandlung eine
Androgentherapie absetzten. Ein abruptes Absetzen von Androgenen unmittelbar vor Beginn der
Behandlung mit Berotralstat ist zu vermeiden.
Kinder und JugendlicheJugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren
Die Sicherheit von Berotralstat wurde in klinischen Studien in einer Untergruppe von 28 jugendlichen
Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht. Das
Sicherheitsprofil war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich.
Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren
Die Sicherheit von Berotralstat wurde in einer klinischen Studie an 29 Patienten im Alter von3 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 14,9 kg untersucht. Das Sicherheitsprofil wardem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es liegen keine Informationenzur Identifizierung potenzieller Anzeichen und Symptome einer Überdosierung vor. Sollten
Symptome auftreten, wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, Mittel zur Behandlung des Hereditären
Angioödems, ATC-Code: B06AC06
WirkmechanismusBerotralstat ist ein Inhibitor von Plasma-Kallikrein. Plasma-Kallikrein ist eine Serinprotease, diehochmolekulares Kininogen (High-Molecular Weight Kininogen, HMWK) spaltet und somit
Bradykinin freisetzt, einen starken Vasodilatator, der die Gefäßpermeabilität erhöht. Bei Patienten mit
HAE aufgrund eines Mangels oder einer Dysfunktion von C1-INH ist die normale Regulierung der
Plasma-Kallikrein-Aktivität beeinträchtigt, was zu unkontrollierten Erhöhungen der Plasma-
Kallikrein-Aktivität und der Bradykinin-Freisetzung führt und somit HAE-Attacken verursacht, diesich in Schwellungen (Angioödem) äußern.
Elektrophysiologie des HerzensBei der Steady-State-Cmax von Berotralstat unter der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglichbei Erwachsenen erhöhte sich das mittlere korrigierte QT-Intervall um 3,4 Millisekunden (obere
Grenze des 90-%-KI 6,8 Millisekunden), was unter der Schwelle für einen besorgniserregenden Wertvon 10 Millisekunden liegt. Bei einer supratherapeutischen Dosis von 450 mg einmal täglich warendie Expositionen im Steady-State 4-mal höher als bei der empfohlenen 150-mg-Dosis bei
Erwachsenen, und das korrigierte QT-Intervall erhöhte sich im Mittel um 21,9 Millisekunden.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitDie Wirksamkeit von Berotralstat wurde in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Parallelgruppenstudie NCT03485911 untersucht.
Studie NCT03485911
Diese Studie umfasste 120 Patienten (114 Erwachsene und 6 Kinder ab einem Alter von 12 Jahren)mit HAE Typ I oder II, bei denen innerhalb der ersten 8 Wochen der Einleitungsphase mindestenszwei vom Prüfarzt bestätigte Attacken aufgetreten sind und die mindestens eine Dosis der
Studienbehandlung eingenommen hatten. Neun Patienten waren im Alter von ≥ 65 Jahren. Die
Patienten wurden für die 24-wöchige Behandlungsphase in einen von drei parallelen
Behandlungsarmen randomisiert, stratifiziert nach Attackenrate zu Studienbeginn und in einem
Verhältnis von 1:1:1 (Berotralstat 110 mg, Berotralstat 150 mg oder Placebo peroral einmal täglichmit Nahrung).
Insgesamt 81 Patienten erhielten in der 24-wöchigen Behandlungsphase mindestens eine Dosis
Berotralstat. Insgesamt waren 66 % der Patienten weiblich und 93 % der Patienten kaukasischer
Abstammung, mit einem mittleren Alter von 41,6 Jahren. Laryngeale Angioödem-Attacken in der
Anamnese wurden bei 74 % der Patienten berichtet, und 75 % berichteten über eine frühere
Anwendung einer Langzeitprophylaxe. Die mediane Attackenrate während der prospektiven
Einleitungsphase (Basislinien-Attackenrate) betrug 2,9 pro Monat. Von den in die Studieaufgenommenen Patienten hatten 70 % eine Basislinien-Attackenrate von ≥ 2 Attacken pro Monat.
Die Patienten setzten andere prophylaktische HAE-Arzneimittel vor Eintritt in die Studie ab;allerdings durften alle Patienten Rescue-Arzneimittel zur Behandlung von HAE-Durchbruchattackenanwenden. Bei mit Berotralstat behandelten Patienten wurden 51,4 % der Durchbruchattacken mit C1-
INH behandelt (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von C1-INH und Berotralstatführte zu keinen identifizierbaren Nebenwirkungen.
Berotralstat 150 mg führte gegenüber Placebo, wie in Tabelle 2 gezeigt, im Hinblick auf den primären
Endpunkt in der Intent-to-treat (ITT)-Population über einen Zeitraum von 24 Wochen zu einerstatistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Reduktion der Rate der HAE-Attacken. Dieprozentuale Reduktion der HAE-Attackenrate war bei Berotralstat 150 mg im Vergleich zu Placebogrößer, unabhängig von der Attackenrate in der Einleitungsphase.
Tabelle 2: Reduktion der HAE-Attackenrate in der mit Berotralstat 150 mg behandelten ITT-
Population
Ergebnis Berotralstat 150 mg Placebo(n = 40) (n = 40a)
Rate pro Prozentuale p-Wert Rate pro28 Tage Reduktion 28 Tagegegenüber
Placebo(95-%-KI)
HAE-Attackenrate 1,31 44,2 % (23,0, 59,5) < 0,001 2,35a Ein Patient in der ITT-Analyse wurde zu Placebo randomisiert, aber nicht behandelt.
Die Reduktion der Attackenraten wurde über 24 Wochen hinweg aufrechterhalten, wie in Abbildung 1gezeigt.
Abbildung 1: HAE-Attackenrate pro Monat über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochenmit Berotralstat 150 mg (n = 40) oder Placebo (n = 40)
Berotralstat 150 mg
Placebo
Studienbeginn 1 2 3 4 5 6(Basislinie)
Monat
Berotralstat 150 mg N = 40 37 37 37 37 37 37
Placebo N = 39 39 38 37 36 34 34
SFM: Standardfehler des Mittelwerts
Von den Patienten, die 150 mg Berotralstat erhielten, hatten 58 % eine Reduktion ihrer HAE-
Attackenraten von ≥ 50 % gegenüber Studienbeginn, verglichen mit 25 % der Placebo-Patienten.
Berotralstat 150 mg reduzierte die Rate der HAE-Attacken, die eine Standardbehandlung für akute
Attacken erforderten, verglichen mit Placebo um 49,2 % (95-%-KI: 25,5 %, 65,4 %) (Rate pro28 Tage: 1,04 vs. 2,05).
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Bei Patienten, die Berotralstat 150 mg erhielten, war im Vergleich zur Placebo-Gruppe beim
Fragebogen zur Lebensqualität von Patienten mit wiederkehrenden Angioödemen (Angioedema
Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), wie in Tabelle 3 gezeigt, eine Verbesserung im Gesamtscoreund in den Domänen-Scores (Funktionsfähigkeit, Fatigue/Stimmung, Angst/Scham und Ernährung) zuverzeichnen. Eine Reduktion um 6 Punkte wird als klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen. Diegrößte Verbesserung wurde im Score für Funktionsfähigkeit beobachtet.
Mittlere (+/-SFM) Rate vom Prüfarzt bestätigter Attacken(Attacken/Monat)
Tabelle 3: Veränderung des AE-QoL-Score* - Berotralstat im Vergleich zu Placebo in
Woche 24
Veränderung gegenüber Mittlere LS-Differenz
Studienbeginn in Woche 24, LS- gegenüber Placebo
Mittelwert (SF) (95-%-KI)
Berotralstat150 mg Placebo
AE-QoL-Gesamtscore -14,6 (2,6) -9,7 (2,6) -4,90(-12,23, 2,43)
Score für Funktionsfähigkeit -19,5 (3,4) -10,4 (3,4) -9,10(-18,58, 0,38)
Score für Fatigue/Stimmung -11,3 (3,2) -9,2 (3,3) -2,16(-11,35, 7,03)
Score für Angst/Scham -15,4 (3,2) -10,5 (3,3) -4,96(-14,05, 4,13)
Score für Ernährung -8,8 (3,0) -6,1 (3,1) -2,68(-11,27, 5,92)
AE-QoL = Fragebogen zur Lebensqualität von Patienten mit wiederkehrenden Angioödemen;
KI = Konfidenzintervall; LS = least squares; SF = Standardfehler
*Niedrigere Scores deuten auf eine verbesserte Lebensqualität (geringere Beeinträchtigung) hin
HAE-Population mit normalem C1-INH
Eine Analyse der klinischen Beobachtungsdaten wurde bei 311 erwachsenen Patienten mit HAE mitnC1-INH durchgeführt, die bis zu 18 Monate lang mit Berotralstat behandelt wurden. Der HAE-Typwurde anhand der C1-INH-Spiegel, der C1-INH-Funktion und der C4-Spiegel ohne genetische
Untersuchungen bestimmt. Diese Beobachtungsstudie deutet auf einen ähnlichen Trend in der
Wirksamkeit bei HAE-Patienten mit nC1-INH hin.
Kinder und JugendlicheJugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren (Studie NCT03485911, Studie NCT03472040)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat wurden in beiden Studien bei 28 jugendlichen
Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht. Das Sicherheitsprofil und die Attackenratewährend der Studie waren mit den entsprechenden Beobachtungen bei Erwachsenen vergleichbar.
Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat wurden in einer multizentrischen, offenen,sequenziellen, einarmigen Studie untersucht, in der 29 pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis< 12 Jahren mit HAE untersucht wurden, die einmal täglich Orladeyo-Granulat zusammen mit
Nahrung erhielten (Studie NCT05453968). Die zu Studienbeginn berichtete mediane Attackenrate(Zeitraum mit Standardbehandlung) betrug 0,96 Attacken/Monat (Spanne: 0 bis 5 Attacken/Monat).
Um eine vergleichbare Arzneimittelexposition zu erreichen wie bei Erwachsenen, die mit 150 mgbehandelt wurden, wurden die Patienten entsprechend ihrem Körpergewicht bei Studienbeginn einervon 4 Dosisgruppen zugewiesen: ≥ 40 kg (n = 7), 32 bis < 40 kg (n = 9), 24 bis < 32 kg (n = 9) und 12bis < 24 kg (n = 4).
Alle 29 Patienten schlossen die 12-wöchige Behandlung mit Berotralstat ab, wobei 27 Patienten die48-wöchige Behandlung abschlossen.
Die Reduktion der monatlichen mittleren Attackenrate gegenüber Studienbeginn wurde über48 Wochen hinweg aufrechterhalten (Abbildung 2).
Abbildung 2: Bereinigte mittlere HAE-Attackenrate pro Monata über 48 Wochen Behandlungmit Berotralstat in einer gewichtsbasierten Dosierunga Die bereinigte mittlere HAE-Attackenrate pro Monat war kein primärer Endpunkt der Studie.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren ist nichterwiesen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Anwendung von Berotralstat 150 mg einmal täglich betragen die Cmax und die AUC überdas Dosierungsintervall (AUCtau) 158 ng/ml (Spanne: 110 bis 234 ng/ml) bzw. 2 770 ng*h/ml(Spanne: 1 880 bis 3 790 ng*h/ml). Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit HAE istder von gesunden Personen ähnlich.
Die Exposition gegenüber Berotralstat (Cmax und AUC) steigt mit der Dosis stärker als proportional an,und der Steady-State wird zwischen Tag 6 und 12 erreicht.
Auswirkungen von Nahrung
Nach Verabreichung zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurden keine Unterschiede hinsichtlichder Cmax und AUC von Berotralstat beobachtet. Die mediane tmax war jedoch um 3 Stunden verzögert,von 2 Stunden (nüchtern) auf 5 Stunden (gesättigt, Spanne: 1 bis 8 Stunden). Berotralstat ist mit
Nahrung einzunehmen, um die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler unerwünschter Reaktionen zuminimieren.
VerteilungDie Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99 %. Nach einer Einzeldosis von 300 mg radioaktivmarkiertem Berotralstat betrug der Blut/Plasma-Quotient ca. 0,92. Im Steady-State betrug für
Berotralstat 150 mg einmal täglich das geometrische Mittel (% VK) des Verteilungsvolumens (Vd/F)3123 Liter (40 %).
BiotransformationBerotralstat wird in vitro durch CYP2D6 und CYP3A4 mit niedriger Umsatzrate metabolisiert. Nacheiner oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat machte Berotralstat 34 % dergesamten Plasmaradioaktivität aus, mit 8 Metaboliten, die jeweils zwischen 1,8 % und 7,8 % dergesamten Radioaktivität ausmachten. Die Strukturen von 5 der 8 Metaboliten sind bekannt. Es ist nichtbekannt, ob einer der Metaboliten pharmakologisch aktiv ist.
Berotralstat 150 mg einmal täglich ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 und einschwacher Inhibitor von CYP2C9. Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19.
Beim Doppelten der empfohlenen Dosis ist Berotralstat ein schwacher Inhibitor von P-gp und kein
Inhibitor von BCRP.
EliminationNach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die mediane Halbwertszeit von Berotralstat ca. 93 Stunden(Spanne: 39 bis 152 Stunden).
Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat wurden ca. 9 % im Urinausgeschieden (3,4 % unverändert; Spanne: 1,8 % bis 4,7 %), und 79 % wurden in den Fäzesausgeschieden. Zusätzliche Analysen zeigten, dass ca. 50 % der in den Fäzes wiedergefunden Fraktionunverändertes Berotralstat waren.
Besondere PatientengruppenPopulationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht und Rasse die
Pharmakokinetik von Berotralstat nicht wesentlich beeinflussten. Das Körpergewicht wurde als eine
Kovariate zur Beschreibung der Variabilität bei Clearance und Verteilungsvolumen identifiziert, wasbei Patienten mit geringerem Gewicht zu einer höheren Exposition (AUC und Cmax) führt. Diese
Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und für keine dieser demografischen
Gruppen sind Dosisanpassungen erforderlich.
Kinder und JugendlicheBasierend auf populationspharmakokinetischen Analysen an pädiatrischen Patienten im Alter von 12bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg war die Exposition im Steady-Statenach einmal täglicher oraler Anwendung von 150 mg Berotralstat geringfügig höher (29 % höher) alsdie Exposition bei Erwachsenen, mit einem geschätzten geometrischen Mittel (VK%) der AUCtau von2 515 ng*h/ml (38,6). Diese Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und fürpädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kgwerden keine Dosisanpassungen empfohlen.
Die Berotralstat-Exposition bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren ist in der
Fachinformation für Orladeyo-Granulat angegeben. Orladeyo 150 mg Kapseln sind nicht für die
Anwendung bei Kindern < 12 Jahren bestimmt.
NierenfunktionsstörungDie Pharmakokinetik einer oralen 200-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei erwachsenen Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von weniger als 30 ml/min) untersucht. Im Vergleich zueiner gleichzeitig behandelten Kohorte mit normaler Nierenfunktion (eGFR größer als 90 ml/min) wardie Cmax um 39 % erhöht, während hinsichtlich der AUC kein Unterschied beobachtet wurde. Bei
Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann das Risiko einer QT-Zeit-
Verlängerung vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichstvermieden werden.
Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit hämodialysepflichtigem Nierenversagenwurde nicht untersucht. Angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Berotralstat ist esunwahrscheinlich, dass diese Substanz durch Hämodialyse entfernt wird.
LeberfunktionsstörungDie Pharmakokinetik einer oralen 150-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei erwachsenen Patientenmit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C)untersucht. Die Pharmakokinetik von Berotralstat war bei Patienten mit leichter
Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion unverändert. Bei
Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 77 % erhöht, während die AUC0-inf um 78 % erhöht war. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 27 %erhöht, während die AUC0-inf um 6 % vermindert war. Die geschätzte Verlängerung der nach Fridericiakorrigierten QT-Zeit (QTcF) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörungbetrug bis zu 8,8 Millisekunden (obere Grenze des 2-seitigen 90-%-Konfidenzintervalls13,1 Millisekunden). Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer
Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden.
Ältere PatientenBerotralstat wurde bei Patienten in einem Alter von über 75 Jahren nicht untersucht; es wird jedochnicht davon ausgegangen, dass das Alter Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Berotralstat hat.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In nichtklinischen Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Gabe wurde bei klinischrelevanten Expositionen eine Phospholipidose (Vorliegen schaumiger vakuolisierter Makrophagen) inder Leber von Ratten (mittels Elektronenmikroskopie) beobachtet sowie in Leber, Dünndarm, Lunge,
Milz und Lymphgewebe von Ratten und Affen vermutet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde istnicht bekannt.
In der 2-jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten wurden Degenerationen/Nekrosen in
Skelettmuskelfasern beobachtet. Die Exposition bei der Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen(NOEAL) für diese Befunde bei Ratten lag beim 4,5-Fachen der Exposition, die (basierend auf der
AUC) bei der klinischen 150-mg-Dosis Berotralstat erreicht wurde.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen wurde kein Anstieg der Inzidenz von
Tumoren beobachtet. Die Exposition in dieser Studie zur Karzinogenität bei Mäusen betrug das10-Fache der Exposition, die (basierend auf der AUC) bei der klinischen 150-mg-Dosis Berotralstaterreicht wurde.
In einer 2-jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten mit einer Berotralstat-Exposition, die dem4,5-Fachen der bei der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis erreichten Exposition (basierend auf der
AUC) entsprach, wurden seltene Stromasarkome des Endometriums und undifferenzierte Sarkome der
Haut festgestellt. Diese Befunde sind nicht schlüssig, wobei die Inzidenz gegenüber den
Kontrollgruppen leicht erhöht ist. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
Bei Ratten und Kaninchen überwand Berotralstat die Plazentaschranke. Eine Studie zur embryofetalen
Entwicklung, die an trächtigen Ratten durchgeführt wurde, welche Berotralstat in Expositionenerhielten, welche dem 9,7-Fachen der bei der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis erreichten
Exposition (basierend auf der AUC) entsprachen, zeigte keine Hinweise auf eine Schädigung des sichentwickelnden Fötus. Eine zweite Studie zur embryofetalen Entwicklung bei einer relevanten Nicht-
Nagetier-Spezies wurde nicht durchgeführt.
Berotralstat wurde an Laktationstag 14 im Plasma von Rattenjungen in einer Konzentration von ca.5 % der maternalen Plasmakonzentration nachgewiesen.
Berotralstat hatte in einer Dosis, die auf einer mg/m2-Basis dem 2,9-Fachen der klinischen 150-mg-
Berotralstat-Dosis entsprach, keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilitätmännlicher und weiblicher Ratten.
In der definitiven juvenilen Toxikologiestudie an männlichen und weiblichen Ratten wurden keineneuen Erkenntnisse beobachtet. Bei Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag mit AUC0-24-Expositionen, die das 5,8-bis 6,5-Fache der empfohlenen pädiatrischen therapeutischen Expositionen betrugen, wurden keineschädlichen Wirkungen beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Crospovidon (Typ A)
Magnesiumstearat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Vorverkleisterte Stärke
KapselhülleGelatine
Titandioxid (E 171)
Indigocarmin (E 132)
Eisen(II, III)-oxid (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172)
DruckfarbeEisen(II, III)-oxid (E 172)
Kaliumhydroxid
Schellack
Propylenglycol (E 1520)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
4 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PCTFE/PVC-Alu-Blisterpackungen in einem Karton mit 7 Kapseln pro Blisterpackung
Packungsgröße: 28 oder 98 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.