ORLADEYO 150mg kapseln merkblatt medikamente

Orladeyo 150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Kapsel (19,4 mm × 6,9 mm) mit weißem, undurchsichtigem Körper mit dem Aufdruck '150“ undeiner hellblauen, undurchsichtigen Kappe mit dem Aufdruck 'BCX“.

Orladeyo wird angewendet bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahrenzur routinemäßigen Prävention wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (HAE).

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren mit einem

Gewicht von ≥ 40 kg beträgt 150 mg Berotralstat einmal täglich.

Wenn eine Dosis Berotralstat versäumt wird, sollte der Patient die versäumte Dosis so schnell wiemöglich einnehmen, ohne die Menge von einer Dosis pro Tag zu überschreiten.

Orladeyo ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anwendung von

Berotralstat möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eineangemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit dialysepflichtigerterminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) vor. Aus Vorsichtsgründen sollte die

Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit ESRD vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die

Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Orladeyo ist zum Einnehmen. Die Kapsel kann zu einer beliebigen Tageszeit zusammen mit Nahrungeingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Orladeyo ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen; es ist eine individuelle

Behandlung mit einem für die Akutbehandlung zugelassenen Arzneimittel einzuleiten.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Berotralstat bei HAE-Patienten mit normaler

Aktivität des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH) vor.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit einem Gewicht von wenigerals 40 kg vor, und die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten ist zu vermeiden.

Bei höheren Konzentrationen von Berotralstat kann eine Zunahme der QT-Verlängerung beobachtetwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können erhöhte Berotralstat-

Konzentrationen im Serum auftreten, die mit einem Risiko einer verlängerten QT-Zeit einhergehen.

Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten ist zu vermeiden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann ein Risiko einer verlängerten QT-Zeitvorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden.

Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägungzu ziehen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit unabhängigen Risikofaktorenfür eine Verlängerung der QT-Zeit vor, wie z. B. Elektrolytstörungen, bekannte vorbestehende

Verlängerung der QT-Zeit (entweder erworben oder erblich), fortgeschrittenes Alter (siehe

Abschnitt 4.2) oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die QT-Zeitverlängern. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden.

Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägungzu ziehen.

Berotralstat ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Berotralstat

Ciclosporin, ein Inhibitor von P-gp und BCRP, verringerte die Höchstkonzentration (Cmax) von

Berotralstat bei einer einzelnen Dosis von 150 mg um 7 % und erhöhte die Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 27 %. Für Berotralstat wird bei gleichzeitiger Anwendung von

P-gp- und BCRP-Inhibitoren keine Dosisanpassung empfohlen.

P-gp- und BCRP-Induktoren

Berotralstat ist ein Substrat von P-gp und BCRP. P-gp- und BCRP-Induktoren (z. B. Rifampicin,

Johanniskraut) können die Plasmakonzentration von Berotralstat reduzieren, was zu einerverminderten Wirksamkeit von Berotralstat führt. Die Anwendung von P-gp-Induktoren zusammenmit Berotralstat wird nicht empfohlen.

Wirkungen von Berotralstat auf andere Arzneimittel

Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und erhöht die Cmax und die AUC von oralem

Midazolam um 45 % bzw. 124 % und die Cmax und AUC von Amlodipin um 45 % bzw. 77 %. Diegleichzeitige Anwendung kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel, die CYP3A4-Substratesind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter

Arzneimittel, die überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden, zu entnehmen, insbesondere bei

Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Fentanyl). Bei diesen

Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und erhöht die Cmax und die AUC von

Dextromethorphan um 196 % bzw. 177 % und die Cmax und die AUC von Desipramin um 64 % bzw.87 %. Die gleichzeitige Anwendung kann die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die

CYP2D6-Substrate sind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitigangewendeter Arzneimittel, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, zu entnehmen,insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Thioridazin, Pimozid) oderbei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Überwachung empfiehlt (z. B.trizyklische Antidepressiva). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein(siehe Abschnitt 5.2).

Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 und erhöht die Cmax und die AUC von

Tolbutamid um 19 % bzw. 73 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegendüber CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Tolbutamid), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel (aktiver

Metabolit) durch CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wirdkeine Dosisanpassung empfohlen.

CYP2C19-Substrate

Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19, da die Cmax und die AUC von Omeprazol lediglich um21 % bzw. 24 % erhöht waren. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegendüber CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Omeprazol), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von P-gp und erhöht die Cmax und die AUC des P-gp-Substrats

Digoxin um 58 % bzw. 48 %. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitigangewendeter Arzneimittel, die P-gp-Substrate sind, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimittelnmit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation einetherapeutische Überwachung empfiehlt (z. B. Dabigatran). Bei diesen Arzneimitteln können

Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Orale Empfängnisverhütungsmittel

Als moderater Inhibitor von CYP3A4 kann Berotralstat die Konzentrationen oraler Kontrazeptiva, dieüber CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Berotralstat mit

Desogestrel erhöhte die AUC von Etonogestrel (aktiver Metabolit) um 58 %, die Cmax war nichtbeeinflusst. Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel durch

CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wird keine

Dosisanpassung empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Berotralstat und mindestens1 Monat lang nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die

Anwendung von Berotralstat bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nichtempfohlen.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Berotralstat bei

Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Berotralstat während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass

Berotralstat in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Orladeyo verzichtet werden soll/die Behandlung mit Orladeyo zu unterbrechen ist.

Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Orladeyo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Abdominalschmerz (alle Bereiche) (von 21 % der Patientenberichtet), Diarrhö (von 15 % der Patienten berichtet) und Kopfschmerzen (von 13 % der Patientenberichtet). Die gastrointestinalen Ereignisse wurden überwiegend in den ersten 1 bis 3 Monaten der

Anwendung von Orladeyo berichtet (im Median war der Tag des Einsetzens Tag 66 für

Abdominalschmerz und Tag 45 für Diarrhö), und sie klangen ohne Anwendung irgendwelcher

Arzneimittel ab, während die Behandlung mit Orladeyo fortgesetzt wurde. Fast alle Ereignisse (99 %)im Zusammenhang mit Abdominalschmerz waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer3,5 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage). Fast alle Ereignisse (98 %) im Zusammenhang mit Diarrhöwaren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,2 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage).

Die Sicherheit von Orladeyo wurde in klinischen Langzeitstudien bei 381 Patienten mit HAE (sowohlunkontrolliert und offen als auch placebokontrolliert und verblindet) untersucht. Die Nebenwirkungenstammen aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung. Sie sindnachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werdenwie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: In klinischen Studien und der Überwachung nach Markteinführung beobachtete

Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Sehr Kopfschmerzena

Nervensystems häufig

Erkrankungen des Sehr Abdominalschmerzb, Diarrhöc

Gastrointestinaltrakts häufig

Häufig Erbrechen, gastroösophagealer Reflux,

Flatulenz

Nicht Übelkeitbekannt

Erkrankungen der Haut und Häufig Ausschlagdes Unterhautgewebes

Untersuchungend Häufig ALT erhöht, AST erhöhta Umfasst die Ereignisse Kopfschmerzen, Sinuskopfschmerzenb Umfasst die Ereignisse Abdominalschmerz, abdominale Beschwerden, Schmerzen Oberbauch,

Schmerzen Unterbauch, epigastrische Beschwerden, abdominaler Druckschmerzc Umfasst die Ereignisse Diarrhö, Stuhl weich, häufige Darmentleerungend Erhöhungen der Werte in Leberfunktionstests, die sich im Allgemeinen mit oder ohne Absetzen von

Berotralstat besserten, wurden bei einigen Patienten beobachtet, und zwar hauptsächlich bei solchen

Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn einer Orladeyo-Behandlung eine

Androgentherapie absetzten. Ein abruptes Absetzen von Androgenen unmittelbar vor Beginn der

Behandlung mit Orladeyo ist zu vermeiden.

Die Sicherheit von Orladeyo wurde in klinischen Studien in einer Untergruppe von 28 jugendlichen

Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht. Das

Sicherheitsprofil war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es liegen keine Informationenzur Identifizierung potenzieller Anzeichen und Symptome einer Überdosierung vor. Sollten

Symptome auftreten, wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, Mittel zur Behandlung des Hereditären

Angioödems, ATC-Code: B06AC06

Berotralstat ist ein Inhibitor von Plasma-Kallikrein. Plasma-Kallikrein ist eine Serinprotease, diehochmolekulares Kininogen (High-Molecular Weight Kininogen, HMWK) spaltet und somit

Bradykinin freisetzt, einen starken Vasodilatator, der die Gefäßpermeabilität erhöht. Bei Patienten mit

HAE aufgrund eines Mangels oder einer Dysfunktion von C1-INH ist die normale Regulierung der

Plasma-Kallikrein-Aktivität beeinträchtigt, was zu unkontrollierten Erhöhungen der Plasma-

Kallikrein-Aktivität und der Bradykinin-Freisetzung führt und somit HAE-Attacken verursacht, diesich in Schwellungen (Angioödem) äußern.

Bei der Steady-State-Cmax von Berotralstat unter der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglicherhöhte sich das mittlere korrigierte QT-Intervall um 3,4 Millisekunden (obere Grenze des 90-%-KI6,8 Millisekunden), was unter der Schwelle für einen besorgniserregenden Wert von 10 Millisekundenliegt. Bei einer supratherapeutischen Dosis von 450 mg einmal täglich waren die Expositionen im

Steady-State 4-mal höher als bei der empfohlenen 150-mg-Dosis, und das korrigierte QT-Intervallerhöhte sich im Mittel um 21,9 Millisekunden.

Die Wirksamkeit von Berotralstat wurde in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Parallelgruppenstudie NCT 03485911 untersucht.

Studie NCT 03485911

Diese Studie umfasste 120 Patienten (114 Erwachsene und 6 Kinder ab einem Alter von 12 Jahren)mit HAE Typ I oder II, bei denen innerhalb der ersten 8 Wochen der Einleitungsphase mindestenszwei vom Prüfarzt bestätigte Attacken aufgetreten sind und die mindestens eine Dosis der

Studienbehandlung eingenommen hatten. Neun Patienten waren im Alter von ≥ 65 Jahren. Die

Patienten wurden für die 24-wöchige Behandlungsphase in einen von drei parallelen

Behandlungsarmen randomisiert, stratifiziert nach Attackenrate zu Studienbeginn und in einem

Verhältnis von 1:1:1 (Berotralstat 110 mg, Berotralstat 150 mg oder Placebo peroral einmal täglichmit Nahrung).

Insgesamt 81 Patienten erhielten in der 24-wöchigen Behandlungsphase mindestens eine Dosis

Berotralstat. Insgesamt waren 66 % der Patienten weiblich und 93 % der Patienten kaukasischer

Abstammung, mit einem mittleren Alter von 41,6 Jahren. Laryngeale Angioödem-Attacken in der

Anamnese wurden bei 74 % der Patienten berichtet, und 75 % berichteten über eine frühere

Anwendung einer Langzeitprophylaxe. Die mediane Attackenrate während der prospektiven

Einleitungsphase (Basislinien-Attackenrate) betrug 2,9 pro Monat. Von den in die Studieaufgenommenen Patienten hatten 70 % eine Basislinien-Attackenrate von ≥ 2 Attacken pro Monat.

Die Patienten setzten andere prophylaktische HAE-Arzneimittel vor Eintritt in die Studie ab;allerdings durften alle Patienten Rescue-Arzneimittel zur Behandlung von HAE-Durchbruchattackenanwenden.

Bei mit Berotralstat behandelten Patienten wurden 51,4 % der Durchbruchattacken mit C1-INHbehandelt (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von C1-INH und Berotralstat führte zukeinen identifizierbaren Nebenwirkungen.

Orladeyo 150 mg führte gegenüber Placebo, wie in Tabelle 2 gezeigt, im Hinblick auf den primären

Endpunkt in der Intent-to-treat (ITT)-Population über einen Zeitraum von 24 Wochen zu einerstatistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Reduktion der Rate der HAE-Attacken. Dieprozentuale Reduktion der HAE-Attackenrate war bei Orladeyo 150 mg im Vergleich zu Placebogrößer, unabhängig von der Attackenrate in der Einleitungsphase.

Tabelle 2: Reduktion der HAE-Attackenrate in der mit Berotralstat 150 mg behandelten ITT-

Population

Ergebnis Berotralstat 150 mg Placebo(n = 40) (n = 40a)

Rate pro Prozentuale p-Wert Rate pro28 Tage Reduktion 28 Tagegegenüber

Placebo(95-%-KI)

HAE-Attackenrate 1,31 44,2 % (23,0, 59,5) < 0,001 2,35a Ein Patient in der ITT-Analyse wurde zu Placebo randomisiert, aber nicht behandelt.

Die Reduktion der Attackenraten wurde über 24 Wochen hinweg aufrechterhalten, wie in Abbildung 1gezeigt.

Abbildung 1: HAE-Attackenrate pro Monat über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochenmit Berotralstat 150 mg (n = 40) oder Placebo (n = 40)

Berotralstat 150 mg

Placebo

Studienbeginn 1 2 3 4 5 6(Basislinie)

Monat

Berotralstat 150 mg N = 40 37 37 37 37 37 37

Placebo N = 39 39 38 37 36 34 34

Mittlere (+/-SFM) Rate vom Prüfarzt bestätigter Attacken(Attacken/Monat)

SFM: Standardfehler des Mittelwerts

Von den Patienten, die 150 mg Berotralstat erhielten, hatten 58 % eine Reduktion ihrer HAE-

Attackenraten von ≥ 50 % gegenüber Studienbeginn, verglichen mit 25 % der Placebo-Patienten.

Orladeyo 150 mg reduzierte die Rate der HAE-Attacken, die eine Standardbehandlung für akute

Attacken erforderten, verglichen mit Placebo um 49,2 % (95-%-KI: 25,5 %, 65,4 %) (Rate pro28 Tage: 1,04 vs. 2,05).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Bei Patienten, die Berotralstat 150 mg erhielten, war im Vergleich zur Placebo-Gruppe beim

Fragebogen zur Lebensqualität von Patienten mit wiederkehrenden Angioödemen (Angioedema

Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), wie in Tabelle 3 gezeigt, eine Verbesserung im Gesamtscoreund in den Domänen-Scores (Funktionsfähigkeit, Fatigue/Stimmung, Angst/Scham und Ernährung) zuverzeichnen. Eine Reduktion um 6 Punkte wird als klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen. Diegrößte Verbesserung wurde im Score für Funktionsfähigkeit beobachtet.

Tabelle 3: Veränderung des AE-QoL-Score* - Berotralstat im Vergleich zu Placebo in

Woche 24

Veränderung gegenüber Mittlere LS-Differenz

Studienbeginn in Woche 24, LS- gegenüber Placebo

Mittelwert (SF) (95-%-KI)

Berotralstat150 mg Placebo

AE-QoL-Gesamtscore -14,6 (2,6) -9,7 (2,6) -4,90(-12,23, 2,43)

Score für Funktionsfähigkeit -19,5 (3,4) -10,4 (3,4) -9,10(-18,58, 0,38)

Score für Fatigue/Stimmung -11,3 (3,2) -9,2 (3,3) -2,16(-11,35, 7,03)

Score für Angst/Scham -15,4 (3,2) -10,5 (3,3) -4,96(-14,05, 4,13)

Score für Ernährung -8,8 (3,0) -6,1 (3,1) -2,68(-11,27, 5,92)

AE-QoL = Fragebogen zur Lebensqualität von Patienten mit wiederkehrenden Angioödemen;

KI = Konfidenzintervall; LS = least squares; SF = Standardfehler

*Niedrigere Scores deuten auf eine verbesserte Lebensqualität (geringere Beeinträchtigung) hin

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orladeyo wurden in beiden Studien bei 28 jugendlichen

Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht. Das Sicherheitsprofil und die Attackenratewährend der Studie waren mit den entsprechenden Beobachtungen bei Erwachsenen vergleichbar.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren ist nichterwiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Orladeyo eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung des hereditären Angioödems zur Prävention von Attacken bei Patienten mit hereditärem

Angioödem gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung von Berotralstat 150 mg einmal täglich betragen die Cmax und die Flächeunter der Kurve über das Dosierungsintervall (AUCtau) 158 ng/ml (Spanne: 110 bis 234 ng/ml) bzw.2 770 ng*h/ml (Spanne: 1 880 bis 3 790 ng*h/ml). Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patientenmit HAE ist der von gesunden Personen ähnlich.

Die Exposition gegenüber Berotralstat (Cmax und AUC) steigt mit der Dosis stärker als proportional an,und der Steady-State wird zwischen Tag 6 und 12 erreicht.

Auswirkungen von Nahrung

Nach Verabreichung zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurden keine Unterschiede hinsichtlichder Cmax und AUC von Berotralstat beobachtet. Die mediane tmax war jedoch um 3 Stunden verzögert,von 2 Stunden (nüchtern) auf 5 Stunden (gesättigt, Spanne: 1 bis 8 Stunden). Berotralstat ist mit

Nahrung einzunehmen, um die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse zuminimieren.

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99 %. Nach einer Einzeldosis von 300 mg radioaktivmarkiertem Berotralstat betrug der Blut/Plasma-Quotient ca. 0,92. Im Steady-State betrug für

Berotralstat 150 mg einmal täglich das geometrische Mittel (% VK) des Verteilungsvolumens (Vd/F)3123 Liter (40 %).

Berotralstat wird in vitro durch CYP2D6 und CYP3A4 mit niedriger Umsatzrate metabolisiert. Nacheiner oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat machte Berotralstat 34 % dergesamten Plasmaradioaktivität aus, mit 8 Metaboliten, die jeweils zwischen 1,8 % und 7,8 % dergesamten Radioaktivität ausmachten. Die Strukturen von 5 der 8 Metaboliten sind bekannt. Es ist nichtbekannt, ob einer der Metaboliten pharmakologisch aktiv ist.

Berotralstat 150 mg einmal täglich ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 und einschwacher Inhibitor von CYP2C9. Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19.

Beim Doppelten der empfohlenen Dosis ist Berotralstat ein schwacher Inhibitor von P-gp und kein

Inhibitor von BCRP.

Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die mediane Halbwertszeit von Berotralstat ca. 93 Stunden(Spanne: 39 bis 152 Stunden).

Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat wurden ca. 9 % im Urinausgeschieden (3,4 % unverändert; Spanne: 1,8 % bis 4,7 %), und 79 % wurden in den Fäzesausgeschieden. Zusätzliche Analysen zeigten, dass ca. 50 % der in den Fäzes wiedergefunden Fraktionunverändertes Berotralstat waren.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht und Rasse die

Pharmakokinetik von Berotralstat nicht wesentlich beeinflussten. Das Körpergewicht wurde als eine

Kovariate zur Beschreibung der Variabilität bei Clearance und Verteilungsvolumen identifiziert, wasbei Patienten mit geringerem Gewicht zu einer höheren Exposition (AUC und Cmax) führt. Diese

Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und für keine dieser demografischen

Gruppen sind Dosisanpassungen erforderlich.

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen an pädiatrischen Patienten im Alter von 12bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg war die Exposition im Steady-Statenach einmal täglicher oraler Anwendung von 150 mg Berotralstat geringfügig höher (29 % höher) alsdie Exposition bei Erwachsenen, mit einem geschätzten geometrischen Mittel (VK%) der AUCtau von2 515 ng*h/ml (38,6). Diese Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und fürpädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kgwerden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Die Pharmakokinetik einer oralen 200-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (eGFR von weniger als 30 ml/min) untersucht. Im Vergleich zu einergleichzeitig behandelten Kohorte mit normaler Nierenfunktion (eGFR größer als 90 ml/min) war die

Cmax um 39 % erhöht, während hinsichtlich der AUC kein Unterschied beobachtet wurde. Bei

Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann das Risiko einer QT-Zeit-

Verlängerung vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichstvermieden werden.

Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit hämodialysepflichtigem Nierenversagenwurde nicht untersucht. Angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Berotralstat ist esunwahrscheinlich, dass diese Substanz durch Hämodialyse entfernt wird.

Die Pharmakokinetik einer oralen 150-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei Patienten mit leichter,mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) untersucht. Die

Pharmakokinetik von Berotralstat war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleichzu Patienten mit normaler Leberfunktion unverändert. Bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung war die Cmax um 77 % erhöht, während die AUC0-inf um 78 % erhöht war. Bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 27 % erhöht, während die AUC0-inf um6 % vermindert war. Die geschätzte Verlängerung der nach Fridericia korrigierten QT-Zeit (QTcF) bei

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung betrug bis zu 8,8 Millisekunden(obere Grenze des 2-seitigen 90-%-Konfidenzintervalls 13,1 Millisekunden). Die Anwendung von

Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klasse B oder C) ist zu vermeiden.

Berotralstat wurde bei Patienten in einem Alter von über 75 Jahren nicht untersucht; es wird jedochnicht davon ausgegangen, dass das Alter Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Berotralstat hat.

In nichtklinischen Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Gabe wurde bei klinischrelevanten Expositionen eine Phospholipidose (Vorliegen schaumiger vakuolisierter Makrophagen) inder Leber von Ratten (mittels Elektronenmikroskopie) beobachtet sowie in Leber, Dünndarm, Lunge,

Milz und Lymphgewebe von Ratten und Affen vermutet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde istnicht bekannt.

In der 2-jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten wurden Degenerationen/Nekrosen in

Skelettmuskelfasern beobachtet. Die Exposition bei der Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen(NOEAL) für diese Befunde bei Ratten lag beim 4,5-Fachen der Exposition, die (basierend auf der

AUC) bei der klinischen 150-mg-Dosis Berotralstat erreicht wurde.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen wurde kein Anstieg der Inzidenz von

Tumoren beobachtet. Die Exposition in dieser Studie zur Karzinogenität bei Mäusen betrug das10-Fache der Exposition, die (basierend auf der AUC) bei der klinischen 150-mg-Dosis Berotralstaterreicht wurde.

In einer 2-jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten mit einer Berotralstat-Exposition, die dem4,5-Fachen der bei der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis erreichten Exposition (basierend auf der

AUC) entsprach, wurden seltene Stromasarkome des Endometriums und undifferenzierte Sarkome der

Haut festgestellt. Diese Befunde sind nicht schlüssig, wobei die Inzidenz gegenüber den

Kontrollgruppen leicht erhöht ist. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Bei Ratten und Kaninchen überwand Berotralstat die Plazentaschranke. Eine Studie zur embryofetalen

Entwicklung, die an trächtigen Ratten durchgeführt wurde, welche Berotralstat in Expositionenerhielten, welche dem 9,7-Fachen der bei der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis erreichten

Exposition (basierend auf der AUC) entsprachen, zeigte keine Hinweise auf eine Schädigung des sichentwickelnden Fötus. Eine zweite Studie zur embryofetalen Entwicklung bei einer relevanten Nicht-

Nagetier-Spezies wurde nicht durchgeführt.

Berotralstat wurde an Laktationstag 14 im Plasma von Rattenjungen in einer Konzentration von ca.5 % der maternalen Plasmakonzentration nachgewiesen.

Berotralstat hatte in einer Dosis, die auf einer mg/m2-Basis dem 2,9-Fachen der klinischen 150-mg-

Berotralstat-Dosis entsprach, keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilitätmännlicher und weiblicher Ratten.

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Vorverkleisterte Stärke

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E 132)

Eisen(II, III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II, III)-oxid (E 172)

Kaliumhydroxid

Schellack

Propylenglycol (E 1520)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PCTFE/PVC-Alu-Blisterpackungen in einem Karton mit 7 Kapseln pro Blisterpackung

Packungsgröße: 28 oder 98 Hartkapseln

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

BioCryst Ireland Limited

Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77

Irland

EU/1/21/1544/001

EU/1/21/1544/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. April 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.