ORKAMBI 150mg / 188mg perlen merkblatt medikamente

Orkambi 75 mg/94 mg Granulat im Beutel

Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel

Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel

Orkambi 75 mg/94 mg Granulat im Beutel

Ein Beutel enthält 75 mg Lumacaftor und 94 mg Ivacaftor.

Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel

Ein Beutel enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.

Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel

Ein Beutel enthält 150 mg Lumacaftor und 188 mg Ivacaftor.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Granulat

Weißes bis fast weißes Granulat.

Orkambi Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei

Patienten ab 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation im Cystic Fibrosis Transmembrane

Conductance Regulator-(CFTR)-Gen sind (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Orkambi sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der

Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen der F508del-Mutation auf beiden Allelendes CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 1 Jahr

Alter Gewicht Stärke Dosis(alle 12 Stunden)

Morgens Abends7 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg 1 Beutel 1 Beutel1 bis <2 Jahre 9 kg bis<14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 1 Beutel 1 Beutel≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg 1 Beutel 1 Beutel<14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 1 Beutel 1 Beutel2 bis 5 Jahre≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg 1 Beutel 1 Beutel

Ab 6 Jahren Siehe Fachinformation von Orkambi-Tabletten für weitere Angaben.

Mit der Behandlung kann an jedem beliebigen Tag der Woche begonnen werden.

Das Arzneimittel sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Eine fetthaltige

Mahlzeit oder eine fetthaltige Zwischenmahlzeit ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen(siehe Abschnitt 5.2).

Sind seit der ausgelassenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis miteiner fetthaltigen Mahlzeit nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patientanzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosiseingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren

Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitorenbegonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings sollte bei Patienten, die starke

CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung der Behandlung in der ersten Behandlungswochedie Dosis auf einen Beutel jeden zweiten Tag reduziert werden, um die Induktionswirkung von

Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit derempfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Behandlungseinleitung bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen

Alter Gewicht Stärke Woche 1 der

Behandlung Ab Woche 27 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg1 bis 9 kg bis Lumacaftor 100 mg/<2 Jahre <14 kg Ivacaftor 125 mg Ab Tag 8≥14 kg Lumacaftor 150 mg/ 1 Beutel sollte die

Ivacaftor 188 mg jeden zweiten empfohlene<14 kg Lumacaftor 100 mg/ Tag, d. h. Tagesdosis2 bis Ivacaftor 125 mg Tag 1,3,5,7. angewendet5 Jahre werden≥14 kg Lumacaftor 150 mg/

Ivacaftor 188 mg

Ab6 Jahren S iehe Fachinformation von Orkambi-Tabletten für weitere Angaben.

Wenn die Behandlung länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird,während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, sollte die Dosis in der ersten

Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf einen Beutel jeden zweiten Tag reduziertwerden (siehe Tabelle 2). Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosisfortzusetzen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oderterminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-

Klasse B) wird eine reduzierte Dosis empfohlen.

Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion(Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höherals bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Orkambi nach einer Risiko-

Nutzen-Abwägung der Behandlung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit

Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Zu Dosisanpassungen bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe

Tabelle 3.

Tabelle 3: Empfehlungen für die Dosisanpassung bei Patienten mit mäßig oder starkeingeschränkter Leberfunktion

Alter Gewicht Stärke Mäßig Stark(Child-Pugh-Klasse B) (Child-Pugh-Klasse C)

Morgens Abends Morgens Abends7 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 mg/

Ivacaftor 94 mg1 Beutel 1 Beutel1 bis 9 kg bis Lumacaftor 100 mg/<2 Jahre <14 kg Ivacaftor 125 mg 1 Beutel Granulat Granulat

Lumacaftor 150 mg/ Granulat zum zum≥14 kg Ivacaftor 188 mg zum Einnehmen Einnehmen Keinepro Tag Dosis<14 kg Lumacaftor 100 mg/ Einnehmen jedenpro Tag2 bis Ivacaftor 125 mg zweiten oder5 Jahre Tag weniger≥14 kg Lumacaftor 150 mg/ oft*

Ivacaftor 188 mg

* Das Dosierungsintervall sollte je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit angepasst werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 1 Jahr ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Der gesamte Inhalt eines Beutels Granulat ist mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen

Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und die Mischung ist vollständig zu verzehren. Beispiele fürweiche Speisen oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst oder Gemüse, aromatisierter Joghurt, Apfelmus,

Wasser, Milch, Muttermilch, Säuglingsnahrung oder Fruchtsaft. Die Speise oder Flüssigkeit darfhöchstens Raumtemperatur haben. Die Mischung ist nachweislich eine Stunde lang stabil und ist daherinnerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allelplus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktionführt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht (siehe Abschnitt 5.1).

CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen

Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III)im CFTR-Gen auf einem Allel haben, mit oder ohne F508del-Mutation auf dem anderen Allel. Da die

Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte

Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Respiratorische Nebenwirkungen

Respiratorische Nebenwirkungen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale

Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Schwerwiegenderespiratorische Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit einem forcierten exspiratorischen

Volumen in 1 Sekunde < 40 Prozent des Sollwerts (percent predicted FEV1, ppFEV1) beobachtet undkönnen zum Absetzen des Arzneimittels führen. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einemppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitungder Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer

Lumcaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur

Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen

Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei

Patienten mit Lungenexazerbationen einzuleiten.

Wirkung auf den Blutdruck

Bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet.

Daher sollten bei allen Patienten während der Behandlung regelmäßige Blutdruckkontrollendurchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung

Anomalien der Leberfunktion, einschließlich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-

Patienten vorliegen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung wurde über eine

Verschlechterung der Leberfunktion berichtet. Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose undportaler Hypertonie, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Dekompensation der

Leberfunktion, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Verlauf, berichtet. Lumacaftor/Ivacaftorsollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nurdann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen

Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosiszu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Hepatobiliäre Nebenwirkungen

Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurden häufig Transaminasenanstiege berichtet.

In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher.

Transaminasenanstiege wurden häufiger bei Kindern und Jugendlichen beobachtet als beierwachsenen Patienten. In den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden

Transaminasenanstiege bei den 2 bis 5 Jahre alten Patienten häufiger beobachtet als bei den 6- bisunter 12-Jährigen (siehe Abschnitt 4.8).

Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht ausgeschlossen werden kann, werden

Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor,alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer

Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten ist eine engmaschigere Überwachungin Erwägung zu ziehen.

Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST> 5 x Obergrenze des Normalbereichs [ULN] bzw. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin> 2 x ULN und/oder klinischer Gelbsucht) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzenund engmaschige Labortests sind durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Eine gründliche

Untersuchung der möglichen Ursachen ist durchzuführen und die Patienten sind engmaschig im

Hinblick auf den klinischen Verlauf zu beobachten. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten

Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen(siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen(einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monatennach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichteauftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion odernach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dasssie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achtenund bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

CYP3A-Substrate

Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen

CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Hormonale Kontrazeptiva einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer

Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame

Verhütungsmethode anzusehen (siehe Abschnitt 4.5).

Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Daher wird die Gabe zusammen mit starken

CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte

Lumacaftor/Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter einer Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor und einer

Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen aufdas Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendungvon Kortikosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf

Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3). Bei Kindernund Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginnsowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.

Patienten nach Organtransplantation

Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht. Daherwird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen. Zu Wechselwirkungen mit

Immunsuppressiva siehe Abschnitt 4.5.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Auf der Grundlage der Exposition und der angezeigten Dosen wird das Wechselwirkungsprofil für alle

Stärken und Darreichungsformen als gleich angesehen.

Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor einschwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung können andere Arzneimittel

Lumacaftor/Ivacaftor potentiell beeinflussen; ebenso kann Lumacaftor/Ivacaftor andere Arzneimittelpotentiell beeinflussen.

Potentielle Beeinflussung von Lumacaftor/Ivacaftor durch andere Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Itraconazol, einem starken CYP3A-

Inhibitor, wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, hingegen erhöhte sich die Ivacaftor-

Exposition um das 4,3-Fache. Aufgrund des Induktionseffekts von Lumacaftor auf CYP3A im

Gleichgewichtszustand (Steady State) liegt die Nettoexposition gegenüber Ivacaftor bei gleichzeitiger

Anwendung mit einem CYP3A-Inhibitor voraussichtlich nicht höher als bei Gabe ohne Lumacaftor ineiner Dosis von 150 mg alle 12 Stunden, der zugelassenen Dosierung für die Ivacaftor-Monotherapie.

Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mitder Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von

Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosisanzupassen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine

Dosisanpassung empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-

Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die

Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von

Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren wird keine

Dosisanpassung empfohlen.

Potentielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Lumacaftor/Ivacaftor

CYP3A-Substrate

Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher

CYP3A-Inhibitor. Der Nettoeffekt der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung besteht voraussichtlich ineiner starken CYP3A-Induktion. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftorzusammen mit CYP3A-Substraten die Exposition gegenüber diesen Substraten verringern (siehe

Abschnitt 4.4).

Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten, dass Lumacaftor das Potential sowohl zur Hemmung als auchzur Induktion von P-gp besitzt. Darüber hinaus ergab eine klinische Studie mit Ivacaftor-

Monotherapie, dass Ivacaftor ein schwacher P-gp-Inhibitor ist. Daher kann die gleichzeitige

Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin) die Expositiongegenüber diesen Substraten verändern.

CYP2B6- und CYP2C-Substrate

Die Interaktion mit CYP2B6- und CYP2C-Substraten wurde nicht in vivo untersucht. Ergebnisse von

In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schließen, dass Lumacaftor das Potential zur Induktion von

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 besitzt; eine Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9wurde jedoch in vitro ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus legen In-vitro-Studien nahe, dass Ivacaftor

CYP2C9 hemmen kann. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor die

Exposition gegenüber CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verändern (d. h. entweder erhöhen oderverringern), die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringern und die Exposition gegenüber

CYP2B6-Substraten erheblich verringern.

Potential von Lumacaftor/Ivacaftor zur Interaktion mit Transportern

In-vitro-Versuche zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP(Breast Cancer Resistance Protein) ist. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln,die das Protein BCRP hemmen, kann die Konzentration von Lumacaftor im Plasma erhöhen.

Lumacaftor hemmt die Transporter für organische Anionen (OAT) 1 und 3. Lumacaftor und Ivacaftorsind beide Inhibitoren des BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die

Substrate des OAT1/3- und des BCRP-Transports sind, kann zu einer höheren Plasmakonzentrationdieser Arzneimittel führen. Lumacaftor und Ivacaftor sind keine Inhibitoren von OATP1B1,

OATP1B3 oder der Transporter für organische Kationen (OCT) 1 und 2. Ivacaftor ist kein Inhibitorvon OAT1 und OAT3.

Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen

Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere

Arzneimittel bzw. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 4aufgeführt. Die in Tabelle 4 aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien.

Die in Tabelle 4 unter 'Klinische Anmerkung“ aufgeführten Empfehlungen basieren auf

Wechselwirkungsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegenvorhergesagten Wechselwirkungen. Wechselwirkungen mit der größten klinischen Relevanz sindzuoberst aufgeführt.

Tabelle 4: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen -

Dosierungsempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittelklasse des

Begleitarzneimittels:

Bezeichnung des

Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung

Begleitarzneimittel mit der höchsten klinischen Relevanz

Antiallergika:

Montelukast ↔ LUM, IVA↓ Montelukast Es wird keine

Aufgrund der Induktion von Dosisanpassung für

CYP3A/2C8/2C9 durch LUM Montelukast empfohlen.

Eine angemesseneklinische Überwachungist bei gleichzeitiger

Anwendung mit

Lumacaftor/Ivacaftorvorzunehmen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Montelukastreduzieren, was dessen

Wirksamkeit verringernkann.

Fexofenadin ↔ LUM, IVA↑ oder ↓ Fexofenadin Eine Dosisanpassung von

Aufgrund der potentiellen Induktion Fexofenadin kannoder Inhibition von P-gp erforderlich sein, um dengewünschten klinischen

Effekt zu erzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Fexofenadinverändern.

Antibiotika:

Clarithromycin, ↔ LUM Bei Patienten, die

Telithromycin ↑ IVA Lumacaftor/Ivacaftor

Aufgrund der Inhibition von CYP3A einnehmen, wird keinedurch Clarithromycin, Telithromycin Dosisanpassung von

Lumacaftor/Ivacaftorempfohlen, wenn mit der

Gabe von Clarithromycinoder Telithromycinbegonnen wird.

Arzneimittelklasse des

Begleitarzneimittels:

Bezeichnung des

Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung↓ Clarithromycin, Telithromycin Wird mit der Gabe von

Aufgrund der Induktion von CYP3A Lumacaftor/Ivacaftor beidurch LUM Patienten begonnen, die

Clarithromycin oder

Telithromycin einnehmen,ist die Dosis von

Lumacaftor/Ivacaftor inder ersten

Behandlungswoche aufeinen Beutel jedenzweiten Tag zureduzieren.

Eine Alternative zu diesen

Antibiotika, wie z. B.

Azithromycin, ist in

Betracht zu ziehen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositionengegenüber Clarithromycinund Telithromycinreduzieren, was deren

Wirksamkeit verringernkann.

Erythromycin ↔ LUM Bei gleichzeitiger↑ IVA Anwendung mit

Aufgrund der Inhibition von CYP3A Erythromycin wird keinedurch Erythromycin Dosisanpassung von

Lumacaftor/Ivacaftorempfohlen.

↓ Erythromycin Eine Alternative zu

Aufgrund der Induktion von CYP3A Erythromycin, wie z. B.durch LUM Azithromycin, ist in

Betracht zu ziehen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Erythromycinreduzieren, was dessen

Wirksamkeit verringernkann.

Carbamazepin, ↔ LUM

Phenobarbital, Phenytoin ↓ IVA

Aufgrund der Induktion von CYP3Adurch diese Antiepileptika

Arzneimittelklasse des

Begleitarzneimittels:

Bezeichnung des

Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung↓ Carbamazepin, Phenobarbital, Die gleichzeitige

Phenytoin Anwendung von

Aufgrund der Induktion von CYP3A Lumacaftor/Ivacaftor mitdurch LUM diesen Antiepileptika wirdnicht empfohlen. Die

Ivacaftor- und

Antiepileptika-

Expositionen könnensignifikant verringert sein,was die Wirksamkeitbeider Wirkstoffereduzieren kann.

Antimykotika:

Itraconazol*, ↔ LUM Bei Patienten, die

Ketoconazol, ↑ IVA Lumacaftor/Ivacaftor

Posaconazol, Aufgrund der Inhibition von CYP3A einnehmen, wird keine

Voriconazol durch diese Antimykotika Dosisanpassung von

Lumacaftor/Ivacaftorempfohlen, wenn mit der

Gabe dieser Antimykotikabegonnen wird.

↓ Itraconazol, Ketoconazol, Wird mit der Gabe von

Voriconazol Lumacaftor/Ivacaftor bei

Aufgrund der Induktion von CYP3A Patienten begonnen, diedurch LUM diese Antimykotikaeinnehmen, ist die Dosisvon Lumacaftor/Ivacaftorin der ersten

Behandlungswoche aufeinen Beutel jedenzweiten Tag zureduzieren.

Arzneimittelklasse des

Begleitarzneimittels:

Bezeichnung des

Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung↓ Posaconazol Die gleichzeitige

Aufgrund der Induktion von UGT Anwendung vondurch LUM Lumacaftor/Ivacaftor mitdiesen Antimykotika wirdnicht empfohlen. Die

Patienten solltenbezüglich eines

Durchbruchs einer

Pilzinfektion engmaschigüberwacht werden, wennderartige Arzneimittelerforderlich sind.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositionengegenüber diesen

Antimykotika reduzieren,was deren Wirksamkeitverringern kann.

Fluconazol ↔ LUM Bei gleichzeitiger↑ IVA Anwendung mit

Aufgrund der Inhibi Fluconazol wird keinetion von CYP3A durch Fluconazol Dosisanpassung von

Lumacaftor/Ivacaftorempfohlen.

↓ Fluconazol Eine höhere Dosis von

Aufgrund der Induktion durch LUM; Fluconazol kann

Fluconazol wird vor allem renal in erforderlich sein, um denunveränderter Form ausgeschieden; bei gewünschten klinischenstarken Induktoren wurde jedoch eine Effekt zu erzielen.geringfügige Abnahme der Fluconazol- Lumacaftor/Ivacaftor

Exposition beobachtet kann die Expositiongegenüber Fluconazolreduzieren, was dessen

Wirksamkeit verringernkann.

Antiphlogistika:

Ibuprofen ↔ LUM, IVA

Arzneimittelklasse des

Begleitarzneimittels:

Bezeichnung des

Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung↓ Ibuprofen Eine höhere Dosis von

Aufgrund der Induktion von Ibuprofen kann

CYP3A/2C8/2C9 durch LUM erforderlich sein, um dengewünschten klinischen

Effekt zu erzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Ibuprofenreduzieren, was dessen

Wirksamkeit verringernkann.

Arzneimittel gegen Mykobakterien:

Rifabutin, Rifampicin*, ↔ LUM

Rifapentin ↓ IVA

Aufgrund der Induktion von CYP3Adurch Arzneimittel gegen

Mykobakterien↓ Rifabutin Die gleichzeitige

Aufgrund der Induktion von CYP3A Anwendung vondurch LUM Lumacaftor/Ivacaftor mitdiesen Arzneimittelngegen Mykobakterienwird nicht empfohlen. Die

Ivacaftor-Exposition wirddadurch verringert, wasdie Wirksamkeit von

Lumacaftor/Ivacaftorreduzieren kann.

Eine höhere Dosis von

Rifabutin kannerforderlich sein, um dengewünschten klinischen

Effekt zu erzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Rifabutinreduzieren, was dessen

Wirksamkeit verringernkann.

↔ Rifampicin, Rifapentin

Benzodiazepine:

Midazolam, Triazolam ↔ LUM, IVA

Arzneimittelklasse des

Begleitarzneimittels:

Bezeichnung des

Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung↓ Midazolam, Triazolam Die gleichzeitige

Aufgrund der Induktion von CYP3A Anwendung vondurch LUM Lumacaftor/Ivacaftor mitdiesen Benzodiazepinenwird nicht empfohlen.

Lumacaftor/Ivacaftorwird die Expositionengegenüber Midazolamund Triazolam reduzieren,was deren Wirksamkeitverringert.

Ethinylestradiol, ↓ Ethinylestradiol, Norethisteron und Hormonale Kontrazeptiva

Norethisteron und andere andere Gestagene einschließlich oraler,

Gestagene Aufgrund der Induktion von injizierbarer,

CYP3A/UGT durch LUM transdermaler undimplantierbarer

Formulierungen sind bei

Gabe zusammen mit

Lumacaftor/Ivacaftornicht als verlässlichwirksame

Verhütungsmethodeanzusehen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber hormonalen

Kontrazeptiva reduzieren,was deren Wirksamkeitverringern kann.

Ciclosporin, Everolimus, ↔ LUM, IVA

Sirolimus, Tacrolimus(eingesetzt nach

Organtransplantation)

Arzneimittelklasse des

Begleitarzneimittels:

Bezeichnung des

Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung↓ Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Die gleichzeitige

Tacrolimus Anwendung von

Aufgrund der Induktion von CYP3A durch Lumacaftor/Ivacaftor mit

LUM diesen Immunsuppressivawird nicht empfohlen.

Lumacaftor/Ivacaftorwird die Expositiongegenüber diesen

Immunsuppressivareduzieren, was die

Wirksamkeit dieser

Immunsuppressivaverringern kann. Die

Anwendung von

Lumacaftor/Ivacaftor beiorgantransplantierten

Patienten wurde nichtuntersucht.

Protonenpumpenhemmer:

Esomeprazol, ↔ LUM, IVA

Lansoprazol,

Omeprazol↓ Esomeprazol, Lansoprazol, Eine höhere Dosis dieser

Omeprazol Protonenpumpenhemmer

Aufgrund der Induktion von kann erforderlich sein, um

CYP3A/2C19 durch LUM den gewünschtenklinischen Effekt zuerzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositionengegenüber diesen

Protonenpumpenhemmernreduzieren, was deren

Wirksamkeit verringernkann.

Phytotherapeutika:

Johanniskraut (Hypericum ↔ LUM Die gleichzeitigeperforatum) ↓ IVA Anwendung von

Aufgrund der Induktion von CYP3A Lumacaftor/Ivacaftor mitdurch Johanniskraut Johanniskraut wird nichtempfohlen. Die Ivacaftor-

Exposition wird dadurchverringert, was die

Wirksamkeit von

Lumacaftor/Ivacaftorreduzieren kann.

Sonstige Begleitarzneimittel mit klinischer Relevanz

Antiarrhythmika:

Digoxin ↔ LUM, IVA

Arzneimittelklasse des

Begleitarzneimittels:

Bezeichnung des

Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung↑ oder ↓ Digoxin Die Serumkonzentration

Aufgrund der potentiellen Induktion von Digoxin ist zuoder Inhibition von P-gp überwachen und die Dosiszu titrieren, um dengewünschten klinischen

Effekt zu erzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Digoxinverändern.

Dabigatran ↔ LUM, IVA↑ oder ↓ Dabigatran Eine angemessene

Aufgrund der potentiellen Induktion klinische Überwachungoder Inhibition von P-gp sollte bei gleichzeitiger

Anwendung mit

Lumacaftor/Ivacaftorvorgenommen werden.

Eine Dosisanpassung von

Dabigatran kannerforderlich sein, um dengewünschten klinischen

Effekt zu erzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Dabigatranverändern.

Warfarin ↔ LUM, IVA↑ oder ↓ Warfarin Die International

Aufgrund der potentiellen Induktion Normalised Ratio (INR)oder Inhibition von CYP2C9 durch ist zu überwachen, wenn

LUM eine gleichzeitige

Anwendung von Warfarinmit Lumacaftor/Ivacaftorerforderlich ist.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Warfarinverändern.

Antidepressiva:

Citalopram, Escitalopram, ↔ LUM, IVA

Sertralin

Arzneimittelklasse des

Begleitarzneimittels:

Bezeichnung des

Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung↓ Citalopram, Escitalopram, Sertralin Eine höhere Dosis dieser

Aufgrund der Induktion von Antidepressiva kann

CYP3A/2C19 durch LUM erforderlich sein, um dengewünschten klinischen

Effekt zu erzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositionengegenüber diesen

Antidepressivareduzieren, was deren

Wirksamkeit verringernkann.

Bupropion ↔ LUM, IVA↓ Bupropion Eine höhere Dosis von

Aufgrund der Induktion von CYP2B6 Bupropion kanndurch LUM erforderlich sein, um dengewünschten klinischen

Effekt zu erzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Bupropionreduzieren, was dessen

Wirksamkeit verringernkann.

Systemische Kortikosteroide:

Methylprednisolon, ↔ LUM, IVA

Prednison↓Methylprednisolon, Prednison Eine höhere Dosis dieser

Aufgrund der Induktion von CYP3A systemischendurch LUM Kortikosteroide kannerforderlich sein, um dengewünschten klinischen

Effekt zu erzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositionengegenüber

Methylprednisolon und

Prednison reduzieren, wasderen Wirksamkeitverringern kann.

H2-Blocker:

Ranitidin ↔ LUM, IVA

Arzneimittelklasse des

Begleitarzneimittels:

Bezeichnung des

Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung↑ oder ↓ Ranitidin Eine Dosisanpassung von

Aufgrund der potentiellen Induktion Ranitidin kannoder Inhibition von P-gp erforderlich sein, um dengewünschten klinischen

Effekt zu erzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Ranitidinverändern.

Orale Hypoglykämika:

Repaglinid ↔ LUM, IVA↓ Repaglinid Eine höhere Dosis von

Aufgrund der Induktion von Repaglinid kann

CYP3A/2C8 durch LUM erforderlich sein, um dengewünschten klinischen

Effekt zu erzielen.

Lumacaftor/Ivacaftorkann die Expositiongegenüber Repaglinidreduzieren, was dessen

Wirksamkeit verringernkann.

Hinweis: ↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung; LUM = Lumacaftor; IVA = Ivacaftor.

* Basierend auf klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen. Alle anderen aufgezeigten Wechselwirkungen sindvorhergesagte Wechselwirkungen.

Falsch positive Urintests auf THC

Es liegen Berichte vor, wonach es bei Patienten, die Orkambi erhalten, zu falsch positiven Ergebnissenbei Urin-Screeningtests auf Tetrahydrocannabinol (THC) kam. Zur Verifizierung der Ergebnisse solleine alternative Testmethode in Betracht gezogen werden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der

Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit

Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor

Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaftvorzugsweise vermieden werden, sofern der klinische Zustand der Mutter keine Behandlung mit

Lumacaftor/Ivacaftor erfordert.

Einige Daten zeigen, dass Ivacaftor und Lumacaftor in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für

Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/ die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auchder Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Lumacaftor und/oder Ivacaftor auf die Fertilität beim

Menschen vor. Lumacaftor hatte keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und

Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Ivacaftor beeinträchtigte

Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten (siehe

Abschnitt 5.3).

Ivacaftor, einer der Wirkstoffe von Orkambi, hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel verursachen (siehe

Abschnitt 4.8).

Patienten, bei denen es bei der Einnahme von Orkambi zu Schwindel kommt, sind anzuweisen, solange nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis sich die

Symptome zurückbilden.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Dyspnoe (14,0 %), Diarrhö (11,0 %) und Übelkeit (10,2 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen waren hepatobiliäre Ereignisse, z. B. erhöhte Transaminasenwerte(0,5 %), cholestatische Hepatitis (0,3 %) und hepatische Enzephalopathie (0,1 %).

Nebenwirkungen, die in den 24-wöchigen placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie 809-103 und809-104) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie an

Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie 809-109), die homozygot für die F508del-

Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 5 dargestellt und nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten Nebenwirkungensind ebenfalls in Tabelle 5 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der

MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Nebenwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und Sehr häufig Nasopharyngitis*parasitäre

Erkrankungen Häufig Infektion der oberen

Atemwege, Rhinitis

Psychiatrische Nicht bekannt Depressionen

Erkrankungen

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen,

Nervensystems Schwindel*

Gelegentlich Hepatische

Enzephalopathie†

Erkrankungen des Häufig Ohrenschmerzen*,

Ohrs und des Ohrenbeschwerden*,

Labyrinths Tinnitus*,

Trommelfellhyperämie*,vestibuläre Störung*

Gelegentlich Ohrverstopfung*

Erkrankungen der Sehr häufig Verstopfte Nase, Dyspnoe,

Atemwege, des Husten mit Auswurf,

Brustraums und vermehrter Auswurf

Mediastinums

Häufig Atmung anormal,oropharyngeale

Schmerzen,

Nebenhöhlenverstopfung*,

Rhinorrhoe,

Pharynxerythem*,

Bronchospasmus

Erkrankungen des Sehr häufig Abdominalschmerzen*,

Gastrointestinaltrakts Oberbauchschmerzen,

Diarrhoe, Übelkeit

Häufig Flatulenz, Erbrechen

Häufig Erhöhte

Leber- und Transaminasenwerte

Gallenerkrankungen

Gelegentlich Cholestatische Hepatitis‡

Erkrankungen der Häufig Hautausschlag

Haut und des

Unterhautgewebes

Erkrankungen der Häufig Unregelmäßige

Geschlechtsorgane Menstruation,und der Brustdrüse Dysmenorrhoe,

Metrorrhagie,

Raumforderung in der

Brust*

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Menorrhagie,

Amenorrhoe,

Polymenorrhoe,

Entzündung der

Brustdrüse*,

Gynäkomastie*,

Erkrankung der

Brustwarze*,

Brustwarzenschmerz*,

Oligomenorrhoe

Untersuchungen Sehr häufig Bakterien im Sputum*

Häufig Erhöhung der Creatin-

Kinase im Blut

Gelegentlich Erhöhter Blutdruck

*Bei Patienten in klinischen Studien mit Ivacaftor-Monotherapie beobachtete Nebenwirkungen und deren Häufigkeit.† 1 Patient von 738‡ 2 Patienten von 738

Die Sicherheitsdaten von 1.029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im

CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und

Wirksamkeit (Studie 809-105) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandeltwurden, waren ähnlich denen der 24-wöchigen placebokontrollierten Studien (siehe Abschnitt 5.1).

Hepatobiliäre Nebenwirkungen

Während der Studien 809-103 und 809-104 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel(ALT oder AST) > 8, > 5 bzw. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %,2,0 % bzw. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % bzw. 5,1 %. Die Inzidenz

Transaminase-bezogener Nebenwirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten

Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die

Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leber-assoziierte Nebenwirkungen mit einem

Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels.

Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den

Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe Abschnitt 4.4).

Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in denplacebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine

Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer

Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlungauf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Dekompensation der Leberfunktion, einschließlich

Leberversagen mit tödlichem Ausgang, bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose undportaler Hypertonie berichtet, die mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Respiratorische Nebenwirkungen

Während der Studien 809-103 und 809-104 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer

Reaktionen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) bei mit

Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein

Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser Nebenwirkungen war häufiger bei Patienten mit einemniedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Nebenwirkungen setzten in der ersten

Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne

Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mäßigausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe

Abschnitt 4.4).

In einer 24-wöchigen, offenen klinischen Phase-3b-Studie (Studie 809-011 [Teil B]) mit 46 Patientenab 12 Jahren mit einer Lungenerkrankung im fortgeschrittenen Stadium (ppFEV1 < 40) [mittleresppFEV1 29,1 zu Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz respiratorischer

Nebenwirkungen 65,2 %. In der Untergruppe mit 28 Patienten, bei denen die Behandlung mit dervollen Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (2 Tabletten alle 12 Stunden), betrug die

Inzidenz 71,4 %, während in der Untergruppe mit 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einerreduzierten Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (bis zu 2 Wochen lang 1 Tablette alle12 Stunden, anschließend erhöht auf die volle Dosis), diese Inzidenz 55,6 % betrug. Von den

Patienten, bei denen die Behandlung mit der vollen Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde,kam es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden respiratorischen Nebenwirkung, bei drei

Patienten wurde die Dosis nachträglich reduziert, und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Beiden Patienten, bei denen die Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keineschwerwiegenden respiratorischen Nebenwirkungen beobachtet und es kam nicht zu Dosisreduktionenoder Behandlungsabbrüchen (siehe Abschnitt 4.4).

Menstruationsanomalien

Während der Studien 809-103 und 809-104 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien(Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmäßige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhöund Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit

Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der

Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, diekeine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe Abschnitt 4.5). Die meisten dieser

Reaktionen waren leicht bis mäßig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit

Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Reaktionenwieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.

Während der Studien 809-103 und 809-104 wurde über mit einem erhöhten Blutdruckzusammenhängende Nebenwirkungen (wie z. B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738)der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten berichtet, und bei keinem der Patienten, die

Placebo erhielten.

Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (mittlere Ausgangswerte 114 mmHgsystolisch und 69 mmHg diastolisch) betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen

Blutdrucks 3,1 mmHg und der des diastolischen Blutdrucks 1,8 mmHg gegenüber den jeweiligen

Ausgangswerten. Bei den Patienten, die Placebo erhielten (mittlere Ausgangswerte 114 mmHgsystolisch und 69 mmHg diastolisch) lag der maximale Anstieg des mittleren systolischen Blutdrucksbei 0,9 mmHg und der des diastolischen Blutdrucks bei 0,9 mmHg gegenüber den jeweiligen

Ausgangswerten.

Der Anteil von Patienten mit einem systolischen Blutdruckwert > 140 mmHg oder einem diastolischen

Blutdruckwert > 90 mmHg bei mindestens zwei Messungen betrug 3,4 % bzw. 1,5 % bei den mit

Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten, verglichen mit 1,6 % bzw. 0,5 % bei den Patienten, die

Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheitsdaten von Lumacaftor/Ivacaftor wurden für 46 Patienten im Alter von 1 bis unter2 Jahren (Studie 809-122), 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie 809-115), 161 Patientenim Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studien 809-011 und 809-109) und für 194 Patienten im Alter von12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor inden klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden indie Studien 809-103 und 809-104 eingeschlossen.

Das Gesamtsicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht im Allgemeinen dem beierwachsenen Patienten. Nur wenige ausgewählte unerwünschte Arzneimittelwirkungen werdenspezifisch bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Daten zur Langzeitsicherheit aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie an 57 Patienten ab2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, stimmten generell mit den

Daten überein, die in der 24-wöchigen Vorläufer-Studie an Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren(Studie 809-115) erhoben wurden, sowie mit den Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 6 bisunter 12 Jahren.

Daten zur Langzeitsicherheit aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie an 239 Patientenab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (Studie 809-110),stimmten generell mit den Daten aus den 24-wöchigen Vorläufer-Studien an Patienten im Alter von 6bis unter 12 Jahren (Studie 809-011 und Studie 809-109) überein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis unter12 Jahren

Das hepatobiliäre System betreffende Nebenwirkungen

Während der 24-wöchigen offenen klinischen Phase-3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter12 Jahren (Studie 809-011) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von> 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patientenzeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde beiallen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechungwieder erfolgreich aufgenommen, außer bei 1 Patienten, der die Behandlung absetzte.

Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Altervon 6 bis unter 12 Jahren (Studie 809-109) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALToder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der

Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der

Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-

Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen

Transaminasenanstiegen ab.

Während der 24-wöchigen offenen klinischen Phase-3-Studie an 60 Patienten im Alter von 2 bis5 Jahren (Studie 809-115) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von> 8, > 5 und > 3 x ULN bei 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) bzw. 15,0 % (9/60). Keiner der Patientenzeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Drei Patienten setzten die Behandlung mit

Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen ab.

Während der 24-wöchigen offenen klinischen Phase-3-Studie an 46 Patienten im Alter von 1 bis unter2 Jahren (Studie 809-122) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von> 8, > 5 und > 3 x ULN bei 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) und 10,9 % (5/46). Keiner der Patienten zeigte

Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Ein Patient setzte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftorwegen Transaminasenanstiegen ab.

Respiratorische Nebenwirkungen

Während der 24-wöchigen offenen klinischen Phase-3-Studie (Studie 809-011) an 58 Patienten im

Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz vonrespiratorischen Nebenwirkungen bei 6,9 % (4/58).

Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie 809-109) an

Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die

Inzidenz von respiratorischen Nebenwirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftorund 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen nach

Einnahme der Dosis während der Einleitung der Behandlung wurde eine Abnahme des ppFEV1beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4 bis 6 Stundennach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an

Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wiedernormalisiert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung mit Lumacaftor/Ivacaftor steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die

Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Maßnahmen einschließlich

Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Nebenwirkungen, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥ 5 % im Zeitraum der supratherapeutischen

Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen,generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX30

Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen

Organen. Die F508del-Mutation wirkt sich in verschiedener Weise auf das CFTR-Protein aus undverursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, der zueiner Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an

F508del-CFTR, die die Zelloberfläche erreicht, besitzt eine geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des

Kanals (defektes Gating; Kanalschaltverhalten). Lumacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der direkt aufdas F508del-CFTR einwirkt, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessernund dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein

CFTR-Potentiator, der einen erhöhten Chloridtransport ermöglicht, indem er die

Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche erhöht. Das

Zusammenwirken von Lumacaftor und Ivacaftor führt zu einer erhöhten Menge und Funktion von

F508del-CFTR an der Zelloberfläche, was einen erhöhten Chloridionentransport zur Folge hat. Diegenauen Mechanismen, durch welche Lumacaftor die zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerungvon F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor F508del-CFTR verstärkt, sind nicht bekannt.

Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration

Die Veränderungen der Schweißchloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor allein oder in

Kombination mit Ivacaftor wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen

Phase-2-Studie bei CF-Patienten ab 18 Jahren bewertet. In dieser Studie schlossen 10 Patienten(homozygot für die F508del-CFTR-Mutation) die Behandlung mit 400 mg Lumacaftor allein alle12 Stunden (q12h) für 28 Tage und anschließender Zugabe von 250 mg Ivacaftor q12h für weitere28 Tage ab, 25 Patienten (homozygot oder heterozygot für F508del) schlossen die Behandlung miteinem Placebo ab. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor q12h allein und

Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Tag 28,war mit -8,2 mmol/l (95 %-KI: -14, -2) statistisch signifikant. Der Behandlungsunterschied zwischender Kombination 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo, bewertet als mittlere

Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Tag 56, war mit -11 mmol/l (95 %-

KI: -18, -4) ebenfalls statistisch signifikant.

In Studie 809-109 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-

CFTR-Mutation waren, betrug der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) für die absolute

Veränderung der Schweißchloridkonzentration zu Woche 24 im Vergleich zu Placebo -24,9 mmol/l(nominal P < 0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der

Schweißchloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in

Woche 4 betrug im Vergleich zu Placebo -20,8 mmol/l (95 %-KI: -23,4, -18,2; nominal P < 0,0001.

In Studie 809-115 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-

Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von

Baseline zu Woche 24 innerhalb der Gruppe -31,7 mmol/l (95 %-KI: -35,7, -27,6). Darüber hinauszeigte die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Woche 24 zu

Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung des Ansprechens nach Absetzen des

Arzneimittels) eine Zunahme von 33,0 mmol/l (95 %-KI: 28,9; 37,1; nominal P < 0,0001), was aufeine Rückkehr zur Baseline nach der Auswaschphase der Behandlung hinweist. In Woche 24 zeigten16 % der Kinder eine Abnahme der Schweißchloridkonzentration auf Werte unter 60 mmol/l undkeines zeigte eine Abnahme auf Werte unter 30 mmol/l.

In Studie 809-122 bei Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-

CFTR-Mutation waren, zeigte sich unter der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor eine Abnahme der

Schweißchloridkonzentration zu Woche 4, die bis einschließlich Woche 24 erhalten blieb. Die mittlereabsolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline zu Woche 24 betrug -29,1(13,5) mmol/l (95 %-KI: -34,8, -23,4). Darüber hinaus betrug die mittlere (SD) absolute Veränderungder Schweißchloridkonzentration von Woche 24 zu Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase27,3 (11,1) mmol/l (95 %-KI: 22,3, 32,3). Diese Veränderung weist auf eine Rückkehr zur Baselinenach der Auswaschphase der Behandlung hin.

Veränderungen des FEV1

Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden inder doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfallsuntersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo,bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6;0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: -1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8; statistisch signifikant) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabevon Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).

Abnahme der Herzfrequenz

Im Verlauf der 24-wöchigen placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde eine maximale Abnahmeder mittleren Herzfrequenz von 6 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber dem Ausgangswert an Tag 1und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Nach Tag 15 wurde die

Herzfrequenz in diesen Studien in der Zeit nach der Einnahme nicht mehr überwacht. Ab Woche 4 lagdie Veränderung der mittleren Herzfrequenz vor Einnahme bei den mit Lumacaftor/Ivacaftorbehandelten Patienten um 1 bis 2 bpm unter dem Ausgangswert. Der prozentuale Anteil von Patientenmit Herzfrequenzwerten von < 50 bpm unter der Behandlung betrug 11 % bei den mit

Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten, verglichen mit 4,9 % bei den Patienten, die Placeboerhielten.

In einer eingehenden klinischen QT-Studie zur Bewertung von 600 mg Lumacaftor einmal täglich /250 mg Ivacaftor alle 12 Stunden und 1000 mg Lumacaftor einmal täglich/450 mg Ivacaftor alle12 Stunden wurden keine wesentlichen Veränderungen des QTc-Intervalls oder des Blutdrucksbeobachtet.

Studien bei CF-Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im

CFTR-Gen sind

Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-

Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrolliertenklinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patientenrandomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im

Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftorq12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmenzusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika,

Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einerfetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete

Verlängerungsstudie qualifiziert.

Studie 809-103 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre)mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleresppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie 809-104 wertete die Daten von559 Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer

Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderiadolosa oder Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstestsauffällige Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2 x ULN), wurdenausgeschlossen.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 von

Baseline bis Behandlungswoche 24. Weitere Wirksamkeitsvariablen waren die relative Veränderungdes ppFEV1 von Baseline, die absolute Veränderung des BMI von Baseline, die absolute Veränderungdes CFQ-R-Scores für die Atemwegssymptomatik von Baseline, der Anteil Patienten, die eine relative

Veränderung des ppFEV1 ≥ 5 % von Baseline bis Behandlungswoche 24 erreichten, und die Anzahl an

Fällen mit pulmonalen Exazerbationen (einschließlich solcher, die einen Krankenhausaufenthalt odereine intravenöse Antibiotikatherapie erforderlich machten) bis Behandlungswoche 24.

In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten

Verbesserung des ppFEV1 (siehe Tabelle 6). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzteschnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraum an. Der

Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei dermittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Tag 15 betrug2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien 809-103 und 809-104 (P < 0,0001). Verbesserungenbeim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer

Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1< 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mitppFEV1 ≥ 40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor /250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien 809-103 und 809-104 betrug 3,39 Prozentpunkte(P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patientenmit einem ppFEV1 ≥ 40.

Tabelle 6: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunktein Studie 809-103 und Studie 809-104*

Studie 809-103 Studie 809-104 Gepoolt(Studie 809-103 und

Studie 809-104)400 mg LUM 400 mg LUM 400 mg LUM

Placebo q12h/250 mg Placebo q12h/250 mg Placebo q12h/250 mg(n = 184) IVA q12h (n = 187) IVA q12h (n = 371) IVA q12h(n = 182) (n = 187) (n = 369)

Absolute Behandlun

Veränderung gs- - 2,41 - 2,65† † - 2,55des ppFEV unterschied (P = 0,0003) (P = 0,0011) (P < 0,0001)bis Woche 24 Veränderun -0,73 1,68 -0,02 -0,39(Prozentpunk g innerhalb (P = 0,216 (P = 0,973 2,63 (P < 0,34 2,16te) der Gruppe 8) (P = 0,0051) 0) (P < 0,0001) 94) (P < 0,0001)

Relative Behandlungs- - 4,15 - 4,69 - 4,4

Veränderung † †des ppFEV unterschied (P = 0,0028) (P = 0,0009) (P <0,0001)bis Woche 24 Veränderun -0,85 0,16 -0,34(%) g innerhalb (P = 0,393 3,3 (P = 0,879 4,85 (P = 0,63 4,1der Gruppe 4) (P = 0,0011) 3) (P < 0,0001) 75) (P < 0,0001)

Absolute Behandlun

Veränderung gs- - 0,13(P = 0,1938) - 0,36 0,24†unterschied (P < 0,0001) - (P = 0,0004)des BMI bis

Woche 24 Veränderun 0,19 0,07 0,13(kg/m2) g innerhalb (P = 0,006 0,32 (P = 0,28 0,43 0,37der Gruppe 5) (P < 0,0001) 92) (P < 0,0001) (P = 0,0066) (P < 0,0001)

Absolute Behandlun

Veränderung gs- - 1,5 2,9 2,2des unterschied (P = 0,3569) - (P = 0,0736) - (P = 0,0512)

CFQ-R-Scores für die

Atemwegs- Veränderun 1,1 2,6 2,8 5,7 1,9 4,1symptomatik g innerhalb (P = 0,342 (P = 0,015 (P = 0,02bis Woche 24 der Gruppe 3) (P = 0,0295) 2) (P < 0,0001) 13) (P < 0,0001)(Punkte)

Anteil

Patienten mit % 25% 32% 26% 41% 26% 37%≥ 5 %relativer Quoten-

Veränderung verhältnis - 1,43 - 1,90 - 1,66des ppFEV (Odds (P = 0,1208) (P = 0,0032) (P = 0,0013)bis Woche 24 Ratio)

Studie 809-103 Studie 809-104 Gepoolt(Studie 809-103 und

Studie 809-104)400 mg LUM 400 mg LUM 400 mg LUM

Placebo q12h/250 mg Placebo q12h/250 mg Placebo q12h/250 mg(n = 184) IVA q12h (n = 187) IVA q12h (n = 371) IVA q12h(n = 182) (n = 187) (n = 369)

Anzahl

Anzahl der Ereignissepulmonalen (Rate pro 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)

Exazerbation 48en bis Wochen)

Woche 24 Rate Ratio - 0,66 0,57 0,61(P = 0,0169) - (P = 0,0002) - (P < 0,0001)

*In jeder Studie wurde innerhalb jedes aktiven Behandlungsarms für primäre und sekundäre Endpunkte vs. Placebo einhierarchisches Testverfahren durchgeführt; bei jedem Schritt war statistische Signifikanz nur dann gegeben, wenn der

Unterschied zum Niveau P ≤ 0,0250 signifikant war und dieses Niveau auch in allen vorangegangenen Tests erreicht wurde.

†Zeigt an, dass die statistische Signifikanz im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.

Zu Woche 24 war der Anteil der Patienten ohne pulmonale Exazerbationen bei den mit

Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten signifikant höher als bei Placebo-Patienten. In dergepoolten Analyse lag die Rate Ratio (Ratenverhältnis) für Exazerbationen bis Woche 24 bei mit

Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h; n = 369)bei 0,61 (P < 0,0001), was einer Reduktion um 39 % gegenüber Placebo entspricht. Die Ereignisratepro Jahr, berechnet auf 48 Wochen, lag bei 0,70 in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 1,14 inder Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verringerte signifikant das Risiko von

Exazerbationen, die einen Krankenhausaufenthalt notwendig machten, gegenüber Placebo um 61 %(Rate Ratio = 0,39, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,17 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,45bei Placebo) und reduzierte die Fälle von Exazerbationen, die eine Behandlung mit intravenösen

Antibiotika erfordern, um 56 % (Rate Ratio = 0,44, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,25 bei

Lumacaftor/Ivacaftor und 0,58 bei Placebo). Diese Ergebnisse wurden im Rahmen der Testhierarchiefür die Einzelstudien nicht als statistisch signifikant eingestuft.

Langzeit-Rollover-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit

Studie 809-105 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Verlängerungsstudie mit

CF-Patienten, die Patienten ab 12 Jahren aus Studie 809-103 und Studie 809-104 einschloss. Diese

Verlängerungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlungmit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1.108 Patienten, die in Studie 809-103 oder

Studie 809-104 eine Behandlung erhielten, wurde in Studie 809-105 für 1.029 (93 %) eine Dosisfestgelegt und sie wurden für bis zu weitere 96 Wochen (d. h. bis zu insgesamt 120 Wochen) aktivbehandelt (600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftorq12h/250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Verlängerungsstudieumfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie 809-105, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyseerfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie 809-105 einschloss.

Die in Studie 809-103 oder Studie 809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigteneine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen bis zum Ende von Studie 809-105 im Verhältnis zum

Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die aktive Behandlung umgestelltwurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie 809-103 oder

Studie 809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 6). Die Ergebnisse von

Studie 809-105 sind in Abbildung 1 und Tabelle 7 dargestellt.

Abbildung 1. Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem

Untersuchungszeitpunkt†

BL T Wo Wo Wo Wo Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw. Erw.

15 4 8 16 24 T15 Wo 8 Wo 16 Wo 24 Wo 36 Wo 48 Wo 60 Wo 72 Wo 84 Wo 96

Untersuchungszeitpunkt400 mg LUM q12h/250 mg IVA q12h

Placebo/400 mg LUM q12h/250 mg IVA q12h

Placebo

BL = Baseline† Aus den Studien 809-103, 809-10 4 und 809-105.

Tabelle 7: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie 809-105*

Umstellung von Placebo auf400 mg Lumacaftor q12h/ 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h 250 mg Ivacaftor q12h(n = 176)** (n = 369)†

LS

LS Mittelwer

Ausgangswert und Mittelwe Mittelwert Mittelwert t (95 %-

Endpunkt rt (SD) (95 %-KI) P-Wert (SD) KI) P-Wert

Ausgangswert des 60,2ppFEV1‡ (14,7) 60,5 (14,1)

Absolute Veränderung vs. Ausgangswert des ppFEV1 (Prozentpunkte)(n = 134) (n = 273)

Verlängerungsstudie, 1,5 0,0254 0,5 0,2806

Woche 72 (0,2; 2,9) (-0,4; 1,5)(n = 75) (n = 147)

Verlängerungsstudie, 0,8 0,3495 0,5 0,4231

Woche 96 (-0,8; 2,3) (-0,7; 1,6)

Relative Veränderung vs. Ausgangswert des ppFEV1 (%)(n = 134) (n = 273)

Verlängerungsstudie, 2,6 0,0332 1,4 0,1074

Woche 72 (0,2; 5,0) (-0,3; 3,2)(n = 75) (n = 147)

Verlängerungsstudie, 1,1 0,4415 1,2 0,2372

Woche 96 (-1,7; 3,9) (-0,8; 3,3)

Ausgangswert des BMI 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)(kg/m2)‡

Absolute Veränderung des ppFEV1

LS-Mittelwert (95 %-KI)

Umstellung von Placebo auf400 mg Lumacaftor q12h/ 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h 250 mg Ivacaftor q12h(n = 176)** (n = 369)†

LS

LS Mittelwer

Ausgangswert und Mittelwe Mittelwert Mittelwert t (95 %-

Endpunkt rt (SD) (95 %-KI) P-Wert (SD) KI) P-Wert

Absolute Veränderung vs. Ausgangswert des BMI (kg/m2)(n = 145) (n = 289)

Verlängerungsstudie, 0,62 < 0,0001 0,69 < 0,0001

Woche 72 (0,45; 0,79) (0,56;0,81)(n = 80)(n = 155)

Verlängerungsstudie, 0,76 < 0,0001 0,96 < 0,0001

Woche 96 (0,56; 0,97) (0,81;1,11)

Ausgangswert des 70,4 68,3 (18,0)

Scores (Punkte) der (18,5)respiratorischen

Domäne des CFQ-R‡

Absolute Veränderung des Scores (Punkte) der respiratorischen Domäne des CFQ-R(n = 135) (n = 269)

Verlängerungsstudie, 3,3 0,0124 5,7 < 0,0001

Woche 72 (0,7; 5,9) (3,8; 7,5)(n = 81) (n = 165)0,5 3,5

Verlängerungsstudie, (-2,7; 3,6) 0,7665 (1,3; 5,8) 0,0018

Woche 96

Umstellung von Placebo auf400 mg Lumacaftor q12h/ 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h 250 mg Ivacaftor q12h(n = 176)** (n = 369)†

LS

LS Mittelwer

Ausgangswert und Mittelwe Mittelwert Mittelwert t (95 %-

Endpunkt rt (SD) (95 %-KI) P-Wert (SD) KI) P-Wert

Anzahl der pulmonalen Exazerbationen (Ereignisse)** † ***

Anzahl der Ereignisse 0,69 0,65pro Patientenjahr (0,56; (0,56;(95 %-KI) (Rate pro 0,85) 0,75)48 Wochen)

Anzahl der Ereignisse 0,30 0,24mit (0,22; (0,19;

Hospitalisierungsbedarf 0,40) 0,29)pro Patientenjahr(95 %-KI) (Rate pro48 Wochen)

Anzahl der Ereignisse 0,37 0,32mit Bedarf für (0,29; (0,26;intravenöse Antibiotika 0,49) 0,38)pro Patientenjahr(95 %-KI) (Rate pro48 Wochen)

* Insgesamt 82 % (421 von 516 geeigneten Patienten) schlossen die 72 Wochen dieser Studie ab; 42 % schlossen 96 Wochenab. Die meisten Patienten, die die Studie abbrachen, taten dies aus anderen Gründen als der Sicherheit.

** Bei den aus Studie 809-103 und 809-104 übernommenen Patienten (Gruppe mit Umstellung von Placebo auf

Lumacaftor/Ivacaftor) betrug die Gesamtexposition bis zu 96 Wochen. Die Präsentation der Dosisgruppe mit 400 mg

Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h stimmt mit der empfohlenen Dosierung überein.

*** Die Ereignisrate pro Patientenjahr wurde auf 48 Wochen umgerechnet.† Bei den aus Studie 809-103 und 809-104 übernommenen Patienten (Gruppe, die durchweg mit Lumacaftor/Ivacaftorbehandelt wurde) betrug die Gesamtexposition bis zu 120 Wochen. Die Präsentation der Dosisgruppe mit 400 mg

Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h stimmt mit der empfohlenen Dosierung überein‡ Die Ausgangswerte der Gruppe mit Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h warendie Ausgangswerte für Studie 809-105. Die Ausgangswerte der Gruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftorq12h waren die Ausgangswerte für Studie 809-103 und 809-104.

Studie bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

Studie 809-102 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-

Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschließlich 90 hatten und die

F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zueiner fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nichtanspricht, aufweisen.

Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n = 62) oder Placebo (n = 63) zusätzlich zuihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion,ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die

Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-

Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo(Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMIoder Gewichts (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-

Mutation im CFTR-Gen sind

Studie 809-109 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-

Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In Studie 809-109 wurden

Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥ 7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer

LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥ 70 beim

Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht.

Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n = 103) oder

Placebo (n = 101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehrabnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULNoder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem

Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittlicheabsolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 undin Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe pharmakodynamische Wirkungen), die absolute Veränderungdes BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, die absolute Veränderung der respiratorischen

Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 unten gezeigt:

Tabelle 8: Zusammenfassung der primären und maßgeblichen sekundären Endpunkte der

Studie 809-109

Placebo LUM 200 mg/IVA250 mg alle 12 Std.(n = 101) (n = 103)

Primärer Endpunkt

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschie -1,09

Lungenclearance-Index d - (P< 0,0001)(LCI2,5) gegenüber dem

Ausgangswert bis Woche 24 Veränderung innerhalb 0,08der Gruppe (P = 0,5390) -1,01 (P< 0,0001)

Maßgebliche sekundäre Endpunkte*

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschie 0,11

BMI in Woche 24 (kg/m2) d - (P = 0,2522)

Veränderung innerhalb 0,27 0,38der Gruppe (P = 0,0002) (P< 0,0001)

Absolute Veränderung des Behandlungsunterschie 2,5

Scores der respiratorischen d -(P = 0,0628)

Domäne des CFQ-R bis

Woche 24 (Punkte) Veränderung innerhalb 3,0 5,5der Gruppe (P = 0,0035) (P< 0,0001)

* Die Studie schloss maßgebliche sekundäre und weitere sekundäre Endpunkte ein.

Das FEV1 in Prozent des Sollwerts wurde ebenfalls als ein klinisch bedeutsamer weiterer sekundärer

Endpunkt ausgewertet. Bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor lag der Behandlungsunterschiedbei der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 bei 2,4(P = 0,0182).

Patienten mit CF ab 6 Jahren aus Studie 809-011 und Studie 809-109 wurden in eine multizentrische

Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie 809-110) übernommen. Diese Verlängerungsstudiewar dazu vorgesehen, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit

Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 262 Patienten, die in Studie 809-011 oder Studie 809-109 eine aktive Behandlung erhielten, wurden 239 (91 %) in der Verlängerungsstudie aktivweiterbehandelt (Patienten von 6 bis unter 12 Jahren erhielten Lumacaftor 200 mg alle12 Std./Ivacaftor 250 mg alle12 Std.; Patienten ≥12 Jahre erhielten Lumacaftor 400 mg alle12 Std./Ivacaftor 250 mg alle 12 Std.) für einen Zeitraum von bis zu96 Wochen zusätzlich (d. h.insgesamt für bis zu 120 Wochen) (siehe Abschnitt 4.8). Die sekundären Wirksamkeitsergebnisse unddie Ereignisrate von Lungenexazerbationen pro Patientenjahr werden in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie 809-110

Placebo mit Übergang zu Lumacaftor/Ivacaftor -

Lumacaftor/Ivacaftor Lumacaftor/Ivacaftor(P-L/I) (L/I-L/I)(n = 96)* (n = 143)*

Baseline und LS-

Endpunkt Mittelwert Mittelwert LS-Mittelwert(SD) (95 %-KI) Mittelwert (SD) (95 %-KI)n = 101 n = 128

Baseline-

LCI **2.5‡ 10,26 (2,24) 10,24 (2,42)

Absolute Veränderung gegenüber Baseline beim LCI2.5(n = 69) (n = 88)

Verlängerungs- -0,86 -0,85studie, (-1,33; -0,38) (-1,25; -0,45)

Woche 96n = 101 n = 161

Baseline-BMI 16,55 (1,96) 16,56 (1,77)(kg/m2)‡

Absolute Veränderung gegenüber Baseline beim BMI (kg/m2)(n = 83) (n =130)

Verlängerungs- 2,04 1,78studie, (1,77; 2,31) (1,56, 1,99)

Woche 96n = 78 n = 135

Baseline-Score 77,1 78,5(Punkte) der (15,5) (14,3)respiratori-schen Domänedes CFQ-R‡

Absolute Veränderung des Scores (Punkte) für die respiratorische Domäne des CFQ-R(n = 65) (n = 108)

Verlängerungs- 6,6 7,4studie, (3,1; 10,0) (4,8; 10,0)

Woche 96

Anzahl der Lungenexazerbationen (Ereignisse) (Studie 809-109 FAS und ROS)†n = 96 n = 103

Anzahl 0,30 0,45

Ereignisse pro (0,21; 0,43) (0,33; 0,61)

Patientenjahr(95 %-KI)

* Patienten, die in Studie 809-109 (n = 96) mit Placebo behandelt und anschließend in der Verlängerungsstudie auf die aktive

Behandlung mit LUM/IVA umgestellt wurden (P-L/I). Patienten, die in einer der beiden Vorläufer-Studien mit LUM/IVAbehandelt wurden [Studie 809-011 (n = 49) oder Studie 809-109 (n = 94)] und in der Verlängerungsstudie weiterhin die

LUM/IVA-Behandlung erhielten (L/I-L/I).‡ Die Baseline für beide Gruppen (P-L/I und L/I-L/I) war die Baseline von Studie 809-011 und Studie 809-109 (Vorläufer-

Studie) und die entsprechende Anzahl 'n“ bezieht sich auf das Analyseset der Vorläufer-Studie.

** Die LCI Substudie umfasste 117 Patienten in der L/I-L/I-Gruppe und 96 Patienten in der P-L/I-Gruppe.

† FAS = vollständiges Analyseset (n = 103); es schließt Patienten ein, die in Studie 809-109 und in Studie 809-110 L/Ierhielten, bewertet über den kumulativen Studienzeitraum für L/I; ROS = Rollover-Set (n = 96); es schließt Patienten ein, diein Studie 809-109 Placebo erhielten und L/I in Studie 809-110, beurteilt über den aktuellen Studienzeitraum für Studie 809-110.

Studie 809-115: Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie bei pädiatrischen Patienten mit CF im Altervon 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

Studie 809-115 bewertete 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren beim Screening (mittleres Alter bei

Baseline: 3,7 Jahre). Die Patienten wurden entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening alle12 Stunden mit Granulat, das mit einer Speise vermischt war, behandelt. Die Dosis betrug 100 mg

Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 14 kg (n = 19)oder 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor bei Patienten mit einem Körpergewicht ab 14 kg (n = 41).

Die Behandlung wurde über 24 Wochen zusätzlich zu den verordneten CF-Therapien der Patientendurchgeführt. Zur Bewertung von Wirkungen nach dem Absetzen der Behandlung mussten die

Patienten sich im Anschluss an eine 2-wöchige Auswaschphase einer Sicherheits-Nachuntersuchungunterziehen.

Die sekundären Endpunkte umfassten die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentrationgegenüber Baseline in Woche 24 sowie die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration ab

Woche 24 in Woche 26 (siehe Pharmakodynamische Wirkungen) und die in Tabelle 10 aufgeführten

Endpunkte. Die klinische Bedeutung der Größenordnung dieser Veränderungen bei Kindern im Altervon 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose ist bisher noch nicht durch eine längerfristige Behandlungeindeutig bestimmt worden.

Tabelle 10: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von Studie 809-115

Sekundäre Endpunkte* LUM/IVAn = 57

Absolute Veränderung des Körpermasseindexes (BMI) 0,27gegenüber Baseline 95 %-KI: 0,07; 0,47; P = 0,0091

AbsoluteVeränderung des BMI-for-age-Z-Scores n = 57gegenüber Baseline 0,2995 %-KI: 0,14, 0,45; P = 0,0003n = 57

Absolute Veränderung des Körpergewichts (kg) 1,4gegenüber Baseline 95 %-KI:1,2; 1,7; P< 0,0001n = 57

Absolute Veränderung des Weight-for-age Z-Scores 0,26gegenüber Baseline 95 %-KI: 0,15; 0,38; P< 0.0001n = 57

Absolute Veränderung der Körpergröße (cm) gegenüber 3,6

Baseline 95 %-KI: 3,3; 3,9; P< 0,0001

Absolute Veränderung des Stature-for-age Z-Scores n = 57gegenüber Baseline 0,0995 %-KI: 0,02; 0,15; P = 0,0104

Absolute Veränderung der fäkalen Elastase-1 (FE-1) - n = 35

Spiegel (µg/g) gegenüber Baseline** 52,695 %-KI: 22,5; 82,7; P = 0,0012

Sekundäre Endpunkte* LUM/IVAn = 17

LCI 2.5 -0,5895 %-KI: -1,17; 0,02; P = 0,0559

Hinweis: Die P-Werte in der Tabelle sind nominale Werte.

* Für die aufgeführten Endpunkte ist die absolute Veränderung gegenüber Baseline die mittlere absolute

Veränderung gegenüber Baseline in Woche 24.

** Alle Patienten zeigten bei Baseline eine Pankreasinsuffizienz. Drei der 48 Patienten mit fäkalen Elastase-1-Werten< 100 µg/g bei Baseline erreichten einen Spiegel von ≥200 µg/g in Woche 24.

Studie 809-122: Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie bei pädiatrischen Patienten mit CF im Altervon 1 bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

Studie 809-122 [Teil B] bewertete den primären Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei46 Patienten über einen Zeitraum von 24 Wochen (mittleres Alter bei Baseline, 18,1 Monate). Diebewerteten sekundären Endpunkte waren die Pharmakokinetik sowie die absolute Veränderung der

Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline zu Woche 24 (siehe 'pharmakodynamische

Wirkungen“). Die Patienten erhielten entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening alle12 Stunden Granulat, das mit einer Speise vermischt war. Die Dosis betrug 75 mg Lumacaftor/ 94 mg

Ivacaftor Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg) oder 100 mg

Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 9 kg bis <14 kg) oder150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht ≥14 kg). Die

Behandlung wurde über 24 Wochen zusätzlich zu den verordneten CF-Therapien der Patientendurchgeführt. Wirkungen nach dem Absetzen der Behandlung wurden bei den Patienten im Anschlussan eine 2-wöchige Auswaschphase in einer Sicherheits-Nachuntersuchung bewertet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Orkambi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer

Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wiebei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patientenvergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die

Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7-tägiger

Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des

CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftorniedriger als die von Tag 1 (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Gabe von 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h in nicht nüchternem Zustandlag bei Lumacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 198 (64,8) μg∙h/ml undderjenige der Cmax bei 25,0 (7,96) μg/ml, während bei Ivacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der

AUC0-12h bei 3,66 (2,25) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 0,602 (0,304) μg/ml lag. Nach oraler Gabevon Ivacaftor allein als 150 mg q12h in nicht nüchternem Zustand lag der Steady-State-Mittelwert (±

SD) der AUC0-12h bei 9,08 (3,20) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 1,12 (0,319) μg/ml.

Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeitstieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an.

Die mediane (Bereich) Tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach

Nahrungsaufnahme.

Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Expositionvon 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einerfetthaltigen Mahlzeit stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombinationmit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit einerfetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) Tmax von Ivacaftor beträgtungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.

Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler

Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug dastypische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale

Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient in Prozent(VK)].

Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures

Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombinationmit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9%)für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6%) für das periphere Kompartiment (VK).

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins

BCRP ist.

Lumacaftor wird beim Menschen nicht umfangreich metabolisiert und größtenteils unverändert mitden Fäzes eliminiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Lumacaftor hauptsächlichdurch Oxidation und Glucuronidierung metabolisiert.

Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Datenzufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen diebeiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftorund wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärkevon Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.

Nach oraler Gabe von Lumacaftor wird der größte Teil von Lumacaftor (51 %) unverändert mit den

Fäzes eliminiert. Lumacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang in unveränderter Form mit dem

Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 26 Stunden. Dietypische scheinbare Clearance CL/F (VK) von Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise2,38 l/h (29,4 %).

Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wird der größte Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach

Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang alsunverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Bei gesunden Probanden beträgt die

Halbwertszeit von Ivacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Lumacaftor ungefähr 9 Stunden. Die typische

CL/F (VK) von Ivacaftor bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor betrug bei CF-Patientenschätzungsweise 25,1 l/h (40,5 %).

Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhanddemographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h umungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten

Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in

Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstiegder Exposition weniger als 50 % beträgt.

Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C,

Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mitmäßig eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor alleinfand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich8,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte

Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eineminimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der

Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyseder Clearance gegenüber der Creatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mäßigeingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 65 Jahren wurden nichtuntersucht.

Der Einfluss des Geschlechts auf die Lumacaftor-Pharmakokinetik wurde mittels einerpopulationspharmakokinetischen Analyse an Daten aus klinischen Studien mit Lumacaftor beigleichzeitiger Gabe von Ivacaftor untersucht. Die Ergebnisse deuten bei den pharmakokinetischen

Parametern für Lumacaftor bzw. Ivacaftor auf keinen klinisch relevanten Unterschied zwischenmännlichen und weiblichen Patienten hin. Geschlechtsbedingte Dosisanpassungen sind nichterforderlich.

Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage einerpopulationspharmakokinetischen (PK) Analyse vergleichbar, wie es in Tabelle 11 gezeigt ist:

Tabelle 11: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe

Mittlere (SD) Mittlere (SD)

Altersgruppe Gewicht Dosis AUCss AUCss(μgꞏh/ml) von (μgꞏh/ml) von

Lumacaftor Ivacaftor7 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 mg/

N = 1 Ivacaftor 94 mg Beutel alle 234 7,9812 Stunden

Patienten im Alter 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 mg/von 1 bis <2 Jahren N = 44 Ivacaftor 125 mg Beutel 191 (40,6) 5,35 (1,61)alle 12 Stunden≥14 kg Lumacaftor 150 mg/

N = 1 Ivacaftor 188 mg Beutel 116 5,82alle 12 Stunden

Patienten im Alter <14 kgvon 2 bis 5 Jahren N = 20 Lumacaftor 100 mg/ 180 (45.5) 5,92 (4,61)

Ivacaftor 125 mg Beutelalle 12 Stunden

Patienten im Alter ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/von 2 bis 5 Jahren N = 42 Ivacaftor 188 mg Beutel 217 (48,6) 5,90 (1,93)alle 12 Stunden

Patienten im Alter - Lumacaftor 200 mg/von 6 bis <12 Jahren N = 62 Ivacaftor 250 mg alle 203 (57,4) 5,26 (3,08)12 Stunden

Patienten im Alter Lumacaftor 400 mg/von 12 bis -

N = 98 Ivacaftor 250 mg alle 241 (61,4) 3,90 (1,56)<18 Jahren 12 Stunden

Patienten ab - Lumacaftor 400 mg/18 Jahren N = 55 Ivacaftor 250 mg alle 198 (64,8) 3,66 (2,25)12 Stunden

Hinweis: Die Expositionen von Patienten unter 18 Jahren stammen aus populationspharmakokinetischen Analysen. Die

Expositionen von erwachsenen Patienten stammen aus nicht-kompartimentellen Analysen.

Lumacaftor

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurdenkeine spezifischen Studien zur Bewertung des phototoxischen Potentials von Lumacaftordurchgeführt; die Auswertung der verfügbaren nichtklinischen und klinischen Daten spricht jedochnicht für eine phototoxische Belastung.

Effekte in Studien mit wiederholter Gabe wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichendweit (> 25-fach bei Mäusen, > 45-fach bei Ratten und > 35-fach bei Hunden) über der maximalenhumantherapeutischen Exposition von Ivacaftor bei Gabe von Orkambi liegend angesehen wurden,was eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch anzeigt. Basierend auf den konventionellen

Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

SicherheitspharmakologieIvacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG(human ether-à-go-go related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 μM, im Vergleich zur Cmax(1,5 μM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis für Lumacaftor/Ivacaftor. Jedoch wurde in einertelemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an

Hunden in Studien mit Mehrfachgabe mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von60 mg/kg/Tag (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM) keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerungbeobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der

Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg (siehe Abschnitt 5.1).

Trächtigkeit und Fertilität

Bei oraler Gabe an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen

Entwicklung in Dosen, die etwa dem 7-Fachen (Exposition gegenüber Ivacaftor und Metaboliten)bzw. 46-Fachen der Ivacaftor-Exposition am Menschen bei therapeutischen Lumacaftor/Ivacaftor-

Dosen entsprachen, war Ivacaftor nicht teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei

Ratten Abnahmen des fetalen Körpergewichts sowie eine Zunahme der Häufigkeit an Variationen beizervikalen Rippen, hypoplastischen Rippen und welligen Rippen sowie Unregelmäßigkeiten des

Sternums, einschließlich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen undweiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der

Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem11- bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der

Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von

Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von150 mg/kg/Tag in der 6-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am

Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer

Dosierung von ≤ 100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oderweiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der

Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen

Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der6-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 inder Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei trächtigen Ratten und Kaninchenwurde Plazentagängigkeit von Ivacaftor beobachtet.

Peri- und postnatale Entwicklung

Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der

Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden (dabei kames zu Expositionen von etwa dem 4-Fachen der mit der empfohlenen humanen Höchstdosis der

Ivacaftor-Komponente von Orkambi erzielten Exposition, basierend auf den aufsummierten AUCsvon Ivacaftor und seinen Metaboliten). Dosierungen über 100 mg/kg/Tag führten zu Überlebens- und

Laktationsindizes von 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der

Jungtiere.

Jungtiere

Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten beobachtet, die mit Ivacaftor-Dosen behandelt wurden,die dem 0,32-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis basierend auf der systemischen

Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor als

Orkambi, entsprachen. Katarakte wurden bei Feten von Ratten, die während der Organogenesephaseder fetalen Entwicklung mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Ratten-Jungtieren, die durch

Milchaufnahme vor der Entwöhnung einer gewissen Exposition unterlagen, oder in Studien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe von Ivacaftor nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser

Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Lumacaftor und Ivacaftor

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, in denen Lumacaftor und Ivacaftor gleichzeitigverabreicht wurden, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen bezüglich eines Potentialsfür additive und/oder synergistische Toxizitäten erkennen.

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hypromelloseacetatsuccinat

Povidon (K30)

Natriumdodecylsulfat

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Die Mischung ist nach dem Mischen nachweislich eine Stunde lang stabil.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Das Granulat ist in einem Verbundfolien-Beutel aus biaxial orientiertem

Polyethylenterephthalat/Polyethylen/Folie/Polyethylen (BOPET/PE/Folie/PE) verpackt.

Die Packung enthält 56 Beutel (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irland

EU/1/15/1059/006

EU/1/15/1059/007

EU/1/15/1059/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.