ORGALUTRAN 0.25mg / 0.5ml injektionslösung merkblatt medikamente

Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml Injektionslösung

Jede Fertigspritze enthält 0,25 mg Ganirelix in 0,5 ml wässriger Lösung. Der Wirkstoff Ganirelix(INN) ist ein synthetisches Decapeptid mit hoher antagonistischer Aktivität zu dem natürlichvorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH). Die Aminosäuren in den Positionen 1, 2,3, 6, 8 und 10 des natürlichen GnRH-Decapeptides wurden substituiert, so dass sich folgende Strukturergibt: [N-Ac-D-Nal(2)1, D-pClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et 62) , L-hArg(Et2)8, D-Ala10] -GnRH; das

Molekulargewicht beträgt 1.570,4.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare und farblose wässrige Lösung.

Orgalutran wird angewendet zur Vermeidung eines vorzeitigen LH (Luteinisierendes

Hormon)-Anstieges bei Frauen, die sich einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulation (COH) im

Rahmen einer assistierten Reproduktionstechnik (ART) unterziehen.

In klinischen Studien wurde Orgalutran mit rekombinantem humanem follikelstimulierendem Hormon(FSH) oder Corifollitropin alfa, dem langwirkenden Follikelstimulans, verwendet.

Orgalutran sollte nur von einem Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung der Infertilitätverordnet werden.

Orgalutran wird zur Vermeidung eines vorzeitigen LH-Anstieges bei Frauen, die sich einer COHunterziehen, verabreicht. Die kontrollierte ovarielle Hyperstimulation mit FSH oder Corifollitropinalfa kann an Tag 2 oder 3 der Menses begonnen werden. Orgalutran (0,25 mg) sollte 1-mal täglichsubkutan injiziert werden, beginnend am 5. oder 6. Tag der FSH-Gabe oder an Tag 5 oder Tag 6 nach

Verabreichung von Corifollitropin alfa. Der Tag, an dem die Behandlung mit Orgalutran begonnenwird, ist abhängig von der ovariellen Reaktion, d. h. der Anzahl und Größe der reifenden Follikelund/oder der Höhe der Estradiol-Konzentration. Der Beginn der Orgalutran-Behandlung kann beinicht erfolgter Follikelreifung hinausgezögert werden, obwohl die klinischen Erfahrungen auf einem

Beginn der Orgalutran-Behandlung am 5. oder 6. Tag der Stimulation basieren.

Orgalutran sollte nicht mit FSH gemischt werden, beide Zubereitungen sollten jedoch annähernd zurselben Zeit, aber nicht an derselben Injektionsstelle verabreicht werden.

Die Einstellung der FSH-Dosis sollte anhand der Anzahl und Größe der reifenden Follikel und nichtanhand der Estradiol-Konzentration im Blut vorgenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die tägliche Behandlung mit Orgalutran sollte bis zu dem Tag fortgesetzt werden, an dem ausreichend

Follikel entsprechender Größe vorhanden sind. Die endgültige Follikelreifung kann durch Gabe vonhumanem Choriongonadotropin (hCG) eingeleitet werden.

Zeitpunkt der letzten Injektion

Auf Grund der Halbwertszeit von Ganirelix sollte die Zeitspanne sowohl zwischen zwei

Orgalutran-Injektionen als auch zwischen der letzten Orgalutran-Injektion und der hCG-Injektion30 Stunden nicht überschreiten, da es sonst zu einem vorzeitigen LH-Anstieg kommen kann. Deshalbsollte bei morgendlicher Injektion von Orgalutran die Orgalutran-Behandlung während der gesamten

Gonadotropin-Behandlungsperiode, einschließlich des Tages der Ovulationsauslösung, fortgeführtwerden. Bei der Injektion von Orgalutran am Nachmittag sollte die letzte Orgalutran-Injektion am

Nachmittag vor dem Tag der Ovulationsauslösung gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orgalutran wurden an Frauen belegt, die mehrere

Behandlungszyklen durchlaufen haben.

Die Notwendigkeit einer Lutealphasenunterstützung während der Behandlungszyklen mit Orgalutranwurde nicht untersucht. In klinischen Studien wurde eine Lutealphasenunterstützung entsprechenddem üblichen Verfahren des Studienzentrums oder entsprechend dem Studien-Protokollvorgenommen.

Erfahrungen mit der Anwendung von Orgalutran an Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktionliegen nicht vor, da sie aus klinischen Studien ausgeschlossen waren. Deshalb ist die Anwendung von

Orgalutran bei Patientinnen mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Erfahrungen mit der Anwendung von Orgalutran bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktionliegen nicht vor, da diese aus klinischen Studien ausgeschlossen waren. Deshalb ist die Anwendungvon Orgalutran bei Patientinnen mit mäßig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Orgalutran bei Kindern und Jugendlichen.

Orgalutran sollte subkutan, vorzugsweise in den Oberschenkel, verabreicht werden. Um eine

Lipoatrophie zu vermeiden, sollte die Injektionsstelle gewechselt werden. Die subkutane Injektion von

Orgalutran kann von der Patientin selbst oder ihrem Partner vorgenommen werden, vorausgesetzt,dass sie entsprechend geschult wurden und Zugang zu fachlicher Beratung haben. In der Fertigspritzesind möglicherweise Luftblasen zu sehen. Dies ist nicht ungewöhnlich, und das Entfernen der

Luftblase(n) ist nicht erforderlich.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Überempfindlichkeit gegenüber Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) oder jedem anderen

GnRH-Analogon.

- Mäßige oder schwere Einschränkungen der Nieren- oder Leberfunktion.

- Schwangerschaft oder Stillzeit.

Besondere Vorsicht ist angebracht bei Frauen mit Anzeichen und Symptomen einer akuten Allergie.

Im Rahmen von Beobachtungen nach Markteinführung wurden, auch bereits bei Anwendung derersten Dosis, Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (sowohl generalisiert als auch lokal) unter

Orgalutran berichtet, darunter Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischer Schock), Angioödem und

Urtikaria (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion sollte Orgalutranabgesetzt und eine geeignete Behandlung durchgeführt werden. Auf Grund fehlender klinischer

Erfahrungen wird die Anwendung von Orgalutran bei Frauen mit schwerwiegenden allergischen

Reaktionen nicht empfohlen.

Latexallergie

Der Nadelschutz enthält trockenen Naturkautschuk/Latex, der mit der Nadel in Kontakt kommt undallergische Reaktionen auslösen kann (siehe Abschnitt 6.5).

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Während oder nach der Ovarienstimulation kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)auftreten. Ein OHSS muss als intrinsisches Risiko der Gonadotropin-Stimulation betrachtet werden.

OHSS sollte symptomatisch, beispielsweise mit Bettruhe, intravenöser Gabe von Elektrolyt- oder

Plasmaersatzlösungen und Heparin behandelt werden.

Ektope Schwangerschaft

Unfruchtbare Frauen, die sich einer künstlichen Befruchtung unterziehen, im Speziellen In-vitro-

Fertilisation (IVF), haben oft Eileiteranomalien. Deshalb könnte die Häufigkeit von ektopen

Schwangerschaften erhöht sein. Es ist daher wichtig, so früh wie möglich sonographisch festzustellen,ob eine intrauterine Schwangerschaft vorliegt.

Angeborene Missbildungen

Im Anschluss an eine assistierte Reproduktionstechnik (ART) könnte das Vorkommen von

Missbildungen größer sein als nach spontaner Konzeption. Das liegt vermutlich an den elterlichen

Besonderheiten (z. B. maternale Altersstruktur, Charakteristika der Spermien) und einemzunehmenden Vorkommen von Mehrlingsschwangerschaften. In klinischen Studien, in welchen mehrals 1.000 Neugeborene untersucht wurden, wurde gezeigt, dass die Häufigkeit des Auftretens von

Missbildungen bei Kindern, die nach einer COH-Behandlung mit Orgalutran geboren wurden,vergleichbar ist mit der Häufigkeit des Auftretens nach einer COH-Behandlung mit einem

GnRH-Agonisten.

Frauen mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg oder mehr als 90 kg

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orgalutran sind bei Frauen mit einem Körpergewicht vonweniger als 50 kg oder mehr als 90 kg nicht erwiesen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln einschließlich

Histamin freisetzenden Arzneimitteln kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ganirelix bei Schwangeren vor.

Im Tierversuch führte die Anwendung von Ganirelix in der Implantationsphase zu Wurf-Resorptionen(siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.

Es ist nicht bekannt, ob Ganirelix in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Die Anwendung von Orgalutran während der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Ganirelix wird zur Behandlung von Frauen, die sich einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulationim Rahmen einer assistierten Reproduktionstechnik unterziehen, angewendet. Ganirelix wird zur

Vermeidung eines vorzeitigen LH-Anstieges, zu dem es bei diesen Frauen während der ovariellen

Stimulation kommen kann, angewendet.

Angaben zu Dosierung und Art der Anwendung, siehe Abschnitt 4.2.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die nachfolgende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen bei Frauen, die mit Orgalutran in klinischen

Studien, in denen rekombinantes FSH zur Ovarienstimulation angewendet wurde, behandelt wurden.

Wird Corifollitropin alfa zur Ovarienstimulation angewendet, sind vergleichbare Nebenwirkungenunter Orgalutran zu erwarten.

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklassensystem und Häufigkeit klassifiziert:

sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100). Die Häufigkeit von

Überempfindlichkeitsreaktionen (sehr selten < 1/10.000) wurde aus der Arzneimittelüberwachungnach Markteinführung abgeleitet.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Sehr selten Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich

Immunsystems Ausschlag, Gesichtsschwellung, Dyspnoe,

Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischer

Schock), Angioödem und Urtikaria)1

Verschlechterung eines vorbestehenden Ekzems2

Erkrankungen des Gelegentlich Kopfschmerzen

Nervensystems

Erkrankungen des Gelegentlich Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Lokale Hautreaktion am Injektionsort (vorwiegendund Beschwerden am Rötung mit oder ohne Schwellung)3

Verabreichungsort Gelegentlich Krankheitsgefühl1 Es wurden Fälle, auch bereits bei Anwendung der ersten Dosis, bei Patientinnen berichtet, denen

Orgalutran gegeben wurde.2 Wurde bei einer Patientin nach der ersten Orgalutran-Dosis berichtet.3 In klinischen Studien betrug, nach Angabe der Patientinnen, die Häufigkeit des Auftretens vonzumindest einer mäßigen oder schweren lokalen Hautreaktion eine Stunde nach Injektion pro

Behandlungszyklus bei Patientinnen, die mit Orgalutran behandelt wurden, 12 % und bei

Patientinnen, die subkutan mit einem GnRH-Agonisten behandelt wurden, 25 %. Die lokalen

Reaktionen klingen üblicherweise binnen 4 Stunden nach der Anwendung ab.

Andere Nebenwirkungen sind der kontrollierten ovariellen Hyperstimulation im Rahmen der ARTzuzuschreiben, insbesondere Beckenschmerzen, Bauchblähung, OHSS (siehe Abschnitt 4.4), ektope

Schwangerschaft und spontane Fehlgeburt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überdosierung beim Menschen kann zu einer Wirkungsverlängerung führen.

Es liegen keine Daten über die akute Toxizität von Orgalutran am Menschen vor. Klinische Studienmit subkutaner Verabreichung von Orgalutran in Einzeldosen von bis zu 12 mg haben keinesystemischen Nebenwirkungen gezeigt. In Studien zur akuten Toxizität an Ratten und Affen wurdenunspezifische toxische Symptome wie z. B. Hypotonie und Bradykardie nur nach i.v.-Anwendung von

Ganirelix in Dosen über 1 bzw. 3 mg/kg beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung sollte die Orgalutran-Behandlung (vorübergehend) unterbrochenwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga,

Gonadotropin-Releasing-Hormonantagonisten, ATC-Code: H01CC01.

Orgalutran ist ein GnRH-Antagonist, der die Achse Hypothalamus-Hypophyse-Gonaden durchkompetitive Bindung an den GnRH-Rezeptoren der Hypophyse beeinflusst. Daraus resultiert eineschnelle, vollständige und reversible Suppression endogener Gonadotropine ohne initiale Stimulation,wie sie von GnRH-Agonisten induziert wird. Nach wiederholter Verabreichung von 0,25 mg

Orgalutran an gesunde weibliche Probandinnen betrug die maximale Suppression der

Serumkonzentration von LH, FSH und E2 4, 16 und 16 Stunden nach der Verabreichung 74 %, 32 %und 25 %. Die Serumspiegel gingen innerhalb von zwei Tagen nach der letzten Injektion wieder aufdie Ausgangswerte vor der Behandlung zurück.

Bei Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation unterzogen, betrug die mittlere

Behandlungsdauer 5 Tage. Während der Orgalutran-Behandlung lag die durchschnittliche Inzidenzvon LH-Anstiegen (> 10 IU/l) bei gleichzeitigem Progesteronanstieg (> 1 ng/ml) bei 0,3 - 1,2 %,verglichen mit 0,8 % während der Behandlung mit einem GnRH-Agonisten. Tendenziell trat einstärkerer Anstieg von LH und Progesteron bei Frauen mit erhöhtem Körpergewicht (> 80 kg) auf,hatte aber keine Auswirkungen auf das Therapieergebnis. Auf Grund der geringen Anzahl an

Patientinnen, die bisher behandelt wurden, kann ein Effekt jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Im Falle einer starken ovariellen Reaktion, entweder auf Grund hoher Exposition gegenüber

Gonadotropinen in der frühen Follikelphase oder auf Grund einer hohen ovariellen Ansprechbarkeit,kann es vor Tag 6 der Stimulation zu einem vorzeitigen LH-Anstieg kommen. Der Beginn einer

Orgalutran-Behandlung an Tag 5 kann diesen vorzeitigen LH-Anstieg verhindern, ohne das klinische

Ergebnis zu beeinträchtigen.

In kontrollierten Studien, in denen als Referenztherapie GnRH-Agonisten im langen Protokolleingesetzt wurden, resultierte die Behandlung mit Orgalutran und FSH in einem schnelleren

Follikelwachstum in den ersten Tagen der Stimulation. Die endgültige Kohorte von Follikeln warjedoch etwas kleiner und produzierte im Mittel weniger Estradiol. Dieses unterschiedliche Muster der

Follikelreifung erfordert eine FSH-Dosisanpassung basierend auf der Anzahl und Größe derwachsenden Follikel anstelle der Menge des zirkulierenden Estradiols. Ähnliche Vergleichsstudien zur

Anwendung von Corifollitropin alfa in einem GnRH-Antagonisten- oder langen GnRH-

Agonistenprotokoll wurden nicht durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Parameter nach subkutaner Mehrfachdosierung (täglich eine Injektion) sindmit jenen nach einmaliger subkutaner Dosierung vergleichbar. Nach wiederholter Gabe von0,25 mg/Tag wurden Steady-State-Spiegel von ungefähr 0,6 ng/ml innerhalb von 2 bis 3 Tagenerreicht.

Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine umgekehrte Beziehung zwischen Körpergewicht und

Serumkonzentration von Orgalutran hin.

Nach einmaliger subkutaner Verabreichung von 0,25 mg steigen die Serumspiegel von Ganirelix raschan und erreichen ihre maximale Konzentration (Cmax) von 15 ng/ml innerhalb von 1 bis 2 Stunden(tmax). Die Bioverfügbarkeit von Orgalutran nach subkutaner Applikation beträgt ungefähr 91 %.

Die im Plasma zirkulierende Hauptkomponente ist Ganirelix. Ganirelix ist auch die

Hauptkomponente, die im Harn gefunden wurde. Die Fäzes enthielten nur Metaboliten. Die

Metaboliten sind kleine Peptidfragmente, die durch enzymatische Hydrolyse von Ganirelix anbestimmten Stellen des Peptidmoleküls gebildet werden. Das metabolische Profil von Ganirelix beim

Menschen ist mit jenem bei Tieren vergleichbar.

Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt ungefähr 13 Stunden und die Clearance ungefähr. 2,4 l/h.

Die Ausscheidung erfolgt über die Fäzes (ungefähr 75 %) und den Urin (ungefähr 22 %).

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung und

Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionsstudien mit Ganirelix in subkutan verabreichten Dosen von 0,1 bis 10 µg/kg/Tag an

Ratten und 0,1 bis 50 µg/kg/Tag an Kaninchen zeigten eine erhöhte Wurf-Resorption in den Gruppenmit höchster Dosierung. Es wurden keine teratogenen Effekte beobachtet.

Essigsäure;

Mannitol;

Wasser für Injektionszwecke.

Der pH-Wert kann mit Natriumhydroxid und Essigsäure eingestellt worden sein.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Einmal-Fertigspritzen (silikonisiertes Typ-I-Glas), die 0,5 ml sterile, gebrauchsfertige, wässrige

Lösung enthalten und mit einem latexfreien Gummikolben verschlossen sind. An jeder

Orgalutran-Fertigspritze ist eine Nadel befestigt, die durch einen Nadelschutz aus trockenem

Naturkautschuk/Latex verschlossen ist, der mit der Nadel in Kontakt kommt (siehe

Abschnitt 4.4).

Lieferbar in Packungen mit 1 bzw. 5 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Prüfen Sie die Injektionsspritze vor dem Gebrauch. Benützen Sie nur Injektionsspritzen ausunbeschädigten Packungen mit klarer, partikelfreier Lösung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

N.V. Organon

Kloosterstraat 65349 AB Oss

Niederlande

EU/1/00/130/001, 1 Fertigspritze

EU/1/00/130/002, 5 Fertigspritzen

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Mai 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Mai 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.