ORFADIN 2mg kapseln merkblatt medikamente

Orfadin 2 mg Hartkapseln

Orfadin 5 mg Hartkapseln

Orfadin 10 mg Hartkapseln

Orfadin 20 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 2 mg Nitisinon.

Jede Kapsel enthält 5 mg Nitisinon.

Jede Kapsel enthält 10 mg Nitisinon.

Jede Kapsel enthält 20 mg Nitisinon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung 'NTBC 2mg“ auf der Kapsel.

Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung 'NTBC 5mg“ auf der Kapsel.

Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung 'NTBC 10mg“ auf der Kapsel.

Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung 'NTBC 20mg“ auf der Kapsel.

Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver.

Angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1)

Orfadin wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und

Jugendlichen (alle Altersgruppen) mit der bestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1)in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung.

Alkaptonurie (AKU)

Orfadin wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Alkaptonurie (AKU).

HT-1:

Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrungin der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt.

Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, umdas Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und

Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalaninund Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäureneinzuhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Anfangsdosis bei HT-1

Die empfohlene initiale Tagesdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht oral.

Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, die Dosis einmal täglichanzuwenden. Da jedoch von Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Datenvorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gabenaufzuteilen.

Dosiseinstellung bei HT-1

Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin,der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe

Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im

Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine

Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung allerbiochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patientenbetrachtet werden.

Bei zufriedenstellendem biochemischem Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des

Körpergewichts angepasst werden.

Allerdings kann es, zusätzlich zu den oben genannten Tests, während der Einleitung der Therapie,nach dem Wechsel von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreteneiner Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter engmaschig zuüberwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat (ALA)-Urinspiegel und

Erythrozytenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität).

AKU:

Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrungin der Behandlung von AKU-Patienten verfügt.

Die empfohlene Dosis bei erwachsenen Patienten mit AKU beträgt 10 mg einmal täglich.

Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nieren-bzw. Leberschäden vor.

HT-1: Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene.

Da jedoch von Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wirdempfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.

AKU: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orfadin bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren mit

AKU ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder

Diätflüssigkeit suspendiert werden.

Orfadin ist auch als eine 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche sowieandere Patienten erhältlich, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben.

Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxisauch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.5.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignissewerden kürzere Abstände empfohlen.

Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma

Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung und danach in regelmäßigen Abständenmindestens einmal pro Jahr eine Spaltlampen-Augenuntersuchung durchzuführen. Patienten, diewährend der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen unverzüglich von einem

Augenarzt untersucht werden.

HT-1: Es sollte festgestellt werden, ob der Patient/die Patientin seine/ihre Diätvorschrift befolgt, unddie Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden. Liegt die Tyrosinplasmakonzentration über500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der Ernährung noch weitereingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die Tyrosinplasmakonzentration durch eine

Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von Nitisinon zu verringern, da die

Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten führen könnte.

AKU: Bei Patienten, die eine Keratopathie ausbilden, sind die Tyrosinspiegel im Plasma zuüberwachen. Die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der Ernährung ist einzuschränken, um die

Tyrosinspiegel im Plasma unter 500 µmol/l zu halten. Zusätzlich sollte die Behandlung mit Nitisinonvorübergehend abgesetzt und erst wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abgeklungensind.

HT-1: Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und

Leberabbildungsverfahren überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des

Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentrationkönnte ein Hinweis auf eine unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem

Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne

Lebererkrankung untersucht werden.

Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten

Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird sowohl für HT-1- als auch

AKU-Patienten empfohlen, da es während der klinischen Untersuchung zur HT-1 in einigen Fällen zureversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.

Nitisinon ist ein mäßiger Inhibitor von CYP 2C9. Die Behandlung mit Nitisinon kann daher zuerhöhten Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen, dieüberwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden. Mit Nitisinon behandelte Patienten, diegleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die über eine enge therapeutische Breiteverfügen und durch CYP 2C9 metabolisiert werden, wie etwa Warfarin und Phenytoin, solltensorgfältig überwacht werden. Eine Dosisanpassung dieser gleichzeitig angewendeten Arzneimittelkann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein,wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.

Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit80 mg Nitisinon im Steady-State ist Nitisinon ein mäßiger Inhibitor von CYP 2C9 (2,3-facher Anstiegder AUC von Tolbutamid), weshalb die Behandlung mit Nitisinon zu erhöhten Plasmakonzentrationenvon gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen kann, die überwiegend durch CYP 2C9metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nitisinon ist ein schwacher Induktor von CYP 2E1 (Verringerung der AUC von Chlorzoxazon um30 %) und ein schwacher Inhibitor von OAT1 und OAT3 (1,7-facher Anstieg der AUC von

Furosemid), jedoch kein Inhibitor von CYP 2D6 (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen mit Orfadin Hartkapselndurchgeführt. Nitisinon wurde allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und

Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten gegeben. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der

Nitisinonbehandlung mit Orfadin Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auchroutinemäßig weitergeführt wird, siehe Abschnitt 4.2.

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Nitisinon bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Orfadin darf während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinonerfordert. Nitisinon passiert beim Menschen die Plazenta.

Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurdenschädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch gezeigt. Daherdürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten

Säugling nicht auszuschließen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nitisinon auf die Fertilität vor.

Orfadin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt 4.8), können die Sehkraftbeeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient bis zum Abklingen des Ereignisseskein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus geht Nitisinon mit einer Erhöhung der

Tyrosinkonzentrationen bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten einher. Nebenwirkungen des

Auges wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen im

Zusammenhang mit einer erhöhten Tyrosinkonzentration sind daher sowohl bei HT-1- als auch AKU-

Patienten häufig. Andere häufige Nebenwirkungen in der HT-1-Population sind Thrombozytopenie,

Leukopenie und Granulozytopenie. Dermatitis exfoliativa tritt gelegentlich auf.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach der MedDRA-Systemorganklasse und -

Häufigkeitskategorie aufgeführt und basieren auf Daten aus klinischen Studien mit Patienten mit HT-1bzw. AKU und der Anwendung bei HT-1 nach der Markteinführung. Die Häufigkeit ist definiert alssehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,<1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Systemorganklassen Häufigkeit bei HT-1 Häufigkeit bei AKU1 Nebenwirkunggemäß MedDRA

Infektionen und Häufig Bronchitis, Pneumonieparasitäre Erkrankungen

Erkrankungen des Häufig Thrombozytopenie,

Blutes und des Leukopenie,

Lymphsystems Granulozytopenie

Gelegentlich Leukozytose

Augenerkrankungen Häufig Konjunktivitis,

Hornhauttrübung,

Keratitis, Photophobie(Lichtscheu)

Sehr häufig2 Keratopathie

Häufig Sehr häufig2 Augenschmerzen

Gelegentlich Blepharitis

Erkrankungen der Haut Gelegentlich Dermatitis exfoliativa,und des erythematöser Ausschlag

Unterhautzellgewebes Gelegentlich Häufig Pruritus, Ausschlag

Untersuchungen Sehr häufig Sehr häufig Erhöhte

Tyrosinkonzentration1Die Häufigkeit bezieht sich auf eine klinische Studie zur AKU.2Erhöhte Tyrosinspiegel sind mit Nebenwirkungen des Auges verbunden. Die Patienten in der AKU-

Studie hielten keine Tyrosin- und Phenylalanin-beschränkte Ernährung ein.

Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte

Tyrosinkonzentrationen wurden bei HT-1- und AKU-Patienten mit Nebenwirkungen des Auges wieetwa Hornhauttrübungen und Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte

Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämieassoziierten Nebenwirkungen beschränken (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien zur HT-1 war Granulozytopenie nur gelegentlich schwer (< 0,5 x 109/l) undwurde nicht mit Infektionen assoziiert. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der

MedDRA-Systemorganklasse 'Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ verschwanden im

Laufe der Nitisinonbehandlung.

Das Sicherheitsprofil bei HT-1 basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine

Behandlung mit Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1(HT-1) beginnen sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nichtdarauf schließen, dass das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädriatischen

Population unterschiedlich ist oder sich vom Sicherheitsprofil erwachsener Patienten unterscheidet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne

Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten

Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Hautund das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährungsollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine

Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04.

Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, dem zweiten Schrittdes Tyrosinstoffwechsels. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei

Patienten mit HT-1 und AKU verhindert Nitisinon die Ansammlung schädlicher Metaboliten nachdem 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase-abhängigen Schritt.

Der biochemische Defekt bei HT-1 ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzymdes Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon verhindert die Ansammlung der toxischen

Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Diese Zwischenprodukte werdenanderenfalls zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt.

Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch es zur Ansammlung von5-Aminolaevulinat kommt.

Der biochemische Defekt bei AKU ist ein Mangel an Homogentisat-1,2-Dioxygenase, dem dritten

Enzym im Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon verhindert die Ansammlung des schädlichen

Metaboliten Homogentisinsäure (HGA), die anderenfalls zu Ochronose in Gelenken und

Knorpelgeweben und dadurch zur Ausbildung der klinischen Merkmale der Erkrankung führt.

Bei Patienten mit HT-1 führt die Nitisinonbehandlung zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechselmit normaler Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Erythrozyten und normalem5-Aminolävulinat-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der

Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Dieverfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90% der Patientender Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylacetonsollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.

Bei Patienten mit AKU reduziert die Nitisinonbehandlung die Ansammlung von HGA. Verfügbare

Daten einer klinischen Studie zeigen nach 12-monatiger Behandlung mit Nitisinon eine Reduktion der

HGA im Urin um 99,7 % und im Serum um 98,8 % im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei HT-1

Die klinische Studie war unverblindet und nicht kontrolliert. In der Studie betrug die

Anwendungshäufigkeit zweimal täglich. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 2, 4 und 6 Jahrender Nitisinonbehandlung sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

NTBC-Studie (n = 250)

Alter zu Beginn der Behandlung 2 Jahre 4 Jahre 6 Jahre≤ 2 Monate 93 % 93 % 93 %≤ 6 Monate 93 % 93 % 93 %> 6 Monate 96 % 95 % 95 %

Gesamt 94 % 94 % 94 %

Daten einer als historische Kontrolle verwendeten Studie (van Spronsen et al., 1994) zeigten diefolgenden Überlebenswahrscheinlichkeiten.

Alter beim Auftreten von Symptomen 1 Jahr 2 Jahre< 2 Monate 38 % 29 %> 2-6 Monate 74 % 74 %> 6 Monate 96 % 96 %

Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mithistorischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungseinschränkungen) verringerten

Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt, dass die frühzeitige

Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die Entstehung von

Leberzellkarzinomen führte.

In der nachstehenden Tabelle sind die 2-, 4- und 6-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für das Nicht-

Auftreten eines Leberzellkarzinoms (HCC) während der Nitisinonbehandlung bei Patientenaufgeführt, die zu Beginn der Behandlung höchstens 24 Monaten bzw. älter als 24 Monate waren:

NTBC-Studie (n = 250)

Anzahl Patienten Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Auftreteneines HCC (95 %-Konfidenzintervall)zu nach nach nach nach nach nach

Beginn 2 Jahren 4 Jahren 6 Jahren 2 Jahren 4 Jahren 6 Jahren

Alle 250 155 86 15 98 % 94 % 91 %

Patienten (95; 100) (90; 98) (81; 100)

Alter zu 193 114 61 8 99 % 99 % 99 %

Beginn (98; 100) (97; 100) (94; 100)≤ 24

Monate

Alter zu 57 41 25 8 92 % 82 % 75 %

Beginn (84; 100) (70; 95) (56; 95)> 24

Monate

Eine internationale Untersuchung von HT-1-Patienten, die ausschließlich eine Behandlung mit

Ernährungseinschränkungen erhielten, zeigte, dass bei 18 % aller Patienten ab 2 Jahren ein HCCdiagnostiziert wurde.

In einer Studie mit 19 HT-1-Patienten wurden die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit dereinmal täglichen Dosierung mit der zweimal täglichen Dosierung verglichen. Zwischen der einmaltäglichen und der zweimal täglichen Dosierung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiedehinsichtlich der unerwünschten Ereignisse (UE) oder anderer Sicherheitsbeurteilungen festgestellt. Beikeinem der Patienten war am Ende der einmal täglichen Behandlungsperiode Succinylaceton (SA)nachweisbar. Die Studie deutet darauf hin, dass die einmal tägliche Gabe in allen Altersgruppen der

Patienten sicher und wirksam ist. Die Daten zu Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg sindjedoch begrenzt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei AKU

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 10 mg Nitisinon einmal täglich bei der Behandlung erwachsener

Patienten mit AKU wurden in einer randomisierten, Gutachter-verblindeten, 48-monatigen

Parallelgruppenstudie mit unbehandelter Kontrollgruppe mit 138 Patienten (davon 69 mit

Nitisinonbehandlung) belegt. Primärer Endpunkt war die Wirkung auf die HGA-Spiegel im Urin; nach12-monatiger Nitisinonbehandlung waren die Spiegel im Vergleich zu unbehandelten

Kontrollpatienten um 99,7 % reduziert. Die Behandlung mit Nitisinon hatte im Vergleich zurunbehandelten Kontrolle einen statistisch signifikanten positiven Effekt auf cAKUSSI,

Augenpigmentierung, Ohrenpigmentierung, Osteopenie der Hüfte und Anzahl der schmerzenden

Wirbelsäulenbereiche. Der cAKUSSI ist ein zusammengesetzter Score, der Augen- und

Ohrenpigmentierung, Nieren- und Prostatasteine, Aortenstenose, Osteopenie, Knochenfrakturen,

Sehnen-/Bänder-/Muskelrisse, Kyphose, Skoliose, Gelenkersätze und andere Manifestationen der

AKU berücksichtigt. Demnach führten die erniedrigten HGA-Spiegel in Patienten, die Nitisinonerhielten, zu einer Reduktion der ochronotischen Vorgänge und reduzierten klinischen

Manifestationen, was auf eine abgeschwächte Krankheitsprogression hindeutet.

Augenereignisse wie Keratopathie und Augenschmerzen, Infektionen, Kopfschmerzen und

Gewichtszunahme wurden von Patienten, die Nitisinon erhielten, häufiger gemeldet als vonunbehandelten Patienten. Eine Keratopathie führte bei 14 % der mit Nitisinon behandelten Patientenzu einem vorübergehenden oder dauerhaften Absetzen der Behandlung, war aber bei Abbruch der

Nitisinonbehandlung reversibel.

Es liegen keine Daten für Patienten > 70 Jahre vor.

Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudienmit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane)

Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln (1 mg/kg

Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden). In einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg

Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.

In In-vitro-Studien unter Anwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450-

Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.

Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit80 mg Nitisinon im Steady-State verursachte Nitisinon einen 2,3-fachen Anstieg der AUC∞ des

CYP 2C9-Substrats Tolbutamid, was auf eine mäßige Hemmung von CYP 2C9 hindeutet. Nitisinonverursachte eine Verringerung der AUC∞ von Chlorzoxazon um etwa 30 %, was auf eine schwache

Induktion von CYP 2E1 hindeutet. Nitisinon ist kein Inhibitor von CYP 2D6, denn die AUC∞ von

Metoprolol wurde durch die Anwendung von Nitisinon nicht beeinflusst. Die AUC∞ von Furosemidstieg um das 1,7-Fache an, was auf eine schwache Hemmung von OAT1/OAT3 hindeutet (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2,2C19 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt oder CYP 1A2, 2B6 oder 3A4/5 induziert. Es istnicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch P-gp, BCRP oder OCT2 vermittelten Transport hemmt. Eswird nicht erwartet, dass die im klinischen Umfeld erreichte Plasmakonzentration von Nitisinon dendurch OATP1B1 oder OATP1B3 vermittelten Transport hemmt.

Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten

Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon einen dosisabhängigen Anstieg von

Missbildungen (Nabelhernie und Gastroschisis) ab einer 2,5-fachen maximalen empfohlenenhumantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante

Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiodebei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenenhumantherapeutischen Dosis, mit Tendenz zu einem negativen Effekt hinsichtlich des Überlebens der

Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zueiner Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.

In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.

Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus und

Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese an Mausleber). Nitisinon zeigte in einer 26-wöchigen Studiezur Karzinogenität an transgenen Mäusen (TgrasH2) kein kanzerogenes Potential.

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Schellack

Ammoniumhydroxid

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Während der Dauer der Haltbarkeit kann der Patient die Kapseln einmalig über einen Zeitraum von2 Monaten (für 2 mg Kapseln) oder 3 Monate (für 5 mg, 10 mg und 20 mg Kapseln) bei einer

Temperatur von nicht über 25°C lagern; danach muss das Arzneimittel entsorgt werden.

Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.

Flasche aus HDPE mit manipulationssicherem Verschluss aus LDPE. Die Flasche enthält 60 Kapseln.

Jede Packung enthält 1 Flasche.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Schweden

EU/1/04/303/001

EU/1/04/303/002

EU/1/04/303/003

EU/1/04/303/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Februar 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Januar 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.