OPSUMIT 10mg tablets merkblatt medikamente

Opsumit 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Macitentan.

Jede Filmtablette enthält ungefähr 37 mg Lactose (als Monohydrat) und ungefähr 0,06 mg

Phospholipide aus Sojabohnen (E322).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

5,5 mm große, runde, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Filmtabletten, in die auf beiden Seiten '10”eingeprägt ist.

Opsumit, als Monotherapie oder in Kombination, wird angewendet zur Langzeitbehandlung derpulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit WHO-Funktionsklasse(WHO-FC) II bis III (siehe Abschnitt 5.1).

Opsumit, als Monotherapie oder in Kombination, wird angewendet zur Langzeitbehandlung derpulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahrenmit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg mit WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlungder PAH erfahren ist.

Erwachsene Patienten und Kinder und Jugendliche im Alter von unter 18 Jahren mit einem Gewichtvon mindestens 40 kg

Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich. Opsumit sollte jeden Tag ungefähr zurgleichen Zeit eingenommen werden.

Wenn der Patient eine Dosis von Opsumit versäumt hat, sollte der Patient angewiesen werden, diese

Dosis sobald wie möglich einzunehmen und die nächste Dosis dann wieder zur normalen Zeit. Der

Patient sollte angewiesen werden nicht die doppelte Dosis auf einmal einzunehmen, falls er eine Dosisvergessen hat.

Die 10 mg Filmtabletten werden nur für Kinder und Jugendliche mit einem Gewicht von mindestens40 kg empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit einem Gewicht von weniger als 40 kg sind

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer geringeren Stärke von 2,5 mgerhältlich. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Opsumit

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Basierend auf pharmakokinetischen (PK) Daten ist bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer

Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es liegenjedoch keine klinischen Erfahrungen mit Macitentan bei PAH-Patienten mit moderater oder schwerer

Leberfunktionsstörung vor. Eine Therapie mit Opsumit darf bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung oder klinisch signifikanter Erhöhung der Leber-Aminotransferasewerte aufmehr als das Dreifache des oberen Normwertes (> 3 x ULN, Upper Limit of Normal) (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4) nicht begonnen werden.

Basierend auf PK-Daten ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassungerforderlich. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Macitentan bei PAH-Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung vor. Die Anwendung von Opsumit wird bei Dialyse-Patienten nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Dosierung und Wirksamkeit von Macitentan bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht ausreichenduntersucht. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Filmtabletten können nicht geteilt werden und werden im Ganzen mit Wasser eingenommen.

Sie können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

- Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.6).

- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

- Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (mit oder ohne Zirrhose) (siehe Abschnitt 4.2).

- Vor Behandlungsbeginn bestehende Erhöhung der Leber-Aminotransferasewerte (Aspartat-

Aminotransferase (AST)) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3 x ULN (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Das Nutzen-/Risikoverhältnis von Macitentan wurde nicht bei Patienten mit pulmonal arterieller

Hypertonie der WHO-Funktionsklasse I untersucht.

Ein Anstieg der Leber-Aminotransferasewerte (AST, ALT) wurde mit einer PAH und Endothelin-

Rezeptor-Antagonisten (ERAs) assoziiert. Eine Therapie mit Opsumit darf nicht bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung oder erhöhten Aminotransferasewerten (> 3 x ULN) begonnenwerden (siehe Abschnitte 4.2. und 4.3) und wird bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörungnicht empfohlen. Kontrollen der Leberenzyme sollten vor Behandlungsbeginn mit Opsumitdurchgeführt werden.

Bei den Patienten sollte auf Anzeichen einer Leberschädigung geachtet werden, und es wird einemonatliche Kontrolle von ALT und AST empfohlen. Wenn anhaltende, nicht geklärte, klinischrelevante Anstiege der Aminotransferasewerte auftreten oder die Anstiege mit einer Erhöhung des

Bilirubinwertes > 2 x ULN oder von klinischen Symptomen einer Leberschädigung (z. B. Gelbsucht)begleitet werden, sollte die Behandlung mit Opsumit abgebrochen werden.

Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Opsumit kann bei denjenigen Patienten in Betrachtgezogen werden, bei denen die Leber-Aminotransferasewerte in den Normbereich zurückgegangensind und keine klinischen Symptome einer Leberschädigung aufgetreten waren. Es wird empfohlen,einen Hepatologen hinzuzuziehen.

Ein Abfall der Hämoglobinkonzentration wurde mit Endothelin Rezeptor Antagonisten (ERAs)einschließlich Macitentan assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). In placebokontrollierten Studien waren diemit Macitentan in Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen nichtprogredient, stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn undblieben während der Langzeitbehandlung stabil. Unter Macitentan und anderen ERAs wurden Fällevon Anämie berichtet, die eine Blutzelltransfusion erforderten. Ein Behandlungsbeginn mit Opsumitwird bei Patienten mit schwerer Anämie nicht empfohlen. Es wird empfohlen, die

Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn zu überprüfen und dies während der Therapie jenach klinischer Indikation zu wiederholen.

Es gibt Fallberichte über Lungenödeme, die nach Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich

Prostazykline) bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung auftraten. Dahersollte, falls nach Anwendung von Macitentan bei Patienten mit PAH Symptome eines Lungenödemsauftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf Opsumit nur dann angewendet werden, wenn eine bestehende

Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung zur Empfängnisverhütung gegebenwurde und eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktiziert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Frauen sollten innerhalb von einem Monat nach Absetzen von Opsumit nicht schwanger werden. Eswird empfohlen, während der Behandlung mit Opsumit monatliche Schwangerschaftstestsdurchzuführen, um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Macitentanreduziert sein. Die Kombination von Macitentan mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin,

Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Macitentan und starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol,

Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Saquinavir)sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten dualen oder kombinierten CYP3A4- und CYP2C9-

Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Macitentan und moderaten dualen CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren(z. B. Fluconazol und Amiodaron) sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn Macitentan gleichzeitig sowohl mit einem moderaten

CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Verapamil) als auchmit einem moderaten CYP2C9-Inhibitor (z. B. Miconazol, Piperin) angewendet wird (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung könnte ein höheres Risiko für eine Hypotonie und Anämiewährend der Behandlung mit Macitentan bestehen. Daher sollte ein Monitoring des Blutdrucks sowieder Hämoglobinkonzentration erwogen werden. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zum Einsatzvon Macitentan bei PAH-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Daher ist bei diesen

Patienten Vorsicht geboten. Es liegen keine Erfahrungen mit Macitentan bei Dialyse-Patienten vor,daher wird Opsumit bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Opsumit enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Opsumit enthält Phospholipide aus Sojabohnen. Opsumit darf nicht angewendet werden, wenn der

Patient überempfindlich gegen Soja ist (siehe Abschnitt 4.3).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Das Cytochrom P450 CYP3A4 ist, mit geringer Beteiligung der Enzyme CYP2C8, CYP2C9 und

CYP2C19, das hauptsächlich am Metabolismus von Macitentan und der Entstehung seines aktiven

Metaboliten beteiligte Enzym (siehe Abschnitt 5.2). Macitentan und sein aktiver Metabolit entfaltenkeinen klinisch relevanten inhibitorischen oder induzierenden Effekt auf die

Cytochrom P450-Enyzme.

Macitentan und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibitorender hepatischen oder renalen Wiederaufnahme-Transporter, einschließlich der Organischen Anion-

Transporter-Polypeptide OATP1B1 und OATP1B3. Macitentan und sein aktiver Metabolit sind keinerelevanten Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, sondern gelangen in die Leber über passive

Diffusion.

Macitentan und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibitorenhepatischer oder renaler Efflux-Pumpen, einschließlich des Multidrug-Resistance-Proteins (P-gp,

MDR-1) sowie den Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transportern MATE1 und MATE2-K.

Macitentan ist kein Substrat von P-gp/MDR-1.

Macitentan und sein aktiver Metabolit interagieren in klinisch relevanten Konzentrationen nicht mit

Proteinen des hepatischen Gallensalztransports wie der Gallensalzexport-Pumpe (bile salt exportpump, BSEP) und dem Natrium-abhängigen Taurocholat-Cotransporting-Polypeptid (NTCP).

In vivo-Studien

Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampicin täglich, einem starken Induktor von CYP3A4,reduzierte die Steady-state-Exposition mit Macitentan um 79 %, beeinflusste jedoch nicht die

Exposition mit dem aktiven Metaboliten. Eine reduzierte Wirksamkeit von Macitentan beigleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin sollte berücksichtigtwerden. Die Kombination von Macitentan mit starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden(siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol, einem starken

CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Exposition mit Macitentan auf ungefähr das Doppelte. Derprognostizierte Anstieg betrug ungefähr das Dreifache in Anwesenheit von Ketoconazol 200 mgzweimal täglich unter Verwendung Physiologie-basierter pharmakokinetischer (PBPK) Modelle. Die

Ungenauigkeit dieser Modelle sollte berücksichtigt werden. Die Exposition mit dem aktiven

Metaboliten von Macitentan wurde um 26 % reduziert. Die gleichzeitige Gabe von Macitentan undstarken CYP3A4-Inhibitoren sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von täglich 400 mg Fluconazol, einem moderaten dualen Inhibitor von

CYP3A4 und CYP2C9, kann die Exposition mit Macitentan nach Berechnungen mit PBPK-Modellenum das 3,8-Fache erhöhen. Es trat jedoch keine klinisch relevante Veränderung der Expositiongegenüber dem aktiven Metaboliten von Macitentan auf. Die Ungenauigkeit dieser Modelle sollteberücksichtigt werden. Die gleichzeitige Gabe von Macitentan und moderaten dualen Inhibitoren von

CYP3A4 und CYP2C9 (z. B. Fluconazol und Amiodaron) sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe

Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn Macitentan gleichzeitig sowohl mit einem moderaten

CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Verapamil) als auchmit einem moderaten CYP2C9-Inhibitor (z. B. Miconazol, Piperin) angewendet wird (siehe

Abschnitt 4.4).

Macitentan in multiplen Dosierungen von einmal täglich 10 mg hatte nach der Einmaldosis von 25 mg

Warfarin keinen Einfluss auf die Exposition mit S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) oder R-Warfarin(CYP3A4-Substrat). Der pharmakodynamische Effekt von Warfarin auf die International Normalised

Ratio (INR) wurde durch Macitentan nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Macitentan undseinem aktiven Metaboliten wurde durch Warfarin nicht beeinträchtigt.

Die Exposition mit dreimal täglich 20 mg Sildenafil im Steady state wurde während der gleichzeitigen

Anwendung von Macitentan einmal täglich 10 mg um 15 % erhöht. Sildenafil, ein CYP3A4-Substrat,beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Macitentan, während es zu einer Reduktion der Expositionmit dem aktiven Macitentan-Metaboliten um 15 % kam. Diese Veränderungen werden als nichtklinisch relevant angesehen. In einer placebokontrollierten Studie mit PAH-Patienten wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan in Kombination mit Sildenafil nachgewiesen.

Die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich 100 mg Cyclosporin A, einem kombinierten

CYP3A4- und OATP-Inhibitor, veränderte die Steady-state-Exposition mit Macitentan und seinemaktiven Metaboliten in klinisch nicht relevantem Ausmaß.

Die Anwendung von Macitentan 10 mg einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikeines oralen Kontrazeptivums (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol 35 µg).

Die Anwendung von Macitentan 10 mg einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikeines Arzneimittels, das Substrat für das BCRP ist (Riociguat 1 mg; Rosuvastatin 10 mg).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte Opsumit nur dann angewendet werden, wenn eine bestehende

Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung zur Empfängnisverhütung gegebenwurde und eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktiziert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Frauen sollten innerhalb von einem Monat nach Absetzen von Opsumit nicht schwanger werden. Eswird empfohlen, während der Behandlung mit Opsumit monatliche Schwangerschaftstestsdurchzuführen, um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Macitentan bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist noch nicht bekannt. Opsumit ist während der Schwangerschaftsowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden,kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Macitentan in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten werden Macitentan undseine Metabolite während der Laktation in die Milch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risikofür das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Opsumit ist während der Stillzeitkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nach Verabreichung von Macitentan wurde bei männlichen Tieren die Entwicklung einer tubulären

Hodenatrophie beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Bei Patienten, die ERAs einnehmen, wurde eine

Abnahme der Spermienzahl beobachtet. Macitentan kann, wie andere ERAs, die Spermatogenese bei

Männern beeinträchtigen.

Macitentan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings können Nebenwirkungen auftreten (z. B.

Kopfschmerzen, Hypotonie) die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinflussen können (siehe Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der SERAPHIN-Studie waren Nasopharyngitis(14 %), Kopfschmerzen (13,6 %) und Anämie (13,2 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Macitentan wurde in einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei742 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit symptomatischer PAH untersucht (SERAPHIN-

Studie). Die mittlere Therapiedauer betrug 103,9 Wochen in der Macitentan 10 mg-Gruppe und85,3 Wochen in der Placebo-Gruppe. Mit Macitentan assoziierte Nebenwirkungen, die in dieserklinischen Studie beobachtet wurden, finden sich in der untenstehenden Tabelle. Nebenwirkungennach Markteinführung sind ebenfalls enthalten.

Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Nasopharyngitis

Erkrankungen Sehr häufig Bronchitis

Häufig Pharyngitis

Häufig Influenza

Häufig Harnwegsinfekt

Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig Anämie, Hämoglobinabfall5des Lymphsystems

Häufig Leukopenie6

Häufig Thrombozytopenie7

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen

Immunsystems (z. B. Angioödem, Juckreiz,

Hautausschlag)1

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems

Gefäßerkrankungen Häufig Hypotonie2, Flush

Erkrankungen der Atemwege, Häufig Nasale Kongestion1des Brustraums und

Mediastinums

Leber- und Häufig Aminotransferase-Erhöhung4

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Häufig Verstärkte Uterusblutung8

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Ödeme, Flüssigkeitsretention3

Beschwerden am

Verabreichungsort1 abgeleitet aus Sammelanalysen placebokontrollierter Studien.8 Umfasst die bevorzugten Begriffe starke Menstruationsblutung, abnormale Uterusblutung,

Zwischenblutung, Uterus-/Vaginalblutungen, Polymenorrhoe und unregelmäßige Menstruation. Die

Häufigkeit basiert auf der Exposition bei Frauen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen2 Das Auftreten einer Hypotonie wird mit der Verwendung von ERAs einschließlich Macitentanassoziiert. In der SERAPHIN-Studie, einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH, tratunter Behandlung mit Macitentan 10 mg bei 7,0 % der Patienten versus 4,4 %der Placebo-Patienten eine

Hypotonie auf. Dies entspricht 3,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Macitentan 10 mg, verglichenmit 2,7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.

3 Ödeme/Flüssigkeitsretention wurden mit der Verwendung von ERAs einschließlich Macitentanassoziiert. In der SERAPHIN-Studie, einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH, lagdie Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 21,9 % unter 10 mg Macitentan, verglichenmit 20,5 % unter Placebo. In einer doppelblinden Studie bei erwachsenen Patienten mit idiopathischer

Lungenfibrose betrug die Inzidenz von peripheren Ödemen als unerwünschtes Ereignis in der

Macitentan-behandelten Gruppe 11,8 % und in der Placebo-behandelten Gruppe 6,8 %. In zweidoppelblinden klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit digitalen Ulzerationen beisystemischer Sklerose lag die Inzidenz peripherer Ödeme als unerwünschtes Ereignis zwischen 13,4 %und 16,1 % in den mit 10 mg Macitentan-behandelten Gruppen und zwischen 4,5 % und 6,2 % in den

Placebo-Gruppen.

Laborwertveränderungen4 Leber-Aminotransferasewerte

Die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen (ALT/AST) > 3 × ULN betrug in der SERAPHIN-

Studie, einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten, 3,4 % unter Macitentan 10 mg und 4,5 % unter

Placebo. Eine Erhöhung auf > 5 × ULN trat bei 2,5 % der Patienten unter Macitentan 10 mg versus2 % der Placebo-Patienten auf.

In der SERAPHIN-Studie, einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten, war die Gabe von Macitentan10 mg mit einem mittleren Abfall der Hämoglobin (Hb)-Konzentration versus Placebo von 1 g/dlassoziiert. Ein Abfall der Hb-Werte versus Ausgangswert unter 10 g/dl wurde bei 8,7 % der Patientenunter Macitentan 10 mg und 3,4 % der Placebo-Patienten berichtet.

In der SERAPHIN-Studie, einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten, war die Gabe von Macitentan10 mg mit einem Abfall der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7 × 109/l assoziiert,unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.

In der SERAPHIN-Studie, einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17 × 109/l versus einem mittleren Abfallvon 11 × 109/l in der Placebo-Gruppe assoziiert.

Von den 742 Patienten, die an der zulassungsrelevanten Doppelblindstudie SERAPHIN teilnahmen,traten 550 Patienten in eine offene (open-label, OL) Langzeit-Erweiterungsstudie ein. (Die

OL-Kohorte umfasste 182 Patienten, die weiterhin Macitentan 10 mg erhielten, und 368 Patienten, die

Placebo oder Macitentan 3 mg erhielten und dann auf Macitentan 10 mg umgestellt wurden).

Die Langzeitnachbeobachtung dieser 550 Patienten über eine mediane Expositionsdauer von3,3 Jahren und einer maximale Expositionsdauer von 10,9 Jahren ergab ein Sicherheitsprofil, das demoben beschriebenen während der Doppelblindphase von SERAPHIN entsprach.

Die Sicherheit von Macitentan wurde in der TOMORROW-Studie, einer Phase-III-Studie bei Kindernund Jugendlichen mit PAH, untersucht. Insgesamt wurden 72 Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren bisunter 18 Jahren randomisiert und erhielten Opsumit. Das mittlere Alter bei Einschluss in die Studiebetrug 10,5 Jahre (Bereich 2,1 Jahre bis 17,9 Jahre). Die mediane Behandlungsdauer in derrandomisierten Studie betrug im Opsumit-Arm 168,4 Wochen (Bereich 12,9 Wochen bis312,4 Wochen).

Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil in dieser pädiatrischen Population mit dem in dererwachsenen Population beobachteten Sicherheitsprofil überein. Zusätzlich zu den vorstehendtabellarisch aufgeführten Nebenwirkungen wurden die folgenden pädiatrischen Nebenwirkungengemeldet: Infektion der oberen Atemwege (31,9 %), Rhinitis (8,3 %) und Gastroenteritis (11,1 %).

Weitere 11 Patienten im Alter von ≥ 1 Monat bis unter 2 Jahren wurden ohne Randomisierungeingeschlossen, um Opsumit zu erhalten, 9 Patienten aus dem offenen Arm der TOMORROW-Studieund 2 japanische Patienten aus der Studie PAH3001. Bei Einschluss lag das Alter der Patienten ausder TOMORROW-Studie zwischen 1,2 und 1,9 Jahren und die mediane Behandlungsdauer betrug37,1 Wochen (Bereich 7,0 bis 72,9 Wochen). Bei Einschluss waren die beiden Patienten aus der

Studie PAH3001 21 bzw. 22 Monate alt.

Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil in dieser pädiatrischen Population mit dem in dererwachsenen Population und dem bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 2 bis unter 18 Jahrenbeobachteten Sicherheitsprofil überein. Es liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Sicherheitsdatenvor, sodass keine eindeutige Schlussfolgerung zur Sicherheit bei Kindern unter 2 Jahren getroffenwerden kann.

Die Sicherheit von Macitentan bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Macitentan wurde gesunden erwachsenen Probanden als Einzeldosis von bis zu 600 mg gegeben. Als

Nebenwirkungen traten Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auf. Bei einer Überdosierung solltennach Bedarf Standard-Supportivmaßnahmen durchgeführt werden. Aufgrund der hohen

Proteinbindung von Macitentan ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertensiva, Antihypertensiva zur Behandlung der pulmonalenarteriellen Hypertonie. ATC-Code: C02KX04

Endothelin (ET)-1 und seine Rezeptoren (ETA und ETB) vermitteln eine Vielzahl von Effekten wie

Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation, Hypertrophie und Inflammation. Bei Erkrankungen wie der

PAH ist das lokale ET-System hochreguliert und bei der vaskulären Hypertrophie und

Organschädigung involviert.

Macitentan ist ein oral aktiver, hochwirksamer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der sowohl auf den

ETA- als auch auf den ETB-Rezeptor wirkt und der in vitro fast 100-mal selektiver für den ETA- als fürden ETB-Rezeptor ist. Macitentan zeigt in humanen pulmonalen glatten Gefäßmuskelzellen eine hohe

Affinität für die ET-Rezeptoren und eine anhaltende Rezeptorbindung. Damit wird eine Endothelin-vermittelte Aktivierung des Second-Messenger-Systems verhindert, die zu einer Vasokonstriktion und

Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen führt.

Eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte und Ereignis-gesteuerte Phase-III-Langzeit-

Studie (AC-055-302/SERAPHIN) im Parallelgruppendesign wurde bei 742 Patienten mitsymptomatischer PAH durchgeführt, um den Langzeiteffekt auf die Morbidität und Mortalität zuuntersuchen. Die Studienteilnehmer wurden in drei Behandlungsgruppen randomisiert (Placebo[n = 250], 3 mg [n = 250] oder 10 mg [n = 242] Macitentan einmal täglich).

Die Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten (64 %) wurde zuvor mit einer stabilen Dosis einerspezifischen PAH-Therapie mit oralen Phosphodiesterase-Inhibitoren (61 %) und/oderinhalativen/oralen Prostanoiden (6 %) behandelt.

Der primäre Endpunkt war definiert als die Zeit bis zum Auftreten des ersten Morbiditäts- oder

Mortalitätsereignisses bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase, definiert als Tod oderatriale Septostomie oder Lungentransplantation oder Beginn einer intravenösen (i.v.) odersubkutanen (s.c.) Prostanoid-Therapie oder eine andere Verschlechterung der PAH. Eine andere

Verschlechterung der PAH wurde definiert als Vorhandensein aller drei der folgenden Kriterien:

Anhaltende Reduktion der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6-minute walk distance; 6MWD) ummindestens 15 % vom Ausgangswert, Verschlechterung der PAH-Symptomatik (Verschlechterung der

WHO-Funktionsklasse oder Rechtsherzinsuffizienz) und Notwendigkeit einer neuen PAH-Therapie.

Alle Ereignisse wurden von einem unabhängigen und verblindeten Bewertungskomitee bestätigt.

Alle Patienten wurden bis zum Studienende (EOS [end of study]) bezüglich ihres Vitalstatus weiterbeobachtet. Als Studienende galt das Erreichen einer vordefinierten Anzahl von primären

Endpunktereignissen. Im Zeitraum zwischen dem Therapieende (EOT [end of treatment]) und dem

EOS konnten die Patienten unverblindet Macitentan 10 mg oder eine alternative PAH-Therapieerhalten. Die gesamte mediane Dauer der Doppelblindbehandlung betrug 115 Wochen (bis zu einem

Maximum von 188 Wochen unter Macitentan).

Das mittlere Alter aller Patienten lag bei 46 Jahren (Bereich 12-85 Jahre, einschließlich 20 Patientenunter 18 Jahren, 706 Patienten zwischen 18-74 Jahren und 16 Patienten 75 Jahre und älter), die

Mehrheit der Studienteilnehmer waren Kaukasier (55 %) und weiblich (77 %). Annähernd 52 %, 46 %und 2 % der Patienten befanden sich jeweils in den WHO-Funktionsklassen II, III und IV.

Die idiopathische oder erbliche PAH war in der Studien-Population die häufigste PAH-Ätiologie(57 %), gefolgt von einer PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen (31 %), PAH in

Assoziation mit korrigierten einfachen angeborenen Herzfehlern (8 %) sowie einer PAH in

Assoziation mit anderen Ätiologien (Arzneimittel und Toxine [3 %] und HIV [1 %]).

Die Behandlung mit Macitentan 10 mg resultierte in einer 45 %-igen Risikoreduktion deszusammengesetzten Morbiditäts- und Mortalitätsendpunktes bis zum EOT im Vergleich zu Placebo(Hazard Ratio [HR] 0,55; 97,5 % Konfidenzintervall [KI] 0,39 bis 0,76; Logrank p < 0,0001)(Abbildung 1 und Tabelle 1). Der Behandlungseffekt trat bereits frühzeitig ein und war anhaltend.

Die Wirksamkeit von Macitentan 10 mg auf den primären Endpunkt war konsistent über alle

Subgruppen nachzuweisen (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, geographische Region,

PAH-Ätiologie, Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen PAH-Therapie,

WHO-Funktionsklassen I/II oder III/IV).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzungen für das erste Morbiditäts-Mortalitätsereignis in der

SERAPHIN-Studie

Tabelle 1: Zusammenfassung der Langzeit-Ergebnisse

Patienten mit Ereignis Therapievergleich:

Macitentan 10 mg vs. Placebo

Endpunkte und Absolute Relative

Placebo Macitentan HR a

Statistik Risiko- Risiko- Logrank10 mg (97,5 %(n = 250) reduk- reduktion p-Wert(n = 242) KI)tion (97,5 % KI)

Morbiditäts-/ 45 % 0,55

Mortalitäts- 53 % 37 % 16 % (24 %; 61 %) (0,39; 0,76) < 0,0001ereignis b

Tod c 36 %19 0,6414 (5,8 %) 2 % (-42 %; 0,20(7,6 %) (0,29; 1,42)

N (%) 71 %)

Verschlechterungder PAH 59 (24,4 %) 13 %(37,2 %)

N (%) 49 %0,51

Beginn i.v./s.c. (27%, 65%) < 0,0001(0,35; 0,73)

Prostanoid-6 (2,4 %) 1 (0,4 %) 2 %therapie

N (%)a = basierend auf Cox’s Proportional Hazards Modellb = Prozentualer Anteil der Patienten mit einem Ereignis nach 36 Monaten = 100 × (1 - KM-Schätzung)c = Tod aller Ursachen bis zum EOT, unabhängig von einer vorherigen Verschlechterung

Die Anzahl der Todesfälle jeglicher Ursachen bis zum Studienende (EOS) betrug unter Macitentan10 mg 35 versus 44 unter Placebo (HR 0,77; 97,5 % KI 0,46 bis 1,28).

Das Risiko für einen PAH-assoziierten Todesfall oder Hospitalisierung aufgrund der PAH bis zum

Therapieende wurde unter Macitentan 10 mg um 50 % (50 Ereignisse) versus Placebo reduziert(84 Ereignisse) (HR 0,50; 97,5 % KI 0,34 bis 0,75; Logrank p < 0,0001). Nach 36 Monaten wurden44,6 % der Patienten unter Placebo und 29,4 % unter Macitentan 10 mg (Absolute

Risikoreduktion = 15,2 %) aufgrund einer PAH hospitalisiert oder verstarben an einer

PAH-assoziierten Ursache.

Als ein sekundärer Endpunkt wurde die körperliche Leistungsfähigkeit evaluiert. Die Behandlung mit

Macitentan 10 mg führte zu einer placebokorrigierten mittleren Steigerung der 6-Minuten-Gehstreckenach 6 Monaten um 22 Meter (97,5 % KI 3 bis 41; p = 0,0078). Die Beurteilung der 6-Minuten-

Gehstrecke anhand der WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) resultierte in einer placebokorrigiertenmittleren Steigerung versus Ausgangswert nach 6 Monaten bei Patienten der WHO-FC III/IV um37 Meter (97,5 % KI 5 bis 69) und in den WHO-FC I/II um 12 Meter (97,5 % KI -8 bis 33). Die unter

Macitentan erreichte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke blieb über die gesamte Studiendauererhalten.

Die Behandlung mit Macitentan 10 mg führte nach 6 Monaten zu einer um 74 % höheren Chance füreine Verbesserung der WHO-Funktionsklasse, verglichen mit Placebo (Risiko-Quotient 1,74;97,5 % KI 1,10 bis 2,74; p = 0,0063).

Macitentan 10 mg verbesserte die Lebensqualität, evaluiert mittels des SF-36-Fragebogens.

Bei einer Subgruppe von Patienten wurden nach sechsmonatiger Behandlung hämodynamische

Parameter evaluiert (Placebo: n = 67, Macitentan 10 mg: n = 57). Patienten der Macitentan10 mg-Gruppe erzielten eine mittlere Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstands von 36,5 %(97,5 % KI 21,7 bis 49,2 %) sowie einen Anstieg des Herzindex von 0,58 l/min/m2 (97,5 % KI 0,28bis 0,93 l/min/m2) im Vergleich zu Placebo.

Bei der Langzeitnachbeobachtung von 242 Patienten, die in der Doppelblindphase (DB) der

SERAPHIN-Studie mit Macitentan 10 mg behandelt wurden und von denen 182 unter Macitentan indie offene (OL) Erweiterungsstudie (SERAPHIN OL) (DB/OL-Kohorte) eintraten, betrugen die

Kaplan-Meier-Schätzungen der Überlebensrate nach 1, 2, 5, 7 und 9 Jahren 95 %, 89 %, 73 %, 63 %bzw. 53 %. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 5,9 Jahre.

Die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen basiert hauptsächlich auf einer Extrapolationsmethodeauf der Grundlage einer Exposition, die dem wirksamen Dosisbereich für Erwachsene entspricht, dadie Krankheit bei Kindern und Erwachsenen ähnlich ist, sowie auf unterstützenden Wirksamkeits- und

Sicherheitsdaten aus der unten beschriebenen Phase-III-Studie TOMORROW.

Eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-III-Studie mit einer offenen einarmigen

Verlängerungsphase (TOMORROW) wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und

Sicherheit von Macitentan bei Kindern und Jugendlichen mit symptomatischer PAH zu beurteilen.

Der primäre Endpunkt war die Charakterisierung der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2).

Der wichtigste sekundäre kombinierte Endpunkt war die vom Ausschuss für klinische Ereignisse(Clinical Events Committee, CEC) bestätigte Zeit bis zur Krankheitsprogression zwischen der

Randomisierung und der Visite am Ende des Kernzeitraums (EOCP, end of the core period), definiertals Todesfälle (alle Ursachen) oder Vorhofseptostomie oder Potts-Shunt oder Eintragung in die

Lungentransplantationsliste oder Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlechterung der PAHoder klinische Verschlechterung der PAH. Klinische Verschlechterung der PAH war definiert als:

Notwendigkeit oder Einleitung einer neuen PAH-spezifischen Therapie oder intravenöser Diuretikaoder kontinuierlicher Sauerstoffanwendung UND mindestens eines der Folgenden: Verschlechterungder WHO-FC oder neues Auftreten oder Verschlechterung von Synkopen oder neues Auftreten oder

Verschlechterung von mindestens 2 PAH-Symptomen oder neues Auftreten oder Verschlechterungvon Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz, die nicht auf orale Diuretika ansprechen.

Zu den weiteren sekundären Endpunkten zählten die Zeit bis zur ersten durch den CEC bestätigten

Krankenhauseinweisung aufgrund der PAH, die Zeit bis zum durch den CEC bestätigten Tod aufgrundder PAH, jeweils zwischen Randomisierung und EOCP, die Zeit bis zum Tod jeglicher Ursachezwischen Randomisierung und EOCP, die Veränderung der WHO-FC und die Daten zum N-terminalen pro B-Typ natriuretischen Peptid (NT proBNP).

Insgesamt 148 Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren bis < 18 Jahren wurden 1:1 randomisiert underhielten entweder Macitentan oder die Standardbehandlung (Standard of Care, SoC). Die SoCumfasste eine unspezifische PAH-Behandlung und/oder bis zu 2 PAH-spezifische Arzneimittel(einschließlich eines weiteren ERA) und schloss Macitentan und i.v./s.c. Prostanoide aus. Das

Durchschnittsalter betrug 9,8 Jahre (Bereich 2,1 Jahre bis 17,9 Jahre), wobei 35 (23,6 %) im Alter von≥ 2 bis < 6 Jahren, 61 (41,2 %) im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren und 52 (35,1 %) im Alter von ≥ 12 bis< 18 Jahren waren. Die meisten Patienten waren weiß (51,4 %) und weiblich (59,5 %). Die Patientengehörten entweder der WHO-FC I (25,0 %), der WHO-FC II (56,1 %) oder der WHO-FC III (18,9 %)an.

Idiopathische PAH war die häufigste Ätiologie in der Studienpopulation (48,0 %), gefolgt von PAH in

Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler (28,4 %), PAH mit gleichzeitigauftretendem angeborenem Herzfehler (17,6 %), vererbbarer PAH (4,1 %) und PAH in Verbindungmit einer Bindegewebserkrankung (2,0 %). Gleichzeitig auftretende angeborene Herzfehler umfasstennur typischerweise kleine gleichzeitig vorhandene Defekte wie prätrikuspidale oder posttrikuspidale

Shunts, Vorhofseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekt und einen offenen Ductus arteriosus, von denenkeiner als ursächlich für den Grad der PAH betrachtet wurde.

Die mittlere Behandlungsdauer in der randomisierten Studie betrug 183,4 Wochen im Macitentan-Armund 130,6 Wochen im SoC-Arm.

Im Macitentan-Arm (21 Ereignisse/73 Patienten, 29 %) wurden weniger Ereignisse in Bezug auf denwichtigsten sekundären Endpunkt, die CEC-bestätigte Krankheitsprogression, beobachtet als im SoC-

Arm (24 Ereignisse/75 Patienten, 32 %). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 3 %. Die

Hazard Ratio betrug 0,828 (95 % KI 0,460; 1,492; 2-seitiger stratifizierter p-Wert = 0,567). Dernumerische Trend zum Benefit war hauptsächlich auf die klinische Verschlechterung der PAHzurückzuführen.

In beiden Gruppen ergab sich die gleiche Anzahl von Ereignissen in Bezug auf die erste bestätigte

Hospitalisierung wegen PAH (Macitentan 11 vs. SoC 11; adjustierte HR = 0,912, 95 % KI = [0,393;2,118]). In Bezug auf die Zeit bis zum CEC-bestätigten Tod aufgrund von PAH und Tod jeglicher

Ursache traten im Macitentan-Arm insgesamt 7 Todesfälle (6 davon aufgrund von PAH per CEC)verglichen mit 6 Todesfällen (4 davon aufgrund von PAH per CEC) im SoC-Arm auf.

Im Macitentan-Arm wurde ein numerisch höherer Anteil von Patienten mit WHO-FC I oder IIgemeldet als im SoC-Arm: in Woche 12 (88,7 % im Macitentan-Arm gegenüber 81,7 % im SoC-Arm)und in Woche 24 (90,0 % im Macitentan-Arm gegenüber 82,5 % im SoC-Arm).

Die Behandlung mit Macitentan reduzierte tendenziell den prozentualen NT-proBNP-Wert (pmol/l)versus Baseline in Woche 12 im Vergleich zum SoC-Arm (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte:0,72; 95 % KI: 0,49 bis 1,05), aber die Ergebnisse waren nicht statistisch signifikant (2-seitiger p-

Wert = 0,086). Der nicht signifikante Trend war in Woche 24 weniger ausgeprägt (Verhältnis dergeometrischen Mittelwerte: 0,97; 95 % KI: 0,66 bis 1,43; 2-seitiger p-Wert = 0,884).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren bis unter 18 Jahren warenvergleichbar mit denen bei erwachsenen Patienten.

Weitere 11 Patienten im Alter von ≥ 1 Monat bis unter 2 Jahren wurden ohne Randomisierungeingeschlossen, um Macitentan zu erhalten: 9 Patienten aus dem offenen Arm der TOMORROW-

Studie und 2 japanische Patienten aus der Studie PAH3001. PAH3001 war eine multizentrische,offene, einarmige Phase-III-Studie bei japanischen Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen≥ 3 Monaten und < 15 Jahren) mit PAH zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Wirksamkeit von

Macitentan.

Zur Baseline erhielten 6 Patienten aus der TOMORROW-Studie eine PDE5i-Therapie. Bei Einschlussin der Studie waren die Patienten zwischen 1,2 und 1,9 Jahre alt. Die Patienten waren entweder in

WHO-FC II (4) oder in WHO-FC I (5). PAH assoziiert mit einem angeborenen Herzfehler war diehäufigste Ätiologie (5 Patienten), gefolgt von idiopathischer PAH (4 Patienten). Die anfängliche

Tagesdosis betrug 2,5 mg Macitentan, bis die Patienten das Alter von 2 Jahren erreichten. Nach einermedianen Nachbeobachtungszeit von 37,3 Wochen war bei keinem der Patienten ein CEC-bestätigtes

Krankheitsprogressionsereignis, ein CEC-bestätigter Krankenhausaufenthalt wegen PAH, CEC-bestätigter Tod aufgrund von PAH oder Tod jeglicher Ursache eingetreten. NT-proBNP war in

Woche 12 um 42,9 % (n = 6), in Woche 24 um 53,2 % (n = 5) und in Woche 36 um 26,1 % (n = 6)reduziert.

Zur Baseline erhielt 1 japanischer Patient aus der Studie PAH3001 eine PDE5i-Therapie. Beidejapanischen Patienten waren männlich und bei Einschluss in die Studie 21 bzw. 22 Monate alt. Beide

Patienten waren in Panama-FC I und II und die führende Ätiologie war eine postoperative PAH. In

Woche 24 wurde eine Reduzierung der NT-proBNP-Baseline-Werte um -3,894 pmol/lund -16,402 pmol/l beobachtet.

Ein Abgleich der Exposition mit der bei erwachsenen Patienten wurde in dieser Altersgruppe nichtdurchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich angesunden erwachsenen Probanden untersucht. Die Verfügbarkeit von Macitentan bei Patienten mit

PAH war etwa 1,2-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Verfügbarkeit des aktiven

Metaboliten, der eine etwa 5-fach niedrigere Wirksamkeit aufweist im Vergleich zu Macitentan, warbei Patienten etwa 1,3-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Macitentanwird bei Patienten mit PAH nicht von dem Schweregrad der Erkrankung beeinflusst.

Nach wiederholter Gabe zeigt Macitentan bis einschließlich 30 mg eine Dosis-proportionale

Pharmakokinetik.

Die maximalen Plasmakonzentrationen von Macitentan (Filmtabletten und Tabletten zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen) werden etwa 8-9 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Anschließend nehmen die Plasmakonzentrationen von Macitentan und seines aktiven Metabolitenlangsam ab, die Eliminations-Halbwertszeiten liegen bei etwa 16 Stunden bzw. 48 Stunden.

Bei gesunden Probanden wird die Verfügbarkeit von Macitentan und seines aktiven Metaboliten durch

Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt. Macitentan kann daher zu oder unabhängig von Mahlzeiteneingenommen werden.

Macitentan und sein aktiver Metabolit werden stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 %),hauptsächlich an Albumin und in einem geringeren Ausmaß an saures Alpha 1-Glykoprotein.

Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT-132577 verteilen sich gut ins Gewebe, entsprechendihrem Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 Litern (Macitentan) und 40 Litern (ACT-132577).

Macitentan weist vier primäre Stoffwechselwege auf. Durch die oxidative Depropylierung des

Sulfamids wird ein pharmakologisch aktiver Metabolit gebildet. Diese Reaktion ist abhängig vom

Cytochrom P450-System, vor allem von CYP3A4 (ca. 99 %) mit einem geringeren Anteil von

CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zumpharmakologischen Effekt beitragen. Über andere Stoffwechselwege entstandene Substanzen zeigenkeine pharmakologische Aktivität. Bei diesen Stoffwechselwegen spielt CYP2C9 eine vorrangige

Rolle mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19 und CYP3A4.

Macitentan wird erst nach umfassender Metabolisierung ausgeschieden. Der Hauptausscheidungswegist über den Urin, etwa 50 % der angewendeten Dosis finden sich im Urin.

In einer Studie mit 28 gesunden Probanden wurde die Bioäquivalenz von Macitentan 10 mg als

Filmtablette und als 4 x 2,5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmenfestgestellt.

Lebensalter, Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten.

Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte sich ein Anstieg der

Exposition mit Macitentan und seines aktiven Metaboliten um das 1,3- bzw. 1,6-Fache. Dieser Anstiegwird als klinisch nicht relevant angesehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Exposition mit Macitentan bzw. seines aktiven Metaboliten wurde bei erwachsenen Patienten mitleichter, moderater und schwerer Leberfunktionsstörung um 21 %, 34 % und 6 % bzw. um 20 %, 25 %und 25 % reduziert. Diese Reduktion wird als klinisch nicht relevant angesehen (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Die Pharmakokinetik von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten Aprocitentan wurde bei47 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 2 Jahren und bei 11 Patienten im Alter von ≥ 1 Monat bisunter 2 Jahren untersucht.

Gewichtsbasierte Macitentan-Dosierungspläne ergaben bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2bis unter 18 Jahren beobachtete/simulierte Expositionen, die mit den Expositionen bei erwachsenen

PAH-Patienten und gesunden Probanden, die einmal täglich 10 mg erhielten, vergleichbar waren.

In der Altersgruppe von ≥ 1 Monat bis unter 2 Jahren wurden keine Macitentan-Expositionen erreicht,die mit denen von erwachsenen PAH-Patienten mit einmal täglicher Gabe von 10 mg vergleichbarwaren (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Hunden führte die Gabe von Macitentan in vergleichbarer humantherapeutischer Exposition zueinem Blutdruckabfall. Nach 4 bis 39 Wochen Behandlung wurde bei einer Exposition, die 17-fachüber der humantherapeutischen Exposition lag, eine Intima-Verdickung der Koronarien beobachtet.

Aufgrund der spezies-spezifischen Sensitivität und des Sicherheitsspielraums wird dieser Befund alsfür Menschen nicht relevant angesehen.

Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurde nach Behandlung mit Macitentan ein Anstieg des

Lebergewichts sowie eine hepatozelluläre Hypertrophie beobachtet. Diese Veränderungen warenüberwiegend reversibel und wurden als unschädliche Anpassungsvorgänge der Leber als Reaktion aufeinen erhöhten Stoffwechselbedarf angesehen.

Macitentan induzierte in der Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen in allen Dosierungen eine minimalebis leichte mukosale Hyperplasie sowie eine entzündliche Infiltration der Submukosa in der

Nasenhöhle. In der Toxizitätsstudie im Mausmodell über drei Monate oder in Studien mit Ratten und

Hunden waren keine Befunde in der Nasenhöhle nachzuweisen.

Macitentan zeigte in Standardserien von in vitro- und in vivo-Assays keine Genotoxizität. Unterin vivo-Bedingungen war Macitentan nach Einmalgabe in einer Exposition, die bis zum 24-Fachen derhumantherapeutischen Exposition lag, nicht phototoxisch.

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie im Ratten- und Mausmodell zeigte bei einer Exposition, die18- bis 116-fach über der humantherapeutischen Exposition lag, kein karzinogenes Potenzial.

In Langzeit-Toxizitätsstudien mit männlichen Ratten und Hunden wurde eine testikuläre tubuläre

Dilatation mit Sicherheitsabständen von 11,6 und 5,8 beobachtet. Die tubuläre Dilatation warvollständig reversibel. Nach zweijähriger Behandlung wurde bei Ratten bei einer Exposition, die überdem 4-Fachen der humantherapeutischen Exposition lag, eine tubuläre Hodenatrophie nachgewiesen.

In lebenslangen Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Studien zur Toxizität bei wiederholter

Verabreichung bei Hunden wurde eine Hypospermatogenese bei einer Exposition beobachtet, dieeinen Sicherheitsabstand von 9,7 bei Ratten und 23 bei Hunden gewährleisteten. Die

Sicherheitsabstände für die Fertilität waren 18 für männliche und 44 für weibliche Ratten. Bei Mäusenzeigten sich unter Therapie bis zu zwei Jahren keine Hodenveränderungen.

Macitentan hat sich bei Kaninchen und Ratten in allen Dosierungen als teratogen erwiesen. Bei beiden

Spezies zeigten sich kardiovaskuläre Veränderungen sowie Abnormalitäten in der Fusion des

Mandibularbogens.

Die Gabe von Macitentan führte bei weiblichen Ratten von der späten Trächtigkeit bis zur Laktationbei maternaler Exposition, die über dem 5-Fachen der humantherapeutischen Exposition lag, zu einemreduzierten Überleben der Jungen sowie einer Beeinträchtigung der reproduktiven Kapazität der

Nachkommen, die während der späten intrauterinen Phase sowie während des Säugens Macitentanausgesetzt waren.

Die Behandlung juveniler Ratten vom 4. bis 114. postnatalen Tag reduzierte die Gewichtszunahme,was zu sekundären Effekten auf die Entwicklung führte (leichte Verzögerung des Hodenabstiegs,reversible Reduktion der Röhrenknochenlänge, verlängerter Sexualzyklus). Ein leichter Prä- und Post-

Implantationsverlust, eine reduzierte mittlere Anzahl von Jungen sowie eine Gewichtsabnahme von

Hoden und Nebenhoden wurden bei Expositionen beobachtet, die über dem 7-Fachen derhumantherapeutischen Exposition lagen. Eine tubuläre Hodenatrophie sowie minimale Effekte auf

Reproduktionsparameter und Spermamorphologie wurden bei Expositionen nachgewiesen, die überdem 3,8-Fachen der humantherapeutischen Exposition lagen.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon K-30

Magnesiumstearat (E470b)

Polysorbat 80 (E433)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

Xanthangummi (E415)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

Weiße, lichtdichte PVC/PE/PVdC/-Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons, die 15 oder30 Filmtabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/13/893/001

EU/1/13/893/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. August 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.