OPRYMEA 0.18mg tablette merkblatt medikamente

Oprymea 0,088 mg Tabletten

Oprymea 0,18 mg Tabletten

Oprymea 0,35 mg Tabletten

Oprymea 0,7 mg Tabletten

Oprymea 1,1 mg Tabletten

Oprymea 0,088 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 0,088 mg Pramipexol (als 0,125 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O).

Oprymea 0,18 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 0,18 mg Pramipexol (als 0,25 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O).

Oprymea 0,35 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 0,35 mg Pramipexol (als 0,5 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O).

Oprymea 0,7 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 0,7 mg Pramipexol (als 1 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O).

Oprymea 1,1mg Tabletten

Jede Tablette enthält 1,1 mg Pramipexol (als 1,5 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O).

Bitte beachten:

Die in der Literatur veröffentlichten Dosierungen von Pramipexol beziehen sich auf die Salzform.

Deshalb werden Dosierungen sowohl als Pramipexol-Base als auch als Pramipexol-Salz (in

Klammern) angegeben.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Oprymea 0,088 mg Tabletten

Weiß, rund, mit abgeschrägten Kanten und Prägung 'P6“ auf einer Seite der Tablette.

Oprymea 0,18 mg Tabletten

Weiß, oval, mit abgeschrägten Kanten, beidseitiger Bruchkerbe, einseitiger Prägung 'P7“ auf beiden

Hälften der Tablette. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Oprymea 0,35 mg Tabletten

Weiß, oval, mit abgeschrägten Kanten, beidseitiger Bruchkerbe, einseitiger Prägung 'P8“ auf beiden

Hälften der Tablette. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Oprymea 0,7 mg Tabletten

Weiß, rund, mit abgeschrägten Kanten, beidseitiger Bruchkerbe, einseitiger Prägung 'P9“ auf beiden

Hälften der Tablette. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Oprymea 1,1 mg Tabletten

Weiß, rund, mit abgeschrägten Kanten, beidseitiger Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Dosengeteilt werden.

Oprymea wird angewendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen

Morbus Parkinson, allein (ohne Levodopa) oder in Kombination mit Levodopa, d.h. während desgesamten Krankheitsverlaufs bis hin zum fortgeschrittenen Stadium, in dem die Wirkung von

Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen der therapeutischen Wirkungauftreten (sog. end-of-dose- oder on-off-Phänomene).

Oprymea wird angewendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung des mittelgradigen bisschweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms in Dosierungen bis zu 0,54 mg der Base (0,75 mgder Salzform) (siehe Abschnitt 4.2).

Morbus Parkinson

Die Tagesdosis wird, aufgeteilt in gleich große Dosen, 3 x täglich eingenommen.

Anfangsbehandlung:

Beginnend mit einer Initialdosis von 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) pro Tag sollte die

Dosierung im Intervall von 5 - 7 Tagen schrittweise erhöht werden. Unter der Voraussetzung, dasskeine schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis bis zum Erreichen einesmaximalen Behandlungserfolges erhöht werden.

Dosierungsschema für Oprymea

Woche Dosis Tagesgesamtdosis Dosis Tagesgesamtdosis(mg Base) (mg Base) (mg Salz) (mg Salz)1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,3752 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,753 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50

Ist eine weitere Dosissteigerung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um0,54 mg der Base (0,75 mg der Salzform) bis zu einer Höchstdosis von 3,3 mg der Base (4,5 mg der

Salzform) pro Tag erhöht werden. Es sollte aber beachtet werden, dass die Inzidenz von Schläfrigkeiterhöht ist, wenn die Tagesdosis 1,1 mg der Base (1,5 mg Salzform) überschreitet (siehe Abschnitt 4.8).

Dauerbehandlung

Die individuelle Dosierung sollte zwischen 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) bis maximal3,3 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag liegen. In drei klinischen Hauptstudien trat währendder Dosiserhöhung die Wirksamkeit bereits ab einer Tagesdosis von 1,1 mg der Base (1,5 mg der

Salzform) ein. Weitere Dosisanpassungen sollten in Abhängigkeit vom klinischen Erscheinungsbildund dem Auftreten von Nebenwirkungen vorgenommen werden. In klinischen Studien wurdenannähernd 5 % der Patienten mit weniger als 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) pro Tagbehandelt. Bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson kann eine Dosis von mehr als 1,1 mg der Base(1,5 mg der Salzform) pro Tag bei Patienten nützlich sein, bei denen eine Reduzierung der Levodopa-

Dosierung angestrebt wird. Es wird empfohlen, sowohl während der Initial- als auch während der

Erhaltungsdosis mit Oprymea die Levodopa-Dosis in Abhängigkeit von der Reaktion des einzelnen

Patienten zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Abbruch der Behandlung

Ein plötzlicher Abbruch einer dopaminergen Behandlung kann zur Entwicklung eines malignenneuroleptischen Syndroms oder eines Dopaminagonistenentzugssyndroms führen. Die Pramipexol-

Dosis sollte schrittweise um 0,54 mg Pramipexolbase (0,75 mg der Salzform) pro Tag reduziertwerden, bis zu einer Tagesdosis von 0,54 mg Pramipexolbase (0,75 mg der Salzform). Anschließendsollte die Dosis um 0,264 mg Pramipexolbase (0,375 mg der Salzform) pro Tag reduziert werden(siehe Abschnitt 4.4). Ein Dopaminagonistenentzugssyndrom kann auch während der schrittweisen

Reduktion auftreten. Eine vorübergehende Dosiserhöhung kann erforderlich sein, bevor mit derschrittweisen Reduktion fortgefahren wird (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ausscheidung von Pramipexol ist von der Nierenfunktion abhängig. Für die Anfangsbehandlungwird folgendes Dosierungsschema empfohlen:

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis oderder Einnahmefrequenz erforderlich.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die initiale Tagesdosisvon Oprymea auf zwei getrennte Einnahmen zu je 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform)aufgeteilt werden (0,176 mg der Base/0,25 mg der Salzform pro Tag). Eine maximale Tagesdosis von1,57 mg Pramipexol-Base (2,25 mg der Salzform) darf nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min sollte die Tagesdosis von Oprymea,beginnend mit 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform) pro Tag, auf einmal verabreicht werden.

Eine maximale Tagesdosis von 1,1 mg Pramipexol-Base (1,5 mg der Salzform) darf nichtüberschritten werden.

Kommt es während der Erhaltungstherapie zu einer Abnahme der Nierenfunktion, so sollte die

Tagesdosis von Oprymea entsprechend dem Abfall der Kreatinin-Clearance reduziert werden, d.h. beieiner Abnahme der Kreatinin-Clearance um 30 % sollte die Oprymea-Tagesdosis ebenfalls um 30 %reduziert werden. Beträgt die Kreatinin-Clearance 20 - 50 ml/min, kann die Tagesdosis auf zwei

Einnahmen verteilt werden, und bei einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min kann die Tagesdosis aufeinmal eingenommen werden.

Das Vorhandensein einer Leberfunktionsstörung erfordert wahrscheinlich keine Anpassung der Dosis,da ca. 90 % des absorbierten Wirkstoffes über die Nieren ausgeschieden werden. Der mögliche

Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Oprymea wurde jedoch nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oprymea bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibtim Anwendungsgebiet Morbus Parkinson keinen relevanten Nutzen von Oprymea bei Kindern und

Jugendlichen.

Restless-Legs-Syndrom

Die empfohlene Initialdosis von Oprymea beträgt 1 x täglich 0,088 mg der Base (0,125 mg der

Salzform), die 2-3 Stunden vor dem Zubettgehen eingenommen wird. Bei Patienten, die einezusätzliche symptomatische Erleichterung benötigen, kann die Dosis alle 4-7 Tage bis zu einermaximalen Tagesdosis von 0,54 mg der Base (0,75 mg der Salzform) erhöht werden (siehenachfolgende Tabelle). Es sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4 'Augmentation bei Restless-Legs-Syndrom“).

Dosierungsschema für Oprymea

Titrationsstufe 1 x tägliche Abenddosis 1 x tägliche Abenddosis(mg Base) (mg Salz)1 0,088 0,1252* 0,18 0,253* 0,35 0,54* 0,54 0,75

* falls erforderlich

Das Ansprechen des Patienten sollte nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten evaluiert und die

Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung überdacht werden. Wird die Behandlung länger alseinige Tage unterbrochen, so sollte entsprechend dem oben angeführten Dosierungsschema eineneuerliche Therapie-Einleitung mittels Dosistitration durchgeführt werden.

Abbruch der Behandlung

Da die Tagesdosis für die Behandlung des Restless-Legs-Syndroms 0,54 mg der Base (0,75 mg der

Salzform) nicht überschreitet, kann Oprymea ohne schrittweise Reduktion der Dosis abgesetzt werden.

In einer Plazebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen wurde nach abrupter Beendigung der

Behandlung bei 10 % der Patienten (14 von 135) ein Rebound der RLS-Symptome (Verschlechterungdes Schweregrades der Symptome im Vergleich zu Studienbeginn) beobachtet. Dieser Effekt trat überalle Dosisstufen hinweg ähnlich ausgeprägt auf.

Die Ausscheidung von Pramipexol ist von der Nierenfunktion abhängig. Bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance > 20 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis erforderlich.

Die Anwendung von Oprymea bei Hämodialyse-Patienten oder Patienten mit schwerer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Das Vorhandensein einer Leberinsuffizienz erfordert keine Anpassung der Dosis, da ca. 90 % desabsorbierten Wirkstoffes über die Nieren ausgeschieden werden.

Oprymea wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrenaufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Tourette-Syndrom

Oprymea wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlenweil die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht belegt ist. Oprymea darf wegender negativen Nutzen-Risiko-Abwägung beim Tourette-Syndrom bei Kindern und Jugendlichen mitdieser Krankheit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Tabletten sollen zu oder unabhängig von den Mahlzeiten mit Wasser eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wird Oprymea einem Patienten mit Morbus Parkinson mit beeinträchtigter Nierenfunktionverschrieben, sollte die Dosierung entsprechend der Angaben in Punkt 4.2 reduziert werden.

Halluzinationen

Halluzinationen sind bekannte Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Dopaminagonisten und

Levodopa. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass (meist visuelle) Halluzinationenauftreten können.

Dyskinesien

Im fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson können unter der Kombinationstherapie mit

Levodopa während der Initialbehandlung mit Oprymea Dyskinesien vorkommen. Wenn sie auftreten,sollte die Levodopa-Dosis reduziert werden.

Dystonie

Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit wurden nach Einleitung der Therapie mit Pramipexol odernach schrittweiser Erhöhung der Pramipexol-Dosis gelegentlich axiale Dystonie einschließlich

Antecollis, Kamptokormie und Pleurothotonus (Pisa-Syndrom), berichtet. Obwohl Dystonie ein

Symptom der Parkinson-Krankheit sein kann, besserten sich die Symptome bei diesen Patienten nachder Reduktion der Dosis oder nach Absetzen der Behandlung mit Pramipexol. Falls Dystonie auftritt,sollte die dopaminerge Medikation überprüft werden und eine Dosisanpassung für Pramipexol in

Betracht gezogen werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Pramipexol wird mit übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in

Verbindung gebracht, insbesondere bei Parkinson-Patienten. Plötzliches Einschlafen während

Alltagsaktivitäten, manchmal ohne Wahrnehmung von Warnzeichen, wurde gelegentlich berichtet.

Patienten müssen darüber informiert sein und unterrichtet werden, beim Führen von Kraftfahrzeugenoder Bedienen von Maschinen während der Behandlung mit Oprymea Vorsicht walten zu lassen.

Patienten, die über Somnolenz und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens berichten, müssen vom

Führen eines Kraftfahrzeuges oder Bedienen von Maschinen absehen. Darüber hinaus ist eine

Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie zu erwägen. Wegen möglicher additiver Effektewird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in

Kombination mit Pramipexol einnehmen (siehe Abschnitte 4.5, 4.7 und 4.8).

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig im Hinblick auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungenüberwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei

Patienten, die mit Dopaminagonisten einschließlich Pramipexol behandelt werden,

Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, darunterpathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder

Einkaufen, Essattacken und zwanghaftes Essen. Eine Dosisreduktion oder schrittweises Absetzensollten in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Manisches Verhalten und Delir

Die Patienten sollten regelmäßig im Hinblick auf die Entwicklung von Manie und Delir überwachtwerden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, diemit Pramipexol behandelt werden, Manie und Delir auftreten können. Eine Dosisreduktion oder einschrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Patienten mit psychotischen Störungen

Patienten mit psychotischen Störungen sollten mit Dopaminagonisten nur behandelt werden, wenn dermögliche Nutzen die Risiken überwiegt.

Die gleichzeitige Gabe von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol sollte vermieden werden(siehe Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Untersuchungen

Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmäßigen Abständen empfohlen, oder wenn

Sehstörungen auftreten.

Schwere kardiovaskuläre Erkrankung

Im Falle einer schweren kardiovaskulären Erkrankung ist Vorsicht geboten. Wegen des allgemeinen

Risikos eines lagebedingten Blutdruckabfalls bei dopaminerger Therapie ist es empfehlenswert, den

Blutdruck besonders am Anfang der Therapie zu kontrollieren.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hinweisen, sind im Zusammenhang mitdem plötzlichen Absetzen einer dopaminergen Therapie berichtet worden (siehe Abschnitt 4.2).

Dopaminagonistenentzugssyndrom (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)

Unter Dopaminagonisten einschließlich Pramipexol wurde von DAWS berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zum Absetzen der Behandlung bei Patienten mit Morbus Parkinson sollte Pramipexol schrittweisereduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für ein

DAWS bei Patienten mit Impulskontrollstörungen sowie bei Patienten unter hohen Tagesdosenund/oder mit hohen kumulativen Dosen von Dopaminagonisten erhöht sein kann. Die

Entzugssymptome können Apathie, Angst, Depression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzenumfassen und sprechen nicht auf Levodopa an. Vor der schrittweisen Reduktion und dem Absetzenvon Pramipexol sollten die Patienten über mögliche Entzugssymptome aufgeklärt werden. Die

Patienten sind während der schrittweisen Reduktion und des Absetzens engmaschig zu überwachen.

Bei schweren und/oder anhaltenden Entzugssymptomen kann eine erneute vorübergehende Gabe von

Pramipexol in der niedrigsten wirksamen Dosis in Betracht gezogen werden.

Augmentation bei Restless-Legs-Syndrom

Die Behandlung des Restless-Legs-Syndroms mit Pramipexol kann zu einer Augmentation führen.

Augmentation bedeutet einen früheren abendlichen (oder sogar am Nachmittag) auftretenden Beginnder Symptome, Verstärkung der Symptome und Ausbreitung der Symptome auf andere Extremitäten.

Das Risiko einer Augmentation kann mit höherer Dosis steigen. Vor Behandlungsbeginn sollten

Patienten über das mögliche Auftreten einer Augmentation informiert und angewiesen werden, beim

Auftreten von Symptomen einer Augmentation ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf eine

Augmentation sollte eine Anpassung der Dosierung auf die niedrigste wirksame Dosis oder ein

Absetzen von Pramipexol erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Plasmaproteinbindung

Pramipexol ist in sehr geringem Maße (< 20 %) an Plasmaproteine gebunden und wird im Menschennur geringfügig metabolisiert. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die die

Plasmaproteinbindung oder die Biotransformation beeinflussen, sind daher unwahrscheinlich. Da

Anticholinergika hauptsächlich metabolisch ausgeschieden werden, ist die Möglichkeit einer

Wechselwirkung begrenzt, obwohl eine Wechselwirkung mit Anticholinergika nicht untersucht wurde.

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Selegilin und Levodopa.

Inhibitoren bzw. Kompetitoren der aktiven renalen Ausscheidung

Cimetidin reduziert die renale Clearance von Pramipexol um annähernd 34 %, wahrscheinlich durch

Hemmung des kationischen sekretorischen Transportsystems der renalen Tubuli. Deshalb können

Arzneimittel, die die aktive renale Tubulussekretion hemmen oder auf diesem Wege ausgeschiedenwerden, wie z.B. Cimetidin, Amantadin, Mexiletin, Zidovudin, Cisplatin, Chinin und Procainamid, diemit Pramipexol interagieren - zu einer reduzierten Clearance von Pramipexol führen. Eine

Reduzierung der Pramipexoldosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittelgemeinsam verabreicht werden.

Kombination mit Levodopa

Bei kombinierter Gabe von Oprymea und Levodopa wird empfohlen, während einer Dosiserhöhungvon Oprymea die Levodopa-Dosis zu verringern und die Dosierung anderer Antiparkinson-

Therapeutika konstant zu halten.

Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten anderesedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen.

Antipsychotische Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol sollte vermieden werden(siehe Abschnitt 4.4), z.B. wenn antagonistische Effekte erwartet werden können.

Die Auswirkung auf Schwangerschaft und Stillzeit wurde beim Menschen nicht untersucht. Bei Rattenund Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen beider Ratte für den Embryo toxisch (siehe Abschnitt 5.3). Oprymea sollte während der Schwangerschaftnicht verwendet werden, es sei denn, die Therapie ist unbedingt erforderlich, d.h. der mögliche Nutzenrechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fetus.

Da Pramipexol beim Menschen die Prolaktin-Sekretion inhibiert, ist eine Hemmung der Laktation zuerwarten. Der Übertritt von Pramipexol in die Muttermilch wurde an Frauen nicht untersucht. Bei

Ratten war die Konzentration des radioaktiv markierten Wirkstoffes in der Milch höher als im Plasma.

Da keine Daten von klinischen Studien am Menschen vorliegen, sollte Oprymea während der Stillzeitnicht eingenommen werden. Ist eine Anwendung unvermeidbar, sollte abgestillt werden.

Es wurden keine Untersuchungen hinsichtlich der Wirkung auf die menschliche Fertilitätdurchgeführt. In tierexperimentellen Studien beeinflusste Pramipexol den weiblichen Zyklus undverringerte die weibliche Fertilität - wie von einem Dopaminagonisten zu erwarten ist. Allerdingszeigten diese Untersuchungen keinen Hinweis auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkunghinsichtlich männlicher Fertilität.

Oprymea kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben.

Halluzinationen oder Müdigkeit können auftreten.

Patienten, die mit Oprymea behandelt werden und über Somnolenz und/oder plötzliches Einschlafenberichten, müssen angewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder andere Tätigkeitenauszuüben, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risikoschwerwiegender Verletzungen oder des Todes aussetzt (z.B. Bedienen von Maschinen), bis diesewiederkehrenden Einschlafereignisse und Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitte4.4, 4.5 und 4.8).

Basierend auf der Analyse von gepoolten, Plazebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 1.923

Patienten unter Oprymea und 1.354 Patienten unter Plazebo, wurden Nebenwirkungen in beiden

Gruppen häufig berichtet. 63 % der Patienten unter Oprymea und 52 % der Patienten unter Plazeboberichteten wenigstens eine Nebenwirkung.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen beginnen üblicherweise bald nach Therapiebeginn und die meistenneigen dazu, sich bei fortgesetzter Therapie zurückzubilden.

Innerhalb der Systemorganklassen wurden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit(erwartete Zahl der Patienten, bei denen die Reaktion eintritt) in folgenden Kategorien aufgelistet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Morbus Parkinson

Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit Morbus Parkinson unter

Oprymea verglichen mit Plazebo waren Übelkeit, Dyskinesien, Hypotonie, Schwindel, Somnolenz,

Schlaflosigkeit, Obstipation, Halluzinationen, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die Inzidenz für

Somnolenz ist bei Tagesdosen über 1,5 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.2). Häufige Nebenwirkungen bei

Kombination mit Levodopa waren Dyskinesien. Hypotonie kann zu Behandlungsbeginn auftreten,besonders dann, wenn die Dosistitration von Oprymea zu schnell erfolgt.

Tabelle 1: Morbus Parkinson

Systemorgan- Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse häufig (≥ 1/100 bis (≥1/1.000 bis (1/10.000,(≥ 1/10) <1/10) < 1/100) <1/1.000)>

Infektionen und Lungenentzündungparasitäre

Erkrankungen

Endokrine inadäquate

Erkrankungen ADH-Sekretion1

Psychiatrische Schlaflosigkeit zwanghaftes Manie

Erkrankungen Halluzinationen Einkaufenabnorme pathologisches

Träume Spielen

Verwirrtheits- (Spielsucht)zustand Ruhelosigkeit

Hypersexualität

Verhaltensauf- Wahnvorstellungenfälligkeiten im Störungen der

Sinne von Libido

Impulskontroll- Wahnstörungen und Delirzwanghaftem Essattacken1

Verhalten Hyperphagie1

Erkrankungen des Somno- Kopfschmerzen plötzliches

Nerven-systems lenz Einschlafen

Schwin- Amnesiedel Hyperkinesie

Dyski- Synkopenesien

Augenerkran- Sehstörungenkungen einschließlich

Doppeltsehenverschwomme-nes Sehenverminderte

Sehschärfe

Herzerkran- Herzversagen1kungen

Gefäßerkran- Hypotoniekungen

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des Schluckauf

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übel- Obstipation

Gastrointesti- keit Erbrechennaltrakts

Erkrankungen der Überempfindlich-

Haut und des keitsreaktionen

Unterhaut- Pruritusgewebes Hautausschlag

Erkrankungen der spontane

Geschlechtsorgane Peniserektionund der

Brustdrüse

Allgemeine Müdigkeit Dopamin-

Erkrankungen und periphere agonisten-

Beschwerden am Ödeme entzugssyndrom

Verabrei- einschließlichchungsort Apathie, Angst,

Depression,

Müdigkeit,

Schwitzen und

Untersuchun-gen Gewichtsab- Gewichtszunahmenahmeeinschließlichvermindertem

Appetit1Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95%iger Sicherheit ist die

Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzise

Häufigkeitsschätzung ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung nicht in einer Datenbank für klinische

Studien bei 2762 Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Pramipexol behandelt wurden, auftrat.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom

Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen bei Patienten Restless-Legs-Syndrom unter

Pramipexol-Behandlung verglichen mit Plazebo waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und

Müdigkeit. Übelkeit und Müdigkeit wurden bei weiblichen Patienten häufiger (20,8 % bzw. 10,5 %)berichtet verglichen mit männlichen Patienten (6,7 % bzw. 7,3 %).

Tabelle 2: Restless-Legs-Syndrom

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100 (≥1/1.000 bis (1/10.000,bis <1/10) < 1/100) <1/1.000)>

Infektionen und Lungenentzündung1parasitäre

Erkrankungen

Endokrine inadäquate

Erkrankungen ADH-Sekretion1

Psychiatrische Schlaflosig- Ruhelosigkeit

Erkrankungen keit Verwirrtheitszustandabnorme Halluzinationen

Träume Störungen der Libido

Wahnvorstellungen1

Hyperphagie1

Wahn1

Manie1

Delir1

Verhaltensauffälligkeitenim Sinne von

Impulskontrollstörungenund zwanghaftem

Verhalten1 (wiezwanghaftes Einkaufen,pathologisches Spielen,

Hypersexualität,

Essattacken)

Erkrankungen des Augmentation Kopf- plötzliches Einschlafen

Nervensystems bei Restless- schmerzen Synkope

Legs- Schwindel Dyskinesien

Syndrom Somnolenz Amnesie1

Hyperkinesie1

Augen- Sehstörungenerkrankungen einschließlichverminderte Sehschärfe

Doppeltsehenverschwommenes Sehen

Herz- Herzversagen1erkrankungen

Gefäß- Hypotonieerkrankungen

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des Schluckauf

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Obstipation

Gastrointestinal- Erbrechentrakts

Erkrankungen der Überempfindlichkeits-

Haut und des reaktionen

Unterhaut- Pruritusgewebes Hautausschlag

Erkrankungen der spontane

Geschlechtsorgane Peniserektionund der

Brustdrüse

Allgemeine Müdigkeit periphere Ödeme Dopaminagonistenent-

Erkrankungen und zugssyndrom

Beschwerden am einschließlich

Verabreichungs- Apathie, Angst,ort Depression,

Müdigkeit, Schwitzenund Schmerzen

Untersuchungen Gewichtsabnahmeeinschließlichvermindertem Appetit

Gewichtszunahme1Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95%iger Sicherheit ist die

Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzise

Häufigkeitsschätzung ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung nicht in einer Datenbank für klinische

Studien bei 1395 Patienten mit Restless-Legs-Syndrom, die mit Pramipexol behandelt wurden, auftrat.

Somnolenz

Pramipexol wurde mit Somnolenz (8,6 %) und gelegentlich mit exzessiver Tagesmüdigkeit undplötzlichem Einschlafen (0,1 %) in Verbindung gebracht. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Störungen der Libido

Die Anwendung von Pramipexol kann mit Störungen der Libido (Zunahme oder Abnahme) verbundensein.

Impulskontrollstörungen

Pathologisches Spielen (Spielsucht), gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgebenoder Einkaufen, Essattacken und zwanghaftes Essen können bei Patienten auftreten, die mit

Dopaminagonisten einschließlich Oprymea behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer retrospektiven Querschnitts- und Fallkontrollstudie mit 3090 Parkinson-Patienten wurdenwährend der letzten 6 Monate bei 13,6 % aller Patienten unter Behandlung mit dopaminergen undnicht-dopaminergen Substanzen Anzeichen einer Impulskontrollstörung festgestellt. Beobachtetwurden krankhaftes Spielen (Spielsucht), zwanghaftes Einkaufen, Essattacken und zwanghaftessexuelles Verhalten (Hypersexualität). Mögliche unabhängige Risikofaktoren für

Impulskontrollstörungen umfassten die Behandlung mit dopaminergen Substanzen - insbesondere inhöheren Dosierungen -, jüngeres Lebensalter (≤ 65 Jahre), unverheiratet sein und eine selbst-berichtete

Familienanamnese bezüglich pathologischen Glückspielverhaltens.

Dopaminagonistenentzugssyndrom

Bei der schrittweisen Reduzierung oder beim Absetzen von Dopaminagonisten wie Pramipexolkönnen nicht-motorische Nebenwirkungen auftreten. Zu den Symptomen gehören Apathie, Angst,

Depression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzversagen

In klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung wurde Herzversagen bei Patientenmit Pramipexol berichtet. In einer pharmakoepidemiologischen Studie war die Anwendung von

Pramipexol im Vergleich zur Nicht-Einnahme von Pramipexol mit einem erhöhten Risiko für

Herzversagen assoziiert (beobachtetes Risikoverhältnis 1,86; 95%-Konfidenzintervall: 1,21 bis 2,85).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Klinische Erfahrungen mit massiver Überdosierung liegen nicht vor. Zu erwarten sind

Nebenwirkungen, die mit dem pharmakodynamischen Profil von Dopaminagonistenzusammenhängen, wie Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Halluzinationen, Agitation und Hypotonie.

Ein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Dopaminagonisten ist nicht bekannt. Treten

Symptome einer zentralnervösen Stimulation auf, so kann die Verabreichung eines Neuroleptikumsangezeigt sein. Zur Behandlung der Überdosierung können unterstützende Maßnahmen, zusammenmit Magenspülung, intravenöser Flüssigkeitsgabe, der Verabreichung von Aktivkohle und EKG-

Überwachung, erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopaminagonist, ATC-Code: N04BC05

Pramipexol ist ein Dopaminagonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptorender D2-Subfamilie, hier bevorzugt an die D3-Rezeptoren, bindet. Pramipexol besitzt eine volleintrinsische Wirksamkeit.

Pramipexol verringert die motorischen Störungen des Parkinsonismus durch Stimulierung der

Dopaminrezeptoren im Corpus striatum. Tierversuche zeigten, dass Pramipexol die Synthese, Freigabeund den Turnover des Dopamins hemmt.

Der Wirkmechanismus von Pramipexol bei der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms istunbekannt. Es liegen neuropharmakologische Hinweise auf eine primäre Einbeziehung desdopaminergen Systems vor.

Untersuchungen an Probanden zeigten eine dosisabhängige Verringerung der Prolaktinkonzentration.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Morbus Parkinson

Pramipexol lindert die Anzeichen und Symptome der idiopathischen Parkinson-Krankheit.

Kontrollierte klinische Studien umfassten ca. 1.800 Patienten (Stadium I -IV nach Hoehn und Yahr).

Von diesen waren ca. 1.000 im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium, erhielten eine begleitende

Levodopa-Therapie und litten an motorischen Störungen.

In den kontrollierten klinischen Studien blieb die Wirksamkeit im Frühstadium und imfortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson von Pramipexol ca. 6 Monate erhalten. In offenen

Langzeitstudien, die mehr als 3 Jahre andauerten, gab es keine Anzeichen einer abnehmenden

In einer kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie über 2 Jahre zeigte eine Erstbehandlung mit

Pramipexol verglichen mit einer Erstbehandlung mit Levodopa eine jeweils signifikante Verzögerungdes Einsetzens und Reduzierung der Häufigkeit von motorischen Komplikationen. Diese Verzögerungder motorischen Komplikationen unter Pramipexol ist abzuwägen gegen eine stärkere Verbesserungder motorischen Funktion unter Levodopa (bezogen auf die mittlere Änderung auf der UPDRS-Skala).

Die Gesamthäufigkeit von Halluzinationen und Somnolenz war während der Einstellungsphase mit

Pramipexol allgemein höher, während der Dauerbehandlung gab es jedoch keinen signifikanten

Unterschied. Diese Punkte sollten zu Beginn einer Pramipexol-Behandlung bei Patienten mit Morbus

Parkinson in Betracht gezogen werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pramipexol eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Morbus Parkinsongewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit beim Restless-Legs-Syndrom

Die Wirksamkeit von Pramipexol wurde in vier Plazebo-kontrollierten klinischen Studien bei ca.1.000 Patienten mit mäßigem bis sehr schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom untersucht.

Die mittlere Veränderung des Ausgangswertes der Restless-Legs-Syndrom Rating Scale (IRLS) sowiedas Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) waren primäre Wirksamkeitskriterien. Für beideprimären Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede für die Pramipexol-Gruppen mit den

Dosierungen 0,25 mg, 0,5 mg und 0,75 mg Pramipexol als Salz verglichen mit Plazebo beobachtet.

Nach einer Behandlung von 12 Wochen kam es zu einer Verbesserung des Ausgangswertes des IRLS-

Scores von 23,5 auf 14,1 Punkte für Plazebo und 23,4 auf 9,4 Punkte für Pramipexol (Dosisgruppenkombiniert).

Die angepasste mittlere Differenz betrug -4,3 Punkte (95 %-Konfidenzintervall: -6,4 bis -2,1 Punkte,p-Wert < 0,0001). Die CGI-I-Response-Raten (verbessert, sehr stark verbessert) betrugen 51,2 % bzw.72,0 % für Plazebo bzw. Pramipexol (20 % Differenz; 95 %-Konfidenzintervall: 8,1 % bis 31,8 %, p <0,0005). Die Wirksamkeit wurde mit 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform) pro Tag nach derersten Behandlungswoche beobachtet.

In einer Plazebo-kontrollierten, 3-wöchigen polysomnographischen Studie reduzierte Oprymea die

Anzahl der periodischen Beinbewegungen während der Zeit im Bett signifikant.

Die längerfristige Wirksamkeit wurde in einer Plazebo-kontrollierten klinischen Studie untersucht.

Nach einer 26-wöchigen Behandlung fand sich eine korrigierte mittlere Reduktion des IRLS-

Totalscores um 13,7 Punkte in der Pramipexol-Gruppe bzw. 11,1 Punkte in der Plazebo-Gruppe, miteinem statistisch signifikanten (p = 0,008) mittleren Behandlungsunterschied von -2,6. Die CGI-I-

Responderraten (deutlich gebessert, sehr deutlich gebessert) waren 50,3 % (80/159) für Plazebobeziehungsweise 68,5 % für Pramipexol (111/162), (p = 0,001). Dies entspricht einer NNT (numberneeded to treat) von 6 Patienten (95 %-Konfidenzintervall: 3,5 bis 13,4).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Oprymea eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei

Restless-Legs-Syndrom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit beim Tourette-Syndrom

Die Wirksamkeit von Pramipexol (0,0625-0,5 mg/Tag) beim Tourette-Syndrom wurde bei Kindernund Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren in einer 6-wöchigen doppelblinden, randomisierten,plazebokontrollierten Studie mit flexibler Dosierung untersucht. Insgesamt 63 Patienten wurdenrandomisiert (43 Pramipexol, 20 Plazebo). Der primäre Endpunkt war eine Änderung des

Ausgangswertes auf der TTS-Skala (Gesamt Tick-Skala = Total Tic Score) des YGTSS (Yale Global

Tic Schweregrad Skala). Im Vergleich zu Plazebo wurde für Pramipexol kein Unterschied beobachtet,weder bezüglich des primären Endpunktes noch für einen der sekundären Wirksamkeits-Endpunkteeinschließlich YGTSS-Gesamtwertes, PGI-I (Patient Global Impression of Improvement), CGI-I(Clinical Global Impression of Improvement) oder CGI-S (Clinical Global Impression of Severety of

Illness). Nebenwirkungen, welche mindestens in 5 % der Patienten in der Pramipexol-Gruppeauftraten und häufiger bei den mit Pramipexol behandelten Patienten als in der Plazebo-Gruppe waren,waren: Kopfschmerzen (27,9 %, Plazebo 25,0 %), Somnolenz (7,0 %, Plazebo 5,0 %), Übelkeit(18,6 %, Plazebo 10,0 %), Erbrechen (11,6 %, Plazebo 0,0 %), Oberbauchbeschwerden (7,0 %,

Plazebo 5,0 %), orthostatische Hypotonie (9,3 %, Plazebo 5,0 %), Muskelschmerzen (9,3 %, Plazebo5,0 %), Schlafstörungen (7,0 %, Plazebo 0,0 %), Dyspnoe (7,0 %, Plazebo 0,0 %), und Entzündungender oberen Atemwege (7,0 %, Plazebo 5,0 %). Andere signifikante unerwünschte Ereignisse, welchebei Patienten, die Pramipexol erhielten, zum Abbruch der Einnahme der Studienmedikation führten,waren Verwirrtheitszustand, Sprechstörung und eine Verschlechterung der Beschwerden (siehe

Abschnitt 4.2).

Nach oraler Applikation wird Pramipexol rasch und vollständig resorbiert. Die absolute

Bioverfügbarkeit ist > 90 %. Maximale Plasmakonzentrationen treten nach 1 - 3 Stunden auf. Beigleichzeitiger Nahrungsaufnahme verringert sich zwar die Resorptionsrate, die Gesamtresorptionbleibt jedoch gleich. Pramipexol verfügt über eine lineare Kinetik. Die Plasmaspiegel weisen nurgeringe interindividuelle Schwankungen auf.

Beim Menschen ist die Proteinbindung von Pramipexol sehr gering (< 20 %). Das Verteilungsvolumenist groß (400 l). Bei Ratten wurde eine hohe Wirkstoffkonzentration im Gehirn festgestellt (ca. das8fache der Plasmakonzentration).

Pramipexol wird beim Menschen nur in geringem Maße metabolisiert.

Die renale Exkretion von unverändertem Pramipexol stellt den wesentlichsten Eliminationsweg dar.

Etwa 90 % des 14C-markierten Arzneimittels werden über die Nieren ausgeschieden, weniger als 2 %finden sich in den Fäzes. Die Gesamt-Clearance von Pramipexol liegt bei etwa 500 ml/min und dierenale Clearance beträgt ca. 400 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) variiert zwischen 8

Stunden bei jüngeren Patienten und 12 Stunden bei älteren Menschen.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten, dass Pramipexol hauptsächlich auf das ZNS unddie weiblichen Fortpflanzungsorgane eine funktionale Wirkung ausübte, die wahrscheinlich aus einemüberschießenden pharmakodynamischen Effekt des Arzneimittels resultierte.

Eine Abnahme des diastolischen und systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz wurden beim

Minischwein beobachtet. Eine Tendenz zur Blutdruck senkenden Wirkung wurde beim Affenfestgestellt.

Die potenziellen Wirkungen von Pramipexol auf die Fortpflanzungsfähigkeit wurden an Ratten und

Kaninchen untersucht. Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aberin maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch. Wegen der Auswahl der Tierartund den limitierten untersuchten Parametern konnten Nebenwirkungen von Pramipexol auf

Schwangerschaft und männliche Fruchtbarkeit nicht ausreichend geklärt werden.

Eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung (z.B. Vorhautablösung, vaginale Durchgängigkeit)wurde bei Ratten beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Pramipexol zeigte keine Genotoxizität. In einer Karzinogenitätsstudie entwickelten männliche Ratten

Hyperplasien und Adenome der Leydig-Zellen, was mit dem prolaktinhemmenden Effekt von

Pramipexol erklärt werden kann. Der Befund ist für den Menschen nicht klinisch relevant. Dieselbe

Studie zeigte auch, dass Pramipexol bei einer Dosierung von 2 mg/kg (der Salzform) und höher miteiner Retinadegeneration bei Albinoratten assoziiert war. Letzteres wurde bei pigmentierten Rattennicht beobachtet, auch nicht in einer 2 Jahre dauernden Karzinogenitätsstudie bei Albinomäusen oderanderen untersuchten Spezies.

Mannitol

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Povidon K25

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Blisterpackung (Al/Al-Folie): 20, 30, 60, 90 oder 100 Tabletten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

Oprymea 0,088 mg Tabletten20 Tabletten: EU/1/08/469/00130 Tabletten: EU/1/08/469/00260 Tabletten: EU/1/08/469/00390 Tabletten: EU/1/08/469/004100 Tabletten: EU/1/08/469/005

Oprymea 0,18 mg Tabletten20 Tabletten: EU/1/08/469/00630 Tabletten: EU/1/08/469/00760 Tabletten: EU/1/08/469/00890 Tabletten: EU/1/08/469/009100 Tabletten: EU/1/08/469/010

Oprymea 0,35 mg Tabletten20 Tabletten: EU/1/08/469/01130 Tabletten: EU/1/08/469/01260 Tabletten: EU/1/08/469/01390 Tabletten: EU/1/08/469/014100 Tabletten: EU/1/08/469/015

Oprymea 0,7 mg Tabletten20 Tabletten: EU/1/08/469/01630 Tabletten: EU/1/08/469/01760 Tabletten: EU/1/08/469/01890 Tabletten: EU/1/08/469/019100 Tabletten: EU/1/08/469/020

Oprymea 1,1 mg Tabletten20 Tabletten: EU/1/08/469/02130 Tabletten: EU/1/08/469/02260 Tabletten: EU/1/08/469/02390 Tabletten: EU/1/08/469/024100 Tabletten: EU/1/08/469/025

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. September 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 9. April 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.