ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL 4.3mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionsdispersion merkblatt medikamente

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion

Eine 10 ml Konzentrat-Durchstechflasche enthält 43 mg wasserfreies Irinotecan als freie Base (als

Irinotecan-Sucrosofatsalz in pegylierter liposomaler Formulierung).

1 ml Konzentrat enthält 4,3 mg wasserfreies Irinotecan als freie Base (als Irinotecan-Sucrosofatsalz inpegylierter liposomaler Form).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung1 ml Konzentrat enthält 0,144 mmol (3,31 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion.

Weiße bis leicht gelbliche, undurchsichtige isotonische liposomale Dispersion.

Das Konzentrat besitzt einen pH-Wert von 7,2 und eine Osmolalität von 295 mOsm/kg.

ONIVYDE pegylated liposomal wird angewendet:

- in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (LV) zur

Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des

Pankreas,

- in Kombination mit 5-FU und LV zur Behandlung des metastasierten Adenokarzinoms des

Pankreas, bei erwachsenen Patienten, deren Erkrankung unter einer Gemcitabin-basierten

Therapie fortgeschritten ist.

ONIVYDE pegylated liposomal darf Patienten nur durch Angehörige der Gesundheitsberufe, die

Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien haben, verschrieben und verabreicht werden.

ONIVYDE pegylated liposomal entspricht nicht den nicht-liposomalen Irinotecan-Formulierungen.

Die unterschiedlichen Formulierungen sollten nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

ONIVYDE pegylated liposomal sollte nicht als einziger Wirkstoff verabreicht werden. Die Therapiesollte bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt werden oder bis der Patient das Medikament nichtmehr verträgt.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:

ONIVYDE pegylated liposomal, Oxaliplatin, LV und 5-FU sollten sequentiell verabreicht werden. Dieempfohlene Dosis ONIVYDE pegylated liposomal ist 50 mg/m² intravenös über 90 Minuten, gefolgtvon Oxaliplatin 60 mg/m² intravenös über 120 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m² intravenös über 30

Minuten, gefolgt von 5-FU 2 400 mg/m² intravenös über 46 Stunden. Dieses Behandlungsschema sollalle 2 Wochen wiederholt werden.

Sollte Oxaliplatin nicht gut vertragen werden, kann es abgesetzt werden und die Behandlung kann mit

ONIVYDE pegylated liposomal und 5-FU /LV weitergeführt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE pegylated liposomal für Patienten, die Träger der

UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind, ist unverändert und bleibt bei einerintravenösen Verabreichung von 50 mg/m² über 90 Minuten bestehen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

ONIVYDE pegylated liposomal, Leucovorin und 5-Fluorouracil sollten sequentiell verabreichtwerden. Die empfohlene Dosis und das empfohlene Behandlungsschema von ONIVYDE pegylatedliposomal sind 70 mg/m2 intravenös über 90 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m2 intravenös über30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2 400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden. Dieses Behandlungsschemasoll alle 2 Wochen wiederholt werden.

Eine reduzierte Anfangsdosis von ONIVYDE pegylated liposomal von 50 mg/m2 sollte bei Patientenin Erwägung gezogen werden, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot)sind (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Eine Dosissteigerung von ONIVYDE pegylated liposomal auf70 mg/m2 sollte bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.

Prämedikation

Es wird empfohlen, Patienten eine Prämedikation mit Standarddosen von Dexamethason (oder einemgleichwertigen Kortikosteroid) in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten (oder einem anderen

Antiemetikum) mindestens 30 Minuten vor der ONIVYDE pegylated liposomal-Infusion zuverabreichen.

Alle Dosisanpassungen sollten auf der schwerwiegendsten vorhergehenden Toxizität beruhen. Für die

LV-Dosis ist keine Anpassung erforderlich.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE pegylated liposomal + Oxaliplatin/5-

FU/LV

Toxizitätsgrad(Wert) gemäß Anpassung von ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU

NCI CTCAE1

Neutropenie Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn die absolute

Neutrophilenzahl ≥ 2 000 Zellen/mm3 (2x109/L) beträgt.

Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Erstes Auftreten Dosis auf 80 % der Anfangsdosis

Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um20 %

Grad 3 oder Grad 4 Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-(< 1000 Zellen/mm3) Zweites Auftreten Dosis auf 65 % der Anfangsdosisoder Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis umneutropenisches zusätzliche 15 %

Fieber Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Drittes Auftreten Dosis auf 50 % der Anfangsdosis

Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis umzusätzliche 15 %

Viertes Auftreten Behandlungsabbruch

Toxizitätsgrad(Wert) gemäß Anpassung von ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU

NCI CTCAE1

Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn die

Thrombozytopenie Thrombozytenzahl ≥ 100 000 Thrombozyten/mm3 (100x109/L) beträgt.

Dosisanpassungen bei Leukopenie und Thrombozytopenie basieren auf der

L eukopenie NCI CTCAE-Toxizitätsskala und entsprechen den vorhergehenden

Empfehlungen für Neutropenie.

Nicht-hämatologische Toxizitäten2

Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf

Diarrhoe ≤ Grad 1 (2-3 Stühle/Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor

Behandlungsbeginn) einpendelt.

Grad 2 Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf≤ Grad 1 (2-3 Stühle/Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor

Behandlungsbeginn) einpendelt.

Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Erstes Auftreten Dosis auf 80 % der Anfangsdosis

Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um20 %

Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Zweites Auftreten Dosis auf 65 % der Anfangsdosis

Grad 3 oder 4 Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis umzusätzliche 15 %

Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Drittes Auftreten Dosis auf 50 % der Anfangsdosis

Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis umzusätzliche 15 %

Viertes Auftreten Behandlungsabbruch

Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Alle weiteren

Erstes Auftreten Dosis auf 80 % der Anfangsdosis

Toxizitäten2 Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um

Grad 3 oder 4 20 %

Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Zweites Auftreten Dosis auf 65 % der Anfangsdosis

Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis umzusätzliche 15 %

Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Drittes Auftreten Dosis auf 50 % der Anfangsdosis

Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis umzusätzliche 15 %

Viertes Auftreten Behandlungsabbruch

Für Grad ≥ 3

Übelkeit und Reduktion der Dosis nur bei Auftreten trotz optimaler antiemetischer

Erbrechen Therapie

Hand-Fuß-

Syndrom Grad 3 Erstes Auftreten Behandlungsabbruchoder 4

Neurozerebelläre

Toxizität jeden

Grades oder Erstes Auftreten Behandlungsabbruchkardiale Toxizität ≥

Grad 2

Anaphylaktische Erstes Auftreten Behandlungsabbruch

Reaktion

Toxizitätsgrad(Wert) gemäß Anpassung von ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU

NCI CTCAE1

Interstitielle Erstes Auftreten Behandlungsabbruch

Lungenerkrankung1NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, inder aktuell gültigen Version (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten

Ereignissen des Nationalen Krebsinstituts)2 Ausgenommen Asthenie und Anorexie

Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28 Allel sind, sollten mit ONIVYDE pegylated liposomalin der gleichen Dosierung beginnen und es sollten die gleichen Vorgaben für die Dosisreduktioneingehalten werden.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Für Patienten, die die Behandlung mit 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal beginnen und die

Dosis nicht auf 70 mg/m2 steigern, wird eine erste Reduktion der Dosis auf 43 mg/m2 und eine zweite

Reduktion der Dosis auf 35 mg/m2 empfohlen. Patienten, die eine weitere Dosisreduktion benötigen,sollten die Behandlung abbrechen.

Bei Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind und beidenen im ersten Therapiezyklus (reduzierte Dosis von 50 mg/m2) keine arzneimittelbezogenen

Toxizitäten aufgetreten sind, kann die Dosis von ONIVYDE pegylated liposomal in dennachfolgenden Zyklen je nach individueller Patientenverträglichkeit auf eine Dosis von insgesamt70 mg/m2 gesteigert werden.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV bei

Grad 3-4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind

Toxizitätsgrad (Wert) Anpassung von ONIVYDE pegylated liposomal/5-FUgemäß NCI CTCAE 1 (für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind)

Neutropenie Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn die absolute

Neutrophilenzahl ≥ 1 500 Zellen/mm3 beträgt.

Grad 3 oder Grad 4 Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-(< 1 000 Zellen/mm3) Erstes Auftreten Dosis auf 50 mg/m2oder neutropenisches Reduzieren der 5-FU-Dosis um 25 % (1 800 mg/m2)

Fieber Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Zweites Auftreten Dosis auf 43 mg/m

Reduzieren der 5-FU-Dosis um zusätzliche 25 %(1 350 mg/m2)

Drittes Auftreten Behandlungsabbruch

Thrombozytopenie Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn die

Thrombozytenzahl ≥ 100 000 Thrombozyten/mm3 beträgt.

Leukopenie Dosisanpassungen bei Leukopenie und Thrombozytopenie basieren aufder NCI CTCAE-Toxizitätsskala und sind den vorstehenden

Empfehlungen für Neutropenie gleich.

Nicht-hämatologische Toxizitäten2

Diarrhoe Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf≤ Grad 1 (2-3 Stühle/Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor

Behandlungsbeginn) einpendelt.

Grad 2 Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf≤ Grad 1 (2-3 Stühle/Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor

Behandlungsbeginn) einpendelt.

Toxizitätsgrad (Wert) Anpassung von ONIVYDE pegylated liposomal/5-FUgemäß NCI CTCAE 1 (für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind)

Grad 3 oder 4 Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Erstes Auftreten Dosis auf 50 mg/m2

Reduzieren der 5-FU-Dosis um 25 % (1 800 mg/m2)

Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Zweites Auftreten Dosis auf 43 mg/m2

Reduzieren der 5-FU-Dosis um zusätzliche 25 %(1 350 mg/m2)

Drittes Auftreten Behandlungsabbruch

Übelkeit/Erbrechen Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich

Übelkeit/Erbrechen auf ≤ Grad 1 oder auf die Ausgangswerte einpendeln.

Grad 3 oder 4 (trotz Optimieren der antiemetischen Therapieantiemetischer Erstes Auftreten Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Therapie) Dosis auf 50 mg/m2

Optimieren der antiemetischen Therapie

Zweites Auftreten Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Dosis auf 43 mg/m2

Drittes Auftreten Behandlungsabbruch

Leber-, Nieren-, Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich die

Atemwegs- oder Nebenwirkungen auf ≤ Grad 1 einpendeln.sonstige2 Toxizitäten Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Grad 3 oder 4 Erstes Auftreten Dosis auf 50 mg/m2

Reduzieren der 5-FU-Dosis um 25 % (1 800 mg/m2)

Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Zweites Auftreten Dosis auf 43 mg/m

Reduzieren der 5-FU-Dosis um zusätzliche 25 %(1 350 mg/m2)

Drittes Auftreten Behandlungsabbruch

Anaphylaktische

Reaktion Erstes Auftreten Behandlungsabbruch

Interstitielle

Lungenerkrankung Erstes Auftreten Behandlungsabbruch1 NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, inder aktuell gültigen Version (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissendes Nationalen Krebsinstituts)2 Schließt Asthenie und Anorexie aus; Asthenie und Anorexie Grad 3 erfordern keine

Tabelle 3: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV bei

Grad 3-4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 homozygot sind

Toxizitätsgrad (Wert) Anpassung von ONIVYDE pegylated liposomal/5-FUgemäß NCI CTCAE1 (für Patienten, die für UGT1A1*28 homozygot sindohne vorherige Erhöhung3 auf 70 mg/m2)

Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich dasunerwünschte Ereignis auf ≤ Grad 1 einpendelt.

Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Erstes Auftreten Dosis auf 43 mg/m2

Nebenwirkungen2 Dosisanpassung für 5-FU gemäß Tabelle 2

Grad 3 oder 4

Zweites Reduzieren der ONIVYDE pegylated liposomal-

Auftreten Dosis auf 35 mg/m2

Dosisanpassung für 5-FU gemäß Tabelle 2

Drittes Auftreten Behandlungsabbruch

Anaphylaktische

Reaktion Erstes Auftreten Behandlungsabbruch

Interstitielle

Lungenerkrankung Erstes Auftreten Behandlungsabbruch1 NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, inder aktuell gültigen Version (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissendes Nationalen Krebsinstituts)2 Schließt Asthenie und Anorexie aus; Asthenie und Anorexie Grad 3 erfordern keine

3 Im Fall einer Dosissteigerung von ONIVYDE pegylated liposomal auf 70 mg/m² bei guter

Verträglichkeit in nachfolgenden Zyklen sollten die empfohlenen Dosisänderungen gemäß

Tabelle 2 durchgeführt werden.

Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung im Zusammenhang mit

ONIVYDE pegylated liposomal durchgeführt. Die Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomalsollte bei Patienten mit einem Bilirubinspiegel von > 2,0 mg/dl oder einem Anstieg der

Aspartataminotransferase- (AST) und Alaninaminotransferasespiegel (ALT) um ein > 2,5-Faches desoberen Limits des Normalwertes (ULN) bzw. ein > 5-Faches des oberen Limits des Normalwertes(ULN) bei Vorliegen von Lebermetastasen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Zusammenhang mit

ONIVYDE pegylated liposomal durchgeführt. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter bismittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). ONIVYDEpegylated liposomal wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(ClKr < 30 ml/min) empfohlen.

Neunundvierzig Prozent (49,6 %) der Patienten in NAPOLI-3 und einundvierzig Prozent (41 %) der

Patienten in NAPOLI-1, die mit ONIVYDE pegylated liposomal behandelt wurden, waren 65 Jahre altoder älter. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE pegylated liposomal bei Kindern und Jugendlichenim Alter von ≤ 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

ONIVYDE pegylated liposomal ist nur zur intravenösen Anwendung. Das Konzentrat muss vor

Anwendung verdünnt und in einer einzigen intravenösen Infusion über 90 Minuten verabreichtwerden. Ausführliche Informationen siehe Abschnitt 6.6.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels

ONIVYDE pegylated liposomal ist ein cytotoxisches Arzneimittel. Das Tragen von Handschuhen,

Schutzbrille und Schutzkleidung wird bei der Handhabung oder Anwendung von ONIVYDEpegylated liposomal empfohlen. Schwangere Mitarbeiter sollten ONIVYDE pegylated liposomal nichthandhaben.

Schwere Überempfindlichkeit gegen Irinotecan oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile in der Anamnese.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

ONIVYDE pegylated liposomal ist eine liposomale Formulierung von Irinotecan mit anderenpharmakokinetischen Eigenschaften als nicht-liposomales Irinotecan. Die Dosiskonzentrationund -stärke unterscheiden sich von nicht-liposomalem Irinotecan.

ONIVYDE pegylated liposomal entspricht nicht anderen nicht-liposomalen Irinotecan-

Formulierungen. Die unterschiedlichen Formulierungen sind nicht gegeneinander austauschbar.

Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber nicht-liposomalem

Irinotecan wurde der Nutzen von ONIVYDE pegylated liposomal nicht nachgewiesen.

Myelosuppression/Neutropenie

Während der Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal sollte das große Blutbild überwachtwerden. Patienten sollte das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fieber bekannt sein.

Eine febrile Neutropenie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl ≤ 1 000 Zellen/mm³) solltedringend im Krankenhaus mit intravenösen Breitbandantibiotika behandelt werden. Bei Patienten mitmetastasiertem Adenokarzinom des Pankreas wurde unter ONIVYDE pegylated liposomal Sepsis mitneutropenischem Fieber und anschließendem septischem Schock mit letalem Ausgang beobachtet.

Bei Patienten mit schweren hämatologischen Ereignissen wird eine Dosisreduktion oder ein

Behandlungsabbruch empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit schwerem

Knochenmarkversagen darf ONIVYDE pegylated liposomal nicht angewendet werden.

Eine Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese erhöht das Risiko einer schweren

Neutropenie und febrilen Neutropenie nach der Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal. Eineengmaschige Überwachung des Blutbildes wird empfohlen. Bei Patienten mit Strahlentherapie im

Bauchbereich in der Anamnese sollte die Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren in

Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die während der Anwendung von ONIVYDE pegylatedliposomal gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten, ist Vorsicht geboten.

Patienten mit mangelhafter Glukuronidierung von Bilirubin, zum Beispiel bei Gilbert-Syndrom,unterliegen bei einer Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal möglicherweise einem größeren

Risiko für eine Myelosuppression.

Immunsuppressive Wirkungen und Impfstoffe

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, dieaufgrund chemotherapeutischer Arzneimittel wie ONIVYDE pegylated liposomal abwehrgeschwächtsind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Von einer Impfung mit

Lebendimpfstoffen sollte daher abgesehen werden. Totimpfstoffe oder inaktive Impfstoffe dürfenverabreicht werden. Die Reaktion auf solche Impfstoffe kann jedoch vermindert sein.

Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-Induktoren

ONIVYDE pegylated liposomal sollte nicht zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren, wie etwa

Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin), Rifampicin, Rifabutin und

Johanniskraut angewendet werden, es sei denn, es bestehen keine therapeutischen Alternativen. Diegeeignete Anfangsdosis für Patienten, die diese Antikonvulsiva oder andere starke Induktoreneinnehmen, wurde nicht festgelegt. Es sollte in Erwägung gezogen werden, diese Mittel mindestens2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal durch Therapien zuersetzen, die keine Induktion des Enzyms bewirken (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder mit starken UGT1A1-Inhibitoren

ONIVYDE pegylated liposomal sollte nicht zusammen mit starken Inhibitoren des Enzyms CYP3A4(z.B. Grapefruitsaft, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir,

Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) angewendet werden. Starke CYP3A4-Inhibitorensollten mindestens 1 Woche vor Beginn der ONIVYDE pegylated liposomal-Therapie abgesetztwerden.

ONIVYDE pegylated liposomal sollte nicht zusammen mit starken UGT1A1-Inhibitoren (z. B.

Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir) angewendet werden, es sei denn, es bestehen keinetherapeutischen Alternativen.

Diarrhoe

ONIVYDE pegylated liposomal kann schwerwiegende und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen.

ONIVYDE pegylated liposomal darf nicht an Patienten mit Darmverschluss und chronischentzündlichen Darmerkrankungen verabreicht werden.

Diarrhoe kann früh (≤ 24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal) oder spät(> 24 Stunden nach Anwendung) einsetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe oder cholinergen Symptomen, sollte eine prophylaktischeoder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nichtkontraindiziert ist. Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe hingewiesenwerden. Diese kann entkräftend und in seltenen Fällen lebensbedrohlich sein, da ein dauerhaft lockereroder wässriger Stuhlgang zu Dehydratation, Elektrolytstörungen, Kolitis, gastrointestinaler Ulzeration,

Infektion oder Sepsis führen kann.

Sobald der erste flüssige Stuhlgang auftritt, sollte der Patient große Mengen elektrolythaltiger

Getränke zu sich nehmen. Die Patienten sollten für die Behandlung spät einsetzender Diarrhoe

Loperamid (oder ein vergleichbares Mittel) vorrätig haben. Loperamid ist einzunehmen, sobald einlockerer oder ein Stuhl mit mangelhafter Konsistenz auftritt bzw. sobald die Darmentleerung häufigerals normalerweise üblich stattfindet (maximal 16 mg/Tag). Die Behandlung mit Loperamid wirdfortgesetzt, bis der Patient mindestens 12 Stunden lang frei von Diarrhoe ist. Um eine schwerwiegende

Diarrhoe zu vermeiden, sollten jegliche laktosehaltige Produkte weggelassen werden, für eineausreichende Flüssigkeitszufuhr gesorgt werden und auf eine fettarme Ernährung geachtet werden.

Hält die Diarrhoe trotz Einnahme von Loperamid mehr als 24 Stunden an, werden zusätzlich orale

Antibiotika empfohlen (z. B. Fluorchinolone für 7 Tage). Loperamid darf aufgrund des Risikos einesparalytischen Ileus nicht länger als 48 Stunden durchgehend eingenommen werden. Hält die Diarrhoelänger als 48 Stunden an, ist Loperamid abzusetzen. Der Elektrolytspiegel muss überwacht undausgeglichen werden, die Behandlung mit Antibiotika ist bis zum Abklingen der Begleitsymptomefortzusetzen.

Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf ≤ Grad 1 (2-3 Stühle/Tagmehr im Vergleich zur Häufigkeit vor Behandlungsbeginn) einpendelt.

Bei Diarrhoe Grad 3 oder 4 sollte die nachfolgende ONIVYDE pegylated liposomal-Dosis reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Cholinerge Reaktionen

Früh einsetzende Diarrhoe kann von cholinergen Symptomen begleitet sein, wie etwa Rhinitis, erhöhte

Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis und Hyperperistaltik. Bei cholinergen

Symptomen sollte Atropin angewendet werden.

Überempfindlichkeitsreaktion einschließlich akuter infusionsbedingter Reaktionen

Bei Patienten, die mit ONIVYDE pegylated liposomal behandelt wurden, wurde über akute

Infusionsreaktionen, vor allem Ausschlag, Urtikaria, Periorbitalödem oder Pruritus, berichtet. Neue

Ereignisse (alle Grad 1 oder 2) traten im Allgemeinen früh während der Behandlung mit ONIVYDEpegylated liposomal auf. Nur 2 von 10 Patienten wiesen unerwünschte Ereignisse nach der fünften

Dosis auf. Es können Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich akuter Reaktionen auf die

Infusion, Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen und Angioödeme auftreten. ONIVYDE pegylatedliposomal sollte im Falle schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt werden (siehe Abschnitt4.2).

Vorherige Whipple-Operation

Patienten mit einer Whipple-Operation in der Anamnese unterliegen einem erhöhten Risiko fürschwere Infektionen nach Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-FUund Leucovorin. Die Patienten sollten auf Zeichen einer Infektion überwacht werden.

ONIVYDE pegylated liposomal wurde mit thromboembolischen Ereignissen, wie zum Beispiel

Lungenembolie, Venenthrombose und arterielle Thromboembolie assoziiert. Eine umfassende

Anamnese ist erforderlich, um Patienten mit multiplen Risikofaktoren zusätzlich zu der zugrundeliegenden Neoplasie zu identifizieren. Patienten sollen über die Anzeichen und Symptome einer

Thromboembolie informiert werden und angewiesen werden, sofort den behandelnden Arzt oder dasmedizinische Fachpersonal aufzusuchen, sobald derartige Anzeichen oder Symptome auftreten.

Bei Patienten, die eine Behandlung mit nicht-liposomalem Irinotecan erhielten, wurden tödlichverlaufende Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet. In der Studie

NAPOLI-3 wurde Pneumonitis bei 0,3 % der Patienten festgestellt, die mit ONIVYDE pegylatedliposomal in Kombination mit Oxaliplatin und 5-FU/LV behandelt wurden. Risikofaktoren sind unteranderem eine vorbestehende Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel,

Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie.

Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung mit ONIVYDE pegylatedliposomal engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. In einer klinischen Studie mit

Irinotecan zeigte ein Röntgenthorax bei einem kleinen Anteil von Patienten ein retikulonoduläres

Muster. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progredient, sollte die Behandlung mit

ONIVYDE pegylated liposomal sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartetwerden. Bei Patienten mit bestätigter Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung ist

ONIVYDE pegylated liposomal abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Hyperbilirubinämie hatten höhere Konzentrationen von SN-38 gesamt (siehe

Abschnitt 5.2), und daher ist das Risiko für Neutropenie erhöht. Regelmäßige Kontrollen des großen

Blutbildes sollten bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin von 1,0-2,0 mg/dl durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 2 x ULN; Transaminasen > 5 x ULN) ist

Vorsicht geboten. Vorsicht ist geboten, wenn ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mitanderen hepatotoxischen Arzneimitteln gegeben wird, besonders bei vorbestehender

Untergewichtige Patienten (BMI < 18,5 kg/m2)

In der Studie NAPOLI-1 traten bei 5 von 8 untergewichtigen Patienten Nebenwirkungen des Grades 3oder 4 auf, in den meisten Fällen Myelosuppression, wobei 7 von 8 Patienten eine Dosisänderung, wieetwa eine Dosisverzögerung, eine Dosisreduktion oder eine Dosisunterbrechung, benötigten. Bei der

Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal bei Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI)< 18,5 kg/m2 ist Vorsicht geboten.

Dieses Arzneimittel enthält 33,1 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,65 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Die Informationen zu den Arzneimittelwechselwirkungen mit ONIVYDE pegylated liposomalberuhen auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur zu nicht-liposomalem Irinotecan.

Die Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal beeinflussende Wechselwirkungen

Patienten, die gleichzeitig nicht-liposomales Irinotecan und Antikonvulsiva wie Phenytoin,

Phenobarbital oder Carbamazepin erhalten, die eine Induktion des Enzyms CYP3A4 bewirken, weiseneine wesentlich geringere Exposition gegenüber Irinotecan (Senkung der AUC um 12 % bei

Johanniskraut, 57 % bis 79 % bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) und SN-38 (Senkungder AUC um 42 % bei Johanniskraut, 36 % bis 92 % bei Phenytoin, Phenobarbital oder

Carbamazepin) auf. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomalund CYP3A4-Induktoren die systemische Exposition von ONIVYDE pegylated liposomal senken.

Starke CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitoren

Patienten, die gleichzeitig nicht-liposomales Irinotecan und Ketoconazol, einen CYP3A4- und

UGT1A1-Inhibitor, erhalten, haben eine um 109 % erhöhte Exposition gegenüber SN-38. Daher kanndie gleichzeitige Gabe von ONIVYDE pegylated liposomal mit anderen Inhibitoren von CYP3A4 (z.

B. Grapefruitsaft, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir,

Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) die systemische Exposition gegenüber ONIVYDE pegylatedliposomal erhöhen. Auf Grundlage der Arzneimittelwechselwirkung zwischen nicht-liposomalem

Irinotecan und Ketoconazol kann die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE pegylated liposomal mitanderen Inhibitoren von UGT1A1 (z. B. Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir, Regorafenib) diesystemische Exposition von ONIVYDE pegylated liposomal ebenfalls erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV - beruhend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse - verändert nicht die Pharmakokinetik von ONIVYDEpegylated liposomal.

Antineoplastische Wirkstoffe (einschließlich Flucytosin als Prodrug von 5-Fluorouracil)

Nebenwirkungen von Irinotecan, wie z. B. Myelosuppression, können durch andere antineoplastische

Wirkstoffe mit ähnlichem Nebenwirkungsprofil verstärkt werden.

Es sind keine Wechselwirkungen von ONIVYDE pegylated liposomal mit weiteren Arzneimittelnbekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und 7 Monate nach der Behandlung mit ONIVYDEpegylated liposomal eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten während und 4

Monate nach der Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal Kondome benutzen.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von ONIVYDE pegylated liposomal bei

Schwangeren vor. ONIVYDE pegylated liposomal kann den Fetus schädigen, wenn es schwangeren

Frauen verabreicht wird. Der Hauptwirkstoff Irinotecan wirkt bei Tieren nachweislich embryotoxischund teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Daten aus diesen Tierstudien sowie aufgrund des

Wirkmechanismus von Irinotecan sollte ONIVYDE pegylated liposomal nicht während der

Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unerlässlich. Wenn ONIVYDE pegylatedliposomal während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlungschwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefährdung des Fetus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob ONIVYDE pegylated liposomal oder seine Metaboliten in die Muttermilchübergehen. Aufgrund des Potenzials für schwere Nebenwirkungen von ONIVYDE pegylatedliposomal bei gestillten Kindern ist ONIVYDE pegylated liposomal während der Stillzeitkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patientinnen sollten bis einen Monat nach der letzten Dosis nichtstillen.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von ONIVYDE pegylated liposomal auf die menschliche

Fertilität vor. Nicht-liposomales Irinotecan führte nach mehrfachen täglichen Dosen bei Tierennachweislich zu einer Atrophie der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe Abschnitt5.3). Vor Beginn der Verabreichung von ONIVYDE pegylated liposomal sollten Patienten bzgl. einer

Konservierung von Gameten beraten werden.

ONIVYDE pegylated liposomal hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung sollten Patienten nur unter Beachtung aller

Vorsichtsmaßnahmen Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin(NALIRIFOX):

Die folgenden Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDEpegylated liposomal stehen, wurden bei 370 Patienten berichtet, welche in Kombination mit

Oxaliplatin/5-FU/LV behandelt wurden und zuvor keine Chemotherapie gegen das metastasierte

Adenokarzinom des Pankreas erhalten hatten.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %) waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, verminderter

Appetit, Ermüdung, Asthenie, Neutropenie, erniedrigte Neutrophilenzahl und Anämie. Die häufigstenschwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5 % Grad 3 oder 4) waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen,verminderter Appetit, Ermüdung, Asthenie, Neutropenie, erniedrigte Neutrophilenzahl, Anämie und

Hypokaliämie. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Diarrhoe, Übelkeit,

Erbrechen und Dehydratation.

Nebenwirkungen von ONIVYDE pegylated liposomal, die zu einem Abbruch der Behandlung führten,traten bei 9,5 % der Patienten auf. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zu einem Abbruchführte, war Neutropenie.

Dosisreduktionen von ONIVYDE pegylated liposomal aufgrund von Nebenwirkungen (unabhängigvon der Beurteilung der Kausalität), erfolgten bei 52,4 % der Patienten. Die häufigsten

Nebenwirkungen, die eine Dosisreduktion erforderlich machten (≥ 5 %), waren Diarrhoe, Übelkeit,

Neutropenie und eine erniedrigte Neutrophilenzahl.

Die Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal wurde aufgrund von Nebenwirkungen(unabhängig von der Beurteilung der Kausalität) bei 1,9 % der Patienten unterbrochen. Die häufigsten

Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung erforderlich gemacht haben, waren

Überempfindlichkeitsreaktionen und infusionsbedingte Reaktionen, die bei 0,5 % der Patientenauftraten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Die folgenden Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDE pegylatedliposomal stehen, wurden bei 264 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreasberichtet, die nach Fortschreiten der Erkrankung unter einer Gemcitabin-basierten Therapie behandeltwurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %) von ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LVwaren: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Neutropenie, Ermüdung, Asthenie,

Anämie, Stomatitis und Fieber. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) der

Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal waren Diarrhoe, Erbrechen, febrile Neutropenie,

Übelkeit, Fieber, Sepsis, Dehydratation, septischer Schock, Pneumonie, akutes Nierenversagen und

Die Raten der Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, lagen für den ONIVYDEpegylated liposomal +5-FU/LV-Studienarm bei 11 %.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, warenfür den ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV-Studienarm Infektion und Diarrhoe.

Die Nebenwirkungen, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, wurden von Studiendaten und

Post-Marketing Erfahrungen von ONIVYDE pegylated liposomal abgeleitet.

Die Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal auftretenkönnen, sind im Folgenden zusammengefasst und nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorieaufgeführt (Tabelle 4). Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien der

Nebenwirkungen werden in folgende Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100,<1/10); Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); Selten (≥1/10 000, <1/1 000)* und nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit ONIVYDEpegylated liposomal

SOK In Kombination mit Oxaliplatin/5-FU/LV (in In Kombination mit 5-FU/LV

Häufigkeit* NAPOLI-3) (in NAPOLI-1 und Erfahrung seit

Markteinführung)

Häufig Sepsis, Harnwegsinfektion, Candida-Infektion, Septischer Schock, Sepsis,

Nasopharyngitis Pneumonie, febrile Neutropenie,

Gastroenteritis, orale Candidose

Divertikulitis, Pneumonie, Analabszess, febrile Biliärsepsis

Gelegentlich Infektion, Gastroenteritis, Schleimhautinfektion, orale

Pilzinfektion, Clostridium difficile-Infektion,

Konjunktivitis, Furunkel, Herpes simplex, Laryngitis,

Parodontitis, pustulöser Ausschlag, Sinusitis,

Zahninfektion, vulvovaginale Pilzinfektion

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich Peritumorales Ödem

Sehr häufig Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie Neutropenie, Leukopenie, Anämie,

Häufig Febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie Lymphopenie

Gelegentlich Panzytopenie, hämolytische Anämie

Gelegentlich Überempfindlichkeit Überempfindlichkeit

Nicht Anaphylaktische/anaphylaktoidebekannt Reaktion, Angioödem

Sehr häufig Hypokaliämie, verminderter Appetit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie,

Dehydratation, verminderter Appetit

Häufig Dehydratation, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie,

Hypomagnesiämie, Hypalbuminämie, Hypokalzämie Hypophosphatämie

Elektrolytungleichgewicht, Hyperkalzämie, Zelltod,

Gelegentlich Hypochlorämie, Gicht, Hyperglykämie, Hyperkaliämie,

Eisenmangel, Mangelernährung

Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand, Depression,

Neurose

Sehr häufig Periphere Neuropathie, Dysgeusie, Parästhesie Schwindelgefühl

Häufig Tremor, Neurotoxizität, Dysästhesie, cholinerges Cholinerges Syndrom, Dysgeusie

Syndrom, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Krampfanfall, Hirnblutung, zerebrale Ischämie,ischämischer Schlaganfall, Anosmie, Ageusie,

Gelegentlich Gleichgewichtsstörung, Hypersomnie, Hypoästhesie,intellektuelle Behinderung, Lethargie, eingeschränktes

Erinnerungsvermögen, Präsynkope, Synkope,transitorische ischämische Attacke

Häufig Verschwommenes Sehen

Gelegentlich Augenreizung, verminderte Sehschärfe

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Vertigo

Häufig Tachykardie Hypotonie

Gelegentlich Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, Palpitationen

Häufig Hypotension, thromboembolische Ereignisse Lungenembolie, thromboembolische

Ereignisse

Gelegentlich Hypertonie, peripheres Kältegefühl, Hämatom, Phlebitis

Häufig Lungenembolie, Schluckauf, Dyspnoe, Epistaxis Dyspnoe, Dysphonie

Schmerzen im Oropharynx, Husten, Hyperoxie, Hypoxie, interstitielle

Gelegentlich Nasenentzündung, Atelektase, Dysphonie, Pneumonitis Lungenerkrankung (einschließlich

Pneumonitis)

Sehr häufig Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Erbrechen,

Abdominalschmerz/Beschwerden, Stomatitis Übelkeit, Abdominalschmerz,

Stomatitis

Häufig Kolitis, Enterokolitis, Obstipation, Mundtrockenheit, Kolitis, Hämorrhoiden

Flatulenz, Bauch aufgetrieben, Dyspepsie,gastroösophageale Refluxerkrankung, Hämorrhoiden,

Dysphagie

Gastrointestinale Toxizität, Duodenalobstruktion, anale Ösophagitis, Proktitis

Inkontinenz, aphthöses Geschwür, orale Dysästhesie,

Mundschmerzen, Erkrankung der Zunge, Analfissur,

Cheilitis angularis, Dyschezie, orale Parästhesie, Karies,

Gelegentlich Aufstoßen, Magenerkrankung, Gastritis,

Zahnfleischerkrankung, Zahnfleischschmerz,

Hämatochezie, Hyperästhesie der Zähne, paralytischer

Ileus, Lippenschwellung, Mundulzeration,

Ösophagusspasmus, Parodontopathie, Rektalblutung

Häufig Hyperbilirubinämie Hypalbuminämie

Gelegentlich Cholangitis, toxische Hepatitis, Cholestase, hepatische

Zytolyse

Sehr häufig Alopezie Alopezie

Trockene Haut, palmar-plantares Pruritus

Häufig Erythrodysästhesiesyndrom, Ausschlag,

Hauthyperpigmentierung

Pruritus, Hyperhidrose, bullöse Dermatitis, Dermatitis Urtikaria, Ausschlag,

Gelegentlich exfoliativa generalisiert, Erythem, Nageltoxizität, Papel, Nagelverfärbung

Petechien, Psoriasis, empfindliche Haut, Exfoliation der

Haut, Hautläsion, Teleangiektasie, Urtikaria

Nicht Erythembekannt

Häufig muskuläre Schwäche, Myalgie, Muskelspasmen

Gelegentlich Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen,

Schmerzen in den Extremitäten, Polyarthritis

Häufig Akute Nierenschädigung Akutes Nierenversagen

Gelegentlich Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Dysurie,

Gelegentlich Vulvovaginale Trockenheit

Sehr häufig Asthenie, Schleimhautentzündung Fieber, peripheres Ödem,

Schleimhautentzündung, Asthenie

Häufig Fieber, Ödem, Schüttelfrost Reaktion in Zusammenhang mit der

Infusion, Ödem

Unwohlsein, generelle Verschlechterung des physischen

Gesundheitszustandes, Entzündung,

Multiorgandysfunktionssyndrom, grippeähnliche

Gelegentlich Erkrankung, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs,

Schmerzen in der Achselgegend, Brustkorbschmerzen,

Hypothermie, Schmerz, aufgequollenes Gesicht,

Temperaturintoleranz, Xerose

Untersuchungen

Sehr häufig Gewicht erniedrigt Gewicht erniedrigt

Transaminasen (ALT und AST) erhöht, alkalische Erhöhtes Bilirubin, Transaminasen

Häufig Phosphatase im Blut erhöht, Gamma- (ALT und AST) erhöht,

Glutamyltransferase erhöht, Kreatinin im Blut erhöht International Normalised Ratio(INR) erhöht

International Normalised Ratio (INR) erhöht,

Gelegentlich Gesamtprotein erniedrigt, renale Kreatininclearancevermindert, Elektrokardiogramm QT verlängert,

Monozytenzahl erhöht, Troponin I erhöht

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Reaktion in Zusammenhang mit der Infusion

* Ein seltenes Auftreten kann aufgrund der kleinen Stichprobengröße der Studie NAPOLI-1 nichtgeschätzt werden.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Tödliche Ereignisse waren febrile Neutropenie oder Panzytopenie, die jeweils bei 0,3 % der Patientenim NALIRIFOX-Arm auftraten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Myelosuppression (Neutropenie/Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) trat im ONIVYDEpegylated liposomal +5-FU/LV-Studienarm häufiger als im 5-FU/LV-Kontrollarm auf.

Neutropenie/Leukopenie

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Leukopenie mit Grad 3 oder 4 trat bei 0,8 % der Patienten, die NALIRIFOX erhalten haben, auf.

In der NAPOLI-3 Studie, in der ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin/5-

FU/LV (NALIRIFOX) mit Gemcitabin in Kombination mit Nab-Paclitaxel (Gem+NabP) verglichenwurde, zeigten die Sicherheitsdaten, dass der Gem+NabP-Arm eine höhere Inzidenz für Neutropenieaufwies. Neutropenie vom Grad 3 oder 4, erniedrigte Neutrophilenzahl und febrile Neutropenie tratenbei 14,1 %, 9,7 % und bei 1,9 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Neutropenie/Leukopenie gehörten zu den wichtigsten beobachteten hämatologischen Toxizitäten.

Neutropenie Grad 3 oder höher trat häufiger bei den mit ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LVbehandelten Patienten (27,4 %) als bei den mit 5-FU/LV behandelten Patienten (1,5 %) auf.

Neutropenisches Fieber/Sepsis trat häufiger im Kombinationsarm ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV [bei 4 Patienten (3,4 %)] als im Kontrollarm 5-FU/LV [bei 1 Patient (0,7 %)] auf.

Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neutropenie ≥ Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach derersten Dosis der Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 trat bei 0,5 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Thrombozytopenie Grad 3 und höher trat bei 2,6 % der Patienten, die mit ONIVYDE pegylatedliposomal +5-FU/LV behandelt wurden, und bei 0 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Anämie vom Grad 3 oder 4 trat bei 7,3 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

Anämie Grad 3 und höher trat bei 10,3 % der mit ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LVbehandelten Patienten und bei 6,7 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:

In NAPOLI-3 traten Nierenfunktionsstörungen vom Grad 3 oder 4 bei 0,3 % der Patienten auf,

Nierenversagen vom Grad 1 bis 4 trat bei 0,5 % der Patienten auf, darunter 0,3 % vom Grad 3 oder 4,akute Nierenschädigung vom Grad 1 bis 4 trat bei 1,1 % der Patienten auf, darunter 0,8 % vom Grad 3oder 4 bei Patienten, die NALIRIFOX erhielten. Erhöhtes Kreatinin im Blut trat bei allen Graden 1 bis4 bei 1,4 % der Patienten auf, davon 0,3 % vom Grad 3 oder 4, eine verminderte renale

Kreatininclearance vom Grad 1 oder 2 trat bei 0,3 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten. Esgab einen Fall (0,3 %) von Nierenversagen im NALIRIFOX-Arm, der einen tödlichen Ausgang hatte.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

In NAPOLI-1 wurden Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen beobachtet, gewöhnlichbei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer

Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nierenversagen wurde bei 6 von 117 Patienten (5,1 %)im ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV-Studienarm beobachtet.

Diarrhoe und damit in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:

In NAPOLI-3 zeigten die Sicherheitsdaten eine höhere Inzidenz von Diarrhoe im NALIRIFOX-Armfür alle Grade und für Grad 3 oder 4. Diarrhoe mit Grad 1 bis 4 trat bei 64,3 % der Patienten auf und

Diarrhoe Grad 3 oder 4 trat bei 19,5 % der Patienten auf, die den NALIRIFOX-Arm erhielten. Aufcholinerge Reaktionen zurückzuführende Erscheinungen wie Rhinitis, Rhinorrhoe, Hypersalivation,

Rötungen, Hitzewallung und verstärkte Tränensekretion wurden bei Patienten berichtet, die

NALIRIFOX erhielten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

In NAPOLI-1 trat Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 12,8 % der Patienten, die ONIVYDE pegylatedliposomal +5-FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit einer spät einsetzenden Diarrhoe betrugdie Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach vorangegangener ONIVYDEpegylated liposomal-Dosis. Eine früh einsetzende Diarrhoe, in der Regel ≤ 24 Stunden nach

Verabreichung der Dosis, kann auftreten und ist gewöhnlich vorübergehend. Früh einsetzende

Diarrhoe kann von cholinergen Symptomen begleitet sein, wie Rhinitis, erhöhte Speichelbildung,

Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis und Hyperperistaltik, die abdominale Krämpfe auslösenkann. Früh einsetzende Diarrhoe trat bei 29,9 % und cholinerge Ereignisse bei 3,4 % der Patienten auf,die ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV erhalten hatten.

Infusionsreaktion

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:

In NAPOLI-3 traten Reaktionen in Zusammenhang mit einer Infusion bei 1,4 % der Patienten auf, die

NALIRIFOX erhielten. Alle Reaktionen waren leicht oder mittel (Grad 1 und 2).

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

In NAPOLI-1 wurden akute Infusionsreaktionen bei 6,8 % der Patienten im ONIVYDE pegylatedliposomal +5-FU/LV-Studienarm beobachtet.

Insgesamt wurden keine größeren klinischen Unterschiede bezüglich der Sicherheit zwischen

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und Patienten im Alter von < 65 Jahren berichtet.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:

In NAPOLI-3 betrug das mediane Alter 65 Jahre (im Bereich von 20 bis 85), 50,1 % der Patientenwaren mindestens 65 Jahre alt, davon 6,9 % der Patienten 75 Jahre oder älter. Die Sicherheitsdatennach Altersgruppen entsprachen den Daten des NALIRIFOX-Arms in der Gesamtpopulation.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:

In NAPOLI-1 wurde für Patienten zwischen ≥ 65 Jahren und < 65 Jahren, die mit ONIVYDEpegylated liposomal +5-FU/LV behandelt wurden, eine höhere Rate an Behandlungsabbrüchenfestgestellt (14,8 % vs. 7,9 %) und in einigen Fällen haben sich die Nebenwirkungen nichtzurückgebildet. Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher sowie schwere behandlungsbedingte

Nebenwirkungen traten häufiger bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (84,1 % und 50,8 %) als bei

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (68,5 % und 44,4 %) auf. Im Gegenzug zeigten Patienten im Altervon > 75 Jahren (n=12) bei Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV in der Studiezu Adenokarzinomen des Pankreas häufiger schwere Nebenwirkungen, Dosisverzögerungen,

Dosisreduktionen und Behandlungsabbrüche als Patienten im Alter von ≤ 75 Jahren (n=105).

Asiatische Patienten

In NAPOLI-1 wurde bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern eine niedrigere Inzidenzvon Diarrhoe [14 (19,2 %) von 73 Kaukasiern und 1 von 33 (3,3 %) Asiaten litten an Diarrhoe≥ Grad 3], jedoch eine höhere Inzidenz und ein höherer Schweregrad von Neutropenie beobachtet. Bei

Patienten, die ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV erhalten hatten, war die Inzidenz von

Neutropenie Grad 3 und höher unter den asiatischen Patienten [18 von 33 (55 %)] höher als unter denkaukasischen Patienten [13 von 73 (18 %)]. Über neutropenisches Fieber/neutropenische Sepsis wurdebei 6 % der asiatischen Patienten im Vergleich zu 1 % der kaukasischen Patienten berichtet. Diesstimmt mit der populationspharmakokinetischen Analyse überein, die bei Asiaten eine niedrigere

Exposition gegenüber Irinotecan und eine höhere Exposition gegenüber seinem aktiven Metaboliten

SN-38 als bei Kaukasiern zeigte.

In klinischen Studien mit nicht-liposomalem Irinotecan, das nach einem wöchentlichen

Dosierungsschema verabreicht wurde, hatten Patienten mit mäßig erhöhtem

Serumbilirubingesamtspiegel (1,0 bis 2,0 mg/dl) zur Baseline eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeiteiner Neutropenie Grad 3 oder 4 im ersten Zyklus als Patienten mit einem Bilirubinspiegel unter1,0 mg/dl.

Patienten mit UGT1A1-Allel

Personen, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (Genotyp 7/7), unterliegen einem erhöhten

Risiko für Neutropenie durch nicht-liposomales Irinotecan. In NAPOLI-1 war die Häufigkeit von

Neutropenie Grad 3 und höher bei diesen Patienten [2 von 7 (28,6 %)] ähnlich der Häufigkeit bei

Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel nicht homozygot waren und eine Anfangsdosis von

ONIVYDE pegylated liposomal von 70 mg/m2 erhalten hatten [30 von 110 (27,3 %)] (siehe

Abschnitt 5.1). Diese Beobachtung wurde in NAPOLI-3 nicht untersucht.

Untergewichtige Patienten (BMI < 18,5 kg/m2)

In NAPOLI-1 trat bei 5 von 8 untergewichtigen Patienten eine Nebenwirkung des Grades 3 oder 4 auf,in den meisten Fällen Myelosuppression, wobei 7 von 8 Patienten eine Dosisänderung, wie etwa eine

Dosisverzögerung, eine Dosisreduktion oder eine Dosisunterbrechung, benötigten (siehe

Abschnitt 4.4). Diese Beobachtung wurde in NAPOLI-3 nicht untersucht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde ONIVYDE pegylated liposomal in Dosen von bis zu 210 mg/m2 an

Patienten mit verschiedenen Arten von Krebs verabreicht. Die Nebenwirkungen bei diesen Patientenwaren ähnlich den Nebenwirkungen, die im Rahmen der empfohlenen Dosierung und desempfohlenen Behandlungsschemas berichtet wurden.

Es wurde über Überdosierungen mit nicht-liposomalem Irinotecan berichtet, bei denen die Dosierungungefähr zweimal so hoch wie die empfohlene therapeutische Dosis von Irinotecan war. Dies kanntödlich sein. Zu den wichtigsten berichteten Nebenwirkungen gehören schwere Neutropenie undschwere Diarrhoe.

Ein Antidot bei Überdosierung mit ONIVYDE pegylated liposomal ist nicht bekannt. Es solltenmaximal mögliche unterstützende Therapiemaßnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratationaufgrund von Diarrhoe zu verhindern und um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Topoisomerase-I (TOP-I)-Inhibitoren, ATC-Code: L01CE02

Der Wirkstoff von ONIVYDE pegylated liposomal ist Irinotecan (Topoisomerase-I-Inhibitor), das ineinem Liposom oder Vehikel mit Lipiddoppelschicht verkapselt ist.

Irinotecan ist ein Camptothecin-Derivat. Camptothecine sind spezifische Inhibitoren des Enzyms

DNA-Topoisomerase-I. Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 binden reversibel an den

Topoisomerase-I-DNA-Komplex und induzieren Einzelstrang-DNA-Brüche, die die Replikationsgabelder DNA blockieren und für die Cytotoxizität verantwortlich sind. Irinotecan wird durch

Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert. SN-38 hemmt ca. tausendmal stärker als Irinotecan eine ausmenschlichen und Nagetier-Tumorzelllinien gereinigte Topoisomerase I.

ONIVYDE pegylated liposomal erhöhte in Tiermodellen die Plasmaspiegel von Irinotecan undverlängerte damit die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten SN-38 am Ort des Tumors.

NAPOLI-3:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxaliplatin,5-Fluorouracil und Leucovorin (NALIRIFOX) wurde in NAPOLI-3, einer randomisierten,multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, untersucht, die 770 Patienten mitmetastasiertem Adenokarzinom des Pankreas einschloss, die zuvor keine Chemotherapie zur

Behandlung von Metastasen erhalten hatten. Die Randomisierung wurde nach Region,

Lebermetastasen und ECOG-Leistungsstatus vorgenommen. Die Patienten wurden randomisiert (1:1)einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt:

NALIRIFOX: ONIVYDE pegylated liposomal 50mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten,gefolgt von einer intravenösen Infusion von Oxaliplatin 60 mg/m2 über 120 Minuten, gefolgt von

Leucovorin 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU intravenös 2 400 mg/m2 über 46

Stunden, verabreicht alle 2 Wochen.

Gem+NabP: Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 als intravenöse Infusion über 35 Minuten, gefolgt von

Gemcitabin 1 000 mg/m2 intravenös über 30 Minuten am 1., 8., und 15. Tag eines jeden 28-Tage

Zyklus.

Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28 Allel sind, erhielten die gleiche Dosis ONIVYDEpegylated liposomal (50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal) und wurden engmaschig auf ihre

Sicherheit überwacht.

Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, definiert gemäß RECIST V1.1, oder biszum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die Bewertungen des Tumorstatus wurden zu

Beginn (Baseline) und danach alle 8 Wochen vom Prüfarzt gemäß RECIST V1.1 durchgeführt.

Die wichtigsten Messgrößen für die Wirksamkeit waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS),progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und objektive Ansprechrate (Objective

Response Rate, ORR).

Demografische Ausgangsdaten und Patientencharakteristika waren: medianes Alter 65 Jahre(Altersbereich 20-85); 50 % waren 65 Jahre oder älter; 56 % männlich; 83 % weiß; 5 % asiatisch; 3 %schwarz oder afroamerikanisch; ECOG-Performance-Status war 0 bei 43 % oder 1 bei 57 % der

Patienten; 87 % Lebermetastasen.

NAPOLI-3 zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für den NALIRIFOX-

Arm gegenüber dem Gem+NabP-Arm gemäß der ursprünglichen Stratendefinition im statistischen

Analyseplan. Das mediane OS betrug 11,1 Monate (95% KI: 10,0, 12,1; HR 0,84 (95% KI: 0,71,0,99); p=0,04) für den NALIRIFOX-Arm und 9,2 Monate (95% KI: 8,3, 10,6) für den Gem+NabP-

Arm zum Zeitpunkt der finalen Analyse. Die Ergebnisse einer aktualisierten OS-Analyse sind in

Tabelle 5 und Abbildung 1 (OS) dargestellt.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie NAPOLI-3

NALIRIFOX Gem+NabP(N=383) (N=387)

Aktualisiertes Gesamtüberleben (OS), cut-off = 03. Oktober 2023

Anzahl Todesfälle, n (%) 328 (85,6) 345 (89,1)

Medianes OS (Monate) 11,1 9,2(95% Konfidenzintervall (KI)) (10,0; 12,1) (8,3; 10,6)

Hazard Ratio (95% KI) * 0,85 (0,73; 0,99)

Progressionsfreies Überleben (PFS), cut-off = 23. Juli 2022**

Tod oder Progression, n (%) 249 (65) 259 (67)

Medianes PFS (Monate) 7,4 5,6(95% Konfidenzintervall (KI)) (6,0; 7,7) (5,3; 5,8)

Hazard Ratio (95% KI) * 0,70 (0,59; 0,84)p-Wert † 0,0001

Objektive Ansprechrate (ORR), cut-off = 23. Juli 2022

ORR (95% KI) 41,8 (36,8; 46,9) 36,2 (31,4; 41,2)

CR, n (%) 1 (0,3) 1 (0,3)

PR, n (%) 159 (41,5) 139 (35,9)

NALIRIFOX Gem+NabP(N=383) (N=387)

NALIRIFOX= ONIVYDE pegylated liposomal +Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin;

Gem+NabP=Gemcitabin+Nab-Paclitaxel

*Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell nach ECOG-Performance-

Status, Region (Nordamerika, Ostasien und Rest der Welt) und Lebermetastasen

** Die Patienten wurden zensiert, wenn eine nachfolgende Krebstherapie eingeleitet oder die

Zustimmung zur Studie zurückgezogen wurde, oder wenn die Nachuntersuchungennicht mehr durchgeführt wurden, oder wenn 2 aufeinanderfolgende Tumorbeurteilungen verpasstwurden und danach ein Fortschreiten der Erkrankung oder der Tod eintrat.†Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.

Abkürzungen: CR=complete response, PR=partial response; KI=Konfidenzintervall

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve für das aktualisierte Gesamtüberleben, cut-off = 03. Oktober2023 in NAPOLI-3

NAPOLI-1:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE pegylated liposomal wurde in einer multinationalen,randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Studie (NAPOLI-1) untersucht, in der zwei

Behandlungsschemata für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas getestet wurden.

Die Patienten hatten eine dokumentierte Progression der Erkrankung nach Behandlung mit

Gemcitabin oder Gemcitabin-Kombinationstherapien. Die Studie beurteilte die klinische Wirksamkeitund Sicherheit einer ONIVYDE pegylated liposomal-Monotherapie bzw. von ONIVYDE pegylatedliposomal +5-FU/LV im Vergleich zu einem aktiven Kontrollarm mit 5-FU/LV.

Patienten, die in den ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV-Arm randomisiert wurden, erhieltenalle zwei Wochen ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90

Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2 400 mg/m2intravenös über 46 Stunden. Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Genotyp erhielten einegeringere Anfangsdosis ONIVYDE pegylated liposomal (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, die in den5-FU/LV-Arm randomisiert wurden, erhielten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines sechswöchigen

Zyklus Leucovorin 200 mg/m2 intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2 000 mg/m2 intravenösüber 24 Stunden. Patienten, die in die ONIVYDE pegylated liposomal-Monotherapie randomisiertwurden, erhielten alle 3 Wochen 100 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten.

Die wichtigsten Einschlusskriterien für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas inder klinischen Studie NAPOLI-1 waren ein Karnofsky-Index (Karnofsky Performance Status, KPS)von ≥ 70, ein normaler Bilirubinspiegel, ein Transaminaseanstieg um ≤ 2,5 x ULN bzw. ≤ 5 x ULNbei Patienten mit Lebermetastasen und ein Albuminwert von ≥ 3,0 g/dl.

Insgesamt wurden 417 Patienten in die Studienarme ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV(N=117), ONIVYDE pegylated liposomal-Monotherapie (N=151) und 5-FU/LV (N=149)randomisiert. Patientendemographie und Krankheitsmerkmale bei Studieneintritt waren zwischen allen

Studienarmen ausgewogen.

In der Intent-to-treat-Population (randomisiert) betrug das mediane Alter 63 Jahre (Altersbereich31-87 Jahre), 57 % waren Männer, 61 % waren Kaukasier und 33 % Asiaten. Zur Baseline betrug derdurchschnittliche Albuminwert 3,6 g/dl und der Karnofsky-Index 90-100 bei 55 % der Patienten. Die

Patienten zeigten folgende Krankheitsmerkmale: 68 % wiesen Lebermetastasen und 31 %

Lungenmetastasen auf, 12 % hatten zuvor keine Therapielinien bei metastasierter Erkrankung, 56 %hatten zuvor 1 Therapielinie bei metastasierter Erkrankung, 32 % hatten zuvor mindestens 2

Therapielinien bei Metastasen.

Die Patienten wurden bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu unzumutbarer Toxizitätbehandelt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall survival, OS). Zusätzliche

Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (Progression free survival, PFS) und objektive

Ansprechrate (Objective response rate, ORR). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Das

Gesamtüberleben ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie NAPOLI-1

ONIVYDE pegylatedliposomal +5-FU/LV 5-FU/LV(N = 117) (N = 119)

Gesamtüberleben1

Anzahl Todesfälle, n (%) 75 (64) 80 (67)

Medianes OS (Monate) 6,1 4,2(95 % Konfidenzintervall (KI)) (4,8; 8,9) (3,3; 5,3)

Hazard Ratio (95 % KI)3 0,67 (0,49-0,92)p-Wert4 0,0122

Progressionsfreies Überleben1,2

Tod oder Progression, n (%) 83 (71) 92 (77)

Medianes PFS (Monate) 3,1 1,5(95 % KI) (2,7; 4,2) (1,4; 1,8)

Hazard Ratio (95 % KI)3 0,56 (0,41-0,75)p-Wert4 0,0001

ONIVYDE pegylatedliposomal +5-FU/LV 5-FU/LV(N = 117) (N = 119)

Objektive Ansprechrate2

N 19 1

ORR (%) 16,2 0,895 % KI der Rate5 9,6; 22,9 0,0; 2,5

Differenz in der Rate (95 % KI)5 15,4 (8,5; 22,3)p-Wert6 < 0,00011 Median ist der Kaplan-Meier-Schätzer für die mediane Überlebenszeit2 Gemäß RECIST-Richtlinien, Version 1.1.3 Cox-Modell-Analyse4 Unstratifizierter Log-rank-Test5 Basierend auf Normalannäherung6 Exakter Test nach Fisher

Abkürzungen: 5-FU/LV=5-Fluorouracil/Leucovorin; KI=Konfidenzintervall

Abbildung 2: Kaplan-Meier Kurve für das Gesamtüberleben in NAPOLI-1

Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber nicht-liposomalem

Irinotecan wurde der Nutzen von ONIVYDE pegylated liposomal nicht nachgewiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ONIVYDE pegylated liposomal eine Freistellung vonder Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von Pankreaskrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Liposom-Einkapselung von Irinotecan verlängert die Zirkulation und begrenzt die Verteilung im

Verhältnis zu jenen von nicht-liposomalem Irinotecan.

Die Plasma-Pharmakokinetik von Irinotecan gesamt und SN-38 gesamt wurde bei 1058

Krebspatienten, die ONIVYDE pegylated liposomal als Monotherapie oder im Zuge einer

Kombinationschemotherapie in Dosen zwischen 35 und 155 mg/m² erhielten, anhand einerpopulationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von

Irinotecan gesamt und der SN-38-Analyten nach einer Anwendung von 70 mg/m²

ONIVYDE pegylated liposomal als Monotherapie oder als Teil einer Kombinationschemotherapie und50 mg/m2 im NALIRIFOX Regimen (ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU/LV) sind in

Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Zusammenfassung des geometrischen Mittels (geometrischer CV) Irinotecan gesamtund SN-38 gesamt

Anfangs Deskriptive Irinotecan gesamt SN-38 gesamtdosis Statistik Cmax AUCSS t1/2 Cmax AUCSS(mg/m2) [µg/ml] [Tag∙µg/ml] [Tag] [ng/ml] [Tag∙ng/ml]

N 360 360 360 360 360

Geometrisches 25,1 37,8 1,93 2,09 12,150* Mittel

Geometrischer 18,5 73,6 14 42,1 46,6

CV (%)

N 116 116 116 116 116

Geometrisches 29,0 46,6 1,91 2,50 14,570** Mittel

Geometrischer 17,6 60,3 8,4 57,3 45,0

CV (%)

AUCSS: Area under the plasma concentration curve at steady-state (Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve bei steady-state) für 2 Wochent1/2: Terminale Eliminationshalbwertszeit

Cmax = maximale Plasmakonzentration

CV = coefficient of variation (Variationskoeffizient)

* ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU/Leucovorin (NAPOLI-3)

** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/Leucovorin (NAPOLI-1)

Direkte Messungen von liposomalem Irinotecan zeigen, dass Irinotecan während der Zirkulation zu95 % im Liposom verkapselt bleibt. Nicht-liposomales Irinotecan zeigte ein größeres

Verteilungsvolumen (138 l/m2). Das Verteilungsvolumen von ONIVYDE pegylated liposomal ist 4 L(aus der pharmakokinetischen Analyse der Population ermittelt). Dies deutet darauf hin, dass

ONIVYDE pegylated liposomal größtenteils auf vaskuläre Flüssigkeit begrenzt ist.

ONIVYDE pegylated liposomal bindet sich nur unwesentlich an Plasmaproteine (< 0,44 % von

Irinotecan gesamt in ONIVYDE pegylated liposomal). Nicht-liposomales Irinotecan bindet sich mäßigan Plasmaproteine (30 % bis 68 %) und SN-38 bindet sich stark an menschliche Plasmaproteine(ungefähr 95 %).

Irinotecan, das aus der Liposom-Verkapselung freigesetzt wird, folgt einer ähnlichen

Verstoffwechselung wie bei nicht-liposomalem Irinotecan berichtet.

Irinotecan wird durch Carboxylesterasen-Enzyme in den aktiven Metaboliten SN-38 überführt.

In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Irinotecan, SN-38 und der Metabolit

Aminopentancarbonsäure (APC) die Cytochrom-P450-Isoenzyme nicht hemmen. SN-38 wirdanschließend in erster Linie von dem Enzym UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) zu einemglukuronidierten Metaboliten konjugiert. Die UGT1A1-Aktivität ist bei Personen mit genetischen

Polymorphismen, die die Enzymaktivität reduzieren, wie zum Beispiel dem UGT1A1*28-

Polymorphismus, reduziert. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter

Zusammenhang zwischen dem UGT1A1*28-Polymorphismus (7/7 homozygot (8%) vs. nicht 7/7homozygot) und der SN-38-Clearance festgestellt.

Die Disposition von ONIVYDE pegylated liposomal und nicht-liposomalem Irinotecan ist beim

Menschen noch nicht vollständig untersucht.

Nicht-liposomales Irinotecan wird zu 11 % bis 20 % über den Urin ausgeschieden; SN-38 zu < 1 %und SN-38-Glukuronid zu 3 %. Bei einer Anwendung von nicht-liposomalem Irinotecan an zwei

Patienten betrug nach einem Zeitraum von 48 Stunden die kumulative Ausscheidung von Irinotecanund seinen Metaboliten (SN-38 und SN-38-Glukuronid) über die Galle und den Urin ungefähr 25 %(100 mg/m2) bis 50 % (300 mg/m2).

Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

Die Kreatininclearance wurde nicht als eine signifikante Einflussgröße für die SN-38 Clearanceidentifiziert. Es lagen keine hinreichenden Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(ClKr < 30 ml/min) vor, um die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik beurteilen zu können (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Ineiner populationspharmakokinetischen Studie wurde ein erhöhter Bilirubinspiegel mit einerniedrigeren SN-38 Clearance assoziiert. Ein Bilirubinlevel von 1,14 mg/dl (95. Perzentile der

Gesamtpopulation) führt zu einer Erhöhung der SN-38 AUC um 32 % im Vergleich zum medianen

Bilirubinlevel von 0,44 mg/dl (von den 1055 Patienten, die in diesem Modell betrachtet wurden,hatten 54 Bilirubinlevel ≥ 1,14 mg/dl). Es liegen keine Daten zu Patienten mit einem Bilirubinlevelvon mehr als 2,8 mg/dl vor. Erhöhte ALT/AST-Konzentrationen hatten keinen Effekt auf die

SN-38 Gesamtkonzentration. Zu Patienten mit einem Gesamtbilirubin von mehr als 2 x ULN stehenkeine Daten zur Verfügung.

Die populationspharmakokinetische Analyse von Patienten im Alter von 20 bis 87 Jahren, von denen11 % in früheren Studien und 6,9 % in NAPOLI-3 ≥ 75 Jahre alt waren, weist darauf hin, dass das

Alter keine klinisch bedeutenden Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Irinotecan und SN-38hat.

Das Geschlecht erwies sich als signifikante Einflussgröße in der Analyse der pharmakokinetischen

Population mit einem Anstieg der Irinotecan AUC um 28 % und einem klinisch bedeutenden SN-38

AUC Anstieg von 38 % bei Frauen, wenn nicht an andere Einflussgrößen angepasst wurde.

Die Analyse der pharmakokinetischen Population zeigt, dass die Irinotecan AUC bei Teilnehmern mitasiatischer Herkunft um 32 % niedriger ist, was klinisch bedeutsam ist, als bei Teilnehmern anderer

Ethnien.

NAPOLI-3:

In der Expositions-Sicherheits-Analyse, die sich auf die Daten von 360 Probanden aus der NAPOLI-3-

Studie konzentriert, die mit 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-FU, LVund Oxaliplatin behandelt wurden, schien sich die Wahrscheinlichkeit für Diarrhoe vom Grad 3 undhöher oder Neutropenie vom Grad 3 oder höher bei zunehmender Exposition sowohl von Irinotecanals auch SN-38 zu erhöhen. Die Beziehung zwischen Exposition und Wirksamkeit erwies sich alsstatistisch nicht signifikant.

NAPOLI-1:

Die Analyse gepoolter Daten von 353 Patienten zeigte, dass bei einer höheren SN-38-Plasma-Cmax die

Wahrscheinlichkeit einer Neutropenie höher war. Bei einer höheren Plasma-Cmax von Irinotecangesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Diarrhoe höher.

In NAPOLI-1, waren höhere Plasmakonzentrationen von Irinotecan gesamt und SN-38 bei Patientenim ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV-Behandlungsarm mit längerem OS und PFS sowieeiner höheren ORR (objektive Ansprechrate) assoziiert.

In Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden waren die

Zielorgane der Toxizität der Gastrointestinaltrakt und das hämatologische System. Die Intensitätdieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel. Der NOAEL-Wert bei Ratten und Hunden nachintravenöser Infusion von ONIVYDE pegylated liposomal über 90 Minuten einmal alle 3 Wochenüber einen Zeitraum von 18 Wochen betrug 155 mg/m2.

In pharmakologischen Sicherheitsstudien bei Hunden hatte ONIVYDE pegylated liposomal in Dosenvon bis zu 18 mg/kg oder 360 mg/m2 keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären,hämodynamischen, elektrokardiographischen oder respiratorischen Parameter. In den Mehrfachdosis-

Toxizitätsstudien an Ratten gab es keine Befunde, die auf eine Toxizität im Zusammenhang mit dem

ZNS hinweisen.

Genotoxische Wirkung und karzinogenes Potenzial

Mit ONIVYDE pegylated liposomal wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt.

Nicht-liposomales Irinotecan und SN-38 erwiesen sich im In-vitro-Chromosomenaberrationstest bei

CHO-Zellen sowie im In-vivo-Mikronukleustest bei Mäusen als genotoxisch. Bei anderen klinischen

Studien mit Irinotecan hat sich jedoch im Ames-Test kein mutagenes Potential gezeigt.

Mit ONIVYDE pegylated liposomal wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Bei

Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal pro Woche eine maximale Dosis vonnicht-liposomalem Irinotecan von 150 mg/m² erhielten, wurden 91 Wochen nach Ende der

Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore berichtet. Unter diesen Bedingungen bestand einesignifikante lineare Tendenz bei der Dosis für die kombinierte Inzidenz von Polypen des Uterushornesdes Endometriumstroma und Sarkomen des Endometriumstroma. Aufgrund des Wirkmechanismus gilt

Irinotecan als potenziell karzinogen.

Mit ONIVYDE pegylated liposomal wurden keine Studien zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Nicht-liposomales Irinotecan erwies sich bei Ratten und Kaninchen in Dosierungen unterhalb dertherapeutischen Dosis für Menschen als teratogen. Jungtiere von behandelten Ratten und mit externen

Anomalitäten zeigten eine verminderte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtierennicht beobachtet. Bei trächtigen Ratten verringerte sich das Gewicht der Plazenta und die

Nachkommen zeigten eine verminderte fetale Lebensfähigkeit sowie vermehrte

Verhaltensauffälligkeiten.

Nicht-liposomales Irinotecan führte nach täglichen Mehrfachdosen von 20 mg/kg bzw. 0,4 mg/kg zu

Atrophien der Fortpflanzungsorgane von Männchen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. Diese

Wirkungen waren nach Beenden der Behandlung reversibel.

Vesikelbildende Lipide

Colfoscerilstearat (DSPC)

Cholesterolα-{2-[1,2-Distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl}-ω-methoxypoly(oxyethylen)-2000(MPEG-2000-DSPE)

Sucrosofat2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethansulfonsäure (HEPES Puffer)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

ONIVYDE pegylated liposomal darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mitanderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionsdispersion wurde bei 15 - 25 °Cfür bis zu 6 Stunden oder im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar verwendet werden. Wenn es nichtunmittelbar verwendet wird, liegen die Lagerungsdauer und -bedingungen nach dem Öffnen in der

Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit grauem Chlorbutyl-Stopfen und Aluminium-Versiegelung mit

Flip-off-Schnappdeckel; sie enthält 10 ml Konzentrat.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

ONIVYDE pegylated liposomal ist ein cytotoxisches Arzneimittel und sollte mit Vorsicht gehandhabtwerden. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird bei der Handhabungoder Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal empfohlen. Wenn die Dispersion mit der Hautin Berührung kommt, die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen. Wenn die Dispersionmit Schleimhäuten in Berührung kommt, diese sofort gründlich mit Wasser spülen. Schwangere

Mitarbeiter sollten ONIVYDE pegylated liposomal aufgrund der cytotoxischen Eigenschaften des

Arzneimittels nicht handhaben.

Vorbereitung der Dispersion und Verabreichung

ONIVYDE pegylated liposomal wird als sterile liposomale Dispersion mit einer Konzentration von4,3 mg/ml geliefert und muss vor Anwendung unter Verwendung einer Nadel mit einer Stärke vonhöchstens 21 Gauge verdünnt werden. Mit einer 5%igen Glucoselösung oder isotonischen

Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke soweit verdünnen, dass die entsprechende Dosis

ONIVYDE pegylated liposomal in einem endgültigen Volumen von 500 ml gelöst ist. Die verdünnte

Dispersion vorsichtig durch Umdrehen mischen. Die verdünnte Dispersion ist klar bis leicht weiß bisleicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikeln.

In der Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas,sollte ONIVYDE pegylated liposomal vor Oxaliplatin verabreicht werden, gefolgt von LV, gefolgtvon 5-FU.

Bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas,deren Erkrankung unter einer Gemcitabin-basierten Therapie fortgeschritten ist, muss ONIVYDEpegylated liposomal vor LV verabreicht werden, gefolgt von 5-FU. ONIVYDE pegylated liposomaldarf nicht als Bolusinjektion oder unverdünnte Dispersion verabreicht werden.

Die Vorbereitung der Infusion muss unter sterilen Bedingungen erfolgen. ONIVYDE pegylatedliposomal ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Es sollte darauf geachtet werden, dass ein Extravasat vermieden wird, und die Infusionsstelle sollte auf

Anzeichen einer Entzündung überwacht werden. Sollte es zu einem Extravasat kommen, wirdempfohlen, die Stelle mit isotonischer Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke und/odersterilem Wasser zu spülen und mit Eis zu kühlen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Les Laboratoires Servier50, rue Carnot92284 Suresnes cedex

Frankreich

EU/1/16/1130/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Oktober 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Juli 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.