Merkblatt ONGLYZA 5mg filmtabletten

Onglyza 2,5 mg Filmtabletten

Onglyza 5 mg Filmtabletten

Onglyza 2,5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 2,5 mg Saxagliptin (als Hydrochlorid).

Onglyza 5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Saxagliptin (als Hydrochlorid).

Jede Tablette enthält 99 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Onglyza 2,5 mg Filmtabletten

Onglyza 2,5 mg Tabletten sind blassgelbe bis hellgelbe, bikonvexe, runde Filmtabletten mit dem

Aufdruck '2.5“ auf der einen und '4214“ auf der anderen Seite in blauer Tinte.

Onglyza 5 mg Filmtabletten

Onglyza 5 mg Tabletten sind pinkfarbene, bikonvexe, runde Filmtabletten mit dem Aufdruck '5“ aufder einen und '4215“ auf der anderen Seite in blauer Tinte.

Onglyza ist bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in Ergänzung zu einer Diät und

Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle indiziert:

* Als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Kontraindikationenungeeignet ist.

* In Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes einschließlich Insulin,wenn diese den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1bezüglich vorhandener Daten für verschiedene Kombinationen).

Die empfohlene Dosis von Onglyza ist 5 mg einmal täglich. Wenn Onglyza in Kombination mit

Insulin oder einem Sulfonylharnstoff angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oderdes Sulfonylharnstoffs erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Saxagliptin in einer oralen Tripeltherapie mit Metformin undeinem Thiazolidindion ist nicht belegt.

Eine Dosisanpassung, die sich allein auf das Alter bezieht, wird nicht empfohlen (siehe auch

Abschnitte 5.1 und 5.2).

Für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz oder für Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz, dieeine GFR ≥ 45 ml/min haben, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz, die eine GFR < 45 ml/min haben, und bei Patienten mitschwerer Niereninsuffizienz sollte die Dosis auf 2,5 mg einmal täglich reduziert werden.

Onglyza wird für hämodialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renaldisease, ESRD) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Da die Dosis, basierend auf der Nierenfunktion, auf 2,5 mg begrenzt werden sollte, wird eine

Kontrolle der Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung empfohlen, und danach sollten im Rahmenvon Routineuntersuchungen weitere Kontrollen der Nierenfunktion in regelmäßigen Abständenstattfinden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Für Patienten mit leichter oder mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Saxagliptin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienzangewendet werden und wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienzempfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirksamkeit von Onglyza bei Kindern im Alter von 10 bis < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Daherwird die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Saxagliptin nicht empfohlen. Die derzeitverfügbaren Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben. Onglyza wurde bei Kindernunter 10 Jahren nicht untersucht.

Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit zu jeder Tageszeit eingenommen werden. Die

Tabletten dürfen nicht geteilt oder durchgeschnitten werden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt.

Die Einnahme der doppelten Dosis an einem Tag sollte vermieden werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder Vorgeschichte einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion gegenirgendeinen Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP4)-Inhibitor, einschließlich einer anaphylaktischen Reaktion,anaphylaktischem Schock und Angioödem (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Onglyza sollte nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder zur Behandlungeiner diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Onglyza ist kein Ersatz für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten.

Die Anwendung von DPP4-Inhibitoren wurde mit dem Risiko für das Auftreten einer akuten

Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptomeeiner akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, starke Abdominalschmerzen. Besteht

Verdacht auf eine Pankreatitis, muss Onglyza abgesetzt werden. Wenn eine akute Pankreatitisbestätigt wird, darf die Behandlung mit Onglyza nicht wieder aufgenommen werden. Bei Patientenmit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung von Saxagliptin sind Nebenwirkungen von akuter

Pankreatitis spontan berichtet worden.

Für Patienten mit einer GFR < 45 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 2,5 mg einmal täglich.

Saxagliptin wird für die Anwendung bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz (ESRD) nicht empfohlen. Eine Kontrolle der Nierenfunktion wird vor Beginn der

Behandlung mit Onglyza empfohlen, und danach sollten im Rahmen von Routineuntersuchungenweitere Kontrollen in regelmäßigen Abständen stattfinden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Saxagliptin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz angewendet werden undwird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen Hypoglykämien verursachen

Sulfonylharnstoffe und Insulin sind bekannt dafür, Hypoglykämien auszulösen. Um das Risiko einer

Hypoglykämie zu verringern, kann es erforderlich sein, die Sulfonylharnstoff- oder Insulin-Dosis bei

Kombination mit Onglyza zu reduzieren.

Onglyza darf nicht bei Patienten angewendet werden, die schon einmal eine schwere

Überempfindlichkeitsreaktion gegen einen Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP4) Inhibitor hatten (siehe

Abschnitt 4.3).

Im Rahmen der Erfahrungen seit Markteinführung, einschließlich Spontanberichten und klinischen

Studien, wurden folgende Nebenwirkungen während der Anwendung von Saxagliptin gemeldet:

schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich einer anaphylaktischen Reaktion,anaphylaktischem Schock und Angioödem. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktiongegen Saxagliptin vermutet wird, muss Onglyza abgesetzt werden. Andere potenzielle Ursachen fürdas Ereignis sind zu bewerten und eine alternative Diabetes-Behandlung ist einzuleiten (siehe

Abschnitt 4.8).

In nicht-klinischen toxikologischen Studien wurden ulzerative und nekrotisierende Hautläsionen an

Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Studien wurde keine erhöhte

Inzidenz von Hautläsionen beobachtet. Nach Markteinführung wurde Hautausschlag in der

DPP4-Inhibitor-Klasse beschrieben. Hautausschlag ist zudem als Nebenwirkung von Onglyza bekannt(siehe Abschnitt 4.8). Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich

Blasenbildung, Ulzera und Hautausschlag, wie es bei der Betreuung diabetischer Patienten Routine ist,empfohlen.

Für die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren, einschließlich Saxagliptin, wurden nach Markteinführung

Fälle von bullösem Pemphigoid berichtet, die eine Hospitalisierung erforderlich machten. In denberichteten Fällen sprachen die Patienten typischerweise auf eine topische oder systemischeimmunsuppressive Behandlung sowie das Absetzen des DPP-4-Inhibitors an. Wenn ein Patientwährend der Behandlung mit Saxagliptin Blasen oder Erosionen entwickelt und ein bullöses

Pemphigoid vermutet wird, sollte dieses Arzneimittel abgesetzt und erwogen werden, den Patientenfür die Behandlung und Diagnose an einen Dermatologen zu überweisen (siehe Abschnitt 4.8).

Erfahrungen bei Patienten der NYHA-Klassen III-IV sind noch immer limitiert. In der SAVOR-Studiewurde ein geringer Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit

Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl ein kausaler

Zusammenhang nicht festgestellt werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Eine Zusatzanalyse wies nichtauf einen unterschiedlichen Effekt bezüglich der NYHA-Klassen hin. Vorsicht ist geboten, wenn

Onglyza bei Patienten angewendet wird, die bekannte Risikofaktoren für eine Hospitalisierungaufgrund von Herzinsuffizienz haben, wie zum Beispiel Herzinsuffizienz oder mäßige bis schwere

Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer

Herzinsuffizienz informiert und angehalten werden, derartige Symptome umgehend zu berichten.

In Bezug auf DPP4-Inhibitoren wurde nach Markteinführung über Gelenkschmerzen berichtet, dieauch stark sein können (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten verspürten eine Linderung der Symptomenach Absetzen des Arzneimittels und bei einigen Patienten traten die Symptome bei erneuter

Einnahme desselben oder eines anderen DPP4-Inhibitors wieder auf. Nach Beginn der Behandlungkönnen die Symptome rasch oder erst nach einer längeren Behandlungsdauer einsetzen. Sollte sich ein

Patient mit starken Gelenkschmerzen vorstellen, sollte die Weiterführung der Behandlung individuellbeurteilt werden.

Immunsupprimierte Patienten, z. B. Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben,oder Patienten, bei denen das humane Immunschwächesyndrom diagnostiziert wurde, wurden imklinischen Programm von Onglyza nicht untersucht. Daher ist das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilvon Saxagliptin bei diesen Patienten nicht bekannt.

Die Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital,

Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Onglyza reduzieren (siehe

Abschnitt 4.5).

Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für klinischrelevante Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln gering ist.

Saxagliptin wird hauptsächlich über Cytochrom-P450 3A4/5 (CYP3A4/5) verstoffwechselt.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin und CYP3A4/5-Induktoren mit Ausnahme von

Rifampicin (wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital und Phenytoin) wurde nicht untersuchtund kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Saxagliptin und einer erhöhten Konzentrationseines Hauptmetaboliten führen. Die Blutzuckerkontrolle sollte sorgfältig bewertet werden, wenn

Saxagliptin gleichzeitig mit starken CYP3A4/5-Induktoren angewendet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin mit dem mäßigen CYP3A4/5-Inhibitor Diltiazemerhöhte die Cmax von Saxagliptin um 63 % bzw. die AUC um das 2,1-Fache. Die entsprechenden

Werte für den aktiven Metaboliten wurden dabei um 44 % bzw. 34 % gesenkt.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin und dem starken CYP3A4/5-Inhibitor Ketoconazolerhöhte die Cmax von Saxagliptin um 62 % bzw. die AUC um das 2,5-Fache. Die entsprechenden

Werte für den aktiven Metaboliten wurden dabei um 95 % bzw. 88 % gesenkt.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin mit dem starken CYP3A4/5-Induktor Rifampicinreduzierte die Cmax von Saxagliptin um 53 % und die AUC um 76 %. Der Anteil des aktiven

Metaboliten und die Hemmung der Plasma-DPP4-Aktivität wurden innerhalb des Dosierungsintervallsdurch Rifampicin nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

In in-vitro-Studien wirkten Saxagliptin und sein Hauptmetabolit weder als Inhibitor von CYP1A2,2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 bzw. 3A4 noch als Induktor von CYP1A2, 2B6, 2C9 bzw. 3A4.

In Studien mit gesunden Probanden wurde weder die Pharmakokinetik von Saxagliptin noch die seines

Hauptmetaboliten durch Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Omeprazol,

Antazida oder Famotidin signifikant verändert. Weiterhin wurde die Pharmakokinetik von Metformin,

Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, den wirksamen Bestandteilen eines kombiniertenoralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol und Norgestimat), Diltiazem bzw. Ketoconazol durch

Saxagliptin nicht signifikant verändert.

Die Auswirkungen von Rauchen, Diäten, pflanzlichen Mitteln und Alkoholgenuss auf die

Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht explizit untersucht.

Die Anwendung von Saxagliptin wurde bei Schwangeren nicht untersucht. Tierexperimentelle Studienhaben bei hohen Dosen Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risikofür den Menschen ist nicht bekannt. Onglyza sollte während der Schwangerschaft nicht verwendetwerden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Ob Saxagliptin beim Menschen in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Tierexperimentelle

Studien haben eine Ausscheidung von Saxagliptin und/oder Metabolit in die Milch gezeigt. Ein Risikofür den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob mit dem Stillen aufgehört oder die Behandlung abgesetzt wird. Bei der Entscheidung mussder Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter berücksichtigtwerden.

Die Wirkung von Saxagliptin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Wirkungen aufdie Fertilität wurden bei hohen Dosen, die zu offensichtlichen Anzeichen von Toxizität führten (siehe

Abschnitt 5.3), an männlichen und weiblichen Ratten beobachtet.

Onglyza hat möglicherweise einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Beim Fahren oder beim Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass in Zusammenhang mit

Saxagliptin in Studien über Schwindel berichtet wurde. Des Weiteren sollten Patienten auf das Risikoeiner Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden, wenn Onglyza in Kombination mit anderen

Antidiabetika angewendet wird, die bekanntermaßen eine Hypoglykämie verursachen können (z. B.

Insulin, Sulfonylharnstoffe).

In Placebo-kontrollierten Studien sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei  5 %der mit Onglyza 5 mg behandelten Patienten und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patientenberichtet wurden, Infektionen der oberen Atemwege (7,7 %), Harnwegsinfektionen (6,8 %) und

Kopfschmerzen (6,5 %).

4148 Patienten mit Typ-2-Diabetes, darunter 3021 mit Onglyza behandelte Patienten, wurden zur

Untersuchung der Wirkungen von Saxagliptin auf die Blutzuckerkontrolle in sechs doppelblinden,kontrollierten klinischen Studien zu Sicherheit und Wirksamkeit randomisiert. In randomisierten,kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien (einschließlich Erfahrungen im Rahmen der

Entwicklung und nach Markteinführung) wurden über 17 000 Typ-2-Diabetes-Patienten mit Onglyzabehandelt.

In einer gepoolten Analyse von 1681 Patienten mit Typ-2-Diabetes, darunter 882 mit Onglyza 5 mgbehandelte Patienten, die in fünf doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Sicherheits- und

Wirksamkeitsstudien zur Untersuchung der Wirkungen von Saxagliptin auf die Blutzuckerkontrollerandomisiert wurden, wurde eine vergleichbare Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei

Patienten, die mit Saxagliptin 5 mg behandelt wurden, und bei Patienten, die Placebo erhielten,festgestellt. Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen war bei Patienten, die mit

Saxagliptin 5 mg behandelt wurden, höher als bei jenen, die Placebo erhielten (3,3 % im Vergleich zu1,8 %).

Die Nebenwirkungen, die bei  5 % der mit Saxagliptin 5 mg behandelten Patienten und häufiger alsbei mit Placebo behandelten Patienten berichtet wurden, oder die, die bei  2 % der mit Saxagliptin5 mg behandelten Patienten und die  1 % häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten im

Rahmen einer gepoolten Analyse von fünf Studien zur Blutzuckerkontrolle plus einer weiterenaktiv-kontrollierten Studie zur initialen Kombination mit Metformin berichtet wurden, sind in

Tabelle 1 aufgeführt.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Bei der

Bewertung wurden folgende Häufigkeitsklassen zugrunde gelegt: sehr häufig ( 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse aus klinischen Studienund nach Markteinführung

Systemorganklasse Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Behandlungsregime

Nebenwirkung

Saxagliptinals Add-on

Saxagliptin mitmit einem Saxagliptin Metformin

Saxagliptin Saxagliptin Sulfonyl- mit einem und einem

Monothera- mit harnstoff Thiazolidin- Sulfonylharn-pie Metformin1 (Glibenclamid dion stoff)

Infektionen undparasitäre

Erkrankungen

Infektion der oberen Häufig Häufig Häufig Häufig

Atemwege

Harnwegsinfektion Häufig Häufig Häufig Häufig

Gastroenteritis Häufig Häufig Häufig Häufig

Sinusitis Häufig Häufig Häufig Häufig

Nasopharyngitis Häufig2

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlich- Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlichkeitsreaktionen†‡

Anaphylaktische Selten Selten Selten Selten

Reaktioneneinschließlichanaphylaktischem

Schock†‡

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun

- gen

Hypoglykämie Sehr häufig3

Systemorganklasse Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Behandlungsregime

Nebenwirkung

Dyslipidämie Gelegentlich

Hypertriglycerid- Gelegentlichämie

Erkrankungen des

Nervensystems

Schwindel Häufig Häufig

Kopfschmerz Häufig Häufig Häufig Häufig

Erkrankungen des

Gastrointestinal-trakts

Bauchschmerzen† Häufig Häufig Häufig Häufig

Durchfall4 Häufig Häufig Häufig Häufig

Dyspepsie Häufig

Flatulenz Häufig

Gastritis Häufig

Übelkeit† Häufig Häufig Häufig Häufig

Erbrechen Häufig Häufig Häufig Häufig

Pankreatitis† Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Obstipation† Nicht Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht Nicht bekanntbekannt bekannt

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellge-webes

Hautausschlag† Häufig Häufig Häufig

Dermatitis† Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Pruritus† Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Urtikaria† Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Angioödem†‡ Selten Selten Selten Selten

Bullöses Nicht Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht Nicht bekannt

Pemphigoid† bekannt bekannt

Skelettmuskula-tur-, Bindegewebs-und Knochener-krankungen

Arthralgie* Gelegentlich

Myalgie5 Häufig

Erkrankungen der

Geschlechtsorganeund der

Brustdrüse

Erektile Gelegentlich

Dysfunktion

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Erschöpfung Häufig Gelegentlich Häufig

Periphere Ödeme Häufig1Schließt Saxagliptin sowohl in der Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin als auch in der initialen

Kombination mit Metformin ein.2Nur in der initialen Kombinationstherapie.

3Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo. Die Häufigkeit nachgewiesener Hypoglykämienmit Onglyza 5 mg (0,8 %) und Placebo (0,7 %) wurde als 'gelegentlich“ angegeben.4Die Häufigkeit von Durchfällen betrug 4,1 % (36/882) in der Saxagliptin-5-mg-Gruppe und 6,1 % (49/799) inder Placebo-Gruppe.5In der initialen Kombination mit Metformin wurde Myalgie gelegentlich berichtet.†Nebenwirkungen wurden durch Überwachung nach Markteinführung identifiziert.‡Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

*Auch im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ergebnisse der SAVOR-Studie

Die SAVOR-Studie schloss 8240 Patienten ein, die mit Onglyza 5 mg oder 2,5 mg einmal täglichbehandelt wurden, sowie 8173 Patienten, die Placebo erhielten. In dieser Studie war die

Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Patienten, die mit Onglyza behandelt wurden,ähnlich der von Placebo (72,5 % bzw. 72,2 %).

Die Häufigkeit von gesicherten Pankreatitis-Ereignissen betrug in der Intent-to-Treat-Populationsowohl bei den Patienten, die mit Onglyza behandelt wurden, als auch bei den mit Placebobehandelten Patienten 0,3 %.

Die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen betrug sowohl bei den mit Onglyza als auch beiden mit Placebo behandelten Patienten 1,1 %.

Die Gesamthäufigkeit der berichteten Hypoglykämiefälle (aufgezeichnet in täglichen

Patiententagebüchern) betrug 17,1 % bei den mit Onglyza behandelten Patienten und 14,8 % bei denmit Placebo behandelten Patienten. Während der Behandlung war der Prozentsatz an Patienten mitberichteten schweren Hypoglykämie-Ereignissen (definiert als Ereignis, bei dem Hilfe von eineranderen Person erforderlich war) in der Saxagliptin-Gruppe größer als in der Placebo-Gruppe (2,1 %bzw. 1,6 %). Das erhöhte Risiko der gesamten Hypoglykämiefälle sowie der schweren

Hypoglykämiefälle, das in der mit Saxagliptin behandelten Gruppe beobachtet wurde, trathauptsächlich bei Personen auf, die zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoff behandelt wurden. Es tratnicht bei Personen auf, die zu Studienbeginn mit einer Insulin- oder Metformin-Monotherapiebehandelt wurden. Das erhöhte Risiko der gesamten und der schweren Hypoglykämiefälle wurdehauptsächlich bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert < 7 % beobachtet.

Über eine erniedrigte Lymphozytenanzahl wurde bei 0,5 % der mit Onglyza behandelten Patientenund bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz trat häufiger in der Saxagliptin-Gruppe (3,5 %)als in der Placebo-Gruppe (2,8 %) auf, mit einer nominal statistischen Signifikanz zugunsten von

Placebo [Hazard Ratio (HR) = 1,27; 95 % Konfidenzintervall (KI) 1,07; 1,51; p = 0,007]. Siehe auch

Abschnitt 5.1.

Als Hypoglykämie-Ereignisse wurden alle Berichte über eine Hypoglykämie gewertet; einegleichzeitige Glucose-Messung war nicht erforderlich.

Im Rahmen der Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff betrug die

Gesamthäufigkeit berichteter Hypoglykämien 10,1 % für Onglyza 5 mg und 6,3 % für Placebo.

Im Rahmen der Add-on-Therapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin) betrug die Gesamthäufigkeitberichteter Hypoglykämien 18,4 % für Onglyza 5 mg und 19,9 % für Placebo.

Untersuchungen

In allen klinischen Studien war die Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Ereignissen in

Bezug auf Labor-Parameter bei Patienten, die Saxagliptin 5 mg bzw. Placebo erhielten, ähnlich. Eswurde eine leichte Abnahme der absoluten Anzahl an Lymphozyten beobachtet. In der

Placebo-kontrollierten gepoolten Analyse wurde, ausgehend von einer mittleren absoluten

Lymphozytenzahl von etwa 2200 Zellen/µl, eine mittlere Abnahme von etwa 100 Zellen/µl in Relationzu Placebo beobachtet. Die mittlere absolute Anzahl an Lymphozyten blieb stabil bei einer täglichen

Anwendung über eine Behandlungsdauer bis zu 102 Wochen. Die Abnahme der Lymphozytenzahlwar nicht mit klinisch relevanten Nebenwirkungen verbunden. Die klinische Signifikanz dieser

Abnahme der Lymphozytenzahl im Verhältnis zu Placebo ist nicht bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer täglichen oralen Dosis bis zu 400 mg über 2 Wochen (entspricht dem 80-Fachen derempfohlenen Dosis) wurde für Onglyza kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall oderauf die Herzfrequenz festgestellt. Falls eine Überdosierung erfolgt, sollte in Abhängigkeit vomklinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlungsmaßnahme erfolgen.

Saxagliptin und sein Hauptmetabolit können mittels Hämodialyse eliminiert werden (23 % der Dosisüber 4 Stunden).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4)-Inhibitoren,

ATC-Code: A10BH03

Saxagliptin ist ein hoch potenter (Ki-Wert: 1,3 nM), selektiver, reversibler, kompetitiver

DPP-4-Inhibitor. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Saxagliptin zu einer24-stündigen Hemmung der DPP-4-Enzym-Aktivität. Nach einer oralen Glucoseapplikation führtediese DPP-4-Inhibition zu einem 2- bis 3-fachen Anstieg der Konzentration von aktiven

Inkretinhormonen, einschließlich des glucagon-like-peptide 1 (GLP-1) und desglucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), zu einer Abnahme der Glucagonkonzentrationund zu einer erhöhten Sensitivität der glucoseabhängigen Beta-Zellen, die zu höheren Insulin- und

C-Peptid-Konzentrationen führte. Der Anstieg der Insulinausschüttung durch die pankreatischen

Beta-Zellen und die Abnahme der Glucagonausschüttung durch die pankreatischen Alpha-Zellenwaren verbunden mit niedrigeren Nüchtern-Glucosekonzentrationen und einem geringeren

Blutzuckeranstieg nach einer oralen Glucoseapplikation bzw. einer Mahlzeit. Saxagliptin verbessertdie Blutzuckerkontrolle, indem es die Nüchtern- und die postprandialen Glucosekonzentrationen bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus senkt.

In randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien (einschließlich Erfahrungen im

Rahmen der Entwicklung und nach Markteinführung) wurden über 17 000 Typ-2-Diabetes-Patientenmit Saxagliptin behandelt.

Zur Bewertung der Wirkung von Onglyza auf die Blutzuckerkontrolle wurden in 6 doppelblinden,kontrollierten Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit insgesamt 4148 Typ-2-Diabetiker randomisiert,von denen 3021 Patienten mit Saxagliptin behandelt wurden. Eine einmal tägliche Behandlung mit

Saxagliptin 5 mg führte zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung der

Hämoglobin-A1c-Werte (HbA1c), der Nüchtern-Plasmaglucosewerte (fasting plasma glucose, FPG)und der postprandialen Glucosewerte (postprandial glucose, PPG) im Vergleich zu Placebo in der

Monotherapie, in der Kombination mit Metformin (in der initialen Therapie oder in der

Add-on-Kombinationstherapie), in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und in Kombination miteinem Thiazolidindion (siehe Tabelle 2). Eine ersichtliche Veränderung des Körpergewichts unter

Saxagliptin konnte ebenfalls nicht festgestellt werden. Eine Senkung des HbA1c wurde in allen

Subgruppen beobachtet, einschließlich Geschlecht, Alter, Rasse und Body-Mass-Index (BMI). Höhere

HbA1c-Ausgangswerte waren unter Saxagliptin mit einer größeren adjustierten mittleren Veränderungdes HbA1c bezogen auf den Ausgangswert assoziiert.

Saxagliptin in der Monotherapie

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Saxagliptin bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus wurden zwei doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien über 24 Wochendurchgeführt. In beiden Studien führte eine einmal tägliche Einnahme von Saxagliptin zu signifikanten

Verbesserungen der HbA1c-Werte (siehe Tabelle 2). Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch zweinachfolgende, 24-wöchige, regionale (asiatische) Monotherapie-Studien bestätigt, die

Saxagliptin 5 mg mit Placebo verglichen.

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in einer Add-on-Kombination mit

Metformin wurde eine Placebo-kontrollierte Studie über 24 Wochen bei Patienten mit unzureichender

Blutzuckerkontrolle (HbA1c 7-10 %) unter einer Monotherapie mit Metformin durchgeführt.

Saxagliptin (n=186) führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-, FPG- und PPG-Werte im

Vergleich zu Placebo (n=175). Die Verbesserungen der HbA1c-, PPG- und FPG-Werte nach einer

Behandlung mit Saxagliptin 5 mg plus Metformin blieben bis Woche 102 erhalten. Die Veränderungder HbA1c-Werte mit Saxagliptin 5 mg plus Metformin (n=31) im Vergleich zu Placebo plus

Metformin (n=15) betrug -0,8 % in Woche 102.

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu einem

Sulfonylharnstoff (SU) in der Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombination mit Metformin(428 Patienten) verglichen mit einem Sulfonylharnstoff (Glipizid, 5 mg nach Bedarf titriert bis auf20 mg, mittlere Dosis 15 mg) in Kombination mit Metformin (430 Patienten) wurde eine 52-wöchige

Studie mit 858 Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin allein (HbA1c6,5 -10 %) durchgeführt. Die mittlere Metformin-Dosis betrug ungefähr 1900 mg in jeder

Behandlungsgruppe. Nach 52 Wochen wiesen die Saxagliptin- und Glipizid-Gruppen in der

Per-Protocol-Analyse ähnliche mittlere Reduktionen des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswertauf (-0,7 % bzw. -0,8 %, mittlerer HbA1c-Ausgangswert in beiden Gruppen 7,5 %). Die

Intent-to-Treat-Analyse lieferte übereinstimmende Ergebnisse. Die Reduktion des FPG-Wertes war inder Saxagliptin-Gruppe etwas geringer, und es gab mehr Abbrüche (3,5 % vs. 1,2 %) aufgrundmangelnder Wirksamkeit basierend auf den FPG-Kriterien während der ersten 24 Wochen der Studie.

Saxagliptin führte ebenfalls zu einem signifikant geringeren Anteil an Patienten mit Hypoglykämie,3 % (19 Ereignisse bei 13 Patienten) vs. 36,3 % (750 Ereignisse bei 156 Patienten) bei Glipizid.

Patienten, die mit Saxagliptin behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu einer Gewichtszunahme bei

Patienten, die Glipizid erhielten, eine signifikante Gewichtsreduktion gegenüber dem Ausgangswertauf (-1,1 vs. +1,1 kg).

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu Sitagliptin in der

Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombination mit Metformin(403 Patienten) verglichen mit Sitagliptin 100 mg in Kombination mit Metformin (398 Patienten)wurde eine 18-wöchige Studie mit 801 Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter

Metformin allein durchgeführt. Nach 18 Wochen war Saxagliptin gegenüber Sitagliptin hinsichtlichder mittleren Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert sowohl in der

Per-Protocol-Analyse als auch dem vollständigen Analysensatz nicht-unterlegen (non-inferior). In derprimären Per-Protocol-Analyse betrugen die Reduktionen des HbA1c-Wertes gegenüber dem

Ausgangswert für Saxagliptin bzw. Sitagliptin -0,5 % (Mittelwert und Median) und -0,6 %(Mittelwert und Median). Im konfirmatorischen, vollständigen Analysensatz betrugen die mittleren

Reduktionen -0,4 % und -0,6 % für Saxagliptin bzw. Sitagliptin mit medianen Reduktionen von -0,5 % in beiden Gruppen.

Saxagliptin in Kombination mit Metformin als initiale Therapie

Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombination mit Metformin als initiale

Kombinationstherapie bei zuvor unbehandelten Patienten zu bewerten, deren Blutzucker nurunzureichend kontrolliert werden konnte (HbA1c 8-12 %), wurde eine Studie über 24 Wochendurchgeführt. Die initiale Kombinationstherapie mit Saxagliptin 5 mg plus Metformin (n=306) führtezu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-, der FPG- und der PPG-Werte im Vergleich sowohl zur

Initialtherapie mit Saxagliptin allein (n=317) als auch zur Initialtherapie mit Metformin allein (n=313).

Auf Basis der HbA1c-Ausgangswerte konnte eine Reduktion der HbA1c-Werte bis zur Woche 24 inallen ausgewerteten Subgruppen, definiert nach HbA1c-Ausgangswerten, beobachtet werden, wobeieine höhere Reduktion bei Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten  10 % (siehe Tabelle 2) beobachtetwurde. Die Verbesserungen der HbA1c-, PPG- und FPG-Werte nach initialer Therapie mit Saxagliptin5 mg plus Metformin blieben bis Woche 76 erhalten. Die Veränderung des HbA1c-Wertes unter

Saxagliptin 5 mg plus Metformin (n=177) betrug -0,5 % in Woche 76 verglichen mit Metformin plus

Placebo (n=147).

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Glibenclamid

Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Glibenclamid bei Patientenzu bewerten, deren Blutzuckerkontrolle bei Studienbeginn unter einer sub-maximalen Dosis von

Glibenclamid allein unzureichend war (HbA1c 7,5-10 %), wurde eine Placebo-kontrollierte,24-wöchige Add-on-Studie durchgeführt. Die Kombinationstherapie von Saxagliptin mit einer fixenmittleren Dosis eines Sulfonylharnstoffs (Glibenclamid 7,5 mg) wurde mit einer Titration auf einehöhere Glibenclamid-Dosis (ca. 92 % der Patienten im Placebo- plus Glibenclamid-Arm wurden biszu einer finalen Tagesgesamtdosis von 15 mg hochtitriert) verglichen. Die Anwendung von

Saxagliptin (n=250) führte zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-, der FPG- und der PPG-Werteverglichen mit einer hochtitrierten Glibenclamid-Dosis (n=264). Die Verbesserungen der HbA1c- und

PPG-Werte nach einer Behandlung mit Saxagliptin 5 mg blieben bis Woche 76 erhalten. Die

Veränderung des HbA1c-Wertes unter Saxagliptin 5 mg (n=56) verglichen mit hochtitriertem

Glibenclamid plus Placebo (n=27) betrug -0,7 % in Woche 76.

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)

Insgesamt 455 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten,doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptinin Kombination mit einer stabilen Insulin-Dosis (mittlerer Ausgangswert: 54,2 Einheiten) bei

Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥ 7,5 % und ≤ 11 %) unter Insulin allein(n=141) oder unter Insulin in Kombination mit einer stabilen Metformin-Dosis (n=314) zu bewerten.

In der Add-on-Kombination mit Insulin führte Saxagliptin 5 mg mit oder ohne Metformin nach24 Wochen zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und PPG-Werte im Vergleich zu Placebo inder Add-on-Kombination mit Insulin mit oder ohne Metformin. Unabhängig von einer

Metformin-Gabe wurden ähnliche HbA1c-Senkungen gegenüber Placebo bei Patienten erreicht, die5 mg Saxagliptin in der Add-on-Kombination mit Insulin erhielten (-0,4 % für beide Subgruppen). Die

Verbesserungen vom HbA1c-Ausgangswert blieben in der Gruppe, die Saxagliptin in der

Add-on-Kombination mit Insulin erhielt, verglichen mit der Gruppe, die Placebo in der

Add-on-Kombination mit Insulin erhielt, mit oder ohne Metformin in Woche 52 erhalten. Die

HbA1c-Veränderung in der Saxagliptin-Gruppe (n=244) gegenüber Placebo (n=124) betrug -0,4 % in

Woche 52.

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Thiazolidindionen

Eine Placebo-kontrollierte, 24-wöchige Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und

Sicherheit von Saxagliptin in einer Kombination mit Thiazolidindionen (TZD) bei Patienten zubewerten, deren Blutzuckerkontrolle unter TZD allein nicht ausreichend war (HbA1c 7-10,5 %).

Saxagliptin (n=183) führte zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-, der FPG- und der

PPG-Werte im Vergleich zu Placebo (n=180). Die Verbesserungen der HbA1c-, PPG- und FPG-Wertenach einer Behandlung mit Saxagliptin 5 mg blieben bis Woche 76 erhalten. Die Veränderung des

HbA1c-Wertes unter Saxagliptin 5 mg (n=82) verglichen mit TZD plus Placebo (n=53) betrug -0,9 %in Woche 76.

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff

Insgesamt 257 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten,doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin(einmal täglich 5 mg) in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (SH) bei Patientenmit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c-Wert ≥ 7 % und ≤ 10 %) zu bewerten. Im Vergleichzu Placebo (n=128) führte Saxagliptin (n=127) zu signifikanten Verbesserungen des HbA1c- und

PPG-Wertes. Gegenüber Placebo betrug die HbA1c-Veränderung für Saxagliptin -0,7 % in Woche 24.

Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Dapagliflozin plus Metformin

Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, durchgeführt mit

Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus verglich Saxagliptin 5 mg mit Placebo in der Add-on-Therapiebei Personen mit einem HbA1c-Wert von 7 - 10,5 %, die mit Dapagliflozin (einem SGLT-2-Inhibitor)und Metformin behandelt wurden. Patienten, die die initiale 24-wöchige Studienphase abgeschlossenhatten, waren für den Einschluss in eine kontrollierte 28-wöchige Langzeit-Verlängerungsstudie(52 Wochen) berechtigt.

In Woche 24 erreichten Personen, die Saxagliptin in Ergänzung zu Dapagliflozin und Metformin(n=153) erhielten, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen (p-Wert < 0,0001) gegenüber der

Gruppe, die Placebo in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin (n=162) erhielt (siehe Tabelle 2).

Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb in Woche 52 erhalten. Das

Sicherheitsprofil von Saxagliptin in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin in der

Langzeitbehandlungsphase stimmte mit dem in der 24-wöchigen Behandlungsphase dieser Studie unddem in der Studie überein, in der Saxagliptin und Dapagliflozin gleichzeitig als Add-on-Therapie bei

Patienten angewendet wurden, die mit Metformin behandelt wurden (siehe unten).

Anteil an Patienten, der einen HbA1c < 7 % erreicht

Der Anteil an Patienten, der in Woche 24 einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichte, war mit 35,3 %(95 % KI [28,2; 42,2]) höher als in der Placebo plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 23,1 %(95 % KI [16,9; 29,3]). Der in Woche 24 beobachtete HbA1c-Effekt hielt in Woche 52 an.

Tabelle 2 Relevante Ergebnisse zur Wirksamkeit von Onglyza 5 mg pro Tag in

Placebo-kontrollierten Studien in der Monotherapie und der

Add-on-Kombinationstherapie

Mittlerer Mittlere Placebo-korrigierte

HbA 21c- A Veränderung mittlereusgangs- gegenüber dem Veränderung deswert (%) HbA1c-Ausgangs- HbA1c-Wertes (%) inwert (%) in Woche 24 (95 % KI)

Woche 24

MONOTHERAPIESTUDIEN

* Studie CV181011 (n = 103) 8,0 -0,5 -0,6 (-0,9, -0,4)3

* Studie CV181038 (n = 69) 7,9 -0,7 (morgens) -0,4 (-0,7, -0,1)4(n = 70) 7,9 -0,6 (abends) -0,4 (-0,6, -0,1)5

ADD-ON/KOMBINATIONSSTUDIEN

* Studie CV181014: add-on zu 8,1 -0,7 -0.8 (-1,0, -0,6)3

Metformin (n = 186)

* Studie CV181040: add-on zu SH1 8,5 -0,6 -0,7 (-0,9, -0,6)3(n = 250)

* Studie D1680L00006: add-on zu 8,4 -0,7 -0,7 (-0,9, -0,5)3

Metformin und SH (n=257)

* Studie CV181013: add-on zu TZD 8,4 -0,9 -0,6 (-0,8, -0,4)3(n = 183)

* Studie CV181039: initiale

Kombination mit Metformin6

Gesamtpopulation (n = 306) 9,4 -2,5 -0,5 (-0,7, -0,4)7

HbA1c-Ausgangswert ≥ 10 % Stratum 10,8 -3,3 -0,6 (-0,9, -0,3)8(n = 107)

* Studie CV181168: sequenzielle 7,9 -0,5 -0,4 (-0,5, -0,2)9add-on-Behandlung zu

Dapagliflozin + Metformin (n=315)

* Studie CV181057: add-on zu Insulin 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6, -0,2)3(+/-Metformin)

Gesamtpopulation (n = 300)n = Randomisierte Patienten (primäre “intention-to-treat” Wirksamkeitsanalyse) mit vorhandenen Daten.1 Placebogruppe erhielt eine Auftitration von Glibenclamid von 7,5 auf 15 mg Tagesgesamtdosis.2 Adjustierte mittlere Veränderung vom Grundwert adjustiert für die Grundwerte (ANCOVA).3 p < 0,0001 im Vergleich zu Placebo.4 p = 0,0059 im Vergleich zu Placebo.5 p = 0,0157 im Vergleich zu Placebo.6 Metformin wurde von 500 auf 2.000 mg pro Tag je nach Verträglichkeit auftitriert.7 Mittlere HbA1c-Wert-Veränderung als Differenz zwischen der Saxagliptin plus Metformin- und der

Metformin-Gruppe (p < 0,0001).

8 Mittlere HbA1c-Wert-Veränderung als Differenz zwischen der Saxagliptin plus Metformin- und der

Metformin-Gruppe.

9 Mittlere HbA1c-Wert-Veränderung als Differenz zwischen den Saxagliptin plus Dapagliflozin plus

Metformin und Dapagliflozin plus Metformin Gruppen (p < 0,0001).

Saxagliptin und Dapagliflozin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 534 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender

Blutzuckerkontrolle mit Metformin allein (HbA1c 8 - 12 %) nahmen an dieser 24-wöchigen,randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie teil, um die gleichzeitige Ergänzung der

Kombination aus Saxagliptin und Dapagliflozin zu Metformin zu vergleichen mit Saxagliptin oder

Dapagliflozin in Ergänzung zu Metformin. Die Patienten wurden in eine von drei doppelblinden

Behandlungsgruppen randomisiert, um Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg in Ergänzung zu

Metformin, Saxagliptin 5 mg und Placebo in Ergänzung zu Metformin oder Dapagliflozin 10 mg und

Placebo in Ergänzung zu Metformin zu erhalten.

Die Saxagliptin und Dapagliflozin-Gruppe erreichte signifikant größere Reduktionen des

HbA1c-Wertes gegenüber sowohl der Saxagliptin- als auch der Dapagliflozin-Gruppe in Woche 24(siehe Tabelle 3).

Tabelle 3 HbA1c in Woche 24 in einer aktiv-kontrollierten Studie, in der die Kombination aus

Saxagliptin und Dapagliflozin bei gleichzeitiger Ergänzung zu Metformin mit der

Ergänzung von entweder Saxagliptin oder Dapagliflozin zu Metformin verglichenwird

Saxagliptin 5 mg+ Dapagliflozin Dapagliflozin

Wirksamkeitsparameter 10 mg Saxagliptin 5 mg 10 mg+ Metformin + Metformin + Metformin

N=1792 N=1762 N=1792

HbA1c (%) in Woche 241

Ausgangswert (Mittelwert) 8,93 9,03 8,87

Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert (adjustierter

Mittelwert3) -1,47 -0,88 -1,20(95 % Konfidenzintervall [KI]) (-1,62; -1,31) (-1,03; -0,72) (-1,35; -1,04)

Veränderung gegenüber

Saxagliptin + Metformin(adjustierter Mittelwert3) -0,594(95 % KI) (-0,81; -0,37) - -

Veränderung gegenüber

Dapagliflozin + Metformin(adjustierter Mittelwert3) -0,275(95 % KI) (-0,48; -0,05) - -1. LRM = Longitudinal repeated measures, Longitudinale Analyse wiederholter Messungen (unter

Verwendung der Werte vor Rescue-Therapie).

2. Randomisierte und behandelte Patienten mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach

Ausgangswert.

3. Least-Squares-Mittelwert, um den Ausgangswert adjustiert.

4. p-Wert < 0,0001.

5. p-Wert = 0,0166.

Anteil an Patienten, der einen HbA1c-Wert < 7 % erreicht41,4 % (95 % KI [34,5; 48,2]) der Patienten in der Saxagliptin und Dapagliflozin-Kombinationsgruppeerreichten HbA1c-Werte von weniger als 7 % im Vergleich zu 18,3 % (95 % KI [13,0; 23,5]) der

Patienten in der Saxagliptin-Gruppe und 22,2 % (95 % KI [16,1; 28,3]) der Patienten in der

Dapagliflozin-Gruppe.

Eine 12-wöchige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie wurdemit 170 Patienten (85 Patienten unter Saxagliptin und 85 unter Placebo) mit Typ-2-Diabetes(HbA1c-Wert 7,0-11 %) und Niereninsuffizienz (mäßig [n=90]; schwer [n=41]; oder ESRD [n=39])durchgeführt, um den Behandlungserfolg von Saxagliptin 2,5 mg einmal täglich im Vergleich mit

Placebo zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 98,2 % der Patienten andere antihyperglykämische

Behandlungen (75,3 % erhielten Insulin und 31,2 % erhielten orale Antihyperglykämika; einigeerhielten beides). Verglichen mit Placebo verminderte Saxagliptin signifikant den HbA1c-Wert; die

Veränderung des HbA1c-Wertes unter Saxagliptin betrug -0,9 % in Woche 12 (Veränderung des

HbA1c-Wertes von -0,4 % unter Placebo). Die Verbesserungen des HbA1c-Wertes nach Behandlungmit Saxagliptin 2,5 mg blieben bis Woche 52 erhalten, allerdings war die Anzahl der Patienten, die die52 Wochen ohne Modifikation der anderen antihyperglykämischen Behandlung abschlossen, gering(26 Patienten in der Saxagliptin-Gruppe versus 34 Patienten in der Placebo-Gruppe). Das Auftretenvon nachgewiesenen hypoglykämischen Ereignissen war in der Saxagliptin-Gruppe (9,4 %) gegenüberder Placebo-Gruppe (4,7 %) etwas erhöht, obwohl sich die Anzahl der Patienten, bei denen einhypoglykämisches Ereignis jeglicher Art auftrat, zwischen den Behandlungsgruppen nichtunterschied. Gemäß der Bestimmung mittels geschätzter glomerulärer Filtrationsrate oder

Kreatinin-Clearance (CrCL) in Woche 12 und Woche 52 trat keine unerwünschte Wirkung auf die

Nierenfunktion auf.

Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes

Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR) Studie

SAVOR war eine kardiovaskuläre Endpunktstudie mit 16 492 Patienten mit einem

HbA1c-Wert ≥ 6,5 % und < 12 % (12 959 mit einer bestehenden kardiovaskulären Erkrankung;3533 lediglich mit mehreren Risikofaktoren), die auf Saxagliptin (n=8280) oder Placebo (n=8212) in

Ergänzung zu regionalen Standardbehandlungen von HbA1c- und kardiovaskulären Risikofaktorenrandomisiert wurden. Die Studienpopulation schloss Patienten ≥ 65 Jahre (n=8561) und ≥ 75 Jahre(n=2330), mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion (n=13 916) ein sowie Patienten mitmäßig (n=2240) oder schwer (n=336) eingeschränkter Nierenfunktion.

Der primäre Sicherheitsendpunkt (Nichtunterlegenheit) und Wirksamkeitsendpunkt (Überlegenheit)war ein kombinierter Endpunkt aus der Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden schweren,unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher

Myokardinfarkt oder nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von bis zu 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären

Sicherheitsendpunkt und zeigte, dass Saxagliptin das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo nicht erhöht, wenn es zu einer etablierten Basistherapieergänzt wird.

In Bezug auf MACE oder Gesamtmortalität wurde kein Vorteil beobachtet.

Tabelle 4 Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der

SAVOR-Studie*

Saxagliptin Placebo(n=8280) (n=8212)

Patienten

Patienten mit Ereignisrate mit Ereignisrate Hazard

Ereignissen pro 100 Ereignissen pro 100 Ratio

Endpunkt n (%) Patientenjahre n (%) Patientenjahre (95 % KI)†

Primärer 613 3,76 609 3,77 1,00kombinierter (7,4) (7,4) (0,89; 1,12)‡,§, #

Endpunkt: MACE

Sekundärer 1059 6,72 1034 6,60 1,02kombinierter (12,8) (12,6) (0,94; 1,11)¶

Endpunkt: MACEplus

Gesamtmortalität 420 2,50 378 2,26 1,11(5,1) (4,6) (0,96; 1,27)¶

* Intent-to-Treat-Population.† Hazard ratio (HR) angepasst gemäß Nierenfunktionskategorie zu Studienbeginn und Risikofaktorkategorie füreine kardiovaskuläre Erkrankung zu Studienbeginn.‡ p-Wert < 0,001 für Nichtunterlegenheit (basierend auf HR < 1,3) im Vergleich zu Placebo.§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (basierend auf HR < 1,0) im Vergleich zu Placebo.

# Ereignisse kumulierten gleichmäßig im Laufe der Zeit, und die Ereignisraten für Onglyza und Placebodivergierten nicht auffallend im Laufe der Zeit.¶ Die Signifikanz wurde nicht getestet.

Eine Komponente des sekundären kombinierten Endpunkts, Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz, trat häufiger in der Saxagliptin-Gruppe (3,5 %) als in der Placebo-Gruppe (2,8 %)auf, mit einer nominal statistischen Signifikanz zugunsten von Placebo [HR=1,27; (95 % KI 1,07;1,51); p = 0,007]. Klinisch relevante Faktoren zur Vorhersage eines erhöhten, relativen Risikos beieiner Saxagliptin-Behandlung konnten nicht endgültig identifiziert werden. Personen mit einemhöheren Risiko für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz konnten, ungeachtet derzugeordneten Behandlung, durch bekannte Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, wie z. B.

Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte zu Studienbeginn oder eingeschränkte Nierenfunktion,identifiziert werden. Allerdings war das Risiko hinsichtlich der primären oder sekundären,kombinierten Endpunkte oder der Gesamtmortalität bei Saxagliptin-Patienten, die zu Studienbeginneine Herzinsuffizienz oder eine eingeschränkte Nierenfunktion in der Vorgeschichte hatten, im

Vergleich zu Placebo nicht erhöht.

Ein weiterer sekundärer Endpunkt, Gesamtmortalität, trat mit einer Häufigkeit von 5,1 % in der

Saxagliptin-Gruppe und mit 4,6 % in der Placebo-Gruppe auf (siehe Tabelle 4). Kardiovaskuläre

Todesfälle waren über die Behandlungsgruppen hinweg ausgewogen. In Bezug aufnicht-kardiovaskuläre Todesfälle gab es ein numerisches Ungleichgewicht mit mehr Ereignissen unter

Saxagliptin (1,8 %) als unter Placebo (1,4 %) [HR = 1,27; (95 % KI 1,00; 1,62); p = 0,051].

In einer explorativen Analyse war der HbA1c-Wert bei Saxagliptin niedriger im Vergleich zu Placebo.

In einer pädiatrischen Studie wurden Patienten im Alter von 10 bis < 18 Jahren mit unzureichendkontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus auf Saxagliptin (88 Patienten) oder Placebo (76 Patienten) als

Add-on zu Metformin, Insulin oder einer Kombination aus Metformin und Insulin randomisiert. Indieser 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten klinischen Studie mit einer26-wöchigen Sicherheitsverlängerung erhielten die Patienten nach einer Einführungsphase einmaltäglich 2,5 mg Saxagliptin (mit möglicher Dosiserhöhung auf 5 mg) oder Placebo. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zur 26. Wocheder Behandlung. Der Behandlungsunterschied zum Placebo war statistisch nicht signifikant [-0,44 %(95 % -KI: -0,93; 0,05)]. Das Sicherheitsprofil ähnelte dem von Erwachsenen, die mit Saxagliptinbehandelt wurden.

In den Subgruppen der SAVOR-Studie älter als 65 und älter als 75 Jahre war die Wirksamkeit und

Sicherheit mit der Gesamtstudienpopulation übereinstimmend.

GENERATION war eine 52-wöchige Studie zur Blutzuckerkontrolle bei 720 älteren Patienten miteinem mittleren Alter von 72,6 Jahren; 433 Patienten (60,1 %) waren < 75 Jahre, und 287 Patienten(39,9 %) waren ≥ 75 Jahre. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten, die einen HbA1c-Wertvon < 7 % ohne bestätigte oder schwere Hypoglykämie erreichten. Es schien keinen Unterschied inder Responderrate zu geben: 37,9 % (Saxagliptin) und 38,2 % (Glimepirid) erreichten den primären

Endpunkt. Im Vergleich zur Glimepirid-Gruppe (54,7 %) erreichte ein geringerer Anteil an Patientenin der Saxagliptin-Gruppe (44,7 %) den HbA1c-Zielwert von 7,0 %. Im Vergleich zur

Glimepirid-Gruppe (15,3 %) hatte ein geringerer Anteil an Patienten in der Saxagliptin-Gruppe(1,1 %) ein bestätigtes oder schweres hypoglykämisches Ereignis.

Die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten war bei gesunden Probanden undbei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ähnlich.

Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch resorbiert, wobei die maximalen

Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seines Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.

4 (tmax) Stunden erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seines

Hauptmetaboliten erhöhten sich proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis. Diese

Dosisproportionalität wurde in Dosen bis zu 400 mg beobachtet. Nach einer oralen Einzelgabe von5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrug die mittlere Plasma-AUC von Saxagliptin bzw. seines

Hauptmetaboliten 78 ngh/ml bzw. 214 ngh/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte betrugen24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Varianz-Koeffizienten für die Cmax und die AUC von

Saxagliptin betrugen weniger als 12 %.

Die Hemmung der DPP-4-Aktivität im Plasma durch Saxagliptin für mindestens 24 Stunden nachoraler Applikation ist auf die hohe Potenz, die hohe Affinität und auf die verlängerte Bindung amaktiven Zentrum zurückzuführen.

Bei gesunden Probanden hatte eine Nahrungsaufnahme nur einen relativ geringen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Saxagliptin. Die Einnahme zusammen mit Nahrung (einer sehr fettreichen

Mahlzeit) führte zu keiner Veränderung der Cmax und zu einer Erhöhung der AUC von Saxagliptin um27 % im Vergleich zu einer Einnahme im nüchternen Zustand. Die Zeit, die Saxagliptin benötigt, um

Cmax zu erreichen (tmax), war mit Nahrungsaufnahme um ungefähr 0,5 Stunden im Vergleich zu einer

Einnahme im nüchternen Zustand verlängert. Diese Veränderungen wurden als nicht klinisch relevanterachtet.

Die in-vitro-Eiweißbindung von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten in menschlichem Serum istzu vernachlässigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass sich die Disposition von Saxagliptin durch

Veränderungen der Eiweiß-Blutwerte bei verschiedenen Erkrankungen (z. B. Nieren- oder

Leberinsuffizienz) verändert.

Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt hauptsächlich über das Cytochrom-P-450 3A4/5(CYP3A4/5). Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist auch ein selektiver, reversibler, kompetitiver

DPP-4-Inhibitor, der halb so potent ist wie Saxagliptin.

Die mittleren terminalen Plasmahalbwertszeiten (t1/2) für Saxagliptin und seinen Hauptmetabolitenbetrugen 2,5 bzw. 3,1 Stunden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit (t1/2) für die DPP-4-Hemmung betrug26,9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Nach einer 50 mg

Einzeldosis von 14C-Saxagliptin wurden über den Urin 24 % als Saxagliptin und 36 % als

Hauptmetabolit ausgeschieden, insgesamt 75 % der verabreichten Gesamtradioaktivität. Diedurchschnittliche renale Saxagliptin-Clearance (~230 ml/min) war größer als die durchschnittlicherwartete glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was auf eine gewisse aktive renale Ausscheidungschließen lässt. Für den Hauptmetaboliten war die renale Clearance vergleichbar mit derdurchschnittlich erwarteten glomerulären Filtrationsrate. In den Fäzes wurden 22 % der verabreichten

Gesamtradioaktivität wiedergefunden. Dies stellt den Anteil an Saxagliptin dar, der über die Galleausgeschieden wird und/oder das nicht-resorbierte Arzneimittel aus dem Gastrointestinaltrakt.

Die Cmax- und AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten erhöhten sich proportionalzur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis. Bei keiner Dosierung wurde bei wiederholter einmal täglicher

Gabe eine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten beobachtet. Beieiner einmal täglichen Dosierung von Saxagliptin in Dosen von 2,5 mg bis 400 mg über 14 Tagewurde weder eine Dosierungs- noch eine Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und seines

Hauptmetaboliten festgestellt.

In einer offenen Studie wurde die Pharmakokinetik einer oralen 10 mg Saxagliptin Einzeldosis von

Personen, die an chronischer Niereninsuffizienz in verschiedenen Stadien leiden, mit Personen mitnormaler Nierenfunktion verglichen. In die Studie waren Patienten mit Niereninsuffizienz, die auf

Basis der Kreatinin-Clearance als leicht (GFR ungefähr ≥ 45 bis < 90 ml/min), mäßig (GFR ungefähr≥ 30 bis < 45 ml/min) oder schwer (GFR ungefähr < 30 ml/min) eingestuft wurde, sowie

Hämodialysepatienten mit ESRD eingeschlossen.

Der Grad der Niereninsuffizienz beeinflusste den Cmax-Wert von Saxagliptin oder seines

Hauptmetaboliten nicht. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz waren die mittleren AUC-Wertevon Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten 1,2- bzw. 1,7-fach höher als die mittleren AUC-Wertebei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Da Erhöhungen dieser Größenordnung klinisch nichtrelevant sind, wird eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz nicht empfohlen.

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz oder bei Hämodialysepatienten mit ESRDwaren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten bis zu 2,1-fach bzw. 4,5-fachhöher als die AUC-Werte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei Probanden mit leichter (Child-Pugh Klasse A), mäßiger (Child-Pugh Klasse B) oder schwerer(Child-Pugh Klasse C) Leberinsuffizienz war die Saxagliptin-Exposition um das 1,1-, 1,4- bzw.

1,8-Fache erhöht, und die BMS-510849-Exposition war um 22 %, 7 % bzw. 33 % niedriger als dieentsprechenden Expositionen bei gesunden Probanden.

Ältere Patienten ( 65 Jahre)

Ältere Patienten (65-80 Jahre) hatten um etwa 60 % höhere Saxagliptin-AUC-Werte als junge

Patienten (18-40 Jahre). Dies wird als klinisch nicht bedeutsam erachtet, deshalb wird keine nur aufdem Alter basierende Dosisanpassung von Onglyza empfohlen.

Die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von 10 bis < 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus ähnelte der von Erwachsenen mit Typ-2-

Diabetes mellitus.

Bei Cynomolgus-Affen verursachte Saxagliptin reversible Hautläsionen (Schorf, Geschwürbildungsowie Nekrosen) an den Extremitäten (Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase) bei Dosen3 mg/kg/Tag. Der no effect level (NOEL) für Läsionen beträgt das 1-Fache der empfohlenen Dosisvon 5 mg/Tag (recommended human dose, RHD) für Saxagliptin bzw. das 2-Fache der RHD von5 mg/Tag für den Hauptmetaboliten.

Die klinische Bedeutung der Hautveränderungen ist nicht bekannt, jedoch wurden keine klinischvergleichbaren Hautläsionen in klinischen Studien mit Saxagliptin am Menschen beobachtet.

Von auf das Immunsystem bezogenen Befunden von minimalen, nicht-progressiven lymphoiden

Hyperplasien in Milz, Lymphknoten und Knochenmark, ohne Spätkomplikationen, wurde bei allen

Species berichtet, die, beginnend mit dem 7-Fachen der RHD, getestet wurden.

Saxagliptin führte zu gastrointestinaler Toxizität bei Hunden, einschließlich blutiger/schleimiger Fäzesund Enteropathie bei höheren Dosen mit einem NOEL, der für Saxagliptin und seinen

Hauptmetaboliten dem 4- bzw. 2-Fachen der menschlichen Exposition bei RHD entsprach.

In-vivo und in-vitro zeigte Saxagliptin in einer konventionellen Reihe von genotoxischen Studienkeine genotoxischen Effekte. In einer Karzinogenitätsuntersuchung über 2 Jahre wurde bei Mäusenund Ratten kein kanzerogenes Potenzial festgestellt.

Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurden bei hohen Dosen, dieoffenkundige Anzeichen von Toxizität hervorriefen, beobachtet. Saxagliptin zeigte bei

Untersuchungen an Ratten und Kaninchen bei keiner Dosierung teratogene Effekte. Hohe Saxagliptin-

Dosen führten bei Ratten zu einer Reduktion der Ossifikation (Entwicklungsverzögerung) des fetalen

Beckens und einer Abnahme des fetalen Körpergewichts (bei maternaler Toxizität) bei einem NOEL,der für Saxagliptin dem 303-Fachen bzw. für den Hauptmetaboliten dem 30-Fachen der menschlichen

Exposition bei RHD entsprach. Bei Kaninchen beschränkten sich die Wirkungen von Saxagliptin aufgeringfügige Veränderungen des Skelettes, die nur bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden(NOEL: 158-fach bzw. 224-fach erhöht gegenüber der menschlichen Exposition von Saxagliptin bzw.

seines Hauptmetaboliten bei RHD). In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten führte

Saxagliptin bei Rattenwelpen zu einer Gewichtsabnahme bei maternal toxischen Dosen, mit einem

NOEL, der für Saxagliptin 488-fach bzw. für den Hauptmetaboliten 45-fach gegenüber dermenschlichen Exposition bei RHD lag. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden beiweiblichen Nachkommen bis zum 92. Tag nach der Geburt und bei männlichen Nachkommen bis zum120. Tag nach der Geburt beobachtet.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat

Onglyza 2,5 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Onglyza 5 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-oxid (E172)

Schellack

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Alu/Alu-Blisterpackung.

Onglyza 2,5 mg Filmtabletten

Packungsgrößen mit 14, 28 und 98 Filmtabletten in nicht-perforierten Kalenderblisterpackungen.

Packungsgrößen mit 30x1 und 90x1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Onglyza 5 mg Filmtabletten

Packungsgrößen mit 14, 28, 56 und 98 Filmtabletten in nicht-perforierten Blisterpackungen.

Packungsgrößen mit 14, 28, 56 und 98 Filmtabletten in nicht-perforierten Kalenderblisterpackungen.

Packungsgrößen mit 30x1 und 90x1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

Onglyza 2,5 mg Filmtabletten

EU/1/09/545/011 14 Filmtabletten (Kalenderblisterpackung)

EU/1/09/545/012 28 Filmtabletten (Kalenderblisterpackung)

EU/1/09/545/013 98 Filmtabletten (Kalenderblisterpackung)

EU/1/09/545/014 30x1 (Einzeldosis) Filmtabletten

EU/1/09/545/015 90x1 (Einzeldosis) Filmtabletten

Onglyza 5 mg Filmtabletten

EU/1/09/545/001 14 Filmtabletten

EU/1/09/545/002 28 Filmtabletten

EU/1/09/545/003 56 Filmtabletten

EU/1/09/545/004 98 Filmtabletten

EU/1/09/545/005 14 Filmtabletten (Kalenderblisterpackung)

EU/1/09/545/006 28 Filmtabletten (Kalenderblisterpackung)

EU/1/09/545/007 56 Filmtabletten (Kalenderblisterpackung)

EU/1/09/545/008 98 Filmtabletten (Kalenderblisterpackung)

EU/1/09/545/009 30x1 (Einzeldosis) Filmtabletten

EU/1/09/545/010 90x1 (Einzeldosis) Filmtabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Oktober 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Juli 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.