ONBREZ BREEZHALER 300mcg kapseln mit inhalationspulver merkblatt medikamente

Onbrez Breezhaler 300 Mikrogramm, Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Jede Kapsel enthält Indacaterolmaleat, entsprechend 300 Mikrogramm Indacaterol.

Die Dosis Indacaterolmaleat, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird, entspricht240 Mikrogramm Indacaterol.

Jede Kapsel enthält 24,6 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation

Transparente (farblose) Kapseln, die ein weißes Pulver enthalten. Die Kapseln weisen einen blauen

Balken auf, über dem der Produktcode 'IDL 300“ in Blau aufgedruckt ist und das Firmenlogo ( ),ebenfalls in Blau, darunter.

Onbrez Breezhaler wird angewendet zur bronchialerweiternden Erhaltungstherapie der

Atemwegsobstruktion bei Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Die empfohlene Dosis besteht aus der einmal täglichen Inhalation des Inhalts einer Kapsel zu150 Mikrogramm mit dem Onbrez Breezhaler-Inhalator. Die Dosierung sollte nur auf ärztliche

Anweisung erhöht werden.

Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel zu 300 Mikrogramm mit dem Onbrez Breezhaler-Inhalatoreinmal täglich bietet nachweislich einen zusätzlichen klinischen Nutzen in Hinblick auf die

Kurzatmigkeit, vor allem bei Patienten mit schwerer COPD. Die Höchstdosis beträgt300 Mikrogramm einmal täglich.

Onbrez Breezhaler sollte jeden Tag zur gleichen Tageszeit angewendet werden.

Bei Auslassen einer Dosis sollte die nächste Dosis am nächsten Tag zur üblichen Zeit angewendetwerden.

Die maximale Plasmakonzentration und die systemische Gesamtexposition steigen mit dem Alter an,jedoch ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Für die Anwendung von Onbrez Breezhaler bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Onbrez Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen (unter18 Jahren).

Nur zur Inhalation. Onbrez Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.

Die Kapseln dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung aus der Blisterpackung entnommen werden.

Die Kapseln dürfen nur mit dem Onbrez Breezhaler-Inhalator angewendet werden (siehe

Abschnitt 6.6). Der jeder neuen Packung beiliegende Onbrez Breezhaler-Inhalator ist zu verwenden.

Der Patient ist in die sachgerechte Anwendung des Arzneimittels einzuweisen. Patienten, die keine

Verbesserung der Atmung feststellen, sollten befragt werden, ob sie das Arzneimittel schlucken anstattes zu inhalieren.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Asthma

Onbrez Breezhaler ist ein langwirksamer beta2-adrenerger Agonist, der nur bei COPD indiziert ist undaufgrund fehlender Langzeitdaten nicht bei Asthma eingesetzt werden sollte.

Langwirksame beta2-adrenerge Agonisten können das Risiko von Asthma-bezogenenschwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, einschließlich Asthma-Todesfällen, erhöhen, wenn siefür die Behandlung von Asthma verwendet werden.

Es wurden unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Anwendung von Onbrez Breezhalerberichtet. Falls Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten (insbesondere

Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Anschwellen von Zunge, Lippen und Gesicht, Urtikaria,

Hautausschlag), muss Onbrez Breezhaler sofort abgesetzt und eine anderweitige Behandlungeingeleitet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie andere Inhalationstherapien kann auch die Anwendung von Onbrez Breezhaler einenmöglicherweise lebensgefährlichen paradoxen Bronchospasmus auslösen. Sollte ein paradoxer

Bronchospasmus auftreten, muss Onbrez Breezhaler unverzüglich abgesetzt und eine

Alternativbehandlung eingeleitet werden.

Verschlechterung der Krankheit

Onbrez Breezhaler ist nicht als Notfalltherapie für die Behandlung akuter Bronchospasmus-Anfälleangezeigt. Bei einer Verschlechterung der COPD während der Behandlung mit Onbrez Breezhalersollte eine Neubeurteilung des Patienten und der COPD-Behandlung vorgenommen werden. Eine

Erhöhung der Tagesdosis von Onbrez Breezhaler über die Höchstdosis von 300 Mikrogramm isthierbei nicht geeignet.

Systemische Effekte

Obgleich nach Anwendung von Onbrez Breezhaler in der empfohlenen Dosis in der Regel keineklinisch relevanten Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System festzustellen sind, sollte Indacaterol,wie andere beta2-adrenerge Agonisten, bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen(Koronararterienerkrankung, akuter Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörung, Hypertonie),

Krampfanfällen oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die auf beta2-adrenerge Agonisten besondersempfindlich reagieren, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kardiovaskuläre Effekte

Wie andere beta2-adrenerge Agonisten kann auch Indacaterol bei manchen Patienten das Herz-

Kreislauf-System in klinisch relevanter Art beeinflussen, was sich in einem Anstieg der Pulsfrequenz,des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen zeigt. In solchen Fällen kann es notwendig sein, die

Behandlung abzusetzen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass beta-adrenerge Agonisten

Veränderungen des EKG-Musters verursachen, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle,

Verlängerung des QT-Intervalls und eine ST-Streckensenkung. Die klinische Relevanz dieser Befundeist nicht geklärt. Daher sollten langwirksame beta2-adrenerge Agonisten (LABA) oder LABA-haltige

Arzneimittel, wie Onbrez Breezhaler, mit Vorsicht verwendet werden bei Patienten mit bekannter odervermuteter Verlängerung des QT-Intervalls oder bei denen Arzneimittel eingesetzt werden, die das

QT-Intervall beeinflussen.

Hypokaliämie

Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine signifikante Hypokaliämieverursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verursachen kann. Der

Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei

Patienten mit schwerer COPD kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und die Begleitbehandlung(siehe Abschnitt 4.5) verstärken, was die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann.

Die Inhalation hoher Dosen beta2-adrenerger Agonisten kann möglicherweise zu einem Anstieg des

Blutzuckerspiegels führen. Bei Patienten mit Diabetes sollte der Blutzuckerspiegel nach Beginn der

Behandlung mit Onbrez Breezhaler engmaschiger überwacht werden.

In klinischen Studien war die Häufigkeit klinisch relevanter Veränderungen des Blutzuckerspiegelsbei Patienten unter Onbrez Breezhaler in der empfohlenen Dosierung im Allgemeinen um 1-2 %größer als in der Placebogruppe. Onbrez Breezhaler ist bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem

Diabetes mellitus nicht untersucht worden.

Die Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (allein oder als Teil einer

Kombinationstherapie) kann die unerwünschten Wirkungen von Onbrez Breezhaler verstärken.

Onbrez Breezhaler darf nicht gemeinsam mit anderen lang wirkenden beta2-adrenergen Agonistenbzw. Arzneimitteln, die lang wirkende beta2-adrenerge Agonisten enthalten, angewendet werden.

Kalium senkende Behandlung

Bei gleichzeitiger Kalium senkender Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nichtkaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweisehervorgerufene Hypokaliämie verstärken und deshalb ist Vorsicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Beta-Blocker

Bei gleichzeitiger Anwendung kann sich die Wirkung von Beta-Blockern und beta2-adrenergen

Agonisten gegenseitig abschwächen bzw. antagonisieren. Indacaterol sollte daher nicht gemeinsammit beta-adrenergen Blockern (einschließlich Augentropfen) angewendet werden, es sei denn, ihre

Anwendung ist klinisch zwingend begründet. Sofern erforderlich, sollten kardioselektive Beta-Blockerbevorzugt werden, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwenden sind.

Metabolische und transporterbasierte Arzneimittelinteraktionen

Die Inhibierung der Hauptkomponenten der Indacaterol-Clearance, CYP3A4 und P-Glykoprotein(P-gp) erhöht die systemische Wirkstoffkonzentration von Indacaterol um bis zum Zweifachen.

Aufgrund der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien mit Onbrez Breezhaler, in welchen bis zu einem

Jahr lang Dosen bis zur doppelten empfohlenen therapeutischen Höchstdosis angewendet wurden,stellt die Größenordnung des Wirkstoffkonzentrationsanstiegs infolge von Arzneimittelinteraktionenkein Sicherheitsrisiko dar.

Es gibt keine Anzeichen dafür, dass Indacaterol Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln verursacht. In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Potenzial von

Indacaterol als Verursacher metabolischer Wechselwirkungen mit Arzneimitteln bei den in derklinischen Praxis erzielten systemischen Wirkstoffspiegeln vernachlässigbar ist.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Indacaterol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität bei klinisch relevanter Exposition (siehe

Abschnitt 5.3). Wie andere beta2-adrenerge Agonisten kann auch Indacaterol aufgrund derrelaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen. Onbrez

Breezhaler soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen diepotentiellen Risiken überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügungstehenden pharmakokinetischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Indacaterol/Metabolitein die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossenwerden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oderob auf die Behandlung mit Onbrez Breezhaler verzichtet werden soll/die Behandlung mit Onbrez

Breezhaler zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Bei Ratten wurde eine geringere Trächtigkeitsrate beobachtet. Dennoch wird es als unwahrscheinlicherachtet, dass Indacaterol die Reproduktionsfähigkeit und Fertilität beim Menschen bei Inhalation derempfohlenen Höchstdosis beeinflusst (siehe Abschnitt 5.3).

Onbrez Breezhaler hat keinen oder einen zu vernachlässigendenen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der empfohlenen Dosierung waren Nasopharyngitis(14,3 %), Infektionen der oberen Atemwege (14,2 %), Husten (8,2 %), Kopfschmerzen (3,7 %) und

Muskelkrämpfe (3,5 %). Diese waren überwiegend von leichter bis mittelschwerer Ausprägung unddie Häufigkeit nahm nach Fortführen der Behandlung ab.

Das Profil unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Onbrez Breezhaler in der empfohlenen

Dosierung bei Patienten mit COPD zeigt klinisch nicht relevante systemische Auswirkungen in Formeiner beta2-adrenergen Stimulierung. Die mittleren Veränderungen der Herzfrequenz lagen beiweniger als einem Herzschlag pro Minute. Tachykardie trat selten und in ähnlicher Häufigkeit wie bei

Placebo auf. Im Vergleich zu Placebo wurden keine relevanten Verlängerungen des QTcF-Intervallsfestgestellt. Die Häufigkeit auffälliger QTcF-Intervalle [d. h. >450 ms (Männer) und >470 ms(Frauen)] und gemeldeter Hypokaliämien war ähnlich wie bei Anwendung von Placebo. Diedurchschnittlichen maximalen Veränderungen des Blutzuckerspiegels waren bei Anwendung von

Onbrez Breezhaler ähnlich wie bei Anwendung von Placebo.

Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen

Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm für Onbrez Breezhaler wurde an Patienten mit einerklinischen Diagnose mittelschwerer bis schwerer COPD durchgeführt. 4.764 Patienten wurden bis zueinem Jahr mit Dosen bis zum Zweifachen der empfohlenen Höchstdosis behandelt. Von diesen4.764 Patienten erhielten 2.611 einmal täglich 150 Mikrogramm und 1.157 einmal täglich300 Mikrogramm. Etwa 41 % der Patienten hatten schwere COPD. Das Durchschnittsalter der

Patienten betrug 64 Jahre, wobei 48 % der Patienten mindestens 65 Jahre alt waren. Bei der Mehrzahl(80 %) handelte es sich um Kaukasier.

In Tabelle 1 sind unerwünschte Wirkungen in der COPD-Sicherheitsdatenbank nach

MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten

Wirkungen nach Häufigkeiten gemäß der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig(≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehrselten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen Häufigkeitskategorie

Nasopharyngitis Sehr häufig

Infektionen der oberen Atemwege Sehr häufig

Sinusitis Häufig

Überempfindlichkeit1 Gelegentlich

Diabetes mellitus und Hyperglykämie Häufig

Kopfschmerzen Häufig

Schwindel Häufig

Parästhesie Gelegentlich

Ischämische Herzerkrankung Häufig

Palpitationen Häufig

Vorhofflimmern Gelegentlich

Tachykardie Gelegentlich

Husten Häufig

Oropharyngealer Schmerz, einschließlich Irritation im Rachen Häufig

Rhinorrhö Häufig

Paradoxer Bronchospasmus Gelegentlich

Pruritus/Hautausschlag Häufig

Muskelspasmus Häufig

Schmerzen des Bewegungsapparats Häufig

Myalgie Gelegentlich

Brustschmerzen Häufig

Peripheres Ödem Häufig1 Nach der Markteinführung wurden Berichte über Überempfindlichkeit in Verbindung mit der

Anwendung von Onbrez Breezhaler erhalten. Dies waren Spontanberichte aus einer Populationunbekannter Größe und dabei ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu bestimmenoder den Nachweis eines kausalen Zusammenhangs mit der Anwendung eines Arzneimittels zuerbringen. Daher wurde die Häufigkeit basierend auf den Daten klinischer Studien berechnet.

Das Sicherheitsprofil von Onbrez Breezhaler war bei einmal täglicher Gabe von 600 Mikrogramminsgesamt vergleichbar mit dem bei Gabe der empfohlenen Dosen. Als zusätzliche unerwünschte

Wirkung trat Tremor (häufig) auf.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

In klinischen Phase-III-Studien fiel dem medizinischem Fachpersonal bei den klinischen

Untersuchungen auf, dass durchschnittlich 17-20 % der Patienten einen sporadischen Hustenentwickelten, der in der Regel innerhalb von 15 Sekunden nach der Inhalation auftrat undtypischerweise 5 Sekunden anhielt (etwa 10 Sekunden bei Rauchern). Bei weiblichen Patienten und

Rauchern wurde eine größere Häufigkeit als bei männlichen Patienten bzw. Ex-Rauchern beobachtet.

Dieser Husten nach Inhalation führte bei keinem Patienten bei Anwendung der empfohlenen Dosen zueinem Abbruch der Studie (Husten ist ein Symptom der COPD und nur 8,2 % der Patientenberichteten Husten als unerwünschtes Ereignis). Es liegen keine Hinweise vor, dass der Husten nach

Inhalation mit Bronchospasmus, Exazerbationen, Krankheitsverschlechterung oder einem Verlust der

Wirksamkeit in Verbindung steht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei COPD-Patienten verursachten Einzeldosen, die das 10-Fache der empfohlenen therapeutischen

Höchstdosis darstellten, einen mäßigen Anstieg der Pulsfrequenz, des systolischen Blutdrucks und des

QTc-Intervalls.

Eine Überdosis Indacaterol führt möglicherweise zu verstärkten Effekten, wie sie für beta2-adrenerge

Stimulatoren typisch sind, d. h. Tachykardie, Tremor, Palpitationen, Kopfschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen, Benommenheit, ventrikuläre Arrhythmien, metabolische Azidose, Hypokaliämie und

Eine unterstützende und symptomatische Behandlung ist angezeigt. In schweren Fällen sollte die

Behandlung stationär erfolgen. Die Anwendung kardioselektiver Beta-Blocker kann in Erwägunggezogen werden, jedoch nur unter Aufsicht eines Arztes und mit äußerster Vorsicht, da die

Anwendung von Beta-Blockern einen Bronchospasmus auslösen kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen; selektive

Beta2-Adrenorezeptoragonisten, ATC-Code: R03AC18

Die pharmakologischen Auswirkungen von Beta2-Adrenorezeptoragonisten lassen sich zumindestteilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylzyklase zurückführen, jenem Enzym, das die

Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3’,5’-Adenosinmonophosphat(zyklisches Monophosphat) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine

Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Indacaterol, einlang wirksamer beta2-adrenerger Agonist, auf Beta2-Rezeptoren 24-mal stärker agonistisch wirkt alsauf Beta1-Rezeptoren und 20-mal stärker als auf Beta3-Rezeptoren.

Inhaliertes Indacaterol wirkt in der Lunge lokal als Bronchodilatator. Indacaterol ist ein partieller

Agonist am menschlichen beta2-adrenergen Rezeptor mit einer Wirkstärke im nanomolaren Bereich.

In isolierten menschlichen Bronchien hat Indacaterol eine schnell einsetzende Wirkung und eine lange

Wirkdauer.

Obwohl Beta2-Rezeptoren die überwiegenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der

Bronchien und Beta1-Rezeptoren die überwiegenden adrenergen Rezeptoren im menschlichen Herzensind, gibt es auch im Herzen beta2-adrenerge Rezeptoren, die 10 % bis 50 % aller adrenergen

Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion der beta2-adrenergen Rezeptoren im Herzen istunbekannt, aber ihr Vorkommen deutet auf die Möglichkeit hin, dass auch hochselektivebeta2-adrenerge Agonisten kardiale Effekte haben können.

In einer ganzen Reihe von klinischen Studien zur Pharmakodynamik und Wirksamkeit zeigte Onbrez

Breezhaler nach einmal täglicher Anwendung einer Dosis von 150 bzw. 300 Mikrogramm konsistenteine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (Messung anhand des forcierten exspiratorischen

Volumens in einer Sekunde, FEV1) über 24 Stunden. Die Wirkung setzte rasch innerhalb von5 Minuten nach Inhalation ein, mit einer Erhöhung des FEV1 gegenüber dem Ausgangswert von 110bis 160 ml, vergleichbar mit der Wirkung des schnell wirkenden Beta2-Agonisten Salbutamol in einer

Dosierung von 200 Mikrogramm, und statistisch signifikant schneller als Salmeterol/Fluticason50/500 Mikrogramm. Der durchschnittliche Spitzenwert der Verbesserung des FEV1 gegenüber dem

Ausgangswert betrug 250 bis 330 ml im Steady State.

Die bronchodilatatorische Wirkung war unabhängig vom Zeitpunkt der Dosierung, morgens oderabends.

Es wurde gezeigt, dass Onbrez Breezhaler die Hyperinflation der Lunge reduziert. Dies führt im

Vergleich zu Placebo zu einer erhöhten inspiratorischen Kapazität während körperlicher Betätigungund im Ruhezustand.

Auswirkungen auf die kardiale Elektrophysiologie

In einer doppelblinden, placebo- und aktiv (Moxifloxacin-)kontrollierten Studie über 2 Wochen mit404 gesunden Probanden betrug die maximale mittlere (90 %-Konfidenzintervall) Verlängerung des

QTcF-Intervalls nach mehrfacher Gabe von 150 Mikrogramm, 300 Mikrogramm bzw.

600 Mikrogramm 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) bzw. 3,34 (0,86; 5,82) Millisekunden. Imgeprüften Dosisbereich gab es keine Anzeichen für einen Zusammenhang zwischen Konzentration und

Delta-QTc.

Wie in einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie an 605 Patienten mit

COPD nachgewiesen, gab es keinen klinisch relevanten Unterschied bezüglich der Entwicklung vonarrhythmogenen Ereignissen. Dies wurde bei Patienten, welche die empfohlene Onbrez

Breezhaler-Dosierungen und solchen, die Placebo erhielten oder mit Tiotropium behandelt wurden, zu

Studienbeginn und bis zu dreimal während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums über 24 Stundenerhoben.

Das klinische Entwicklungsprogramm von Onbrez Breezhaler beinhaltete eine 12-Wochen-Studie,zwei 6-Monats-Studien (wovon eine Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit auf ein

Jahr ausgedehnt wurde) und eine 1-Jahres-Studie bei Patienten mit klinisch diagnostizierter COPD. Indiesen Studien wurden die Lungenfunktion sowie gesundheitsbezogene Ergebnisse wie Dyspnoe,

Exazerbationen und die gesundheitsbezogene Lebensqualität beurteilt.

Nach einmal täglicher Anwendung einer Dosis von 150 Mikrogramm bzw. 300 Mikrogramm bewirkte

Onbrez Breezhaler eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Lungenfunktion. Am primären

Endpunkt (24-Stunden-Trough-FEV1-Wert) nach 12 Wochen führte die Dosis von 150 Mikrogrammzu einem Anstieg von 130 bis 180 ml im Vergleich zu Placebo (p<0,001) und 60 ml im Vergleich zu

Salmeterol 50 Mikrogramm zweimal täglich (p<0,001). Die Dosis von 300 Mikrogramm bewirkteeinen Anstieg von 170 bis 180 ml im Vergleich zu Placebo (p<0,001) und 100 ml im Vergleich zu

Formoterol 12 Mikrogramm zweimal täglich (p<0,001). Beide Dosierungen bewirkten einen Anstiegvon 40 bis 50 ml gegenüber offen angewendetem Tiotropium 18 Mikrogramm einmal täglich(150 Mikrogramm, p=0,004; 300 Mikrogramm, p=0,01). Die 24 Stunden anhaltendebronchodilatatorische Wirkung von Onbrez Breezhaler blieb von der ersten Gabe an über eineneinjährigen Behandlungszeitraum ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie)bestehen.

Symptomatische Vorteile

Beide Dosierungen bewirkten im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verbesserungen der

Symptome bei Dyspnoe und eine Verbesserung des Gesundheitszustandes (bei Beurteilung mit Hilfedes Transitional Dyspnoea Index [TDI] bzw. des St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]).

Die Größenordnung des Ansprechens war im Allgemeinen höher als mit aktiven Vergleichspräparaten(Tabelle 2). Zusätzlich benötigten mit Onbrez Breezhaler behandelte Patienten signifikant weniger

Notfallmedikation, hatten mehr Tage, an denen im Vergleich zu Placebo keine Notfallmedikationerforderlich war, und einen signifikant erhöhten Prozentsatz von Tagen ohne Tagessymptome.

Eine zusammenfassende Analyse nach 6-monatiger Behandlung ergab, dass die COPD-

Exazerbationsrate statistisch signifikant niedriger als bei Placebo ist. Der Vergleich zu Placebo zeigtefür die Behandlung mit 150 Mikrogramm bzw. 300 Mikrogramm ein Verhältnis der Raten von 0,68(95 % KI [0,47; 0,98]; p-Wert 0,036) bzw. 0,74 (95 % KI [0,56; 0,96]; p-Wert 0,026).

Für Personen afrikanischer Abstammung liegen begrenzte Behandlungserfahrungen vor.

Tabelle 2 Symptomlinderung nach 6-monatiger Behandlungsdauer

Behandlung Indacaterol Indacaterol Tiotropium Salmeterol Formoterol Placebo

Dosis 150 300 18 50 12(Mikrogramm) einmal einmal einmal zweimal zweimaltäglich täglich täglich täglich täglich

Prozentsatz der57 a 54 a 45 a

Patienten, die62 b 71 b 57 b 47 beinen MCID im59 c 54 c 41 c

TDI erreichten†

Prozentsatz der53 a 49 a 38 a

Patienten, die58 b 53 b 47 b 46 beinen MCID im55 c 51 c 40 c

SGRQ erreichten†

Reduktion der

Hübe/Tag mit 1,3 a 1,2 a 0,3 a

Notfallmedikation 1,5 b 1,6 b 1,0 b n/e 0,4 bgegenüber

Ausgangswert

Prozentsatz der

Tage ohne 60 a 55 a 42 a

Anwendung einer 57 b 58 b 46 b n/e 42 b

Notfallmedikation

Studiendesign mit a: Indacaterol 150 Mikrogramm, Salmeterol und Placebo; b: Indacaterol 150 und300 Mikrogramm, Tiotropium und Placebo; c: Indacaterol 300 Mikrogramm, Formoterol und Placebo† MCID = geringster klinisch relevanter Unterschied (TDI-Veränderung ≥1 Punkt,

SGRQ-Veränderung ≥4 Punkte)n/e = nach 6 Monaten nicht beurteilt

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Onbrez Breezhaler eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen beichronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Indacaterol ist ein chirales Molekül mit R-Konfiguration.

Pharmakokinetische Daten wurden in einer Reihe von klinischen Studien, an gesunden Probanden und

COPD-Patienten gewonnen.

Im Median dauerte es nach Anwendung einer Inhalationseinzeldosis oder wiederholter

Inhalationsdosen etwa 15 Minuten, bis Spitzenkonzentrationen von Indacaterol im Serum erreichtwaren. Die systemische Exposition von Indacaterol nahm mit steigender Dosis (150 Mikrogramm bis600 Mikrogramm) proportional zur Dosis zu. Die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol nacheiner Inhalationsdosis betrug im Durchschnitt 43 % bis 45 %. Die systemische Exposition ist dasgemeinsame Resultat der Absorption über Lunge und Magen-Darm; ca. 75 % der systemischen

Exposition resultierte aus pulmonaler Absorption und ca. 25 % aus gastrointestinaler Absorption.

Bei wiederholter Anwendung einmal täglich stiegen die Serumkonzentrationen von Indacaterol an.

Das Fließgleichgewicht (Steady State) war innerhalb von 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere

Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d. h. die AUC im Verlauf des 24-

Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten

Dosen von 150 Mikrogramm bis 600 Mikrogramm im Bereich von 2,9 bis 3,5.

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen von Indacaterol in der terminalen

Eliminationsphase 2557 Liter, was für eine weitreichende Verteilung spricht. Die Bindung an humane

Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro 94,1-95,3 % bzw. 95,1-96,2 %.

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Absorption,

Distribution, Metabolismus, Exkretion) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes

Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten arzneimittelbedingten AUCüber 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische

O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten.

Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metabolite identifiziert.

In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform ist, die Indacaterol zumphenolischen O-Glukuronid metabolisierte. Die oxidativen Metabolite wurden nach Inkubation mitrekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes

Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass

Indacaterol ein niederaffines Substrat für die Effluxpumpe P-gp ist.

In klinischen Studien, in welchen Harn gesammelt wurde, war die Menge an unverändert über den

Harn ausgeschiedenem Indacaterol generell niedriger als 2 % der Dosis. Die renale Clearance von

Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 und 1,20 l/h. In Anbetracht dessen, dass die Serum-

Clearance von Indacaterol 23,3 l/h beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination vonsystemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2 bis 5 % dersystemischen Clearance).

In einer ADME-Studie mit oral angewendetem Indacaterol dominierte die Ausscheidung über die

Fäzes gegenüber der Ausscheidung über den Harn. Indacaterol wurde über die menschlichen Fäzesüberwiegend als unveränderte Ursprungssubstanz (54 % der Dosis) und in geringerem Maß in Formvon hydroxylierten Indacaterol-Metaboliten (23 % der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz warmit einer Wiederfindung von ≥90 % der Dosis in den Exkrementen vollständig.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einerdurchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der

Akkumulation von Indacaterol nach Mehrfachdosierung errechnete effektive Halbwertszeit betrugzwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum

Erreichen des Steady-State von etwa 12 bis 14 Tagen.

Eine populationspharmakokinetische Analyse belegte, dass Alter (Erwachsene bis zu 88 Jahren),

Geschlecht, Gewicht (32-168 kg) oder Rasse keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Indacaterol haben. Es ergaben sich keine Anzeichen eines Unterschiedszwischen ethnischen Subgruppen in dieser Population.

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren die Cmax- oder AUC-Wertevon Indacaterol nicht maßgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine

Unterschiede zwischen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und dengesunden Kontrollpersonen. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der

Leberfunktion durchgeführt.

Aufgrund der sehr geringen Bedeutung der Ausscheidung über die Harnwege für die

Gesamtelimination aus dem Körper wurde keine Studie bei Patienten mit beeinträchtigter

Nierenfunktion durchgeführt.

Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von

Indacaterol zurückzuführen sind, schlossen Tachykardie, Herzrhythmusstörungen und myokardiale

Läsionen bei Hunden ein. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Larynxbeobachtet. Alle diese Befunde traten bei Expositionen auf, die ausreichend weit über den zuerwartenden humantherapeutischen Expositionen lagen.

Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine

Reproduktionsfähigkeit hatte, wurde in Ratten in einer Studie zur Prüfung der peri-und postnatalen

Entwicklung bei einer Exposition, die 14-fach höher war als bei der Behandlung von Menschen mit

Onbrez Breezhaler, eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol war in

Ratten oder Kaninchen weder embryotoxisch noch teratogen.

Gentoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Die

Karzinogenität wurde in einer Zweijahresstudie an Ratten und einer Sechsmonatsstudie an transgenen

Mäusen geprüft. Die erhöhte Häufigkeit benigner ovarieller Leiomyome und fokaler Hyperplasie derglatten Ovarialmuskulatur bei Ratten deckte sich mit ähnlichen Befunden für andere beta2-adrenerge

Agonisten. Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität bei Mäusen. Systemische Expositionen (AUC)im NOAEL(no observed adverse effect level)-Bereich waren bei Ratten und Mäusen in diesen Studienmindestens um das 7- bzw. 49-Fache höher als bei Menschen, die mit Onbrez Breezhaler in einer

Dosierung von 300 Mikrogramm einmal täglich behandelt wurden.

Lactose-Monohydrat

Gelatine

Nicht zutreffend.

30 Monate.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Erst unmittelbar vor der Anwendung aus der Blisterpackung entnehmen.

Der Onbrez Breezhaler ist ein Inhalator für Einzeldosen. Inhalatorgehäuse und Schutzkappe bestehenaus Acrylnitril-Butadien-Styrol und die Drucktasten bestehen aus

Methylmethacrylat-Acrylnitril-Butadien-Styrol. Nadeln und Federn bestehen aus Edelstahl.

PA/Al/PVC-Al-Blisterpackungen, mit 10 Hartkapseln.

Faltschachtel mit 10 Kapseln und einem Onbrez Breezhaler-Inhalator

Faltschachtel mit 30 Kapseln und einem Onbrez Breezhaler-Inhalator

Mehrfachpackung mit 2 Packungen (jede Einzelpackung enthält 30 Kapseln und 1 Inhalator)

Mehrfachpackung mit 3 Packungen (jede Einzelpackung enthält 30 Kapseln und 1 Inhalator)

Mehrfachpackung mit 30 Packungen (jede Einzelpackung enthält 10 Kapseln und 1 Inhalator)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Jeder Inhalator ist nach Gebrauch aller Kapseln zu entsorgen.

Anleitung zu Handhabung und Anwendung

Bitte lesen Sie die Gebrauchsanweisung vollständig durch, bevor Sie den Onbrez Breezhalerverwenden.

Einlegen Durchstechen und Tief inhalieren Kontrolle, ob dieloslassen Kapsel entleert ist

Kont1 2 3 rolle

Schritt 1a: Schritt 2a: Schritt 3a: Kontrollieren Sie, ob die

Schutzkappe abziehen Durchstechen Sie die Atmen Sie vollständig Kapsel entleert ist.

Kapsel einmal. aus. Öffnen Sie den Inhalator,

Halten Sie den Inhalator Blasen Sie nicht in den um zu sehen, ob nochnach oben. Inhalator. Pulver in der Kapsel

Durchstechen Sie die verblieben ist.

Kapsel, indem Sie beide

Seitentasten gleichzeitigfest drücken.

Wenn die Kapsel Wenn Pulver in der Kapseldurchstochen wird, verblieben ist:

sollten Sie ein Klicken * Schließen Sie denhören. Inhalator.

Durchstechen Sie die * Wiederholen Sie die

Kapsel nur einmal. Schritte 3a bis 3c.

Schritt 1b: Schritt 3b:

Inhalator öffnen Das Arzneimittel tief

Pulver Entleertinhalierenverblieben

Halten Sie den Inhalatorwie im Bild gezeigt.

Nehmen Sie das

Mundstück in den Mund

Schritt 2b: und schließen Sie die

Lassen Sie die Lippen fest darum.

Seitentasten los. Drücken Sie nicht auf die

Seitentasten.

Atmen Sie rasch und sotief wie Sie können ein.

Während der Inhalationwerden Sie einschwirrendes Geräuschhören.

Sie werden das

Arzneimittelmöglicherweise bei der

Inhalation schmecken.

Schritt 1c: Entleerte Kapsel

Kapsel entnehmen entfernen

Entnehmen Sie eine Entsorgen Sie die

Kapsel aus dem Blister. entleerte Kapsel in den

Die Kapsel nicht Haushaltsabfall.schlucken. Schließen Sie den

Schritt 3c:

Inhalator und setzen Sie

Atem anhaltendie Schutzkappe wieder

Halten Sie Ihren Atemauf.

bis zu 5 Sekunden an.

Wichtige Informationen

* Onbrez Breezhaler-

Kapseln müssen stets inder Blisterverpackungaufbewahrt und dürfenerst unmittelbar vor der

Schritt 1d:

Anwendung entnommen

Kapsel einlegenwerden.

Legen Sie niemals eine

* Sie dürfen die Kapsel

Kapsel direkt in dasnicht schlucken.

Mundstück.

* Verwenden Sie die

Onbrez Breezhaler-

Kapseln nicht mit einemanderen Inhalator.

* Verwenden Sie den

Onbrez Breezhaler-

Inhalator nichtzusammen mit anderen

Arzneimittel-Kapseln.

Schritt 1e:

Inhalator schließen * Stecken Sie die Kapselniemals in Ihren Mundoder in das Mundstückdes Inhalators.

* Drücken Sie die

Seitentasten nicht öfterals einmal.

* Blasen Sie nicht in das

Mundstück.

* Drücken Sie nicht aufdie Seitentasten,während Sie durch das

Mundstück inhalieren.

* Fassen Sie die Kapselnnicht mit nassen Händenan.

* Spülen Sie Ihren

Inhalator niemals mit

Wasser.

Ihre Onbrez Breezhaler-Inhalator-Packung enthält: Häufig gestellte Fragen Reinigung des Inhalators

* Einen Onbrez-Breezhaler-Inhalator Wischen Sie das

* Eine oder mehrere Blisterpackungen mit jeweils Warum hat der Mundstück innen und6 oder 10 Onbrez Breezhaler-Kapseln, die Inhalator beim Einatmen außen mit einem sauberen,zusammen mit dem Inhalator angewendet werden kein Geräusch gemacht? trockenen, fusselfreien

Die Kapsel ist Tuch ab, um Pulverreste zu

Mundstückmöglicherweise im entfernen. Halten Sie den

Kapselfach

Kapselfach eingeklemmt. Inhalator trocken. Reinigen

Wenn dies der Fall ist, Sie Ihren Inhalator niemals

Schutzkappe

Filter klopfen Sie leicht an das mit Wasser.

Seitentasten Basisteil des Inhalators,

Blisterzelle um die Kapsel vorsichtig

Basisteil zu lösen. Inhalieren Sie

Inhalator Inhalator-Basisteil Blisterpackungdas Arzneimittel nochmalsdurch Wiederholung der Entsorgung des

Schritte 3a bis 3c. Inhalators nach

Gebrauch

Was soll ich tun, wenn Jeder Inhalator sollte nachnoch Pulver in der Gebrauch aller Kapseln

Kapsel verblieben ist? entsorgt werden. Fragen

Sie haben noch nicht Sie Ihren Apotheker, wiegenug Ihres Arzneimittels Sie nicht mehr benötigteerhalten. Schließen Sie den Arzneimittel und

Inhalator und wiederholen Inhalatoren entsorgen

Sie die Schritte 3a bis 3c. können.

Ich habe nach dem

Einatmen gehustet -spielt das eine Rolle?

Dies kann passieren.

Solange die Kapsel leer ist,haben Sie genug von

Ihrem Arzneimittelerhalten.

Ich habe kleine Stückeder Kapsel auf meiner

Zunge gefühlt - spielt daseine Rolle?

Das kann passieren. Es istnicht schädlich. Die

Wahrscheinlichkeit, dassdie Kapsel in kleine Stückezerbricht, wird erhöht,wenn die Kapsel mehr alseinmal durchstochen wird.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/09/593/006-010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. November 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.