Merkblatt OMVOH 100MG+200mg injektionslösung in einem fertigpen

Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Omvoh 100 mg Injektionslösung im Fertigpen

Omvoh 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Omvoh 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 100 mg Mirikizumab in 1 ml Lösung.

Omvoh 100 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 100 mg Mirikizumab in 1 ml Lösung.

Omvoh 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 200 mg Mirikizumab in 2 ml Lösung.

Omvoh 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 200 mg Mirikizumab in 2 ml Lösung.

Mirikizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante DNA-

Technologie in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Die Lösung ist eine klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung mit einem pH-Wert von circa 5,5und einer Osmolarität von circa 300 mOsm/l.

Omvoh ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwereraktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologika-Behandlungunzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen.

Omvoh ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bisschwerem aktiven Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologika-

Behandlung unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine

Unverträglichkeit zeigen.

Dieses Arzneimittel ist zur Anwendung unter Anleitung und Aufsicht eines Arztes vorgesehen, der inder Diagnose und Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn Erfahrung hat.

Omvoh 100 mg Injektionslösung und Omvoh 200 mg Injektionslösung sollten nur für subkutane

Erhaltungsdosen verwendet werden.

Das empfohlene Dosierungsschema für Mirikizumab ist zweistufig.

Induktionsdosis

Die Induktionsdosis beträgt jeweils 300 mg als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten inden Wochen 0, 4 und 8.(Siehe Fachinformation von Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung,

Abschnitt 4.2.)

Die Erhaltungsdosis beträgt 200 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen nach Abschluss der

Induktionsphase. Diese kann entweder als zwei Fertigspritzen oder Fertigpens zu jeweils 100 mg oderals eine Fertigspritze oder ein Fertigpen zu jeweils 200 mg verabreicht werden.

Die Patienten sollten nach der 12-wöchigen Induktionsphase untersucht werden und bei adäquatemtherapeutischem Ansprechen auf die Erhaltungsdosierung umgestellt werden. Bei Patienten, die in

Woche 12 der Induktionsphase keinen adäquaten therapeutischen Nutzen erzielen, kann Mirikizumab300 mg als intravenöse Infusion in den Wochen 12, 16 und 20 fortgesetzt werden (erweiterte

Induktionstherapie). Wenn mit der zusätzlichen intravenösen Therapie ein therapeutischer Nutzenerzielt wird, können die Patienten ab Woche 24 mit einer subkutanen Erhaltungsdosis von

Mirikizumab (200 mg) alle 4 Wochen beginnen. Mirikizumab sollte bei Patienten, die bis Woche 24keinen therapeutischen Nutzen durch eine erweiterte Induktionstherapie zeigen, abgesetzt werden.

Patienten, die während der Erhaltungstherapie das therapeutische Ansprechen verlieren, können300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion alle 4 Wochen für insgesamt 3 Dosen (Reinduktion)erhalten. Wenn durch diese erneute intravenöse Therapie ein klinischer Nutzen erzielt wird, können

Patienten die subkutane Gabe von Mirikizumab alle 4 Wochen wieder aufnehmen. Die Wirksamkeitund Sicherheit einer wiederholten Reinduktionstherapie wurden nicht untersucht.

Im Falle einer versäumten Dosis weisen Sie die Patienten an, diese so schnell wie möglichnachzuholen. Setzen Sie die Einnahme danach alle 4 Wochen fort.

Das empfohlene Dosierungsschema für Mirikizumab ist zweistufig.

Induktionsdosis

Die Induktionsdosis beträgt jeweils 900 mg (3 Durchstechflaschen mit je 300 mg) als intravenöse

Infusion (i.v.) über mindestens 90 Minuten in den Wochen 0, 4 und 8.(Siehe Fachinformation von Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung,

Abschnitt 4.2.)

Die Erhaltungsdosis beträgt 300 mg (d. h. eine Fertigspritze oder ein Fertigpen mit 100 mg und eine

Fertigspritze oder ein Fertigpen mit 200 mg) als subkutane Injektion alle 4 Wochen nach Abschlussder Induktionsphase.

Die Injektionen können in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden.

Es sollte erwogen werden, die Behandlung bei Patienten abzusetzen, die bis Woche 24 keine

Anzeichen eines therapeutischen Nutzens gezeigt haben.

Im Falle einer versäumten Dosis weisen Sie die Patienten an, so bald wie möglich zu injizieren. Setzen

Sie danach die Dosierung alle 4 Wochen fort.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur eingeschränkte

Informationen für Personen im Alter ab 75 Jahren vor.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Omvoh wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Im Allgemeinen ist nicht zuerwarten, dass diese Erkrankungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik vonmonoklonalen Antikörpern haben. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omvoh bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Es gibt in den Anwendungsgebieten Colitis ulcerosa und Morbus Crohn keinen relevanten Nutzen von

Omvoh bei Kindern unter 2 Jahren.

Nur zur subkutanen Injektion bestimmt.

Zu den Injektionsstellen gehören der Bauch, der Oberschenkel und die Rückseite des Oberarms. Nacheiner Schulung der subkutanen Injektionstechnik kann sich ein Patient Mirikizumab selbst injizieren.

Patienten sollten angewiesen werden, jedes Mal an einer anderen Stelle zu injizieren. Wennbeispielsweise die erste Injektion in den Bauch erfolgte, könnte die zweite Injektion - um eine Dosiszu vervollständigen - in einem anderen Bereich des Bauches erfolgen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch bedeutsame aktive Infektionen (aktive Tuberkulose).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

In klinischen Studien wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Die meisten waren leichtoder moderat, schwere Reaktionen traten gelegentlich auf (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eineschwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich Anaphylaxie, auftritt, muss

Mirikizumab sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Mirikizumab kann das Risiko einer schweren Infektion erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlungmit Mirikizumab sollte bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion nicht begonnenwerden, bis die Infektion abgeklungen ist oder adäquat behandelt wird (siehe Abschnitt 4.3). Risikenund Nutzen der Behandlung sollten vor Beginn der Anwendung von Mirikizumab bei Patienten miteiner chronischen Infektion oder einer Vorgeschichte mit rezidivierenden Infektionen abgewogenwerden. Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder

Symptome einer klinisch bedeutsamen akuten oder chronischen Infektion auftreten. Wenn sich eineschwere Infektion entwickelt, sollte das Absetzen von Mirikizumab in Erwägung gezogen werden, bisdie Infektion abgeklungen ist.

Bewertung des Tuberkulose-Status vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung sollten Patienten auf eine Infektion mit Tuberkulose (TBC) untersuchtwerden. Patienten, die Mirikizumab erhalten, sollten während und nach der Behandlung auf

Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden. Bei Patienten mit latenteroder aktiver TBC in der Vorgeschichte, bei denen ein adäquater Behandlungsverlauf nicht bestätigtwerden kann, sollte vor Beginn der Behandlung eine Anti-Tuberkulose-Therapie in Erwägunggezogen werden.

Hepatische Enzymerhöhungen

Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (einschließlich eines Falles, der die Kriterien des

Hy´schen Gesetzes erfüllte) traten bei Patienten auf, die Mirikizumab in klinischen Studien erhielten.

Leberenzyme und Bilirubin sollten zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Induktion (ggf.einschließlich einer verlängerten Induktionsphase) bestimmt werden. Danach sollten Leberenzymeund Bilirubin (alle 1 - 4 Monate) gemäß des Versorgungsstandards und nach klinischer Indikationüberwacht werden. Wenn Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-

Aminotransferase (AST) beobachtet werden und eine arzneimittelinduzierte Leberschädigungvermutet wird, muss Mirikizumab abgesetzt werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen ist.

Vor Beginn der Therapie mit Mirikizumab sollte der Abschluss aller Impfungen gemäß den aktuellen

Impfempfehlungen in Erwägung gezogen werden. Vermeiden Sie die Anwendung von

Lebendimpfstoffen bei Patienten, die mit Mirikizumab behandelt werden. Es liegen keine Daten zum

Impfansprechen auf Lebend- oder Totimpfstoffe vor.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 200-mg-Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 300-mg-Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 0,3 mg/ml Polysorbat 80 pro Pen bzw. Spritze entsprechend 0,6 mg für die

Erhaltungsdosis zur Behandlung von Colitis ulcerosa und entsprechend 0,9 mg für die Erhaltungsdosiszur Behandlung von Morbus Crohn. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Anwendung von Corticosteroiden oder oralen

Immunmodulatoren keinen Einfluss auf die Sicherheit von Mirikizumab.

Populationspharmakokinetische Datenanalysen zeigten, dass die Clearance von Mirikizumab durch diegleichzeitige Verabreichung von 5-ASA (5-Aminosalicylsäure), Corticosteroiden oder oralen

Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Thioguanin und Methotrexat) nicht beeinflusstwurde.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und für mindestens 10 Wochen nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Mirikizumab bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Omvoh während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillen

Es ist nicht bekannt, ob Mirikizumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass humane

IgG-Antikörper in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen, die kurze Zeitspäter niedrige Konzentrationen erreichen; folglich kann ein Risiko für den gestillten Säuglingwährend dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Omvoh verzichtetwerden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens fürdas Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fruchtbarkeit

Die Wirkung von Mirikizumab auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.3).

Omvoh hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (9,8 %, amhäufigsten Nasopharyngitis), Kopfschmerzen (3,2 %), Ausschlag (1,3 %) und Reaktionen an der

Injektionsstelle (10,8 %, Erhaltungsphase).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklassenaufgelistet. Die Häufigkeitskategorie basiert für jede Nebenwirkung auf der folgenden

Häufigkeitsdefinition: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse gemäß Häufigkeit Nebenwirkung

MedDRA

Infektionen und parasitäre Häufig Infektionen der oberen Atemwege a

Erkrankungen Gelegentlich Herpes Zoster

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Infusionsbedingte

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig Arthralgieund Knochenerkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag b

Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle c

Beschwerden am Gelegentlich Reaktionen an der Infusionsstelle d

Verabreichungsort

Untersuchungen Gelegentlich Erhöhte Alanin-Aminotransferase

Gelegentlich Erhöhte Aspartat-Aminotransferasea Umfasst: akute Sinusitis, COVID-19, Nasopharyngitis, oropharyngeale Beschwerden,oropharyngeale Schmerzen, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Infektion der oberen

Atemwege und virale Infektion der oberen Atemwege.

b Umfasst: Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag und papulöser undjuckender Ausschlag.

c Während der Mirikizumab-Erhaltungstherapie berichtet, in der die Behandlung mit Mirikizumab alssubkutane Injektion verabreicht wurde.

d Während der Mirikizumab-Induktionstherapie berichtet, in der die Behandlung mit Mirikizumab alsintravenöse Infusion verabreicht wurde.

Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen (Induktionstherapie)

Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 0,4 % der mit Mirikizumabbehandelten Patienten gemeldet. Alle infusionsbedingten Überempfindlichkeitsreaktionen wurden alsnicht schwerwiegend eingestuft.

Reaktionen an der Injektionsstelle (Erhaltungstherapie)

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 10,8 % der mit Mirikizumab behandelten Patientengemeldet. Die häufigsten Reaktionen waren Schmerzen, Reaktionen und Erythem an der

Injektionsstelle. Diese Symptome wurden als nicht schwerwiegend, leicht und von vorübergehender

Natur beschrieben.

Die oben beschriebenen Ergebnisse wurden mit der ursprünglichen Darreichungsform von Omvoherzielt. In einer doppelblinden, 2-armigen, randomisierten, parallelen Einzeldosis-Studie an 60gesunden Probanden, die 200 mg Mirikizumab (2 Injektionen von 100 mg in einer Fertigspritze) derursprünglichen Darreichungsform mit der überarbeiteten Darreichungsform verglich, wurden 1 Minutenach der Injektion mit statistischer Signifikanz niedrigere VAS-Schmerzwerte mit der überarbeiteten(12,6) gegenüber der ursprünglichen Darreichungsform (26,1) erzielt.

Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST)

In den ersten 12 Wochen wurde bei 0,6 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten ein Anstieg der

ALT gemeldet. AST-Erhöhungen wurden bei 0,4 % der mit Mirikizumab behandelten Patientenberichtet. Alle Nebenwirkungen wurden als leicht bis moderat im Schweregrad und als nichtschwerwiegend eingestuft.

Über alle Behandlungszeiträume von Mirikizumab im klinischen Entwicklungsprogramm für Colitisulcerosa und Morbus Crohn (einschließlich der placebokontrollierten und unverblindeten Induktions-und Erhaltungsphase) kam es zu Anstiegen der ALT auf ≥ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN:upper limit of normal) (2,3 %), ≥ 5 x ULN (0,7 %) und ≥ 10 x ULN (0,2 %) und AST bis ≥ 3 x ULN(2,2 %), ≥ 5 x ULN (0,8 %) und ≥ 10 x ULN (0,1 %) bei Patienten, die Mirikizumab erhalten (siehe

Abschnitt 4.4). Diese Erhöhungen traten sowohl zusammen mit als auch ohne eine Erhöhung des

Gesamtbilirubins auf.

In den Colitis ulcerosa Studien entwickelten bis zu 23 % der mit Mirikizumab behandelten Patientennach 12 Behandlungsmonaten Anti-Wirkstoff-Antikörper, von denen die meisten einen niedrigen Titeraufwiesen und positiv auf neutralisierende Aktivität getestet wurden. Bei etwa 2 % der mit

Mirikizumab behandelten Patienten waren höhere Antikörpertiter mit niedrigeren Mirikizumab-

Serumkonzentrationen und einem verringerten klinischen Ansprechen assoziiert.

In der Morbus Crohn Studie entwickelten 12,7 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten nach 12-

Behandlungsmonaten Anti-Wirkstoff-Antikörper, von denen die meisten einen niedrigen Titeraufwiesen und positiv auf neutralisierende Aktivität getestet wurden. Es wurde keine klinischsignifikante Wirkung von Anti-Wirkstoff-Antikörpern auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeitvon Mirikizumab festgestellt.

In den Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Studien wurde kein Zusammenhang zwischen Anti-

Mirikizumab-Antikörpern und Überempfindlichkeitsreaktionen oder Reaktionen an der

Injektionsstelle gefunden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Mirikizumab-Dosen von bis zu 2 400 mg intravenös und bis zu 500 mgsubkutan ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Falle einer Überdosierung muss der Patientauf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und es muss unverzüglich einegeeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC24

Mirikizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper gegen Interleukin-23 (Anti-IL-23),der selektiv an die p19-Untereinheit des humanen IL-23-Zytokins bindet und dessen Wechselwirkungmit dem IL-23-Rezeptor hemmt.

IL-23, ein regulatorisches Zytokin, beeinflusst die Differenzierung, Expansion und das Überleben von

T-Zell-Untergruppen (z. B. Th17-Zellen und Tc17-Zellen) und Untergruppen von angeborenen

Immunzellen, die Quellen für Effektor-Zytokine darstellen, einschließlich IL-17A, IL-17F und IL-22,die entzündliche Erkrankungen antreiben. Beim Menschen wurde gezeigt, dass die selektive Blockadevon IL-23 die Produktion dieser Zytokine normalisiert.

In Phase-3-Studien zu Colitis ulcerosa und Morbus Crohn wurden entzündliche Biomarker gemessen.

Mirikizumab, das während der Induktionsphase alle 4 Wochen intravenös verabreicht wurde,reduzierte die Spiegel von fäkalem Calprotectin und C-reaktivem Protein von Studienbeginn bis

Woche 12 signifikant. In der Erhaltungsphase, während der Mirikizumab alle 4 Wochen subkutanappliziert wurde, blieben die Spiegel von fäkalem Calprotectin und C-reaktivem Protein bis zu52 Wochen gleichermaßen signifikant reduziert.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde bei erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten, multizentrischen Studien untersucht. Eingeschlossene Patienten hatten seitmindestens 3 Monaten eine bestätigte Diagnose einer Colitis ulcerosa und eine mittelschwere bisschwere aktive Erkrankung, definiert als modifizierter Mayo-Score von 4 bis 9, einschließlich eines

Mayo-Endoskopie-Subscores ≥ 2. Patienten mussten auf Corticosteroide oder Immunmodulatoren (6-

Mercaptopurin, Azathioprin) oder mindestens ein Biologikum (ein TNFα-Antagonist und/oder

Vedolizumab) oder Tofacitinib unzureichend angesprochen haben (definiert als Verlust des

Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Intoleranz).

LUCENT-1 war eine intravenöse Induktionsstudie mit einer Behandlungsdauer von bis zu 12 Wochen,gefolgt von einer 40-wöchigen subkutanen randomisierten Erhaltungsstudie (LUCENT-2). Die

Behandlung umfasste somit mindestens 52 Wochen. Das Durchschnittsalter betrug 42,5 Jahre. 7,8 %der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt und 1,0 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. 59,8 % waren

Männer; 40,2 % waren Frauen. 53,2 % hatten eine aktive Erkrankung hohen Schweregrades mit einemmodifizierten Mayo-Score von 7 bis 9.

Die für LUCENT-1 und LUCENT-2 vorgelegten Wirksamkeitsergebnisse basierten auf einer zentralen

Auswertung von Endoskopien und Histologie.

LUCENT 1

LUCENT-1 umfasste 1 162 Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation. Die Patienten wurdenrandomisiert und erhielten eine Dosis von 300 mg Mirikizumab mittels intravenöser Infusion oder

Placebo in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 mit einem Randomisierungsverhältnis von 3:1. Derprimäre Endpunkt für die Induktionsstudie war der Anteil der Studienteilnehmer in klinischer

Remission [modifizierter Mayo-Score (MMS), definiert als: Stuhlfrequenz (SF)-Subscore = 0 oder 1mit einer Abnahme von ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert, rektale Blutung (RB) Subscore = 0und endoskopischer Subscore (ES) = 0 oder 1 (ohne Schleimhautvulnerabilität)] in Woche 12.

Patienten in diesen Studien erhielten teilweise Begleittherapien, darunter Aminosalicylate (74,3 %),immunmodulatorische Wirkstoffe (24,1 % wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat) undorale Corticosteroide (39,9 %; Prednison-Tagesdosis bis zu 20 mg oder äquivalent) in einer stabilen

Dosis vor und während der Induktionsphase. Gemäß Protokoll wurden orale Corticosteroide nach der

Induktion ausgeschlichen.

57,1 % der primären Wirksamkeitspopulation waren weder mit Biologika noch mit Tofacitinibvorbehandelt. 41,2 % der Patienten sprachen nicht auf ein Biologikum oder Tofacitinib an. Bei 36,3 %der Patienten war mindestens eine vorherige Anti-TNF-Therapie fehlgeschlagen, 18,8 % sprachennicht auf Vedolizumab und 3,4 % der Patienten sprachen nicht auf Tofacitinib an. 20,1 % sprachen aufmehr als ein Biologikum oder Tofacitinib nicht an. Weitere 1,7 % hatten zuvor ein Biologikum oder

Tofacitinib erhalten und sprachen darauf an.

In LUCENT-1 befand sich in Woche 12 ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der mit

Mirikizumab behandelten Gruppe in klinischer Remission im Vergleich zur Placebogruppe(Tabelle 2). Bereits in Woche 2 erreichten die mit Mirikizumab behandelten Patienten eine stärkere

Reduktion des RB-Subscores und eine Abnahme des SF-Subscores.

Tabelle 2: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit in LUCENT-1(Woche 12, sofern nicht anders angegeben)

Placebo Mirikizumab i.v. Unterschied dern = 294 n = 868 Behandlungund 99,875 % KIn % n %

Klinische Remission *1 39 13,3 % 210 24,2 % 11,1 %(3,2 %; 19,1 %) c

Patienten, die Biologika und

JAK-Inhibitor-naiv waren a 27/171 15,8 % 152/492 30,9 % - - -

Patienten, bei denen mindestensein Biologikum oder JAK- 10/118 8,5 % 55/361 15,2 % - - -

Inhibitor d versagt b hat

Alternative klinische 43 14,6 % 222 25,6 % 11,1 %

Remission *2 (3,0 %; 19,3 %) c

Patienten, die Biologika und

JAK- Inhibitor -naiv waren a 31/171 18,1 % 160/492 32,5 % - - -

Patienten, bei denen mindestensein Biologikum oder JAK- 10/118 8,5 % 59/361 16,3 % - - -

Inhibitor d versagt b hat

Klinisches Ansprechen *3 124 42,2 % 551 63,5 % 21,4 %(10,8 %; 32,0 %) c

Patienten, die Biologika und

JAK- Inhibitor -naiv waren a 86/171 50,3 % 345/492 70,1 % - - -

Patienten, bei denen mindestensein Biologikum oder JAK- 35/118 29,7 % 197/361 54,6 % - - -

Inhibitor d versagt b hat

Endoskopische Verbesserung *4 62 21,1 % 315 36,3 % 15,4 %(6,3 %; 24,5 %) c

Patienten, die Biologika und

JAK- Inhibitor -naiv waren a 48/171 28,1 % 226/492 45,9 % - - -

Placebo Mirikizumab i.v. Unterschied dern = 294 n = 868 Behandlungund 99,875 % KIn % n %

Patienten, bei denen mindestensein Biologikum oder JAK- 12/118 10,2 % 85/361 23,5 % - - -

Inhibitor d versagt b hat

Symptomatische Remission 9,2 %(Woche 4) *5 38 12,9 % 189 21,8 %(1,4 %; 16,9 %) c

Patienten, die Biologika und

JAK- Inhibitor -naiv waren a 26/171 15,2 % 120/492 24,4 % - - -

Patienten, bei denen mindestensein Biologikum oder JAK- 10/118 8,5 % 67/361 18,6 % - - -

Inhibitor d versagt b hat

Symptomatische Remission *5 82 27,9 % 395 45,5 % 17,5 %(7,5 %; 27,6 %) c

Patienten, die Biologika und

JAK- Inhibitor -naiv waren a 57/171 33,3 % 248/492 50,4 % - - -

Patienten, bei denen mindestensein Biologikum oder JAK- 22/118 18,6 % 139/361 38,5 % - - -

Inhibitor d versagt b hat

Histo-endoskopische 13,4 %

Schleimhautverbesserung *6 41 13,9 % 235 27,1 %(5,5 %; 21,4 %) c

Patienten, die Biologika und

JAK- Inhibitor -naiv waren a 32/171 18,7 % 176/492 35,8 % - - -

Patienten, bei denen mindestensein Biologikum oder JAK- 8/118 6,8 % 56/361 15,5 % - - -

Inhibitor d versagt b hat

Placebo Mirikizumab i.v. Unterschied dern = 294 n = 868 Behandlungund 99,875 % KI

LS Standard- LS Standard-mean fehler mean fehler

Schweregrad des imperativen

Stuhldrangs *7 -1,63 0,141 -2,59 0,083 -0,95(-1,47; -0,44) c

Patienten, die Biologika und

JAK- Inhibitor -naiv waren a -2,08 0,174 -2,72 0,101 - - -

Patienten, bei denen mindestensein Biologikum oder JAK- -0,95 0,227 -2,46 0,126 - - -

Inhibitor d versagt b hat

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; i.v. = intravenös; LS = Least square (Methode der kleinsten Quadrate)

*1 Klinische Remission basiert auf dem modifizierten Mayo-Score (MMS) und ist definiert als:

Stuhlfrequenz (SF)-Subscore = 0 oder 1 mit einer Abnahme von ≥ 1 Punkt gegenüber dem

Ausgangswert und Rektalblutungs-Subscore (RB) = 0 und endoskopischer Subscore (ES) = 0 oder1 (ohne Schleimhautvulnerabilität)

*2 Alternative klinische Remission basiert auf dem modifizierten Mayo-Score (MMS) und ist definiertals: Stuhlfrequenz (SF) - Subscore = 0 oder 1, und Rektalblutungs-Subscore (RB) = 0 undendoskopischer Subscore (ES) = 0 oder 1 (ohne Schleimhautvulnerabilität)

*3 Das klinische Ansprechen basiert auf dem MMS und ist definiert als: Eine Abnahme des MMSum ≥ 2 Punkte und eine Abnahme um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert sowie eine Abnahmedes RB-Subscores um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1

*4 Endoskopische Verbesserung definiert als: ES = 0 oder 1 (ohne Schleimhautvulnerabilität)

*5 Symptomatische Remission definiert als: SF = 0, oder SF = 1 mit einer Abnahme von ≥ 1 Punktgegenüber dem Ausgangswert und RB = 0

*6 Histo-endoskopische Schleimhautverbesserung, definiert als Erreichen von beidem: 1.

Histologische Verbesserung, definiert unter Verwendung des Geboes-Scoring-Systems mitneutrophiler Infiltration in < 5 % der Krypten, keine Kryptenzerstörung und keine Erosionen,

Ulzerationen oder Granulationsgewebe. 2. Endoskopische Verbesserung, definiert als ES = 0 oder1 (ohne Schleimhautvulnerabilität).

*7 Änderung der Punktzahl in der Urgency Numeric Rating Scale gegenüber dem Ausgangswerta) Weitere 5 Patienten unter Placebo und 15 Patienten unter Mirikizumab wurden zuvor mit einem

Biologikum oder JAK-Inhibitor behandelt, ohne dass es zum Therapieversagen kam.

b) Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Intoleranz.c) p < 0,001d) Die Mirikizumab-Ergebnisse in der Untergruppe der Patienten, bei denen mehr als ein Biologikumoder JAK-Inhibitor nicht angesprochen hatten, stimmten mit den Ergebnissen in der

Gesamtpopulation überein.

LUCENT-2

LUCENT-2 untersucht 544 der 551 Patienten, die in LUCENT-1 in Woche 12 ein klinisches

Ansprechen auf Mirikizumab erreichten (siehe Tabelle 2). Die Patienten wurden in einem Verhältnisvon 2:1 erneut randomisiert und erhielten 40 Wochen lang alle 4 Wochen (das sind 52 Wochen nach

Beginn der Induktionsphase) eine subkutane Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab oder

Placebo. Der primäre Endpunkt für die Erhaltungsstudie war der Anteil der Patienten in klinischer

Remission (gleiche Definition wie in LUCENT-1) in Woche 40. Bei Patienten, die während

LUCENT-1 Corticosteroide erhielten, war ein Ausschleichen der Corticosteroide beim Eintritt in

LUCENT-2 erforderlich. In der mit Mirikizumab behandelten Gruppe befanden sich in Woche 40signifikant mehr Patienten in klinischer Remission als in der Placebogruppe (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit in LUCENT-2(Woche 40; 52 Wochen nach Beginn der Induktionsphase)

Placebo Mirikizumab s.c. Unterschied dern = 179 n = 365 Behandlung und95 % KIn % n %

Klinische Remission *1 45 25,1 % 182 49,9 % 23,2 %(15,2 %; 31,2 %) c

Patienten, die Biologika und

JAK-Inhibitor-naiv waren a 35/114 30,7 % 118/229 51,5 % - - -

Patienten, bei denenmindestens ein Biologikum 59/12oder JAK-Inhibitor d versagt b 10/64 15,6 % 8 46,1 % - - -hat

Alternative klinische 24,1 %

Remission *2 47 26,3 % 189 51,8 %(16,0 %; 32,2 %) c

Patienten, die Biologika und 124/2

JAK-Inhibitor-naiv waren a 37/114 32,5 % 29 54,1 % - - -

Patienten, bei denenmindestens ein Biologikumoder JAK-Inhibitor d versagt b 10/64 15,6 % 60/128 46,9 % - - -hat

Aufrechterhaltung derklinischen Remission bis Woche 24/65 36,9 % 91/143 63,6 % 24,8 %40 *3 (10,4 %; 39,2 %) c

Placebo Mirikizumab s.c. Unterschied dern = 179 n = 365 Behandlung und95 % KIn % n %

Patienten, die Biologika und

JAK-Inhibitor-naiv waren a 22/47 46,8 % 65/104 62,5 % - - -

Patienten, bei denenmindestens ein Biologikumoder JAK-Inhibitor d versagt b 2/18 11,1 % 24/36 66,7 % - - -hat

Corticosteroidfreie Remission *4 39 21,8 % 164 44,9 % 21,3 %(13,5 %; 29,1 %) c

Patienten, die Biologika und

JAK-Inhibitor-naiv waren a 30/114 26,3 % 107/229 46,7 % - - -

Patienten, bei denenmindestens ein Biologikumoder JAK-Inhibitor d versagt b 9/64 14,1 % 52/128 40,6 % - - -hat

Endoskopische Verbesserung *5 52 29,1 % 214 58,6 % 28,5 %(20,2 %; 36,8 %) c

Patienten, die Biologika und

JAK-Inhibitor-naiv waren a 39/114 34,2 % 143/229 62,4 % - - -

Patienten, bei denenmindestens ein Biologikum 65/12oder JAK-Inhibitor d versagt b 13/64 20,3 % 8 50,8 % - - -hat

Histo-endoskopische 19,9 %

Schleimhautremission *6 39 21,8 % 158 43,3 %(12,1 %; 27,6 %) c

Patienten, die Biologika und 108/2

JAK-Inhibitor-naiv waren a 30/114 26,3 % 29 47,2 % - - -

Patienten, bei denenmindestens ein Biologikum 46/12oder JAK-Inhibitor d versagt b 9/64 14,1 % 8 35,9 % - - -hat

Remission des imperativen 144/3 18,1 %

Stuhldrangs *7 43/172 25,0 % 36 42,9 % (9,8 %; 26,4 %) c

Patienten, die Biologika und 31/108 28,7 % 96/20

JAK-Inhibitor-naiv waren a 6 46,6 % - - -

Patienten, bei denenmindestens ein Biologikum 43/12oder JAK-Inhibitor d versagt b 12/63 19,0 % 2 35,2 % - - -hat

Placebo Mirikizumab s.c.n = 179 n = 365 Unterschied der

Behandlung und

LS Standard- LS Standard- 95 % KImean fehler mean fehler

Schweregrad des imperativen

Stuhldrangs *8 -2,74 0,202 -3,80 0,139 -1,06(-1,51; -0,61) c

Patienten, die Biologika und

JAK-Inhibitor-naiv waren a -2,69 0,233 -3,82 0,153 - - -

Placebo Mirikizumab s.c. Unterschied dern = 179 n = 365 Behandlung und95 % KIn % n %

Patienten, bei denenmindestens ein Biologikumoder JAK-Inhibitor d versagt b -2,66 0,346 -3,60 0,228 - - -hat

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; s.c. = subkutan; LS = Least square (Methode der kleinsten Quadrate)

*1, 2 Siehe Fußnoten zu Tabelle 2

*3 Der Anteil der Patienten, die sich in Woche 40 in klinischer Remission befanden, unter den

Patienten in klinischer Remission in Woche 12, wobei die klinische Remission definiert ist als:

Stuhlfrequenz (SF)-Subscore = 0 oder SF = 1 mit einer Abnahme von ≥ 1-Punkt gegenüber dem

Induktions-Ausgangswert, Rektalblutungs-Subscore (RB) = 0 und endoskopischer Subscore(ES) = 0 oder 1 (ohne Schleimhautvulnerabilität)

*4 Corticosteroidfreie Remission ohne Operation, definiert als: Klinische Remission in Woche 40 undsymptomatische Remission in Woche 28 und keine Corticosteroidanwendung für ≥ 12 Wochen vor

Woche 40

*5 Endoskopische Verbesserung definiert als: ES = 0 oder 1 (ohne Schleimhautvulnerabilität)

*6 Histo-endoskopische Schleimhautremission, definiert als das Erreichen von beidem:

1. Histologische Remission, definiert als Geboes-Subscores von 0 für die Grade: 2b (Laminapropria Neutrophile), und 3 (Neutrophile im Epithel), und 4 (Kryptenzerstörung), und 5 (Erosionoder Ulzeration).2. Mayo-Endoskopie-Score 0 oder 1 (ohne Schleimhautvulnerabilität)

*7 Numeric Rating Scale (NRS) 0 oder 1 bei Patienten mit Urgency NRS ≥ 3 zu Studienbeginn in

LUCENT 1

*8 Änderung der Punktzahl des Urgency NRS Scores gegenüber dem Ausgangswerta) Ein (1) weiterer Patient unter Placebo und 8 Patienten unter Mirikizumab wurden zuvor mit einem

Biologikum oder JAK-Hemmer behandelt, ohne dass es zum Therapieversagen kam.b) Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Intoleranz.c) p < 0,001d) Die Mirikizumab-Ergebnisse in der Untergruppe der Patienten, bei denen mehr als ein Biologikumoder JAK-Inhibitor nicht angesprochen hatten, stimmten mit den Ergebnissen in der

Gesamtpopulation überein.

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab war über die Untergruppen hinwegkonsistent, d. h. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu

Studienbeginn und Region. Die Ausprägung der Wirksamkeit kann variieren.

In Woche 40 zeigte ein größerer Anteil der Patienten in der auf Mirikizumab randomisierten

Mirikizumab-Responder-Gruppe (80 %) ein klinisches Ansprechen (definiert als Abnahme des MMSum ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % Abnahme gegenüber dem Ausgangswert und eine Abnahme des RB-

Subscores um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1), im Vergleichzu der Mirikizumab-Responder-Gruppe (49 %), die auf Placebo randomisiert wurde.

Woche-24-Responder auf erweiterte Induktion mit Mirikizumab (LUCENT-2)

Von jenen Mirikizumab-Patienten, die in Woche 12 von LUCENT-1 nicht ansprachen undunverblindet 3 zusätzliche Dosen von 300 mg Mirikizumab i.v. alle 4 Wochen (Q4W) erhielten,erreichten 53,7 % in Woche 12 von LUCENT-2 ein klinisches Ansprechen. 52,9 % dieser

Mirikizumab-Patienten setzten die Erhaltungstherapie fort und erhielten 200 mg Mirikizumab Q4Wsubkutan. Von diesen Patienten erreichten 72,2 % ein klinisches Ansprechen und 36,1 % eineklinische Remission in Woche 40.

Wiederherstellung der Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf Mirikizumab-

Erhaltungstherapie (LUCENT-2)19 Patienten (5,2 %) von LUCENT-2, bei denen zwischen Woche 12 und 28 ein Verlust des

Ansprechens auftrat, erhielten eine unverblindete Mirikizumab-Reinduktion als dreimalige Gabe von300 mg Mirikizumab i.v. Q4W. 12 dieser Patienten (63,2 %) erreichten symptomatisches Ansprechenund 7 Patienten (36,8 %) erreichten eine symptomatische Remission nach 12 Wochen.

Endoskopische Normalisierung in Woche 40

Die Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbildes der Schleimhaut wurde alsendoskopischer Mayo-Subscore von 0 definiert. In Woche 40 von LUCENT-2 wurde eineendoskopische Normalisierung bei 81/365 (22,2 %) der mit Mirikizumab behandelten Patienten undbei 24/179 (13,4 %) der Patienten in der Placebo-Gruppe erreicht.

Histologische Ergebnisse

In Woche 12 erreichte ein größerer Anteil der Patienten in der Mirikizumab-Gruppe eine histologische

Verbesserung (39,2 %) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (20,7 %). In Woche 40wurde bei mehr Patienten in der Mirikizumab-Gruppe (48,5 %) im Vergleich zu Placebo (24,6 %) einehistologische Remission beobachtet.

Stabile Aufrechterhaltung der symptomatischen Remission

Eine stabile Aufrechterhaltung der symptomatischen Remission wurde definiert als der Anteil der

Patienten in symptomatischer Remission bei mindestens 7 von 9 Besuchen von Woche 4 bis

Woche 36 sowie in Woche 40 von LUCENT-2 unter den Patienten in symptomatischer Remission undklinischem Ansprechen in Woche 12 von LUCENT-1. Die stabile Aufrechterhaltung dersymptomatischen Remission in Woche 40 von LUCENT-2 erreichten zu einem größeren Teil die mit

Mirikizumab behandelten Patienten (69,7 %) im Vergleich zu Patienten, die Placebo (38,4 %)erhielten.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In Woche 12 von LUCENT-1 zeigten Patienten, die Mirikizumab erhielten, im Vergleich zu Placebo

Patienten signifikant größere klinisch relevante Verbesserungen beim Gesamtscore des Fragebogenszu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ: Inflammatory Bowel Disease Questionnaire)(p ≤ 0,001). Das IBDQ-Ansprechen wurde definiert als eine Verbesserung des IBDQ-Scores ummindestens 16 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und eine IBDQ-Remission wurde als ein Scorevon mindestens 170 Punkten definiert. In Woche 12 von LUCENT-1 erreichten 57,5 % der mit

Mirikizumab behandelten Patienten eine IBDQ-Remission gegenüber 39,8 % der Placebo Patienten(p < 0,001). 72,7 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten erreichten ein IBDQ-Ansprechengegenüber 55,8 % unter Placebo. In Woche 40 von LUCENT-2 erreichten 72,3 % der mit

Mirikizumab behandelten Patienten eine Aufrechterhaltung der IBDQ-Remission gegenüber 43,0 %der mit Placebo behandelten Patienten und 79,2 % der mit Mirikizumab behandelten Patientenerreichten ein IBDQ-Ansprechen gegenüber 49,2 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Ergebnisse, die von Patienten berichtet wurden

Bei Patienten, die in LUCENT-1 mit Mirikizumab behandelt wurden, wurde bereits in Woche 2 eine

Verringerung des imperativen Stuhldrangs beobachtet. Patienten, die Mirikizumab erhielten,erreichten im Vergleich zu Patienten in der Placebogruppe in Woche 12 in LUCENT-1 (22,1 % vs.12,3 %) und in Woche 40 in LUCENT-2 (42,9 % vs. 25 %) signifikant häufiger eine Remission desimperativen Stuhldrangs. Patienten, die Mirikizumab erhielten, zeigten bereits in Woche 2 von

LUCENT-1 signifikante Verbesserungen der Fatigue. Die Verbesserungen hielten bis zur Woche 40von LUCENT-2 an. Bereits in Woche 4 war ebenso eine signifikant stärkere Verringerung der

Bauchschmerzen zu verzeichnen.

Krankenhausaufenthalte und Operationen im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa

Bis Woche 12 von LUCENT-1 betrug der Anteil der Patienten mit CU-bedingten

Krankenhausaufnahmen 0,3 % (3/868) in der Mirikizumab- und 3,4 % (10/294) in der Placebo-

Gruppe. Operationen im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa wurden bei 0,3 % (3/868) der Patienten,die Mirikizumab erhielten, und bei 0,7 % (2/294) der Patienten in der Placebogruppe gemeldet. Im

Mirikizumab-Arm von LUCENT-2 gab es keine Krankenhausaufnahmen und keine Operationen im

Zusammenhang mit Colitis ulcerosa.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde bei erwachsenen Patienten mitmittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn in VIVID-1, einer randomisierten,doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Studie, untersucht. Die Patienten wiesenein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeitgegenüber Corticosteroiden, Immunmodulatoren (z. B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin) oder einerbiologischen Behandlung (z. B. TNFα-Antagonist oder Integrin-Rezeptor-Antagonist) auf.

Diese Studie umfasste eine 12-wöchige Induktionsphase mit intravenöser Infusion von Mirikizumab,gefolgt von einer 40-wöchigen Erhaltungsphase mit subkutaner Injektion von Mirikizumab. Sieumfasste auch einen Ustekinumab-Vergleichsarm in der Induktions- und Erhaltungsphase.

VIVID-1

In der Studie VIVID-1 wurde die Wirksamkeit bei 1 065 Patienten, die im Verhältnis 6:3:2randomisiert wurden, untersucht. Die Patienten erhielten entsprechend der Randomisierung

Mirikizumab 900 mg durch intravenöse Infusion (i.v.) in Woche 0, Woche 4 und Woche 8, gefolgtvon einer Erhaltungsdosis von 300 mg durch subkutane Injektion (s.c.) in Woche 12 und dann alle 4

Wochen (Q4W) für 40 Wochen; Ustekinumab etwa 6 mg/kg durch i.v. Verabreichung in Woche 0,gefolgt von 90 mg s.c. alle 8 Wochen (Q8W) ab Woche 8 oder Placebo. Patienten, die zu

Studienbeginn auf Placebo randomisiert wurden und in Woche 12 gemäß Patient-Reported Outcomes(PRO) ein klinisches Ansprechen erreichten (definiert als eine Abnahme der Stuhlfrequenz (SF)und/oder der Bauchschmerzen um mindestens 30 %, wobei keiner der beiden Werte schlechter war alszu Studienbeginn), blieben unter Placebo. Patienten, die zu Studienbeginn auf Placebo randomisiertwurden und in Woche 12 kein klinisches Ansprechen nach PRO erreichten, erhielten Mirikizumab900 mg als i.v. Infusion in Woche 12, Woche 16 und Woche 20, gefolgt von einer Erhaltungsdosisvon 300 mg Q4W s.c. in Woche 24 bis Woche 48.

Die Krankheitsaktivität zu Studienbeginn wurde anhand von (1) dem ungewichteten Tagesmittelwertvon SF, (2) dem ungewichteten täglichen durchschnittlichen Bauchschmerz (im Bereich von 0 bis 3)und (3) dem 'Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD)“ (im Bereich von 0 bis 56)bewertet.

Ein moderater bis schwerer aktiver Morbus Crohn wurde durch SF ≥ 4 und/oder Bauchschmerzen ≥ 2und SES-CD ≥ 7 (zentral beurteilt) für Patienten mit ileokolischer und isolierter Kolon Erkrankungoder ≥ 4 für Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums definiert. Zu Studienbeginn hatten die

Patienten eine mediane SF von 6, Bauchschmerzen von 2 und SES-CD von 12.

Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 36 Jahren (Bereich 18 bis 76 Jahre); 45 % warenweiblich; und 72 % identifizierten sich als Weiße, 25 % als Asiaten, 2 % als Schwarze und 1 % alseine andere Herkunftsgruppe. Die Patienten durften stabile Dosen von Corticosteroiden,

Immunmodulatoren (z. B. 6-Mercatopurin, Azathioprin oder Methotrexat) und/oder Aminosalicylateeinnehmen. Zu Studienbeginn erhielten 31 % der Patienten orale Corticosteroide, 27 %

Immunmodulatoren und 44 % Aminosalicylate.

Zu Studienbeginn hatten 49 % einen Verlust des Ansprechens, ein unzureichendes Ansprechen odereine Unverträglichkeit gegenüber einer oder mehreren biologischen Therapien (vorheriges Biologika-

Versagen); 46 % der Patienten wiesen eine Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten und 11 % mit

Vedolizumab auf.

Die co-primären Endpunkte von VIVID-1 waren (1) das klinische Ansprechen nach PRO in Woche 12und das endoskopische Ansprechen in Woche 52 im Vergleich zu Placebo und (2) das klinische

Ansprechen nach PRO in Woche 12 und die klinische Remission nach dem Crohn’s Disease Activity

Index (CDAI) in Woche 52; die Ergebnisse für die co-primären Endpunkte und die wichtigstensekundären Endpunkte in Woche 52 im Vergleich zu Placebo sind in Tabelle 4 aufgeführt. Diewichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 12 im Vergleich zu Placebo sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 4. Anteil der Patienten mit Morbus Crohn, die in Woche 52 die Wirksamkeitsendpunktevo n VIVID-1 erreichten

Placebo Mirikizumab Unterschied dern = 199 300 mg s.c. Behandlung zu

Injektiona Placebobn = 579 (99,5 % KI)n % n %

Co-primäre Endpunkte

Klinisches Ansprechen nach PROc in 18/199 9 % 220/579 38 % 29 %e (21 %, 37 %)

Woche 12 und endoskopisches

Ansprechend in Woche 52

Ohne vorheriges Biologika-Versagen 12/102 12 % 117/298 39 %

Vorheriges Biologika-Versagenf 6/97 6 % 103/281 37 %

Klinisches Ansprechen nach PROc in 39/199 20 % 263/579 45 % 26 %e (16 %, 36 %)

Woche 12 und klinische Remission nach

CDAIg in Woche 52

Ohne vorheriges Biologika-Versagen 27/102 27 % 141/298 47 %

Vorheriges Biologika-Versagenf 12/97 12 % 122/281 43 %

Zusätzliche Endpunkte

Endoskopisches Ansprechend in Woche 52 18/199Std. 9 % 280/579 48 % 39 %e (31 %, 47 %)

Ohne vorheriges Biologika-Versagen 12/102Std. 12 % 154/298 52 %

Vorheriges Biologika-Versagenf 6/97Std. 6 % 126/281 45 %

Klinische Remission nach CDAIh in 39/199Std. 20 % 313/579 54 % 35 %e (25 %, 44 %)

Woche 52

Ohne vorheriges Biologika-Versagen 27/102Std. 27 % 169/298 57 %

Vorheriges Biologika-Versagenf 12/97Std. 12 % 144/281 51 %

Klinisches Ansprechen nach PROc in 39/199 20 % 263/579 45 % 26 %e (16 %, 36 %)

Woche 12 und klinische Remission nach

PROi in Woche 52

Klinisches Ansprechen nach PROc in 8/199 4 % 136/579 24 % 19 %e (13 %, 26 %)

Woche 12 und endoskopische Remissionjin Woche 52

Klinisches Ansprechen nach PROc in 37/199 19 % 253/579 44 % 25 %e (15 %, 35 %)

Woche 12 und corticosteroidfreie klinische

Remission nach CDAIg, k in Woche 52

Abkürzungen: CDAI = Crohn’s Disease Activity Index; KI = Konfidenzintervall; PRO = 2 der von

Patienten berichteten Elemente der CDAI (SF und Bauchschmerzen); SES-CD = Simple Endoscopic

Score for Crohn’s Disease; SF = Stuhlfrequenz.a Nach der Gabe von Mirikizumab 900 mg als i.v. Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8erhielten die Patienten Mirikizumab 300 mg als s.c. Injektion in Woche 12 und danach alle 4

Wochen für bis zu weitere 40 Wochen.

b Für binäre Endpunkte wurde der adjustierte Behandlungsunterschied anhand der Cochran-Mantel-

Haenszel-Methode berechnet, die gemäß den Kovariablen zu Studienbeginn angepasst wurde.

c Das klinische Ansprechen nach PRO ist definiert als eine mindestens 30 %-ige Abnahme der SFund/oder Bauchschmerzen und keiner der beiden Werte schlechter als der Ausgangswert.

d Das endoskopische Ansprechen ist definiert als eine Reduktion des SES-CD-Gesamtscores um≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert, basierend auf der zentralen Beurteilung.

e p < 0,000001f Früheres Biologika-Versagen umfasst den Verlust des Ansprechens, ein unzureichendes

Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer oder mehreren biologischen Therapien (z.

B. TNFα-Antagonist oder Integrin-Rezeptor-Antagonist).

g Die klinische Remission nach CDAI ist definiert als CDAI-Gesamtpunktzahl < 150.

h Die Placebo-Stichprobengröße umfasst alle Patienten, die zu Studienbeginn auf Placeborandomisiert wurden. Placebo-Patienten, die in Woche 12 kein klinisches Ansprechen nach PROerreichten, wurden in Woche 52 als Non-Responder betrachtet.

i Die klinische Remission nach PRO ist definiert als SF ≤ 3 und nicht schlechter als der

Ausgangswert (gemäß der Bristol Stool Scale Kategorie 6 oder 7) und Bauchschmerzen ≤ 1 undnicht schlechter als der Ausgangswert.

j Die endoskopische Remission ist definiert als SES-CD Total Score ≤ 4 und mindestens 2 Punkte

Reduktion gegenüber dem Ausgangswert und kein Subscore > 1 in einer einzelnen Variablen,basierend auf der zentralen Beurteilung.

k Corticosteroidfrei ist definiert als Patienten, die von Woche 40 bis Woche 52 corticosteroidfreiwaren.

Remission des imperativen Stuhldrangs

Die Remission des imperativen Stuhldrangs wurde während VIVID-1 mit einer Numeric Rating Scale(NRS) von 0 bis 10 beurteilt. Ein größerer Anteil der Patienten mit einer durchschnittlichenwöchentlichen urgency NRS-Punktzahl von ≥ 3, die mit Mirikizumab behandelt wurden, erreichte im

Vergleich zu Placebo in Woche 12 ein klinisches Ansprechen nach PRO und in Woche 52 einedurchschnittliche wöchentlichen urgency NRS-Punktzahl von ≤ 2 (33 % gegenüber 11 %).

Tabelle 5. Anteil der Patienten mit Morbus Crohn, die in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunktein VIVID -1 erreichten

Endpunkt Placebo Mirikizumab Unterschied dern=199 900 mg Behandlung zu

IV-Infusiona Placebobn=579 (99,5 % KI)n % n %

Klinisches Ansprechen nach PROc 103/199 52 % 409/579 71 % 19 %e (8 %, 30 %)

Klinische Remission nach CDAIg 50/199 25 % 218/579 38 % 12 %f (2 %, 23 %)

Endoskopisches Ansprechend 25/199 13 % 188/579 32 % 20 %e (11 %, 28 %)

Endoskopische Remissionj 14/199 7 % 102/579 18 % 11 %f (4 %, 17 %)

Veränderung der FACIT-Fatigueh LS mean SE LS mean SEgegenüber dem Ausgangswert 2,6 0,61 5,9 0,36 3,2f (1,2; 5,2)

Abkürzungen: FACIT-Fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue; LSmean = Least square mean (Methode der kleinsten Quadrate); SE = Standard Error (Standardfehler);andere siehe oben Tabelle 4.a Wochen 0, 4, 8b Siehe Tabelle 4. Siehe auch Fußnote h unten.c, d, e, g, j Siehe Tabelle 4f p-Wert < 0,005h Für die Veränderung des Ausgangswerts bei FACIT-Fatigue basieren die LS-Mittelwerte und der

Behandlungsunterschied auf einem ANCOVA-Modell, das für den Ausgangswert von FACIT-

Fatigue und anderen Kovariablen angepasst wurde. Zu Beginn lagen die durchschnittlichen

FACIT-Fatigue-Werte in den Behandlungsgruppen ähnlich und reichten von 32,3 bis 31,5.

Eine Verbesserung der klinischen Remission nach CDAI wurde bereits in Woche 4 bei einemgrößeren Anteil der mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Eine Verringerung der Bauchschmerzen wurde bereits in Woche 4 und eine Verringerung der

Stuhlfrequenz wurde bereits in Woche 6 bei den mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleichzu Placebo beobachtet.

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab war über alle Untergruppen hinwegkonsistent, d. h. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu Beginnund Region. Die Effektstärke kann variieren.

Aktiver Vergleichsarm

In Woche 52 zeigte Mirikizumab eine Nichtunterlegenheit (vordefinierte Marge von -10 %) gegenüber

Ustekinumab bei klinischer Remission nach CDAI (Mirikizumab 54 %; Ustekinumab 48 %). Eine

Überlegenheit gegenüber Ustekinumab im endoskopischen Ansprechen in Woche 52 wurde nichterreicht (Mirikizumab 48 %, Ustekinumab 46 %).

Histologisches Ergebnis

Über alle fünf Darmsegmente hinweg erreichten 44 % der Patienten unter Mirikizumab denkombinierten Endpunkt des klinischen Ansprechens nach PRO in Woche 12 und des histologischen

Ansprechens in Woche 52, verglichen mit 16 % der Patienten unter Placebo. Das histologische

Ansprechen in Woche 52 wurde von 58 % der Patienten erreicht, verglichen mit 49 % unter

Ustekinumab.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In Woche 12 betrug die Veränderung des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) Scores36,9 für Mirikizumab und 17,4 für Placebo; IBDQ-Ansprechen und Remission wurden bei 69 % bzw.52 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten erreicht, gegenüber 45 % bzw. 28 % bei Placebo-

Patienten. Diese Verbesserungen hielten in Woche 52 an.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Omvoh eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei subkutaner Gabe alle 4 Wochen kam es im Laufe der Zeit zu keiner ersichtlichen Akkumulationder Mirikizumab-Konzentration im Serum.

Exposition

Die mittlere Cmax (Koeffizientenvariation in %) und die Fläche unter der Kurve (AUC) nach

Induktionsdosierung (300 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion) bei Patienten mit

Colitis ulcerosa betrugen 99,7 µg/ml (22,7 %) und 538 µg*Tag/ml (34,4 %). Die mittlere Cmax (CV %)und AUC nach Erhaltungsdosis (200 mg alle 4 Wochen durch subkutane Injektion) betrugen10,1 µg/ml (52,1 %) bzw. 160 µg*Tag/ml (57,6 %).

Die mittlere Cmax (Koeffizientenvariation in %) und die Fläche unter der Kurve (AUC) nach

Induktionsdosierung (900 mg alle 4 Wochen durch intravenöse Infusion) bei Patienten mit Morbus

Crohn betrugen 332 μg/ml (20,6 %) bzw. 1820 μg*Tag/ml (38,1 %). Die mittlere (CV %) Cmax und

AUC nach Erhaltungsdosierung (300 mg alle 4 Wochen durch subkutane Injektion) betrug 13,6 μg/ml(48,1 %) bzw. 220 μg*Tag/ml (55,9 %).

Nach subkutaner Gabe von Mirikizumab bei Colitis ulcerosa betrug die mediane Tmax (Spanne) 5(3,08-6,75) Tage nach der Dosis und die absolute Bioverfügbarkeit im geometrischen Mittel (CV %)44 % (34 %).

Nach subkutaner Gabe von Mirikizumab bei Morbus Crohn betrug die mediane Tmax (Spanne) 5 (3-6,83) Tage nach der Dosis und die absolute Bioverfügbarkeit im geometrischen Mittel (CV %) 36,3 %(31 %).

Die Injektionsstelle hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Resorption von Mirikizumab.

Das geometrische mittlere Gesamtverteilungsvolumen betrug 4,83 l (21 %) bei Patienten mit Colitisulcerosa und 4,40 l (14 %) bei Patienten mit Morbus Crohn.

Mirikizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper. Es ist davon auszugehen, dass erauf die gleiche Weise wie endogene IgGs auf katabolischem Wege in kleine Peptide und Aminosäurenabgebaut wird.

In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die geometrische mittlere (CV %) Clearance0,0229 l/h (34 %) und die geometrische mittlere Halbwertszeit etwa 9,3 Tage (40 %) bei Patienten mit

Colitis ulcerosa. Die geometrische mittlere (CV %) Clearance betrug 0,0202 l/h (38 %) und diegeometrische mittlere Halbwertszeit (CV %) betrug bei Patienten mit Morbus Crohn ebenfalls etwa9,3 Tage (26 %). Die Clearance ist dosisunabhängig.

Dosisproportionalität

Mirikizumab zeigte eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg der Expositionüber einen Dosisbereich von 5 bis 2 400 mg als intravenöse Infusion bzw. über einen Dosisbereich von120 bis 400 mg als subkutane Injektion bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn odergesunden Probanden.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht, Gewicht oder

Herkunft/ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Mirikizumab hatten (siehe auch Abschnitt 4.8, 'Immunogenität“). Von den 1 362 Probanden mit

Colitis ulcerosa, die in Phase 2- und Phase 3-Studien mit Mirikizumab behandelt wurden, waren99 (7,3 %) Patienten 65 Jahre oder älter und 11 (0,8 %) Patienten waren 75 Jahre oder älter.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Spezifische klinisch-pharmakologische Studien zur Bewertung der Auswirkungen einereingeschränkten Nieren- und Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab wurden nichtdurchgeführt.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa zeigten populationspharmakokinetische Analysen, dass die

Kreatinin-Clearance (Bereich von 36,2 bis 291 ml/min) oder das Gesamtbilirubin (Bereich von 1,5 bis29 µmol/l) die Pharmakokinetik von Mirikizumab nicht beeinflussten.

Bei Patienten mit Morbus Crohn zeigten die populationspharmakokinetischen Analysen, dass die

Kreatinin-Clearance (Bereich von 26,5 bis 269 ml/min) oder das Gesamtbilirubin (Bereich von 1,5 bis36 μmol/l) die Pharmakokinetik von Mirikizumab nicht beeinflussten.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine präklinischen Studien zur Bewertung des karzinogenen oder mutagenen Potenzialsvon Mirikizumab durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen, die 26 Wochen lang einmal wöchentlich Mirikizumab ineiner Dosis von 100 mg/kg (mindestens das 20-fache der Erhaltungsdosis beim Menschen) erhielten,wurden keine Auswirkungen auf das Gewicht der Fortpflanzungsorgane oder histopathologische

Auswirkungen beobachtet.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Natriumchlorid

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2ºC - 8ºC).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Omvoh kann ungekühlt bis zu 2 Wochen bei einer Temperatur nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Wenn diese Bedingungen überschritten werden, muss Omvoh verworfen werden.

Packungen zur Behandlung von Colitis ulcerosa

Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze1 ml Lösung in einer Klarglas-Spritze vom Typ I.

Die Spritze ist in einer Einmaldosis-Spritze mit Bromobutyl-Gummikolben eingeschlossen.

* Packungen mit 2 Fertigspritzen

* Bündelpackungen mit 6 (3 Packungen mit 2) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Omvoh 100 mg Injektionslösung im Fertigpen1 ml Lösung in einer Klarglas-Spritze vom Typ I.

Die Spritze ist in einem Einmaldosis-Pen mit Bromobutyl-Gummikolben eingeschlossen.

* Packungen mit 2 Fertigpens

* Bündelpackungen mit 4 (2 Packungen mit 2) Fertigpens

* Bündelpackungen mit 6 (3 Packungen mit 2) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Omvoh 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze2 ml Lösung in einer Klarglas-Spritze vom Typ I.

Die Spritze ist in einer Einmaldosis-Spritze mit Bromobutyl-Gummikolben eingeschlossen.

* Packungen mit 1 Fertigspritze

* Bündelpackungen mit 3 (3 Packungen mit 1) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Omvoh 200 mg Injektionslösung im Fertigpen2 ml Lösung in einer Klarglas-Spritze vom Typ I.

Die Spritze ist in einem Einmaldosis-Pen mit Bromobutyl-Gummikolben eingeschlossen.

* Packungen mit 1 Fertigpen

* Bündelpackungen mit 3 (3 Packungen mit 1) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Packungen zur Behandlung von Morbus Crohn

Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze und Omvoh 200 mg Injektionslösung in einer

Fertigspritze

Fertigspritzen mit 1 ml und 2 ml Lösung in einer Klarglas-Spritze vom Typ I.

Jede Spritze ist in einer Einmaldosis-Spritze mit Bromobutyl-Gummikolben verpackt.

* Packungen mit 2 Fertigspritzen (1 Fertigspritze mit 100 mg und 1 Fertigspritze mit 200 mg)

* Bündelpackungen mit 6 Fertigspritzen (3 Packungen mit jeweils 1 Fertigspritze mit 100 mgund 1 Fertigspritze mit 200 mg).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Omvoh 100 mg Injektionslösung im Fertigpen und 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Fertigpens mit 1 ml und 2 ml Lösung in einer Klarglas-Spritze vom Typ I.

Jede Spritze ist in einer Einmaldosis-Spritze mit Bromobutyl-Gummikolben verpackt.

* Packungen mit 2 Fertigpens (1 Fertigpen mit 100 mg und 1 Fertigpen mit 200 mg)

* Bündelpackungen mit 6 Fertigpens (3 Packungen mit jeweils 1 Fertigpen mit 100 mg und 1

Fertigpen mit 200 mg).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Omvoh sollte nicht verwendet werden, wenn Partikel auftreten oderwenn die Lösung trüb und/oder deutlich braun ist.

Verwenden Sie kein Omvoh, das eingefroren war.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Eli Lilly Nederland B.V.

Orteliuslaan 10003528 BD Utrecht

Niederlande

Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/23/1736/002

EU/1/23/1736/003

Omvoh 100 mg Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/23/1736/004

EU/1/23/1736/005

EU/1/23/1736/006

Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze und Omvoh 200 mg Injektionslösung in einer

Fertigspritze

EU/1/23/1736/007

EU/1/23/1736/008

Omvoh 100 mg Injektionslösung im Fertigpen und Omvoh 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/23/1736/009

EU/1/23/1736/010

Omvoh 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/23/1736/012

EU/1/23/1736/013

Omvoh 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/23/1736/014

EU/1/23/1736/015

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Mai 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.