OMNITROPE 6.7mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Omnitrope 1,3 mg/ml Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nach Rekonstitution enthält 1 Durchstechflasche 1,3 mg Somatropin* (entspricht 4 I.E.) pro ml.

* hergestellt aus Escherichia coli mittels rekombinanter DNA-Technologie

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Lyophilisat ist weiß.

Das Lösungsmittel ist klar und farblos.

Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

- Wachstumsstörung durch unzureichende Sekretion von Wachstumshormon(Wachstumshormonmangel, WHM)

- Wachstumsstörung beim Ullrich-Turner-Syndrom

- Wachstumsstörung bei chronischer Niereninsuffizienz

- Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen (aktueller Körpergrößen Standard

Deviation Score (SDS) < -2,5, der außerdem mehr als < -1,0 unterhalb des elterlichenbereinigten Zielgrößen SDS liegt) als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA =

Small for Gestational Age, Geburtsgewicht und/oder Geburtslänge unterhalb von -2,0 SDSbezogen auf das Gestationsalter), die bis zum Alter von 4 Jahren oder später kein

Aufholwachstum zeigten (Wachstumsgeschwindigkeit < 0 SDS im letzten Jahr)

- Prader-Willi-Syndrom (PWS), zur Verbesserung des Wachstums und der

Körperzusammensetzung. Die Diagnose des PWS sollte durch geeignete genetische Testsbestätigt sein.

- Substitutionstherapie bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachstumshormonmangel.

- Manifestation im Erwachsenenalter: Patienten mit schwerem Wachstumshormonmangelassoziiert mit multiplem Hormonmangel infolge einer bekannten Erkrankung deshypothalamischen oder hypophysären Systems und mit mindestens einem weiteren

Hormonausfall der Hypophyse, außer Prolaktin. Bei diesen Patienten sollte ein geeigneterdynamischer Test durchgeführt werden, um einen Wachstumshormonmangel zu diagnostizierenbzw. auszuschließen.

- Manifestation in der Kindheit: Patienten, bei denen in der Kindheit ein

Wachstumshormonmangel aufgrund kongenitaler, genetischer, erworbener oder idiopathischer

Ursachen vorlag. Bei Patienten mit Erstmanifestation eines WHM in der Kindheit sollte nach

Abschluss des Längenwachstums erneut die Kapazität zur Sekretion von Wachstumshormonenuntersucht werden. Bei Patienten mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für einen persistierenden

WHM, z. B. wenn der WHM kongenital oder durch eine Erkrankung/Verletzung der

Hypophyse/des Hypothalamus bedingt ist, ist ein niedriger IGF-I-Spiegel (insulinähnlicher

Wachstumsfaktor I; SDS < -2) ohne Wachstumshormontherapie über mindestens 4 Wochen alsausreichender Beweis für einen ausgeprägten WHM zu betrachten.

Bei allen anderen Patienten sind ein IGF-I-Assay und ein Wachstumshormon-Stimulationstestdurchzuführen.

Die Diagnose und Behandlung mit Somatropin sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden,die in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit Wachstumsstörungen entsprechendqualifiziert und erfahren sind.

Die Dosierung und Anwendung sollte für jeden einzelnen Patienten individuell abgestimmt sein.

Wachstumsstörungen durch unzureichende Wachstumshormonsekretion bei pädiatrischen Patienten

Im Allgemeinen wird eine Dosierung von 0,025 - 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder0,7 - 1,0 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Auch höhere Dosen sind angewendet worden.

Wenn ein WHM mit Erstmanifestation in der Kindheit in der Adoleszenz persistiert, ist die Therapiefortzuführen, um eine uneingeschränkte körperliche Entwicklung (z. B. hinsichtlich

Körperzusammensetzung und Knochenmasse) zu erreichen. Für das Monitoring ist eins der

Therapieziele in der Übergangsphase das Erreichen einer normalen Peak Bone Mass, definiert als

T-Score > -1 (d. h. standardisiert auf die durchschnittliche Peak Bone Mass eines Erwachsenen,gemessen durch duale Röntgenabsorptiometrie unter Berücksichtigung von Geschlecht und ethnischer

Zugehörigkeit). Dosierungsanleitung siehe unten, Abschnitt über erwachsene Patienten.

Prader-Willi-Syndrom, zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung beipädiatrischen Patienten

Im Allgemeinen wird eine Dosierung von 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,0 mg/m2

Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Die tägliche Dosis von 2,7 mg sollte nicht überschritten werden.

Die Behandlung sollte nicht durchgeführt werden bei pädiatrischen Patienten mit einer

Wachstumsgeschwindigkeit von weniger als 1 cm pro Jahr und wenn die Epiphysenfugen fastgeschlossen sind.

Wachstumsstörungen durch Ullrich-Turner-Syndrom

Eine Dosierung von 0,045 - 0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,4 mg/m2 Körperoberflächepro Tag wird empfohlen.

Wachstumsstörungen bei chronischer Niereninsuffizienz

Eine Dosierung von 0,045 - 0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag (1,4 mg/m2 Körperoberfläche pro

Tag) wird empfohlen. Höhere Dosen können erforderlich sein, wenn die Wachstumsgeschwindigkeitzu gering ist. Nach 6-monatiger Behandlung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.4).

Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen mit SGA (Small for Gestational Age)

Die empfohlene Dosierung beträgt in der Regel 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag (1 mg/m2

Körperoberfläche pro Tag) bis zum Erreichen der Endgröße (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlungsollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeitweniger als +1 beträgt. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit< 2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter > 14 Jahre(Mädchen) oder > 16 Jahre (Jungen) ist, was einem Schluss der epiphysären Wachstumsfugenentspricht.

Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patientenmg/kg mg/m²

Indikation Körpergewicht Körperoberflächetägliche Dosis tägliche Dosis

Wachstumshormonmangel 0,025 - 0,035 0,7 - 1,0

Prader-Willi-Syndrom 0,035 1,0

Ullrich-Turner-Syndrom 0,045 - 0,050 1,4

Chronische Niereninsuffizienz 0,045 - 0,050 1,4

Kleinwüchsige Kinder/Jugendliche mit SGA (Small for

Gestational Age) 0,035 1,0

Erwachsene Patienten mit Wachstumshormonmangel

Bei Fortführung einer Wachstumshormontherapie nach WHM-Manifestation in der Kindheit beträgtdie empfohlene Dosis für die Wiederaufnahme 0,2 - 0,5 mg pro Tag. Nach Maßgabe des IGF-I-

Spiegels sollte die Dosis den individuellen Bedürfnissen des Patienten entsprechend schrittweiseerhöht oder verringert werden.

Bei WHM mit Erstmanifestation im Erwachsenenalter sollte die Behandlung mit einer niedrigen Dosisbeginnen, 0,15 - 0,3 mg täglich. Die Dosis sollte entsprechend den individuellen Bedürfnissen des

Patienten (Bestimmung der IGF-I-Konzentration) schrittweise erhöht werden.

In beiden Fällen sollte das Behandlungsziel eine IGF-I-Konzentration innerhalb von 2 SDS des für dasjeweilige Lebensalter korrigierten Mittelwertes sein. Patienten mit normalen IGF-I-Konzentrationen zu

Beginn der Behandlung sollten Wachstumshormon in einer solchen Dosis erhalten, dass der IGF-I-

Spiegel im oberen Bereich des Normbereichs liegt und 2 SDS nicht übersteigt. Die klinische Wirkungund mögliche Nebenwirkungen können als Orientierung bei der Dosistitration einbezogen werden. Esist anerkannt, dass es Patienten mit WHM gibt, deren IGF-I-Spiegel sich trotz eines guten klinischen

Ansprechens nicht normalisiert und bei denen daher keine Dosissteigerung erforderlich ist. Die

Erhaltungsdosis ist selten höher als 1,0 mg pro Tag. Frauen können höhere Dosen benötigen als

Männer, wobei Männer mit der Zeit eine erhöhte IGF-I-Sensitivität zeigen. Daher besteht bei Frauendas Risiko einer Unterdosierung, besonders bei oraler Östrogenersatztherapie, bei Männern eher die

Gefahr einer Überdosierung. Die geeignete Wachstumshormon-Dosis sollte deshalb alle 6 Monatekontrolliert werden. Da die normale physiologische Sezernierung von Wachstumshormon mit dem

Alter abnimmt, kann die benötigte Dosis ggf. reduziert werden.

Bei Patienten über 60 Jahre sollte die Therapie mit einer Dosis von 0,1 - 0,2 mg pro Tag begonnenwerden. Danach sollte die Dosis den individuellen Bedürfnissen des Patienten entsprechend langsamgesteigert werden. Die minimal effektive Dosis sollte appliziert werden. Die Erhaltungsdosis beträgtbei diesen Patienten nur selten mehr als 0,5 mg pro Tag.

Die Injektion sollte subkutan erfolgen und die Injektionsstelle abgewechselt werden, um eine

Lipoatrophie zu vermeiden.

Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn Anzeichen einer Tumoraktivität vorliegen.

Intrakranielle Tumoren müssen inaktiv sein, und eine Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein,bevor eine Therapie mit Wachstumshormon begonnen wird. Die Therapie muss abgebrochen werden,wenn Anzeichen eines Tumorwachstums auftreten.

Somatropin darf bei Kindern mit geschlossenen Epiphysenfugen nicht zur Verbesserung der

Körpergröße eingesetzt werden.

Patienten mit Komplikationen infolge einer akuten schweren Erkrankung nach operativen Eingriffenam offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, infolge von Polytrauma, akuter respiratorischer

Insuffizienz oder ähnlichen Komplikationen dürfen nicht mit Somatropin behandelt werden (zu

Patienten unter Substitutionstherapie siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene maximale Tagesdosis sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Der Beginn einer Somatropin-Therapie kann zu einer Hemmung der 11βHSD-1 und zu verringerten

Kortisol-Serumspiegeln führen. Bei mit Somatropin behandelten Patienten kann ein zuvor nichtdiagnostizierter zentraler (sekundärer) Hypoadrenalismus aufgedeckt werden, der eine Glukokortikoid-

Substitutionstherapie erfordern kann. Darüber hinaus kann bei Patienten, die aufgrund eines zuvordiagnostizierten Hypoadrenalismus bereits eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie erhalten, nach

Beginn der Somatropin-Therapie eine Erhöhung der Erhaltungs- oder Stressdosis erforderlich sein(siehe Abschnitt 4.5).

Bei Frauen, die mit Somatropin behandelt werden und eine orale Therapie mit Östrogenen beginnen,muss möglicherweise die Dosis von Somatropin erhöht werden, um die IGF-1-Serumspiegel imnormalen, altersgerechten Bereich zu halten. Wenn eine Frau dagegen unter der Therapie mit

Somatropin die orale Östrogentherapie beendet, muss die Dosis von Somatropin möglicherweisereduziert werden, um einen Überschuss des Wachstumshormons und/oder Nebenwirkungen zuvermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Insulinsensitivität

Somatropin kann die Insulinsensitivität vermindern. Bei Patienten mit Diabetes mellitus muss die

Insulindosis möglicherweise nach Beginn der Behandlung mit Somatropin angepasst werden.

Patienten mit Diabetes, Glukoseintoleranz oder zusätzlichen Risikofaktoren für Diabetes solltenwährend der Behandlung mit Somatropin engmaschig überwacht werden.

Wachstumshormon erhöht die Konversion von T4 in T3 außerhalb der Schilddrüse, was eine

Verringerung von T4 und eine Erhöhung von T3 im Serum bewirken kann. Die peripheren

Schilddrüsenhormonspiegel hingegen blieben innerhalb der Normbereiche für Gesunde. Bei Patientenmit subklinischer Hypothyreose kann sich theoretisch eine Hypothyreose entwickeln. Bei allen

Patienten sollte daher die Schilddrüsenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit

Hypopituitarismus unter Standard-Substitutionstherapie müssen die möglichen Auswirkungen der

Wachstumshormontherapie auf die Schilddrüsenfunktion engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel infolge einer Tumorbehandlung sollte auf Anzeicheneines Tumor-Rezidivs geachtet werden. Bei Patienten, die eine Krebserkrankung in der Kindheitüberlebt haben, wurde über ein erhöhtes Risiko einer zweiten Neoplasie berichtet, wenn sie nach derersten Neoplasie mit Somatropin behandelt wurden. Bei diesen Zweittumoren handelte es sich amhäufigsten um intrakranielle Tumoren, insbesondere Meningiome, bei Patienten, die aufgrund ihrerersten Neoplasie am Kopf bestrahlt wurden.

Bei Patienten mit endokrinen Störungen, einschließlich Wachstumshormonmangels, kann eine

Epiphysenlösung im Bereich des Hüftgelenks häufiger als in der Normalbevölkerung auftreten.

Patienten, bei denen während der Behandlung mit Somatropin ein Hinken einsetzt, sollten klinischuntersucht werden.

Benigne intrakranielle Hypertension

Beim Auftreten von schweren oder rezidivierenden Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder

Erbrechen wird eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems empfohlen. Wird ein

Papillenödem erkannt, muss eine benigne intrakranielle Hypertension in Betracht gezogen undgegebenenfalls die Therapie mit Wachstumshormon unterbrochen werden. Im Moment gibt es nurunzureichende Erkenntnisse, um Empfehlungen bezüglich der Fortsetzung der

Wachstumshormonbehandlung bei Patienten mit renormalisierter intrakranieller Hypertensionauszusprechen. Bei Wiederaufnahme der Therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptomeeiner intrakraniellen Hypertension erfolgen.

Leukämie ist bei einer geringen Zahl von Patienten mit Wachstumshormonmangel, von denen einigemit Somatropin behandelt wurden, beobachtet worden. Es gibt jedoch keine Hinweise auf eine erhöhte

Leukämie-Inzidenz bei mit Wachstumshormon behandelten Patienten, die keine prädisponierenden

Faktoren aufweisen.

Antikörper

Ein geringer Prozentsatz der Patienten kann Antikörper gegen Somatropin entwickeln. Somatropin hatbisher bei rund 1 % der Patienten zur Bildung von Antikörpern geführt. Die Bindungskapazität dieser

Antikörper ist gering, und sie wirken sich nicht auf die Wachstumsrate aus. Eine Testung auf

Antikörper gegen Somatropin sollte bei allen Patienten durchgeführt werden, die ohne bekannten

Grund mangelhaft auf die Therapie ansprechen.

Obwohl selten vorkommend, sollte eine Pankreatitis in Betracht gezogen werden, wenn Patienten,besonders Kinder, unter Somatropin-Behandlung Bauchschmerzen haben.

Skoliose tritt bekanntermaßen häufiger in manchen der mit Somatropin behandelten Patientengruppenauf. Zudem kann ein schnelles Wachstum bei allen Kindern zum Fortschreiten der Skoliose führen.

Somatropin hat nachweislich nicht die Inzidenz oder den Schweregrad der Skoliose erhöht. Anzeicheneiner Skoliose sollten während der Behandlung überwacht werden.

Akute schwere Krankheit

Die Wirkung von Somatropin auf die Genesung wurde in zwei placebo-kontrollierten Studien mit522 schwer kranken erwachsenen Patienten mit Komplikationen nach Operationen am offenen Herzenbzw. im Abdominalbereich, nach Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz untersucht. Die

Sterblichkeit war in der Gruppe unter einer täglichen Dosierung von 5,3 bzw. 8 mg Somatropin höherals in der Placebogruppe, und zwar 42 % vs. 19 %. Aufgrund dieser Erkenntnis sollten solche

Patienten nicht mit Somatropin behandelt werden. Da keine Erkenntnisse über die Sicherheit von

Wachstumshormonsubstitution bei akut schwer kranken Patienten vorliegt, sollten unter diesen

Umständen die Vorteile einer Weiterbehandlung gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Bei allen Patienten, bei welchen andere oder ähnliche akute schwere Erkrankungen auftreten, müssendie möglichen Vorteile einer Behandlung mit Somatropin gegen die potenziellen Risiken abgewogenwerden.

Die Erfahrung mit Patienten über 80 Jahren ist begrenzt. Ältere Patienten sind möglicherweiseempfindlicher für die Wirkung von Omnitrope und daher auch anfälliger für Nebenwirkungen.

Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) sollte die Behandlung immer in Kombination miteiner kalorienreduzierten Diät erfolgen.

Bei Kindern mit PWS wurde unter einer Wachstumshormontherapie über das Auftreten von

Todesfällen berichtet, wobei gleichzeitig einer oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen:ausgeprägte Adipositas (Verhältnis Körpergewicht/Körpergröße von 200 %), respiratorische

Störungen oder Schlafapnoen in der Anamnese und unerkannte Atemwegsinfektionen. Patienten mit

PWS, die einen oder mehrere dieser Risikofaktoren aufweisen, sind möglicherweise mehr gefährdet.

Patienten mit PWS sollten vor Beginn einer Therapie mit Somatropin auf Anzeichen einer Obstruktionder oberen Atemwege, Schlafapnoen oder Atemwegsinfektionen untersucht werden.

Wenn die Untersuchung auf Obstruktion der oberen Atemwege einen pathologischer Befund ergibt,sollte das Kind an einen Hals-Nasen-Ohren-(HNO-)Facharzt überwiesen werden, damit die

Erkrankung der Atemwege behandelt und geheilt wird, bevor die Wachstumshormontherapieeingeleitet wird.

Schlafapnoen müssen vor Beginn der Wachstumshormontherapie durch anerkannte Methoden wie

Polysomnographie oder nächtliche Oxymetrie untersucht und im Verdachtsfall überwacht werden.

Falls ein Patient während der Therapie mit Somatropin Anzeichen für eine Obstruktion der oberen

Atemwege entwickelt (einschließlich beginnenden oder zunehmenden Schnarchens), muss die

Therapie unterbrochen und eine erneute Beurteilung der Obstruktion der oberen Atemwegedurchgeführt werden.

Alle Patienten mit PWS müssen auf Schlafapnoeanfälle evaluiert und im Verdachtsfall überwachtwerden.

Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Atemwegsinfektion überwacht werden, die so früh wiemöglich diagnostiziert und aggressiv behandelt werden muss.

Bei allen Patienten mit PWS muss vor und unter der Wachstumshormontherapie eine effektive

Gewichtskontrolle erfolgen.

Die Erfahrungen bei der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und von Patienten mit PWS sindbegrenzt.

SGA (Small for Gestational Age - für das Gestationsalter bei der Geburt zu klein)

Bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen mit SGA sollten andere medizinische Gründe oder

Behandlungen, welche die Wachstumsstörung verursachen könnten, vor Therapiebeginnausgeschlossen werden.

Bei SGA-Kindern/-Jugendlichen wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und -Blutzuckerwerte vor

Beginn der Behandlung und danach jährlich zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko fürdie Entwicklung eines Diabetes mellitus (z. B. Diabetes in der Familienanamnese, Adipositas, schwere

Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glucosetoleranztest (oGTT) durchgeführtwerden. Bei gesicherter Diagnose eines Diabetes mellitus sollte kein Wachstumshormon verabreichtwerden.

Bei SGA-Kindern/-Jugendlichen wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Beginn der Behandlung unddanach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das

Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, kann das Verhältnis IGF-I :

IGFBP-3 bei Überlegungen zur Dosisanpassung berücksichtigt werden.

Die Erfahrungen bei SGA-Patienten mit einem Behandlungsbeginn nahe dem Pubertätsbeginn sindbegrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsbeginn nicht empfohlen. Erfahrungen bei

Patienten mit Silver-Russell-Syndrom sind begrenzt.

Der Gewinn an Körperhöhe, der durch die Behandlung kleinwüchsiger SGA-Kinder/-Jugendlicher mit

Wachstumshormon erzielt wurde, kann teilweise wieder verloren gehen, wenn die Behandlung vor

Erreichen der Endkörpergröße beendet wird.

Bei chronischer Niereninsuffizienz sollte die Nierenfunktion unter 50 % der Norm liegen, bevor eine

Therapie begonnen wird. Vor Beginn einer Behandlung sollte über 1 Jahr verfolgt werden, ob eine

Wachstumsstörung vorliegt. Während dieser Zeit sollte die konservative Behandlung der

Niereninsuffizienz (einschließlich Kontrolluntersuchungen auf Azidose, Hyperparathyreoidismus unddes Ernährungsstatus) begonnen und während der Therapie fortgesetzt werden.

Nach erfolgter Nierentransplantation ist die Behandlung einzustellen.

Zum jetzigen Zeitpunkt liegen von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Omnitropebehandelt wurden, noch keine Daten über die Körperendgröße vor.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 g) pro ml, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden hemmt die wachstumsfördernde Wirkung von

Omnitrope. Bei Patienten mit einem ACTH-Mangel sollte die Glukokortikoid-Substitutionstherapiesorgfältig angepasst werden, um eine hemmende Wirkung auf das Wachstum zu vermeiden.

Wachstumshormon verringert die Umwandlung von Kortison in Kortisol und kann einen zuvor nichtdiagnostizierten, zentralen Hypoadrenalismus aufdecken oder eine niedrigdosierte Glukokortikoid-

Substitutionstherapie ineffektiv machen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen unter oraler Östrogentherapie kann eine höhere Dosis des Wachstumshormons erforderlichsein, um das Behandlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse einer Wechselwirkungs-Studie bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel lassendarauf schließen, dass unter Somatropin die Plasma-Clearance von Substanzen, die bekanntlich durch

Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden, beschleunigt sein kann. Die Clearance von

Substanzen, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z. B. Sexualsteroide,

Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin), kann besonders beschleunigt sein, was zuniedrigeren Plasmaspiegeln dieser Substanzen führen kann. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnisist unbekannt.

Siehe auch Abschnitt 4.4 bezüglich Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen sowie

Abschnitt 4.2 bezüglich oraler Östrogenersatztherapie.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Somatropin bei

Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Somatropin während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es wurden bisher keine klinischen Studien zur Anwendung Somatropin-haltiger Präparate beistillenden Müttern durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch übergeht,jedoch ist die Resorption von intaktem Protein aus dem Gastrointestinaltrakt des Säuglings extremunwahrscheinlich. Bei der Anwendung von Omnitrope bei stillenden Frauen ist daher Vorsichtgeboten.

Es wurden bisher keine Fertilitätsstudien zu Omnitrope durchgeführt.

Omnitrope hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Charakteristisch bei Patienten mit Wachstumshormonmangel ist ein extrazelluläres Volumendefizit.

Nach Beginn der Behandlung mit Somatropin wird dieses Defizit schnell korrigiert. Es zeigen sichsehr häufig Nebenwirkungen aufgrund einer Wasserretention, wie periphere Ödeme und Arthralgie;

Steifigkeit der Skelettmuskulatur, Myalgie und Parästhesie zeigen sich häufig.

Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten

Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder bei Dosisreduzierung ab.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der

Patienten und steht möglicherweise im umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Patienten bei

Einsetzen des Wachstumshormonmangels.

Somatropin führt bei rund 1 % der Patienten zur Bildung von Antikörpern. Die Bindungskapazitätdieser Antikörper ist gering, und die Bildung von Antikörpern ist mit keinerlei klinischen

Veränderungen assoziiert; siehe Abschnitt 4.4.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit für jede derangegebenen Erkrankungen gemäß der folgenden Konvention dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1

Systemorganklasse Häufigkeit

Gutartige, bösartige und Gelegentlich: Leukämie†, 1unspezifische Nicht bekannt: Leukämie†, 2, 3, 4, 5

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Endokrine Nicht bekannt: Hypothyreose**

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Nicht bekannt: Diabetes mellitus

Ernährungsstörungen Typ II

Erkrankungen des Häufig: Parästhesie*, benigne

Nervensystems intrakranielle Hypertension5,

Karpaltunnelsyndrom6

Nicht bekannt: benigne intrakranielle

Hypertension1, 2, 3, 4, 6

Nicht bekannt: Kopfschmerzen**

Erkankungen der Haut Häufig: Ausschlag**, Urtikaria**und des Gelegentlich: Pruritus**

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig: Arthralgie*

Bindegewebs- und Häufig: Myalgie*, Steifigkeit der

Knochenerkrankungen Skelettmuskulatur*

Erkrankungen der Gelegentlich: Gynäkomastie**

Geschlechtsorgane undder Brustdrüse

Allgemeine Sehr häufig: Reaktion an der

Erkrankungen und Injektionsstelle$, peripheres Ödem*

Beschwerden am Nicht bekannt: Gesichtsödem*

Verabreichungsort

Untersuchungen Nicht bekannt: Cortisol im Blutvermindert‡1 Klinische Studien an Kindern mit WHM2 Klinische Studien an Kindern mit Turner-Syndrom3 Klinische Studien an Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz4 Klinische Studien an Kindern mit SGA5 Klinische Studien bei PWS6 Klinische Studien an Erwachsenen mit WHM

* Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten

Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder bei Dosisreduzierung ab. Die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der Patienten und stehtmöglicherweise im umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Patienten bei Einsetzen des

Wachstumshormonmangels.

** Nach dem Inverkehrbringen identifizierte Nebenwirkungen$ Bei Kindern wurde über vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.

‡ Die klinische Bedeutung ist unklar.

† Wurde bei Kindern mit Wachstumshormonmangel nach Behandlung mit Somatropin berichtet,jedoch scheint die Inzidenz ähnlich zu sein wie bei Kindern ohne Wachstumshormonmangel.

Verringerter Cortisolspiegel im Serum

Es wurde berichtet, dass Somatropin den Cortisolspiegel im Serum verringert, möglicherweise durch

Beeinflussung von Carrier-Proteinen oder Erhöhung der Clearance in der Leber. Die klinische

Relevanz dieser Erkenntnisse ist möglicherweise begrenzt. Dennoch sollte gegebenenfalls eine

Kortikosteroid-Substiutionstherapie vor Therapiebeginn optimiert werden.

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Prader-Willi-

Syndrom unter Somatropin-Behandlung beschrieben, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhangnachgewiesen werden.

Fälle von Leukämie (selten oder sehr selten) wurden bei Kindern mit Wachstumshormonmangel unter

Somatropin-Therapie berichtet und in die Anwendungsbeobachtung aufgenommen. Es gibt jedochkeine Hinweise auf ein erhöhtes Leukämierisiko ohne prädisponierende Faktoren wie Bestrahlung des

Gehirns oder Kopfes.

Epiphyseolysis capitis femoris und Morbus Perthes

Bei mit Wachstumshormonen behandelten Kindern wurde über Epiphyseolysis capitis femoris und

Morbus Perthes berichtet. Eine Epiphyseolysis capitis femoris tritt häufiger bei endokrinen Störungenauf, während Morbus Perthes bei Kleinwuchs gehäuft vorkommt. Es ist jedoch unklar, ob diese beiden

Erkrankungen während der Behandlung mit Somatropin häufiger auftreten. Bei Kindern mit

Beschwerden oder Schmerzen an Hüfte oder Knie sollten diese Diagnosen in Betracht gezogenwerden.

Sonstige Nebenwirkungen

Weitere Nebenwirkungen, wie eine mögliche Hyperglykämie infolge einer verminderten

Insulinsensitivität, ein verminderter Spiegel des freien Thyroxins und eine benigne intrakranielle

Hypertension, können als typische Wirkungen der Arzneimittelklasse von Somatropin betrachtetwerden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine akute Überdosierung könnte anfänglich eine Hypoglykämie und im weiteren Verlauf eine

Hyperglykämie bewirken.

Eine Langzeit-Überdosierung könnte die bekannten Symptome einer Wachstumshormonübersekretionhervorrufen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormone des Hypophysenvorderlappens und Analoga,

ATC-Code: H01AC01.

Omnitrope ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Somatropin, ein hochwirksames Stoffwechselhormon, spielt eine wichtige Rolle beim Fett-,

Kohlenhydrat- und Proteinmetabolismus. Bei Kindern mit Mangel an endogenem Wachstumshormonstimuliert Somatropin das Längenwachstum und beschleunigt die Wachstumsrate. Bei Erwachsenenund Kindern steigert Somatropin die Stickstoffretention, stimuliert das Wachstum der

Skelettmuskulatur und die Fettmobilisation und sorgt somit für eine normale

Körperzusammensetzung. Somatropin wirkt besonders intensiv auf das viszerale Fettgewebe. Nebeneiner Steigerung der Lipolyse verringert Somatropin die Ablagerung von Triglyzeriden in den

Fettdepots. Somatropin erhöht die Konzentrationen des IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) sowie des

IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3) im Serum. Ferner zeigte Somatropin folgende

Wirkungen:

Fettstoffwechsel

Somatropin vergrößert die Zahl der LDL-Rezeptoren in der Leber und verändert das Profil der

Blutfette und Lipoproteine. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel reduziert Somatropinnormalerweise die Serum-LDL und das Apolipoprotein B. Auch kann es zu einer Senkung des

Gesamtcholesterinspiegels im Serum kommen.

Somatropin erhöht den Insulinspiegel, jedoch bleibt der Nüchtern-Blutzuckerspiegel im Allgemeinenunverändert. Bei Kindern mit Hypopituitarismus kann nüchtern eine Hypoglykämie auftreten, die aberdurch Somatropin behoben wird.

Wasser und Mineralstoffwechsel

Wachstumshormonmangel geht einher mit vermindertem Plasma- und extrazellulärem Volumen.

Beide Volumina erhöhen nach Beginn einer Behandlung mit Somatropin sich sehr schnell. Somatropinstimuliert die Natrium-, Kalium- und Phosphatretention.

Knochenstoffwechsel

Somatropin beschleunigt den Knochenumbau. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel und

Osteopenie führt die Langzeitbehandlung mit Somatropin zu einer Erhöhung des

Knochenmineralgehalts und der Knochendichte an gewichtsbelasteten Stellen.

Körperliche Leistungsfähigkeit

Nach Langzeitbehandlung mit Somatropin nehmen Muskelkraft und -leistungsfähigkeit zu.

Somatropin erhöht zudem die Herzleistung; der Mechanismus ist aber noch unklar. Eine Verringerungdes peripheren Gefäßwiderstands könnte zu diesem Effekt beitragen.

In klinischen Studien wurden bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen mit SGA Dosierungen von0,033 und 0,067 mg/kg Körpergewicht pro Tag bis zum Erreichen der Endgröße verabreicht. Bei56 Patienten, die kontinuierlich behandelt wurden und (fast) ihre Endgröße erreicht haben, betrug der

Größenzuwachs seit Behandlungsbeginn im Mittel +1,90 SDS (0,033 mg/kg Körpergewicht pro Tag)bzw. +2,19 SDS (0,067 mg/kg Körpergewicht pro Tag). Daten aus der Literatur von unbehandelten

SGA-Kindern/Jugendlichen, die kein spontanes frühes Aufholwachstum aufwiesen, lassen einspontanes spätes Aufholwachstum von 0,5 SDS erwarten.

Anwendungsbeobachtung:

Sandoz führte zwischen 2006 und 2020 in 11 europäischen Ländern, Nordamerika, Kanada, Australienund Taiwan eine internationale, nicht-interventionelle, nicht kontrollierte, longitudinale, offene undmultizentrische freiwillige Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung (PASS) der Kategorie 3durch, mit der die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von 7.359 pädiatrischen Patienten erfasstwerden sollten, die in verschiedenen Anwendungsgebieten mit Omnitrope behandelt wurden.

Die pädiatrischen Hauptanwendungsgebiete waren: WHM (57,9 %), SGA (26,6 %),

Turner-Syndrom (TS) (4,9 %), idiopathischer Minderwuchs (3,3 %), PWS (3,2 %) und chronische

Niereninsuffizienz (1,0 %). Die meisten Patienten wurden zuvor nicht mit einem rekombinantenmenschlichen Wachstumshormon (WH) behandelt (86,0 %). Über alle Anwendungsgebiete verteiltwaren die häufigsten UE mit einem vermuteten kausalen Zusammenhang mit der

Omnitrope-Behandlung der Patienten Kopfschmerzen (1,6 %), Schmerzen an der

Injektionsstelle (1,1 %), Hämatome an der Injektionsstelle (1,1 %) und Arthralgie (0,6 %); dies wurdebei 7.359 pädiatrischen Patienten beurteilt (Sicherheitsanalyseset, SAF). Die Mehrheit der UE, die alsmit der Omnitrope-Behandlung zusammenhängend beurteilt wurden, wurden basierend auf der

Fachinformation und da sie für diese Art der Molekülklasse (WH) bekannt sind, erwartet. Die meisten

UE waren leicht oder mittelschwer.

Die Wirksamkeitsergebnisse, beurteilt bei 6.589 pädiatrischen Patienten (EFF bestehend aus5.671 nicht vorbehandelten Patienten, 915 zuvor mit einem rekombinanten menschlichen WHbehandelten Patienten und 3 Patienten, deren Informationen zur Vorbehandlung fehlen), zeigen auf,dass die Omnitrope-Behandlung wirksam war und zu einem erheblichen Aufholwachstum führte, dasmit dem übereinstimmt, das in Beobachtungsstudien zu anderen zugelassenen Medikamenten miteinem rekombinanten menschlichen WH berichtet wurde: Der mediane SDS der Körpergröße erhöhtesich bei nicht vorbehandelten Patienten effektiv von -2,64 zur Baseline auf -1,97 nach 1 Jahr und auf -0,98 nach 5 Jahren Behandlung. Der mediane SDS der Körpergröße stieg bei vorbehandelten Patientenvon -1,49 auf -1,21 nach 1 Jahr und auf -0,98 nach 5 Jahren Omnitrope-Behandlung. 1.628 der6.589 Patienten der EFF (24,7 %) erreichten der Meinung des Arztes nach die Endgröße (nichtvorbehandelt: 1.289/5.671; 22,7 %; mit rekombinantem menschlichen WH vorbehandelt: 338/915;36,9 %). Der mediane (Bereich) SDS der Endgröße lag bei nicht vorbehandelten Patienten bei -1,51 (-9,3 bis 2,7) und bei vorbehandelten Patienten bei -1,43 (-8,7 bis 2,1).

Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Wachstumshormonmangel beträgt die

Bioverfügbarkeit von Somatropin nach subkutaner Gabe ca. 80 %. Bei gesunden Erwachsenen ergibtdie subkutane Gabe von 5 mg Omnitrope Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Injektionslösung einen Plasmawert von Cmax 71 ± 24 µg/l (Mittelwert ± SD) bzw. eine mediane tmaxvon 4 Stunden (Bereich von 2 - 8 Stunden).

Die mittlere Halbwertszeit von Somatropin nach intravenöser Gabe liegt bei Erwachsenen mit

Wachstumshormonmangel bei ca. 0,4 Stunden. Nach subkutaner Verabreichung von Omnitrope

Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung ergibt sich jedoch eine

Halbwertszeit von 3 Stunden. Die beobachtete Differenz beruht wahrscheinlich auf einer langsamen

Resorption an der Injektionsstelle nach der subkutanen Gabe.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Somatropin ist nach subkutaner Gabe offensichtlich weitgehendgeschlechtsunabhängig.

Es liegen keine bzw. keine vollständigen Erkenntnisse über die Pharmakokinetik von Somatropin beigeriatrischen oder pädiatrischen Populationen, bei unterschiedlicher ethnischer Herkunft sowie bei

Patienten mit Nieren-, Leber- oder Herzinsuffizienz vor.

In Studien mit Omnitrope zur subakuten Toxizität und lokalen Verträglichkeit wurden keine klinischrelevanten Effekte beobachtet.

In weiteren Studien mit Somatropin zur allgemeinen Toxizität, lokalen Verträglichkeit und

Reproduktionstoxizität wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet.

In-vitro und in-vivo-Genotoxizitätsstudien mit Somatropinen zu Genmutationen und Induktion von

Chromosomenaberrationen verliefen negativ.

Eine erhöhe Chromosomenfragilität wurde nach Zugabe des Radiomimetikums Bleomycin in einer in-vitro-Studie mit Lymphozyten von Patienten nach Somatropin-Langzeitbehandlung festgestellt. Dieklinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar.

In einer weiteren Studie mit Somatropin wurde kein Anstieg von Chromosomenanomalien in

Lymphozyten von Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Somatropin erhalten hatten, festgestellt.

Lyophilisat:

Glycin

Dinatriumhydrogenphosphat Heptahydrat

Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung nach der Rekonstitution empfohlen. Die

Anwendungsstabilität wurde jedoch für einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden bei 2°C - 8°C in der

Originalverpackung nachgewiesen. Kühl lagern und transportieren (2ºC - 8ºC). Nicht einfrieren. In der

Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Kühl lagern und transportieren (2ºC - 8ºC). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren,um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen des gebrauchsfertigen Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Lyophilisat in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Stopfen (Fluor-Harz-laminierter Butyl-

Gummi),Versiegelung (Aluminium) und Flip-off-Deckel (violettes Polypropylen-), und 1 ml

Lösungsmittel in einer Durchstechflasche ((Glas Typ I) mit Stopfen (Fluor-Harz-laminiertes

Chlorobutyl-Elastomer), Versiegelung (lackiertes Aluminium) und Flip-off-Deckel (weißes

Polypropylen).

Packungsgröße: 1 Stück.

Omnitrope 1,3 mg/ml steht in einer Durchstechflasche mit dem Wirkstoff als Lyophilisat und einer

Durchstechflasche mit Lösungsmittel für den einmaligen Gebrauch zur Verfügung. Jede

Durchstechflasche darf ausschließlich mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Die rekonstituierte Lösung darf nur mit sterilen Einwegspritzen angewendet werden.

Im Folgenden ist eine allgemeine Beschreibung zur Rekonstitution und Anwendung aufgeführt. Die

Rekonstitution sollte unter Beachtung ordnungsgemäßer Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblickauf aseptische Bedingungen, durchgeführt werden.

1. Die Hände waschen.2. Die Flip-off - Kunststoffdeckel von den Durchstechflaschen abnehmen.3. Kopf der Durchstechflaschen mit einem Desinfektionsmittel abwischen, um Kontaminierungdes Inhalts zu vermeiden.4. Mit einer sterilen Einwegspritze (z. B. 2 ml Spritze) und Nadel (z. B. 0,33 mm x 12,7 mm) dasgesamte Lösungsmittel aus der Durchstechflasche entnehmen.5. Die Durchstechflasche mit dem Lyophilisat nehmen, die Nadel durch den Gummiverschlussdrücken und die Lösung langsam in die Durchstechflasche injizieren, dabei den

Flüssigkeitsstrom gegen die Glaswand leiten, um Schaumbildung zu vermeiden.

6. Die Durchstechflasche mehrmals vorsichtig schwenken, bis der Inhalt komplett aufgelöst ist.

Nicht schütteln, dies könnte zu einer Denaturierung des Wirkstoffs führen.

7. Falls die Lösung trübe ist oder Partikel enthält, darf sie nicht benutzt werden. Nach der

Rekonstitution muss die Lösung klar und farblos sein.

8. Die Durchstechflasche umdrehen und mit einer anderen sterilen Einwegspritze in einergeeigneten Größe (z. B. 1 ml Spritze) und Injektionsnadel (z. B. 0,25 mm x 8 mm) ein wenigmehr als die benötigte Dosis zurück in die Spritze aufziehen. Etwaige Luftbläschen aus der

Spritze entfernen. Den Inhalt der Spritze auf die korrekte benötigte Dosis bringen.

9. Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer reinigen und Omnitrope durch subkutane Injektionverabreichen.

Die Lösung ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österreich

EU/1/06/332/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. April 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Februar 2011

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.