OMLYCLO 150mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Omlyclo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Omlyclo 150 mg Injektionslösung im Fertigpen

Omlyclo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze mit 1 ml Lösung enthält 150 mg Omalizumab*.

Omlyclo 150 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen mit 1 ml Lösung enthält 150 mg Omalizumab*.

*Omalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante DNA-

Technologie in einer Säugetier-Zelllinie aus dem Ovar des chinesischen Hamsters (Chinese hamsterovary, CHO) hergestellt wird.

Dieses Arzneimittel enthält 0,40 mg Polysorbat 20 (E 432) pro ml Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare bis opalisierende, farblose bis schwach bräunlich-gelbe Lösung.

Allergisches Asthma

Omlyclo wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (6 bis <12 Jahre).

Die Behandlung mit Omlyclo sollte nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen voneinem IgE-(Immunglobulin E-)vermittelten Asthma ausgegangen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Omlyclo wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerempersistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder In-vitro-

Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und sowohl eine reduzierte

Lungenfunktion (Forced expiratory voulme in 1 second, FEV1 <80 %) haben als auch unter häufigen

Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mithoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem langwirkenden inhalativen Beta2-Agonistenmehrfach dokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Kinder (6 bis <12 Jahre)

Omlyclo wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerempersistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder In-vitro-

Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und unter häufigen Symptomenwährend des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierteninhalativen Kortikosteroiden und einem langwirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfachdokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)

Omlyclo wird als Zusatztherapie zu intranasalen Kortikosteroiden (Intranasal corticosteroids, INCS)zur Behandlung von Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit schwerer CRSwNP angewendet, bei denen durcheine Therapie mit INCS keine ausreichende Krankheitskontrolle erzielt wird.

Chronische spontane Urtikaria (Chronic spontaneous urticaria, csU)

Omlyclo wird als Zusatztherapie für die Behandlung der chronischen spontanen Urtikaria bei

Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) mit unzureichendem Ansprechen auf eine Behandlungmit H1-Antihistaminika angewendet.

Die Behandlung sollte von Ä rzten eingeleitet werden, die Erfahrung mit der Diagnose und der

Behandlung von schwerem persistierendem Asthma, chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen(CRSwNP) oder chronischer spontaner Urtikaria haben.

Allergisches Asthma und chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Die Dosierung bei allergischem Asthma und CRSwNP folgt den gleichen Dosierungsprinzipien. Diegeeignete Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Omalizumab bei diesen Erkrankungen wirdanhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE-Basiswertes (I.E./ml) und des Körpergewichts(kg) bestimmt. Zur Dosisfestlegung ist es erforderlich, vor der ersten Anwendung den IgE-Wert des

Patienten mit einem handelsüblichen Gesamt-Serum-IgE-Test zu bestimmen. Basierend auf diesen

Messungen können pro Verabreichung 75 bis 600 mg Omalizumab in Form von 1 bis 4 Injektionenbenötigt werden.

Für Patienten mit allergischem Asthma mit einem IgE-Basiswert unter 76 I.E./ml war ein Nutzenweniger wahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.1). Verschreibende Ä rzte sollten vor Beginn der Therapiesicherstellen, dass erwachsene und jugendliche Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml und

Kinder (6 bis <12 Jahre) mit einem IgE-Wert unter 200 I.E./ml eine eindeutige In-vitro-Reaktivität(Radioallergosorbent test, RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.

Siehe Tabelle 1 für das Umrechnungsschema und Tabellen 2 und 3 zur Dosisbestimmung.

Patienten, deren IgE-Basiswert oder Körpergewicht in Kilogramm außerhalb der Grenzen der

Dosierungstabelle liegen, sollten nicht mit Omalizumab behandelt werden.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 600 mg Omalizumab alle zwei Wochen.

Tabelle 1 Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Fertigspritzen/Fertigpens*, die

Anzahl der Injektionen** und die Gesamtinjektionsmenge pro Verabreichung

Dosis (mg) Anzahl der Spritzen/Pens* Anzahl der Injektionen Gesamtinjektionsmenge (ml)75 mg 150 mg75 1 0 1 0,5150 0 1 1 1,0225 1 1 2 1,5300 0 2 2 2,0375 1 2 3 2,5450 0 3 3 3,0525 1 3 4 3,5600 0 4 4 4,0

*Keine der Dosisstärken des Omlyclo Fertigpens ist für die Anwendung bei Patienten < 12 Jahrenvorgesehen.

**Diese Tabelle stellt die geringste Anzahl von Injektionen für die Patienten dar, es sind jedoch auchandere Dosierkombinationen mit Spritze/Pen möglich, um die gewünschte Dosis zu erreichen.

Tabelle 2 VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN. Dosierung von Omalizumab (Milligrammpro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 4 Wochen

Körpergewicht (kg)

IgE-

Basiswert ≥20- >25- >30- >40- >50- >60- >70- >80- >90- >125-(I.E./ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150≥30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600>200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600>300-400 225 225 300 450 450 450 600 600>400-500 225 300 450 450 600 600>500-600 300 300 450 600 600>600-700 300 450 600>700-800>800-900

VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN>900-

SIEHE TABELLE 31 000>1 000-1 100

*Körpergewichte unter 30 kg wurden in den Zulassungsstudien zu CRSwNP nicht untersucht.

Tabelle 3 VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Dosierung von Omalizumab (Milligrammpro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 2 Wochen

Körpergewicht (kg)

IgE-

Basiswert ≥20- >25- >30- >40- >50- >60- >70- >80- >90- >125-(I.E./ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150≥30-100 VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN>100-200 SIEHE TABELLE 2>200-300 375>300-400 450 525>400-500 375 375 525 600>500-600 375 450 450 600>600-700 225 375 450 450 525>700-800 225 225 300 375 450 450 525 600>800-900 225 225 300 375 450 525 600>900-225 300 375 450 525 6001 000>1 000-225 300 375 450 6001 100>1 100- Unzureichende Datenlage für eine300 300 450 525 6001 200 Dosisempfehlung>1 200-300 375 450 5251 300>1 300-300 375 525 6001 500

*Körpergewichte unter 30 kg wurden in den Zulassungsstudien zu CRSwNP nicht untersucht.

Therapiedauer, Ü berwachung und Dosisanpassung

Allergisches Asthma

Omlyclo ist angezeigt für die Langzeitbehandlung. Klinische Studien zeigten, dass es mindestens 12-16 Wochen dauert, bis die Behandlung eine Wirkung zeigt. 16 Wochen nach Beginn der Therapie mit

Omlyclo sollte bei den Patienten die Wirksamkeit der Behandlung durch den Arzt überprüft werden,bevor weitere Injektionen verabreicht werden. Nach dem 16-Wochen-Zeitpunkt oder auch später solltedie Entscheidung zur Weiterbehandlung auf einer merklichen Verbesserung der gesamten Asthma-

Kontrolle basieren (siehe Abschnitt 5.1, Ä rztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der

Behandlung).

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

In klinischen Studien zu CRSwNP wurden nach 4 Wochen Veränderungen im Nasenpolypenscore(Nasal polyp score, NPS) und im Score für nasale Kongestion (Nasal congestion score, NCS)beobachtet. Die Notwendigkeit, die Therapie fortzusetzen, sollte auf Grundlage des Schweregrades der

Erkrankung des Patienten und des Grades der Symptomkontrolle in regelmäßigen Abständen neubewertet werden.

Allergisches Asthma und chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Ein Absetzen der Behandlung führt im Allgemeinen zu einer Rückkehr zu erhöhten Werten von freiem

IgE und den damit verbundenen Symptomen. Der Gesamt-IgE-Spiegel ist während der Behandlungerhöht und bleibt bis zu einem Jahr nach Absetzen der Behandlung erhöht. Deshalb kann eine erneute

Messung des IgE-Spiegels während der Behandlung nicht als Richtwert für die Dosisfestsetzungverwendet werden. Die Dosisfestsetzung nach Unterbrechungen der Behandlung um weniger als ein

Jahr muss anhand der Serum-IgE-Spiegel erfolgen, die bei der ursprünglichen Dosisfestsetzungermittelt wurden. Die Gesamt-Serum-IgE-Spiegel sollten für die Dosisfestsetzung erneut bestimmtwerden, wenn die Behandlung für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.

Bei erheblichen Veränderungen des Körpergewichts sollte die Dosis angepasst werden (siehe Tabellen2 und 3).

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg als subkutane Injektion alle vier Wochen. Jede 300-mg-Dosiswird als zwei subkutane Injektionen mit je 150 mg verabreicht.

Verordnenden Ä rzten wird geraten, die Notwendigkeit der Fortsetzung der Therapie in regelmäßigen

Abständen neu zu überprüfen.

Die Erfahrung aus klinischen Studien mit einer Langzeitbehandlung in diesem Anwendungsgebiet istin Abschnitt 5.1 beschrieben.

Ä ltere Patienten (ab 65 Jahren)

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Omalizumab bei Patienten über 65 Jahren vor, aber esgibt keine Hinweise, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist als bei jüngerenerwachsenen Patienten.

Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine Studien zum Einfluss einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die

Pharmakokinetik von Omalizumab durchgeführt. Da bei klinischen Dosen die Omalizumab-Clearancedurch das retikuloendotheliale System (Reticular endothelial system, RES) bei Weitem überwiegt, isteine Beeinflussung durch eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion unwahrscheinlich. Obwohlkeine besondere Dosisanpassung für diese Patienten empfohlen wird, muss die Anwendung von

Omalizumab mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab in der Behandlung von allergischem Asthma bei

Patienten unter 6 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab in der Behandlung von CRSwNP bei Patientenunter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab in der Behandlung von csU bei Patienten unter12 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur subkutanen Anwendung. Omalizumab darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendetwerden.

Keine der Dosisstärken des Omlyclo-Fertigpens ist für die Anwendung bei Kindern im Alter<12 Jahren vorgesehen. Die Omlyclo 75 mg Fertigspritze und die Omlyclo 150 mg Fertigspritzekönnen bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit allergischem Asthma angewendet werden.

Falls mehr als eine Injektion benötigt wird, um die erforderliche Dosierung zu erreichen, sollten die

Injektionen auf zwei oder mehr Injektionsstellen verteilt werden (Tabelle 1).

Patienten mit keiner bekannten Anaphylaxie in der Vorgeschichte können sich ab der vierten

Anwendung Omlyclo selbst injizieren oder von einer Betreuungsperson injizieren lassen, wenn ein

Arzt dies für angemessen hält (siehe Abschnitt 4.4). Der Patient oder die Betreuungsperson muss inder korrekten Injektionstechnik und dem Erkennen von frühen Anzeichen und Symptomen schwererallergischer Reaktionen geschult worden sein.

Patienten oder Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, den gesamten Inhalt der Omlyclo-

Spritze gemäß den Anwendungshinweisen in der Packungsbeilage zu injizieren.

Ü berempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Omalizumab ist nicht angezeigt für die Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen, akuten

Bronchospasmen oder eines Status asthmaticus.

Omalizumab wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom oderallergischer bronchopulmonarer Aspergillose oder zur Vorbeugung von anaphylaktischen Reaktionen,einschließlich durch Nahrungsmittelallergien, atopischer Dermatitis oder allergischer Rhinitisausgelöster Anaphylaxien. Omalizumab ist für die Behandlung dieser Zustände nicht angezeigt.

Die Therapie mit Omalizumab wurde bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten,immunkomplexvermittelten Erkrankungen sowie mit vorgeschädigter Niere oder Leber (siehe

Abschnitt 4.2) nicht untersucht. Bei der Verabreichung von Omalizumab an diese Patienten ist

Vorsicht geboten.

Nach Beginn der Therapie von allergischem Asthma oder CRSwNP mit Omalizumab wird einplötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden nicht empfohlen. Eine

Reduktion der Kortikosteroide sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfallsstufenweise durchgeführt werden.

Allergische Reaktionen Typ I

Bei der Anwendung von Omalizumab können lokale oder systemische allergische Reaktionen vom

Typ I einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock auftreten. Diese können sogar nacheiner längeren Behandlungsdauer eintreten. Allerdings traten die meisten dieser Reaktionen innerhalbvon 2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Omalizumab auf, aber mancheereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion. Diemeisten anaphylaktischen Reaktionen traten bei den ersten 3 Anwendungen von Omalizumab auf.

Daher müssen die ersten 3 Anwendungen durch medizinisches Fachpersonal oder unter dessen

Aufsicht verabreicht werden. Anaphylaxie in der Vorgeschichte, die nicht im Zusammenhang mit

Omalizumab stand, kann einen Risikofaktor für das Auftreten von Anaphylaxie nach Verabreichungvon Omalizumab darstellen. Aus diesem Grund muss Omalizumab bei Patienten mit bekannter

Anaphylaxie in der Vorgeschichte durch medizinisches Fachpersonal verabreicht werden. Dabeisollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum sofortigen

Einsatz nach der Verabreichung von Omalizumab vorhanden sein. Tritt eine anaphylaktische oder eineandere schwerwiegende allergische Reaktion auf, muss die Verabreichung von Omalizumab sofortabgebrochen und eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Die Patienten müssen darüberinformiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlungerforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten.

In klinischen Studien wurden bei einer geringen Anzahl von Patienten Antikörper gegen Omalizumabnachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8). Die klinische Relevanz von Anti-Omalizumab-Antikörpern istnoch nicht gut verstanden.

Serumkrankheit

Bei Patienten, die mit humanisierten monoklonalen Antikörpern wie Omalizumab behandelt wurden,wurden Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen, die verzögerte allergische Typ-III-

Reaktionen sind, festgestellt. Der vermutliche pathophysiologische Mechanismus beinhaltet die

Bildung von Immunkomplexen und deren Ausfällung aufgrund der Entstehung von Antikörpern gegen

Omalizumab. Das Auftreten der Symptome erfolgte typischerweise 1-5 Tage nach Verabreichung derersten oder einer der folgenden Injektionen, aber auch nach längerer Dauer der Behandlung. Typische

Symptome der Serumkrankheit sind Arthritis/Arthralgien, Ausschlag (Urtikaria oder andere Formen),

Fieber und Lymphadenopathie. Zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung können

Antihistaminika und Kortikosteroide verwendet werden. Patienten sollen angehalten werden,sämtliche vermuteten Symptome zu melden.

Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom

Patienten mit schwerem allergischem Asthma können selten ein systemisches hypereosinophiles

Syndrom oder eine allergische eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom)aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.

In seltenen Fällen können Patienten, die mit Arzneimitteln gegen Asthma einschließlich Omalizumabbehandelt werden, eine systemische Eosinophilie oder Vaskulitis aufweisen oder entwickeln. Diese

Ereignisse sind häufig mit der Reduktion einer oralen Kortikosteroid-Therapie vergesellschaftet.

Bei diesen Patienten sollten Ä rzte mit der Entwicklung einer ausgeprägten Eosinophilie, einesvaskulitischen Exanthems, einer Verschlechterung pulmonaler Symptome, Anomalien der

Nasennebenhöhlen, kardialen Komplikationen und/oder einer Neuropathie rechnen.

Das Absetzen von Omalizumab sollte bei allen schwerwiegenden Fällen der oben erwähnten

Erkrankungen des Immunsystems in Erwägung gezogen werden.

Parasitäre (Wurm-)Infektionen

IgE kann in die Immunantwort auf manche Wurminfektionen involviert sein. In einerplacebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischem hohem Risiko für eine Wurminfektionzeigte sich bei allergischen Patienten ein geringer Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab,obgleich der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion unverändertwaren. Die Häufigkeit der Wurminfektionen war im gesamten klinischen Programm, das nicht dafürausgelegt war, solche Infektionen zu erfassen, kleiner als 1 von 1 000 Patienten. Bei Patienten miteinem hohen Risiko für eine Wurminfektion kann jedoch Vorsicht geboten sein, insbesondere bei

Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Wenn Patienten nicht auf die empfohlene Anti-

Wurmbehandlung ansprechen, sollte ein Absetzen der Behandlung mit Omalizumab erwogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,40 mg Polysorbat 20 (E 432) pro Fertigspritze oder Fertigpen,entsprechend 0,40 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Patienten mit einer

Polysorbat-Allergie sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Da IgE an der Immunantwort auf manche Wurminfektionen beteiligt sein kann, kann Omalizumabindirekt die Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung von Wurm- oder anderen parasitären

Infektionen verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Enzyme, Austausch-Pumpen und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der

Clearance von Omalizumab beteiligt; deshalb besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für

Arzneimittel-Wechselwirkungen. Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von Arzneimittelnoder Impfstoffen mit Omalizumab durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein Grund,

Wechselwirkungen von üblicherweise zur Behandlung von Asthma, CRSwNP oder csUverschriebenen Arzneimitteln mit Omalizumab zu erwarten.

Allergisches Asthma

In klinischen Studien wurde Omalizumab im Allgemeinen zusammen mit inhalativen und oralen

Kortikosteroiden, inhalativen kurz- und langwirksamen Beta-Agonisten, Leukotrien-

Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminika eingesetzt. Es gab keine Anzeichen,dass die Sicherheit von Omalizumab in Kombination mit diesen anderen, allgemein gegen Asthmaverwendeten Arzneimitteln verändert war. Es sind begrenzte Daten zur Anwendung von Omalizumabin Kombination mit spezifischer Immuntherapie (Hyposensibilisierungstherapie) vorhanden. In einerklinischen Studie, in der Omalizumab zusammen mit einer Immuntherapie angewendet wurde, wurdefestgestellt, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab in Kombination mit einerspezifischen Immuntherapie nicht verschieden war von der von Omalizumab allein.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

In klinischen Studien wurde Omalizumab in Verbindung mit intranasalem Mometasonspray gemäß

Protokoll angewendet. Andere, häufig angewendete Begleitmedikationen umfassten andere intranasale

Kortikosteroide, Bronchodilatatoren, Antihistaminika, Leukotrien-Rezeptorantagonisten,

Adrenergika/Sympathomimetika und lokale Nasenanästhetika. Es gab keinen Hinweis darauf, dass die

Sicherheit von Omalizumab durch die gleichzeitige Anwendung dieser häufig angewendeten

Arzneimittel verändert war.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

In klinischen Studien zur csU wurde Omalizumab gemeinsam mit Antihistaminika (Anti-H1, Anti-H2)und Leukotrien-Rezeptorantagonisten (Leukotriene receptor antagonists, LTRAs) angewendet. Es gabkeinen Hinweis darauf, dass die Sicherheit von Omalizumab bei gemeinsamer Anwendung mit diesen

Arzneimitteln gegenüber dem bekannten Sicherheitsprofil bei allergischem Asthma verändert war.

Darüber hinaus zeigte sich in einer Analyse der Populationspharmakokinetik kein relevanter Effektvon H2-Antihistaminika und LTRAs auf die Pharmakokinetik von Omalizumab (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Studien zur csU schlossen einige Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren ein, die

Omalizumab gemeinsam mit Antihistaminika (Anti-H1, Anti-H2) und LTRAs erhalten haben. Eswurden keine Studien mit Kindern unter 12 Jahren durchgeführt.

Die überschaubare Menge an Daten über schwangere Frauen (zwischen 300 und 1 000

Schwangerschaftsverläufe), die auf einem Schwangerschaftsregister und Spontanberichten nach dem

Inverkehrbringen basieren, zeigen keine Hinweise auf Fehlbildungen oder fötale/neonatale Toxizität.

Eine prospektive Schwangerschafts-Registerstudie (EXPECT) an 250 schwangeren Frauen mit

Asthma, die mit Omalizumab behandelt wurden, zeigte, dass die Prävalenz der wesentlichenkongenitalen Fehlbildungen zwischen EXPECT-Patientinnen und Asthma-Patientinnen allgemein(mittelschweres und schweres Asthma) vergleichbar war (8,1 % vs. 8,9 %). Die Interpretation der

Daten kann aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich einer geringen Stichprobengrößeund eines nicht-randomisierten Designs, beeinträchtigt sein.

Omalizumab durchdringt die Plazentaschranke. Allerdings ergaben tierexperimentelle Studien keine

Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen bezogen auf die

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Omalizumab wurde mit altersabhängiger Abnahme von Blutplättchen bei nicht-humanen Primaten in

Verbindung gebracht, mit einer höheren relativen Empfindlichkeit bei Jungtieren (siehe Abschnitt5.3).

Bei klinischer Notwendigkeit kann die Anwendung von Omalizumab während der Schwangerschaft in

Betracht gezogen werden.

Immunglobuline G (IgGs) sind in der Muttermilch vorhanden und daher ist davon auszugehen, dass

Omalizumab in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von nicht-humanen

Primaten zeigten, dass Omalizumab in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Die EXPECT-Studie mit 154 Säuglingen, die während der Schwangerschaft und durch das Stillen

Omalizumab ausgesetzt waren, zeigte keine negativen Auswirkungen auf das gestillte Kind. Die

Interpretation der Daten kann aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich einer geringen

Stichprobengröße und eines nicht-randomisierten Designs, beeinträchtigt sein.

Oral verabreichte Immunglobulin-G-Proteine unterliegen im Darm einer Proteolyse und haben einegeringe Bioverfügbarkeit. Es sind keine Auswirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge zuerwarten. Folglich kann bei klinischer Notwendigkeit die Anwendung von Omalizumab während der

Stillzeit in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Fertilitätsdaten für Omalizumab beim Menschen vor. In eigens geplantenpräklinischen Fertilitätsstudien an nicht-humanen Primaten, einschließlich Fortpflanzungsstudien,wurde nach wiederholter Gabe von Omalizumab mit Dosierungen von bis zu 75 mg/kg keine

Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Des Weiteren wurden in einerseparaten präklinischen Genotoxizitätsstudie keine genotoxischen Effekte beobachtet.

Omalizumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Allergisches Asthma und chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Während der klinischen Studien zu allergischem Asthma mit Erwachsenen und Jugendlichen ab12 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen ander Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellungen, Erythem und

Pruritus. In klinischen Studien mit Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren waren die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Fieber und Schmerzen im Oberbauch.

Die Schwere der meisten Reaktionen war leicht bis mittelschwer. In klinischen Studien zu CRSwNPmit Patienten ≥18 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen,

Schwindelgefühl, Arthralgie, Schmerzen im Oberbauch und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

In Tabelle 4 sind gemäß MedDRA-Organklassen und Häufigkeiten die Nebenwirkungen aufgeführt,die in klinischen Studien in der mit Omalizumab behandelten gesamthaft überwachten Population mitallergischem Asthma und CRSwNP auftraten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wiefolgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten(≥1/10 000, <1/1 000) und sehr selten (<1/10 000). Reaktionen, die nach der Markteinführunggemeldet wurden, sind mit der Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar) aufgeführt.

Tabelle 4 Nebenwirkungen bei allergischem Asthma und CRSwNP

Gelegentlich Pharyngitis

Selten Parasitäre Infektion

Nicht bekannt Idiopathische Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle

Selten Anaphylaktische Reaktion, andere schwerwiegende allergische

Zustände, Bildung von Anti-Omalizumab-Antikörpern

Nicht bekannt Serumkrankheit, eventuell mit Fieber und Lymphadenopathie

Häufig Kopfschmerzen*

Gelegentlich Synkope, Parästhesie, Somnolenz, Schwindelgefühl #

Gelegentlich Orthostasesyndrom, Flush

Gelegentlich Allergischer Bronchospasmus, Husten

Selten Larynxödem

Nicht bekannt Allergische granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom)

Häufig Schmerzen im Oberbauch**,#

Gelegentlich Klinische Zeichen und Symptome der Dyspepsie, Diarrhö,

Ü belkeit

Gelegentlich Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, Ausschlag, Pruritus

Selten Angioödem

Nicht bekannt Haarausfall

Häufig Arthralgie†

Selten Systemischer Lupus erythematodes (Systemic lupuserythematosus, SLE)

Nicht bekannt Muskelschmerzen, Gelenkschwellung

Sehr häufig Fieber**

Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schwellung, Erythem,

Schmerzen, Pruritus

Gelegentlich Grippeähnliche Erkrankung, Anschwellen der Arme,

Gewichtszunahme, Ermüdung/Fatigue

*: Sehr häufig bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren

**: Bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren#: Häufig in Studien zu Nasenpolypen†: Häufigkeit nicht bekannt in Studien zu allergischem Asthma

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Omalizumab wurden mit Dosen von 75 mg, 150 mg und300 mg alle vier Wochen bei 975 csU-Patienten untersucht; 242 dieser Patienten erhielten Placebo.

Insgesamt wurden 733 Patienten bis zu 12 Wochen lang mit Omalizumab behandelt und 490 Patientenbis zu 24 Wochen lang. Davon wurden 412 Patienten für bis zu 12 Wochen und 333 Patienten bis zu24 Wochen lang mit der 300-mg-Dosis behandelt.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Eine separate Tabelle (Tabelle 5) zeigt die Nebenwirkungen in der Indikation csU infolge von

Unterschieden in der Dosis und den Behandlungsgruppen (mit deutlichen Unterschieden bezüglich

Risikofaktoren, Komorbiditäten, Begleitmedikationen und Alter [z. B. schlossen Asthma-Studien

Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren ein]).

Tabelle 5 enthält eine Auflistung der Nebenwirkungen (Ereignisse, die bei ≥1 % der Patienten in jeder

Behandlungsgruppe auftraten und ≥2 % häufiger in den Omalizumab-Behandlungsgruppen beobachtetwurden als unter Placebo (nach medizinischer Auswertung)), die in den drei zusammengefassten

Phase-III-Studien unter 300 mg verzeichnet wurden. Die aufgelisteten Nebenwirkungen sind in zwei

Gruppen unterteilt: Nebenwirkungen, die während des 12-wöchigen bzw. des 24-wöchigen

Behandlungszeitraums registriert wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder

Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit geordnet. Die jeweiligen

Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen beruhen auf der folgenden Konvention: sehr häufig(≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehrselten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 5 Nebenwirkungen aus der zusammengefassten csU-Sicherheitsdatenbank (Tag 1 bis

Woche 24) unter 300 mg Omalizumab

Zusammengefasste Omalizumab-12-Wochen Studien 1, 2 und 3 Häufigkeitskategorie

Placebo n=242 300 mg n=412

Sinusitis 5 (2,1 %) 20 (4,9 %) Häufig

Kopfschmerzen 7 (2,9 %) 25 (6,1 %) Häufig

Arthralgie 1 (0,4 %) 12 (2,9 %) Häufig

Reaktionen an der

Injektionsstelle* 2 (0,8 %) 11 (2,7 %) Häufig

Zusammengefasste Omalizumab-24-Wochen Studien 1 und 3 Häufigkeitskategorie

Placebo n=163 300 mg n=333

Infektionen der oberen

Atemwege 5 (3,1 %) 19 (5,7 %) Häufig

*Trotz eines nicht erreichten Unterschiedes von 2 % im Vergleich zu Placebo wurden alle Reaktionenan der Injektionsstelle einbezogen, da ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der

Studienbehandlung und den aufgetretenen Fällen angenommen wurde.

In einer 48-Wochen-Studie erhielten 81 csU-Patienten 300 mg Omalizumab alle 4 Wochen (siehe

Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil bei Langzeitanwendung war ähnlich dem Sicherheitsprofil der24-Wochen-csU-Studien.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Anaphylaktische Reaktionen traten in klinischen Studien selten auf. Jedoch ergaben Daten nach der

Markteinführung, basierend auf einer kumulativen Suche in der Sicherheitsdatenbank, eine

Gesamtanzahl von 898 Anaphylaxie-Fällen. Basierend auf einer geschätzten Exposition von 566 923

Patientenbehandlungsjahren führt dies zu einer Melderate von ungefähr 0,20 %.

Arterielle thromboembolische Ereignisse (Arterial thromboembolic events, ATE)

In kontrollierten klinischen Studien und bei Interimsanalysen einer Beobachtungsstudie wurde einnumerisches Ungleichgewicht von ATEs beobachtet. Die Definition des kombinierten Endpunkts ATEbeinhaltete Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Herzinfarkt, instabile Angina Pectorisund kardiovaskulären Tod (einschließlich Tod unbekannter Ursache). In der Abschlussanalyse der

Beobachtungsstudie war die Rate an ATEs pro 1 000 Patientenjahren 7,52 (115/15 286 Patientenjahre)für mit Omalizumab behandelte Patienten und 5,12 (51/9 963 Patientenjahre) für Kontrollpatienten. Ineiner multivariaten Analyse lag unter Berücksichtigung der vorliegenden kardiovaskulären Grund-

Risikofaktoren die Hazard-Ratio bei 1,32 (95 %-Konfidenzintervall 0,91-1,91). In einer gesondertengepoolten Analyse, die alle randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studienmit einer Dauer von 8 Wochen oder länger einschloss, betrug die Rate für ATE pro 1 000

Patientenjahre 2,69 (5/1 856 Patientenjahre) bei mit Omalizumab behandelten Patienten und 2,38(4/1 680 Patientenjahre) für Placebo-Patienten (Verhältnis der Häufigkeiten 1,13, 95 %-

Konfidenzintervall 0,24-5,71).

Blutplättchen

In den klinischen Studien war bei wenigen Patienten die Anzahl der Blutplättchen unterhalb des

Normalbereiches. Nach der Markteinführung wurden einzelne Fälle von idiopathischer

Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle, berichtet.

Parasitäre Infektionen

In einer placebokontrollierten Studie an allergischen Patienten mit chronischem, hohem Risiko füreine Wurminfektion zeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate mit Omalizumab, der nichtstatistisch signifikant war. Der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der

Infektion waren nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von systemischem Lupuserythematodes (SLE) bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma und bei Patienten mitcsU berichtet. Ü ber die Pathogenese von SLE ist wenig bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Ü berwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximal tolerierte Dosis von Omlyclo wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu4 000 mg wurden Patienten verabreicht ohne Anzeichen von dosislimitierender Toxizität. Die höchstean Patienten kumulativ verabreichte Dosis betrug 44 000 mg über einen Zeitraum von 20 Wochen unddies führte zu keinen ungünstigen Akuteffekten.

Falls eine Ü berdosierung vermutet wird, sollte der Patient hinsichtlich abnormer Anzeichen oder

Symptome überwacht werden. Eine medizinische Behandlung sollte erfolgen und entsprechendeingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel beiobstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX05.

Omlyclo ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Allergisches Asthma und chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Omalizumab ist ein rekombinanter, aus DNA abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper,der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet und somit die Bindung von IgE an den

FcεRI (hochaffiner IgE-Rezeptor) auf Basophilen und Mastzellen verhindert, wodurch die Menge anfreiem IgE reduziert wird, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist. Es handelt sichum einen IgG1kappa-Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessenkomplementaritätsbestimmende Regionen muriner Herkunft sind und an IgE binden.

Die Behandlung von atopischen Patienten mit Omalizumab führt zu einer merklichen Herabregulationder FcεRI-Rezeptordichte auf den Basophilen. Omalizumab hemmt die IgE-vermittelte Entzündung,belegt durch eine reduzierte Anzahl an Blut- und Gewebe-Eosinophilen und reduzierte

Entzündungsmediatoren, einschließlich IL-4, IL-5 und IL-13 durch angeborene, adaptive und Nicht-

Immunzellen.

Allergisches Asthma

Die In-vitro-Histamin-Freisetzung aus Basophilen, die von mit Omalizumab behandelten Patientenisoliert wurden, war nach Stimulation mit einem Allergen um etwa 90 % reduziert im Vergleich zuden Werten vor der Behandlung.

In klinischen Studien an Patienten mit allergischem Asthma wurde der Serum-Spiegel an freiem IgEdosisabhängig innerhalb 1 Stunde nach der ersten Dosis reduziert und zwischen den Verabreichungenbeibehalten. Ein Jahr nach Absetzen von Omalizumab kehrten die IgE-Spiegel zu den Werten vor der

Behandlung zurück, wobei nach dem Auswaschen des Arzneimittels kein Rebound beobachtet wurde.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

In klinischen Studien an Patienten mit CRSwNP führte die Omalizumab-Behandlung zu einer

Verringerung des freien IgE im Serum (ca. 95 %) und zu einem Anstieg des Gesamt-IgE-Spiegels im

Serum, und zwar in einem ähnlichen Ausmaß, wie es bei Patienten mit allergischem Asthmabeobachtet wurde. Die Gesamt-IgE-Spiegel im Serum stiegen aufgrund der Bildung von Omalizumab-

IgE-Komplexen, die im Vergleich zum freien IgE eine langsamere Eliminationsrate aufweisen, an.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Omalizumab ist ein rekombinanter, aus DNA abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper,der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet und die Menge an freiem IgE senkt. Eshandelt sich um einen IgG1kappa-Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessenkomplementaritätsbestimmende Regionen muriner Herkunft sind und an IgE binden. Somit kommt eszur Herunterregulierung von IgE-Rezeptoren (FcεRI) auf den Zellen. Wie dies zu einer Linderung voncsU-Symptomen führt, ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt.

In klinischen Studien mit csU-Patienten wurde die maximale Suppression des freien IgE 3 Tage nachder ersten subkutanen Dosis beobachtet. Nach wiederholter Verabreichung einmal alle 4 Wochenblieben die Spiegel des freien IgE vor der Gabe zwischen der 12. und 24. Behandlungswoche stabil.

Nach dem Absetzen von Omalizumab stieg der Serumspiegel des freien IgE über einen 16-wöchigenbehandlungsfreien Nachbeobachtungszeitraum wieder auf die prätherapeutischen Spiegel an.

Allergisches Asthma

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Omalizumab wurde in einer doppelblindenplacebokontrollierten Studie über 28 Wochen (Studie 1) nachgewiesen, die 419 Patienten mitschwerem allergischem Asthma im Alter von 12-79 Jahren einschloss. Die Patienten hatten einereduzierte Lungenfunktion (FEV1 40-80 % des Referenzwertes) und wiesen trotz einer Therapie mithoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem langwirkenden inhalativen Beta2-Agonisteneine schlechte Kontrolle der Asthma-Symptome auf. Geeignete Patienten hatten im letzten Jahr trotzeiner kontinuierlichen Behandlung mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einemlangwirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrere Asthma-Exazerbationen erfahren, die eine

Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig machten, oder wurden wegen einer schweren

Asthma-Exazerbation hospitalisiert oder waren in einer Notfallambulanz. Omalizumab oder Placebowurde subkutan verabreicht als Zusatz-Therapie zu >1 000 Mikrogramm Beclometasondipropionat(oder Ä quivalent) und einem langwirkenden Beta2-Agonisten. Erhaltungstherapien mit oralen

Kortikoiden, Theophyllin und Leukotrien-Rezeptorantagonisten waren erlaubt (je 22 %, 27 % und35 % der Patienten).

Den primären Endpunkt stellte die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut-

Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab reduzierte die Rate der

Asthma-Exazerbationen um 19 % (p = 0,153). Weitere Auswertungen, die statistische Signifikanz(p <0,05) zu Gunsten von Omalizumab zeigten, beinhalteten die Reduzierung von schweren

Exazerbationen (bei denen die Lungenfunktion des Patienten auf weniger als 60 % des persönlichen

Bestwertes reduziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und asthmabedingtes

Aufsuchen einer Notfallambulanz (einschließlich Hospitalisierungen, Notfallambulanz und nichtgeplante Arztbesuche) sowie Verbesserungen der ärztlichen Gesamtbewertung der Wirksamkeit der

Behandlung, der Lebensqualität bezüglich Asthma (Asthma quality of life questionnaire, AQL), der

Asthmasymptome und der Lungenfunktion.

In einer Subgruppenanalyse bei Patienten mit einem IgE-Gesamtwert ≥76 I.E./ml vor der Behandlungwar ein klinisch relevanter Nutzen von Omalizumab wahrscheinlicher. Bei diesen Patienten reduzierte

Omalizumab in Studie 1 die Asthma-Exazerbationsrate um 40 % (p = 0,002). Zusätzlich zeigten im

Studienprogramm zu Omalizumab bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-Gesamtwert≥76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch relevantes Ansprechen. Tabelle 6 beinhaltet die Ergebnisse fürdie Gesamtpopulation der Studie 1.

Tabelle 6 Ergebnisse der Studie 1

Gesamtpopulation der Studie 1

Omalizumab Placebon=209 n=210

Asthma-Exazerbationen

Häufigkeit pro 28 Wochen 0,74 0,92% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 19,4 %, p = 0,153

Schwere Asthma-Exazerbationen

Häufigkeit pro 28 Wochen 0,24 0,48% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 50,1 %, p = 0,002

Notfallambulanzbesuche

Häufigkeit pro 28 Wochen 0,24 0,43% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 43,9 %, p = 0,038

Ä rztliche Gesamtbewertung% Responder* 60,5 % 42,8 %p-Wert** <0,001

AQL-Verbesserungen% Patienten mit einer Verbesserung ≥0,5 60,8 % 47,8 %p-Wert 0,008

* merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle

** p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung

In Studie 2 wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Omalizumab in einer Population von312 Patienten mit schwerem allergischem Asthma untersucht, die der Population in Studie 1entspricht. In dieser offenen Studie führte die Behandlung mit Omalizumab zu einer 61%igen

Reduktion der klinisch relevanten Exazerbationsrate im Vergleich zur gängigen Asthma-Therapiealleine.

In vier weiteren großen placebokontrollierten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis52 Wochen mit 1 722 Erwachsenen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit und

Verträglichkeit von Omalizumab bei Patienten mit schwerem persistierendem Asthma untersucht. Diemeisten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für

Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3-5 hatten Exazerbationen als primären

Endpunkt, wogegen Studie 6 primär das Einsparen von inhalativen Kortikosteroiden ermittelte.

In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Omalizumab behandelten Patienten jeweils Reduktionen der

Exazerbationsraten von 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p <0,001) bzw. 57,6 % (p <0,001) im Vergleichzu Placebo.

In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischem Asthma unter Omalizumab inder Lage, ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle ihre Fluticason-Dosis auf≤500 Mikrogramm/Tag zu reduzieren (60,3 %), im Vergleich zur Placebo-Gruppe (45,8 %, p <0,05).

Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des asthmabezogenen Lebensqualitäts-Fragebogens nach Juniperermittelt. Bei allen sechs Studien zeigte sich bei Omalizumab-Patienten im Vergleich zur Placebo-oder Kontrollgruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität.

Ä rztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung:

Eine ärztliche Gesamtbewertung wurde in fünf der oben angeführten Studien als eine umfassende

Beurteilung der Asthma-Kontrolle durch den behandelnden Arzt durchgeführt. Der Arzt konnteexspiratorischer Peak-Flow (peak expiratory flow, PEF), Tages- und Nachtsymptome, Gebrauch von

Notfallmedikation, Spirometrie und Exazerbationen berücksichtigen. In allen fünf Studien wurde im

Vergleich zu Placebo-Patienten ein signifikant größerer Teil der mit Omalizumab behandelten

Patienten eingeschätzt, entweder eine merkliche Verbesserung oder eine völlige Kontrolle ihrer

Asthma-Symptome erreicht zu haben.

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab in der Altersgruppevon 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrolliertenmultizentrischen Studie (Studie 7).

Studie 7 war eine placebokontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (n=235) von Patientennach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-

Ä quivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.

Eine klinisch signifikante Exazerbation wurde definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte

Verschlechterung der Asthmasymptome, die eine Verdopplung der Ausgangsdosis des inhalativen

Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Notfallbehandlung mit systemischen (oral oderintravenös) Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage erforderte.

Bei der spezifischen Subgruppe von Patienten, die hoch dosierte inhalative Kortikosteroide erhielten,zeigte die Omalizumab-Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an klinisch signifikanten

Asthma-Exazerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der

Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 34 % (Verhältnis der Raten 0,662,p = 0,047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen

Behandlungszeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-

Patienten eine um 63 % (Verhältnis der Raten 0,37, p <0,001) geringere Rate im Verhältnis zu Placeboerzielt.

Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchigen Phase mitkonstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die

Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0,504,p <0,001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.

Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine größere Abnahme des

Gebrauchs von Beta-Agonisten als Notfallmedikation als die Placebo-Gruppe, auch wenn der

Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant war. In der

Gesamtauswertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der

Untergruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden undgleichzeitigen langwirksamen Beta-Agonisten der Anteil der Patienten mit'exzellentem“ Behandlungserfolg bei der Omalizumab-Gruppe höher als bei der Placebo-Gruppe. Die

Anteile der Patienten mit 'moderatem“ oder 'schlechtem“ Behandlungserfolg waren in der

Omalizumab-Gruppe geringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppenwaren statistisch signifikant (p <0,001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer

Lebensqualität gab es keine Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien an Patienten mit CRSwNP untersucht (Tabelle 8). Die Patientenerhielten Omalizumab oder Placebo subkutan alle 2 oder 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2). Alle

Patienten erhielten während der gesamten Studie eine intranasale Mometason-Hintergrundtherapie.

Ein vorheriger chirurgischer Eingriff an der Nasenhöhle oder den Nasennebenhöhlen oder dievorherige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden war für den Einschluss in die Studien nichterforderlich. Die Patienten erhielten 24 Wochen lang Omalizumab oder Placebo, gefolgt von einer4-wöchigen Nachbeobachtungsphase. Demografische Angaben und Charakteristika zu Studienbeginn,einschließlich allergischer Komorbiditäten, sind in Tabelle 7 beschrieben.

Tabelle 7 Demografische Angaben und Charakteristika zu Studienbeginn in den

Nasenpolypenstudien

Parameter Nasenpolypenstudie 1 Nasenpolypenstudie 2n=138 n=127

Mittleres Alter (in Jahren) (SD) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9)% Männlich 63,8 65,4

Patienten mit systemischer 18,8 26,0

Kortikosteroid-Behandlung im

Vorjahr (%)

Bilateraler endoskopischer 6,2 (1,0) 6,3 (0,9)

Nasenpolypenscore (NPS):

Mittelwert (SD), Bereich 0-8

Score für nasale Kongestion 2,4 (0,6) 2,3 (0,7)(NCS): Mittelwert (SD),

Bereich 0-3

Score des Geruchssinns (sense 2,7 (0,7) 2,7 (0,7)of smell score): Mittelwert(SD), Bereich 0-3

SNOT-22 Gesamtscore: 60,1 (17,7) 59,5 (19,3)

Mittelwert (SD) Bereich 0-110

Blut-Eosinophile (Zellen/µl): 346,1 (284,1) 334,6 (187,6)

Mittelwert (SD)

Gesamt-IgE I.E./ml: Mittelwert 160,9 (139,6) 190,2 (200,5)(SD)

Asthma (%) 53,6 60,6leicht (%) 37,8 32,5mittelschwer (%) 58,1 58,4schwer (%) 4,1 9,1

Aspirin-Intoleranz-Syndrom 19,6 35,4(Aspirin exacerbatedrespiratory disease) (%)

Allergische Rhinitis 43,5 42,5

SD = Standardabweichung (Standard Deviation); SNOT-22 = Sino-nasaler Ergebnistest, bestehendaus 22 Fragen (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); IgE = Immunoglobulin E; I.E. =

Internationale Einheiten. Bei NPS, NCS und SNOT-22 deuten höhere Werte auf einen höheren

Schweregrad der Erkrankung hin.

Die co-primären Endpunkte waren der bilaterale Nasenpolypenscore (NPS) und der durchschnittlichetägliche Score für nasale Kongestion (NCS) in Woche 24. In den beiden Nasenpolypenstudien 1 und 2zeigten sich bei Patienten, die Omalizumab erhielten, in Woche 24 statistisch signifikant größere

Verbesserungen des NPS und des wöchentlichen Durchschnitts des NCS gegenüber dem

Ausgangswert im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Ergebnisse der

Nasenpolypenstudien 1 und 2 sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8 Veränderung der klinischen Scores der Nasenpolypenstudie 1, der

Nasenpolypenstudie 2 und der gepoolten Daten gegenüber den Ausgangswerten in

Woche 24

Nasenpolypenstudie 1 Nasenpolypenstudie 2 Gepoolte Ergebnisse

Nasenpolypen

Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumabn 66 72 65 62 131 134

Nasenpolypenscore

Mittelwert des 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31

Ausgangswertes

Ä nderung des LS- 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,99

Mittelwertes in

Woche 24

Differenz (95 %-KI) -1,14 (-1,59; -0,69) -0,59 (-1,05; -0,12) -0,86 (-1,18; -0,54)p-Wert <0,0001 0,0140 <0,00017-Tagesdurchschnittdes täglichen Scoresfür nasale Kongestion

Mittelwert des 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34

Ausgangswertes

Ä nderung des LS- -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,80

Mittelwertes in

Woche 24

Differenz (95 %-KI) -0,55 (-0,84; -0,25) -0,50 (-0,80; -0,19) -0,52 (-0,73; -0,31)p-Wert 0,0004 0,0017 <0,0001

TNSS

Mittelwert des 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47

Ausgangswertes

Ä nderung des LS- -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,75

Mittelwertes in

Woche 24

Differenz (95 %-KI) -1,91 (-2,85; -0,96) -2,09 (-3,00; -1,18) -1,98 (-2,63; -1,33)p-Wert 0,0001 <0,0001 <0,0001

SNOT-22

Mittelwert des 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54

Ausgangswertes

Ä nderung des LS- -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,10

Mittelwertes in

Woche 24

Differenz (95 %-KI) -16,12 (-21,86; -10,38) -15,04 (-21,26; -8,82) -15,36 (-19,57; -11,16)p-Wert <0,0001 <0,0001 <0,0001(MID = 8,9)

UPSIT

Mittelwert des 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82

Ausgangswertes

Ä nderung des LS- 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38

Mittelwertes in

Woche 24

Differenz (95 %-KI) 3,81 (1,38; 6,24) 3,86 (1,57; 6,15) 3,84 (2,17; 5,51)p-Wert 0,0024 0,0011 <0,0001

LS = Methode der kleinsten Quadrate (least-square); KI = Konfidenzintervall; TNSS = Nasaler

Gesamtsymptomscore (Total nasal symptom score); SNOT-22 = Sino-nasaler Ergebnistest, bestehendaus 22 Fragen (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT = Riechtest der Universität von

Pennsylvania (University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = Minimaler bedeutsamer

Unterschied (minimal important difference).

Abbildung 1 Durchschnittliche Veränderung des Scores für nasale Kongestion gegenüber dem

Ausgangswert und durchschnittliche Veränderung des Nasenpolypenscoresgegenüber dem Ausgangswert nach Behandlungsgruppe in den

Nasenpolypenstudien 1 und 20,25 Studie 1/Placebo Studie 2/Placebo 0.25 Studie 1/Placebo Studie 2/Placebo(n=66) (n=65) (n=66) (n=65)

Studie 1/Omalizumab Studie 2/Omalizumab Studie 1/Omalizumab Studie 2/Omalizumab(n=72) (n=62) (n=72) (n=62)0,00 0.00

- 0,25 -0,25

- 0,50 -0,50

- 0,75 -0,75

- 1,00 -1,00

- 1,25 -1,25

Sekundäre Primäre Sekundäre Primäre

Wirksamkeitsanalyse Wirksamkeitsanalyse Wirksamkeitsanalyse Wirksamkeitsanalyse

Ausgangswert 4 8 12 16 20 24 Ausgangswert 4 8 12 16 20 24

Woche Woche

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse der Notfallbehandlung (systemische Kortikosteroide für≥3 aufeinander folgende Tage oder nasale Polypektomie) während der 24-wöchigen

Behandlungsdauer war der Anteil der Patienten, die eine Notfallbehandlung benötigten, bei

Omalizumab im Vergleich zu Placebo niedriger (2,3 % gegenüber 6,2 %). Das relative Risiko (oddsratio) einer Notfallbehandlung bei Omalizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,38 (95 %-KI: 0,10;1,49). In beiden Studien wurden keine sino-nasalen Eingriffe berichtet.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Omalizumab bei Patienten mit CRSwNP, die an den

Nasenpolypenstudien 1 und 2 teilgenommen hatten, wurden in einer Open-Label-Extension-Studieuntersucht. Die Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie deuten darauf hin, dass der klinische Nutzen, dersich in Woche 24 einstellte, bis Woche 52 anhielt. Die Sicherheitsdaten stimmten insgesamt mit dembekannten Sicherheitsprofil von Omalizumab überein.

Chronische spontane Urtikaria (csU)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Omalizumab wurde in zwei randomisierten,placebokontrollierten Phase-III-Studien (Studie 1 und 2) an csU-Patienten nachgewiesen, die trotz

Behandlung mit H1-Antihistaminika in der zugelassenen Dosis symptomatisch blieben. Eine dritte

Studie (Studie 3) untersuchte primär die Sicherheit von Omalizumab bei csU-Patienten, die trotz

Behandlung mit H1-Antihistaminika (bis zu dem Vierfachen der zugelassenen Dosis) und H2-

Antihistaminika und/oder LTRAs symptomatisch blieben. In die drei Studien wurden 975 Patienten im

Alter von 12 bis 75 Jahren eingeschlossen (mittleres Alter 42,3 Jahre; 39 Patienten 12-17 Jahre,54 Patienten ≥65 Jahre; 259 Männer und 716 Frauen). Alle Patienten mussten an den 7 Tagen vor der

Randomisierung eine unzureichende Symptomkontrolle aufweisen, trotz Anwendung eines

Antihistaminikums während mindestens 2 vorangegangener Wochen. Als unzureichend wurde einwöchentlicher Urtikaria-Aktivitäts-Wert (UAS7; Bereich 0-42) von ≥16 und ein wöchentlicher Wertfür den Schweregrad des Juckreizes (der eine Komponente des UAS7 darstellt; Bereich 0-21) von ≥8eingestuft.

In den Studien 1 und 2 wiesen die Patienten einen mittleren wöchentlichen Wert für den Schweregraddes Juckreizes zwischen 13,7 und 14,5 zu Studienbeginn sowie einen mittleren UAS7-Wert von 29,5

Durchschnittliche Veränderung des Nasenpolypenscores gegenüber dem

Ausgangswert

Durchschnittliche Veränderung des Scores für nasale Kongestiongegenüber dem Ausgangswertbzw. 31,7 auf. Patienten in der Sicherheitsstudie 3 zeigten zu Studienbeginn einen mittlerenwöchentlichen Wert für den Schweregrad des Juckreizes von 13,8 und einen mittleren UAS7-Wertvon 31,2. Die Patienten aller drei Studien gaben an, vor Aufnahme in die Studie im Durchschnitt 4 bis6 Arzneimittel (einschließlich H1-Antihistaminika) zur Behandlung ihrer csU-Symptome erhalten zuhaben. Die Patienten erhielten in den Studien 1 und 2 Omalizumab in einer Dosis von 75 mg, 150 mgoder 300 mg oder Placebo als subkutane Injektion alle 4 Wochen über 24 bzw. 12 Wochen und in

Studie 3 300 mg oder Placebo als subkutane Injektion alle 4 Wochen über 24 Wochen. Alle Studienbeinhalteten eine 16-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des

Juckreizes zwischen Studienbeginn und Woche 12. Unter der 300 mg Dosierung reduzierte

Omalizumab den wöchentlichen Wert für den Schweregrad des Juckreizes um 8,55 bis 9,77(p<0,0001) im Vergleich zu einer Reduktion um 3,63 bis 5,14 unter Placebo (siehe Tabelle 9).

Statistisch signifikante Ergebnisse wurden darüber hinaus bei den Responder-Raten für UAS7≤6 (in

Woche 12) erhalten, die für die Behandlung mit 300 mg bei 52-66 % (p<0,0001) lagen und somit im

Vergleich zu 11-19 % in den Placebogruppen höher ausfielen. Ein vollständiges Ansprechen(UAS7=0) wurde bei 34-44 % (p<0,0001) der Patienten, die mit 300 mg behandelt wurden, erreicht,im Vergleich zu 5-9 % der Patienten in den Placebogruppen. Patienten mit einer 300 mg-Behandlungerreichten den höchsten mittleren Anteil an angioödemfreien Tagen von Woche 4 bis Woche 12 (91,0-96,1 %; p<0,001) verglichen mit der Placebogruppe (88,1-89,2 %). In den Behandlungsgruppen mit300 mg war eine stärkere mittlere Veränderung des allgemeinen DLQI zwischen Studienbeginn und

Woche 12 (p<0,001) zu verzeichnen als in den Placebogruppen; so zeigte sich in den Verumgruppeneine Verbesserung in einem Bereich von 9,7-10,3 Punkten, verglichen mit 5,1-6,1 Punkten in denentsprechenden Placebogruppen.

Tabelle 9 Veränderung des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizeszwischen Studienbeginn und Woche 12; Studien 1, 2 und 3 (mITT-Population*)

Omalizumab

Placebo 300 mg

N 80 81

Mittelwert (SD) −3,63 (5,22) −9,40 (5,73)

Veränderung der LS-Mittelwerte vs. Placebo1 - −5,8095 %-KI für den Unterschied - −7,49;−4,10p-Wert vs. Placebo2 - <0,0001

N 79 79

Mittelwert (SD) −5,14 (5,58) −9,77 (5,95)

Veränderung der LS-Mittelwerte vs. Placebo1 - −4,8195 %-KI für den Unterschied - −6,49;−3,13p-Wert vs. Placebo2 - <0,0001

Studie 3

N 83 252

Mittelwert (SD) −4,01 (5,87) −8,55 (6,01)

Veränderung der LS-Mittelwerte vs. Placebo1 - -4,5295 %-KI für den Unterschied - −5,97; −3,08p-Wert vs. Placebo2 - <0,0001

*Modifizierte Intent-to-treat-(mITT-)Population: umfasste alle Patienten, die randomisiert wurden undmindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben.

Die Imputation fehlender Daten erfolgte mittels BOCF (Baseline Observation Carried Forward;

Fortschreibung des zu Studienbeginn erfassten Wertes).1 Der LS-Mittelwert wurde mittels ANCOVA-Modell geschätzt. Die Schichten waren derwöchentliche Wert für den Schweregrad des Juckreizes zu Studienbeginn (<13 vs. ≥13) sowie das

Körpergewicht zu Studienbeginn (<80 kg vs. ≥80 kg).

2 Der p-Wert wurde aus dem ANCOVA-t-Test abgeleitet.

Abbildung 2 zeigt die mittleren wöchentlichen Werte für den Schweregrad des Juckreizes im

Zeitverlauf in Studie 1. Die mittleren wöchentlichen Werte für den Schweregrad des Juckreizesnahmen signifikant ab; dabei wurde die maximale Wirkung um Woche 12 verzeichnet und über die24-wöchige Behandlungsphase aufrechterhalten. Die Ergebnisse in Studie 3 waren ähnlich.

In allen drei Studien nahm der mittlere wöchentliche Wert für den Schweregrad des Juckreizeswährend der 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase allmählich zu, was dem

Wiederauftreten der Symptome entsprach. Die mittleren Werte am Ende der Nachbeobachtungsphasefielen ähnlich aus wie in der Placebogruppe, lagen jedoch unter den jeweiligen mittleren

Ausgangswerten.

Abbildung 2 Mittlerer wöchentlicher Wert für den Schweregrad des Juckreizes im Zeitverlaufin Studie 1 (mITT-Population)

Primärer Placebo

Endpunkt

Omalizumab 300 mg

Woche 120 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Woche

Verabreichung von Omalizumab oder Placebo

BOCF=baseline observation carried forward, Fortschreibung des zu Studienbeginn erfassten Wertes;mITT=modifizierte Intent-to-treat-Population

Die Größenordnung der in Behandlungswoche 24 verzeichneten Wirksamkeitsergebnisse war mit derin Woche 12 beobachteten vergleichbar:

Unter der Dosis von 300 mg in den Studien 1 und 3 lag die mittlere Verminderung des wöchentlichen

Wertes für den Schweregrad des Juckreizes gegenüber Studienbeginn bei 9,8 bzw. 8,6, der Anteil von

Patienten mit einem UAS7≤6 betrug 61,7 % bzw. 55,6 % und der Anteil von Patienten mit einemvollständigen Ansprechen (UAS7=0) belief sich auf 48,1 % bzw. 42,5 % (alle p<0,0001 im Vergleichmit Placebo).

Daten aus klinischen Studien an Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) beinhalteten insgesamt 39 Patienten,von denen 11 die 300-mg-Dosis erhielten. Ergebnisse für die 300 mg sind für 9 Patienten in Woche 12und 6 Patienten in Woche 24 verfügbar. Sie zeigen, im Vergleich zu Erwachsenen, ein ähnliches

Ausmaß der Reaktion auf eine Omalizumab-Behandlung. Die gemittelte Abweichung vom

Ausgangswert des wöchentlichen Wertes für den Schweregrad des Juckreizes reduzierte sich um 8,25in Woche 12 und um 8,95 in Woche 24. Die Responder-Raten beliefen sich auf 33 % in Woche 12 undauf 67 % in Woche 24 für UAS7=0, und auf 56 % in Woche 12 und 67 % in Woche 24 für UAS7≤6.

In einer 48-wöchigen Studie wurden 206 Patienten im Alter von 12 bis 75 Jahren in eine 24-wöchigeunverblindete Behandlungsphase mit 300 mg Omalizumab alle 4 Wochen eingeschlossen. Patienten,

Mittlerer wöchentlicher Wert für den

Schweregrad des Juckreizesdie auf die Behandlung in dieser unverblindeten Phase ansprachen, wurden anschließend randomisiertund erhielten für weitere 24 Wochen 300 mg Omalizumab (81 Patienten) oder Placebo (53 Patienten)alle 4 Wochen.

Von den Patienten, die 48 Wochen lang mit Omalizumab behandelt wurden, kam es bei 21 % zu einerklinischen Verschlechterung (UAS7-Score ≥12 für mindestens 2 aufeinander folgende Wochen nachder Randomisierung zwischen den Wochen 24 und 48), gegenüber 60,4 % der Patienten, die in Woche48 mit Placebo behandelt wurden (Unterschied -39,4 %; p<0,0001; 95 %-KI: -54,5 %; - 22,5 %).

Die Pharmakokinetik von Omalizumab wurde an erwachsenen und jugendlichen Patienten mitallergischem Asthma, bei erwachsenen Patienten mit CRSwNP sowie bei erwachsenen undjugendlichen Patienten mit csU untersucht. Die allgemeinen pharmakokinetischen Eigenschaften von

Omalizumab sind in diesen Patientengruppen vergleichbar.

Nach subkutaner Verabreichung wird Omalizumab mit einer durchschnittlichen absoluten

Bioverfügbarkeit von 62 % resorbiert. Nach einer einzelnen subkutanen Dosis bei erwachsenen undjugendlichen Patienten mit Asthma oder csU wurde Omalizumab langsam resorbiert und erreichte einemaximale Serumkonzentration nach durchschnittlich 6-8 Tagen. Bei Patienten mit Asthma waren nachmehreren Dosen Omalizumab die Flächen unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve von Tag 0 bis

Tag 14 unter Steady-State-Bedingungen bis zu 6-fach höher als nach der ersten Dosis.

Die Pharmakokinetik von Omalizumab verläuft bei Dosen von mehr als 0,5 mg/kg linear. Nach

Anwendung von Dosen von 75 mg, 150 mg oder 300 mg alle 4 Wochen bei Patienten mit csU stiegendie Talkonzentrationen von Omalizumab im Serum dosisproportional an.

Die Verabreichung von Omalizumab, hergestellt als lyophilisierte oder flüssige Formulierung, ergabähnliche Serumkonzentrations-Kinetiken von Omalizumab.

In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe von begrenzter Größe. Komplexe, die ausfallen, und

Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als einer Million Dalton wurden weder in vitro nochin vivo beobachtet. Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten, dass die Verteilung von

Omalizumab bei Patienten mit allergischem Asthma und Patienten mit csU vergleichbar war. Dasscheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Asthma-Patienten nach einer subkutanen Verabreichung78 ± 32 ml/kg.

Die Clearance von Omalizumab ist sowohl mit Clearance-Prozessen von IgG als auch mit Clearanceüber spezifische Bindung und Komplexbildung mit seinem Zielliganden IgE verbunden. Eliminationvon IgG über die Leber umfasst den Abbau im retikuloendothelialen System und in Endothelzellen.

Intaktes IgG wird auch in die Galle sezerniert. Bei Asthma-Patienten betrug die mittlere Halbwertszeitfür die Elimination von Omalizumab aus dem Serum 26 Tage, mit einer scheinbaren mittleren

Clearance von 2,4 ± 1,1 ml/kg/Tag. Ein doppeltes Körpergewicht führte näherungsweise zu einerdoppelten scheinbaren Clearance. Populationspharmakokinetische Simulationen ergaben, dass beicsU-Patienten die Serumeliminationshalbwertszeit von Omalizumab im Steady-State im Mittel bei24 Tagen lag und die scheinbare Clearance im Steady-State bei einem 80 kg schweren Patienten3,0 ml/kg/Tag betrug.

Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht, Body-Mass-Index

Patienten mit allergischem Asthma und chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Die Pharmakokinetik von Omalizumab wurde in verschiedenen Populationen analysiert, um Effektevon demografischen Besonderheiten zu bewerten. Die Analyse dieser begrenzten Daten deutet daraufhin, dass keine Dosisanpassungen bezüglich Alter (6 bis 76 Jahre für Patienten mit allergischem

Asthma; 18 bis 75 Jahre für Patienten mit CRSwNP), ethnischer Herkunft, Geschlecht oder Body-

Mass-Index benötigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit csU

Die Effekte demografischer Merkmale und sonstiger Faktoren auf die Omalizumab-Exposition wurdenauf Grundlage der Populationspharmakokinetik beurteilt. Darüber hinaus wurden die Effekte von

Kovariablen durch eine Analyse des Zusammenhangs zwischen den Konzentrationen von

Omalizumab und dem klinischen Ansprechen beurteilt. Diese Analysen deuten darauf hin, dass beicsU-Patienten keine Dosisanpassung auf Grundlage von Alter (12-75 Jahre), ethnischer Herkunft,

Geschlecht, Körpergewicht, Body-Mass-Index, IgE-Ausgangswert, Anti-FcεRI-Autoantikörpern odereiner gleichzeitigen Anwendung von H2-Antihistaminika oder LTRAs erforderlich ist.

Renale und hepatische Störungen

Es gibt keine Daten zur Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Patienten mit allergischem

Asthma oder csU mit renalen oder hepatischen Störungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Sicherheit von Omalizumab wurde an Cynomolgusaffen untersucht, da Omalizumab an

Cynomolgus- und humanes IgE mit ähnlicher Affinität bindet. Antikörper gegen Omalizumab wurdenbei manchen Affen nach einer wiederholten subkutanen oder intravenösen Verabreichung gefunden.

Jedoch wurde keine offensichtliche Toxizität wie eine durch Immunkomplexe vermittelte Erkrankungoder eine Komplement-abhängige Zytotoxizität gesehen. Es gab bei Cynomolgusaffen keine Hinweiseauf eine anaphylaktische Reaktion aufgrund von Mastzelldegranulation.

Die chronische Anwendung von Omalizumab in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (mindestens das14-Fache der höchsten empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg gemäß der empfohlenen

Dosistabelle) wurde von nicht-humanen Primaten gut vertragen (sowohl bei erwachsenen als auch beijuvenilen Tieren), mit Ausnahme einer dosis- und altersabhängigen Verminderung der Plättchenzahl,mit einer höheren Empfindlichkeit bei Jungtieren. Die Serumkonzentration, die bei erwachsenen

Cynomolgusaffen für einen 50%igen Abfall der Plättchenzahl vom Basiswert nötig war, war etwa 4-bis 20-fach höher als die zu erwartende maximale klinische Serumkonzentration. Außerdem wurdenbei Cynomolgusaffen akute Hämorrhagie und Entzündung an der Injektionsstelle beobachtet.

Formale Karzinogenitätsstudien wurden mit Omalizumab nicht durchgeführt.

In Reproduktionsstudien an Cynomolgusaffen zeigten subkutane Dosen bis zu 75 mg/kg pro Woche(mindestens das 8-Fache der höchsten empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg über einen

Zeitraum von 4 Wochen), die während der Organogenese verabreicht wurden, keine Toxizität bei den

Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Außerdem wurden bei einer Verabreichung währendder späten Schwangerschaftsphase, der Entbindung und des Stillens keine nachteiligen Effekte auf dasfetale oder neonatale Wachstum beobachtet.

Omalizumab wird in die Muttermilch von Cynomolgusaffen sezerniert. Die Spiegel von Omalizumabin der Milch betrugen 0,15 % der mütterlichen Serumkonzentration.

L-Arginin-Hydrochlorid

L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat

L-Histidin

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Das Produkt darf für eine Gesamtdauer von 7 Tagen bei 25 °C aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Omlyclo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Omlyclo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze ist erhältlich als 1 ml Lösung in einemvorgefüllten Spritzenzylinder (Typ-I-Glas) mit eingesetzter besonders dünner 27-Gauge-Nadel(Edelstahl), (Typ-I)-Kolbenstopfen (Elastomer) und Nadelschutzkappe (Elastomer und Polypropylen).

Die Fertigspritze wird ohne Naturkautschuklatex hergestellt.

Eine Packung mit 1 Fertigspritze und Mehrfachpackungen mit 6 (6 x 1) oder 10 (10 x 1)

Fertigspritzen.

Omlyclo 150 mg Injektionslösung im Fertigpen

Omlyclo 150 mg Injektionslösung im Fertigpen ist erhältlich als 1 ml Lösung in einem vorgefüllten

Penzylinder (Typ-I-Glas) mit eingesetzter besonders dünner 27-Gauge-Nadel (Edelstahl), (Typ-I)-

Kolbenstopfen (Elastomer) und Nadelschutzkappe (Elastomer und Polypropylen).

Eine Packung mit 1 Fertigpen und Mehrfachpackungen mit 6 (6 x 1) oder 10 (10 x 1) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Fertigspritze

Die Fertigspritze zum Einmalgebrauch ist für die individuelle Anwendung bestimmt. Sie sollte30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperaturannehmen kann.

Fertigpen

Der Fertigpen zum Einmalgebrauch ist für die individuelle Anwendung bestimmt. Er sollte 30 bis45 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit er Raumtemperaturannehmen kann.

Entsorgungsmaßnahme

Entsorgen Sie die benutzte Spritze oder den benutzten Pen unmittelbar in einem Behälter für spitze

Gegenstände.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest,

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

Omlyclo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/24/1817/002

EU/1/24/1817/003

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Omlyclo 150 mg Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/24/1817/006

EU/1/24/1817/007

EU/1/24/1817/008

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Mai 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.