Merkblatt OGSIVEO 100mg filmtabletten

Ogsiveo 50 mg Filmtabletten

Ogsiveo 100 mg Filmtabletten

Ogsiveo 150 mg Filmtabletten

Ogsiveo 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Nirogacestat (als Nirogacestat-Dihydrobromid).

Jede Filmtablette enthält 57,8 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält Gelborange S (E110).

Ogsiveo 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Nirogacestat (als Nirogacestat-Dihydrobromid).

Jede Filmtablette enthält 115,7 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält Gelborange S (E110).

Ogsiveo 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Nirogacestat (als Nirogacestat-Dihydrobromid).

Jede Filmtablette enthält 173,5 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält Gelborange S (E110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Ogsiveo 50 mg Filmtabletten

Runde, bikonvexe, orangefarbene Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und der Prägung'50“ auf einer Seite.

Ogsiveo 100 mg Filmtabletten

Runde, bikonvexe, hellorangefarbene Filmtabletten mit einem Durchmesser von 10 mm und der

Prägung '100“ auf einer Seite.

Ogsiveo 150 mg Filmtabletten

Ovale, gelb-orangefarbene Filmtabletten mit einer Breite von 8,5 mm und einer Länge von 17,5 mmund der Prägung '150“ auf einer Seite.

Ogsiveo als Monotherapie wird angewendet für die Behandlung erwachsener Patienten mitfortschreitenden Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung erfordern.

Die Behandlung mit Ogsiveo sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzteingeleitet und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Ogsiveo zweimal täglich: morgens eine Dosis und abends eine

Dosis. Diese Dosis darf nicht überschritten werden.

Die Behandlung mit Ogsiveo sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einerinakzeptablen Toxizität fortgeführt werden.

Wenn eine Dosis Ogsiveo ausgelassen wird, sollten die Patienten keine zusätzliche Dosis einnehmen,sondern die nächste verordnete Dosis einnehmen.

Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosismodifikationen bei ausgewählten Nebenwirkungen.

Bei anderen schweren Nebenwirkungen oder im Falle lebensbedrohlicher Nebenwirkungen ist

Ogsiveo auszusetzen, bis die Reaktion auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist. Die

Behandlung Ogsiveo sollte nur mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommenwerden, nachdem der potenzielle Nutzen und die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens der

Nebenwirkung sorgfältig abgewogen wurde. Ogsiveo muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eineschwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkung bei erneuter Verabreichung der verringerten Dosiswiederkehrt.

Dosismodifikationen sollten erfolgen, wenn bei Patienten folgende Nebenwirkungen auftreten (die

Grade beziehen sich auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events):

Tabelle 1: Empfohlene Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen bei mit Ogsiveo behandelten

Patienten

Nebenwirkung Empfohlene Maßnahme

Ogsiveo sollte ausgesetzt werden, bis die Reaktion auf

Diarrhö Grad 3, die trotz maximaler Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist,medizinischer Therapie ≥ 3 Tage anhält dann sollte die Behandlung mit einer Dosis von 100 mgzweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Ogsiveo sollte ausgesetzt werden, bis die Reaktion auf

Follikulitis Grad 3 Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist,dann sollte die Behandlung mit einer Dosis von 100 mgzweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Ogsiveo sollte ausgesetzt werden, bis die Reaktion auf

Makulo-papulöser Ausschlag Grad 3 Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist,dann sollte die Behandlung mit einer Dosis von 100 mgzweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Ogsiveo sollte ausgesetzt werden, bis die Reaktion auf

Hidradenitis Grad 3 Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist,dann sollte die Behandlung mit einer Dosis von 100 mgzweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Elektrolytanomalien

Hypophosphatämie Grad 3, die trotz Ogsiveo sollte ausgesetzt werden, bis die Reaktion aufmaximaler Ersatztherapie ≥ 7 Tage Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist,anhält dann sollte die Behandlung mit einer Dosis von 100 mgzweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Ogsiveo sollte ausgesetzt werden, bis die Reaktion auf

Hypokaliämie Grad 3 trotz maximaler Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist,

Ersatztherapie dann sollte die Behandlung mit einer Dosis von 100 mgzweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Anomalien der Leberwerte

Ogsiveo sollte ausgesetzt werden, bis die ALT-, AST-

Alanin-Aminotransferase (ALT) oder oder beide Werte auf < 3 x ULN oder den Ausgangswert

Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 3 zurückgegangen sind, dann sollte die Behandlung mitbis 5 x ULN einer Dosis von 100 mg zweimal täglich wiederaufgenommen werden.

ALT oder AST > 5 x ULN Ogsiveo muss dauerhaft abgesetzt werden.

Anaphylaxie oder andere schwere

Überempfindlichkeitsreaktion Ogsiveo muss dauerhaft abgesetzt werden.

Für über 65-jährige Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Klinische Daten über Patienten im Alter von über 65 Jahren sind begrenzt.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung nichtempfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Verabreichung nichtempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung nichtempfohlen.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die Verabreichung nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ogsiveo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis18 Jahren ist nicht erwiesen. Bei Kindern von der Geburt bis zum Alter von 2 Jahren darf Ogsiveoaufgrund von potenziellen Sicherheitsbedenken bezüglich des strukturellen und funktionellen

Wachstums nicht angewendet werden. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ogsiveo ist zur oralen Einnahme vorgesehen.

Die Tabletten können mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tablettendürfen nicht zerteilt, zerstoßen oder gekaut werden, weil derzeit keine Daten vorliegen, die andere

Arten der Anwendung unterstützen.

Die Patienten sollten während der Einnahme von Ogsiveo auf den Verzehr von Grapefruit und

Grapefruitsaft verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

- Gebärfähige Frauen, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe

Abschnitt 4.4 und 4.6)

- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Diarrhö wurde bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten,bei denen während der Behandlung mit Nirogacestat Diarrhö auftritt, sollten überwacht und mit

Antidiarrhoika behandelt werden. Bei Diarrhö Grad 3, die trotz maximaler medizinischer Therapie≥ 3 Tage anhält, sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis die Diarrhö auf Grad ≤ 1 oder den

Ausgangszustand abgeklungen ist, dann sollte die Behandlung mit einer Dosis von 100 mg zweimaltäglich wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dermatologische Reaktionen, einschließlich makulo-papulöser Ausschlag, Follikulitis und

Hidradenitis, wurden bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Patienten sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs auf dermatologische Reaktionenüberwacht und je nach klinischer Indikation behandelt werden. Bei dermatologischen Reaktionen Grad3 sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis die Reaktion auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustandabgeklungen ist, dann sollte die Behandlung mit einer Dosis von Dosierung 100 mg zweimal täglichwieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Funktionsstörung der Eierstöcke

Funktionsstörungen der Eierstöcke wurden bei mit Nirogacestat behandelten gebärfähigen

Patientinnen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei 75 % der in der DeFi-Studie mit Nirogacestatbehandelten gebärfähigen Frauen wurden Funktionsstörungen der Eierstöcke berichtet; diese wurdeaufgrund von anomalen Fortpflanzungshormonspiegeln oder peri-menopausalen Symptomenfestgestellt. Es wurde berichtet, dass die Funktionsstörungen der Eierstöcke bei 79 % der gebärfähigen

Frauen während der Behandlung abgeklungen waren. Nachbeobachtungsinformationen liegen mit

Ausnahme von zwei für alle 27 Patientinnen vor. Es wurde berichtet, dass die Funktionsstörungen der

Eierstöcke bei allen gebärfähigen Frauen, für die Daten vorliegen, abgeklungen waren (siehe

Abschnitt 4.8). Die Wirkungen von Nirogacestat auf die menschliche Fertilität sind nicht bekannt. Auf

Grundlage von Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann die weibliche Fertilitätbeeinträchtigt werden. Gebärfähige Frauen sollten vor Beginn der Behandlung mit Nirogacestat überdas Risiko von Funktionsstörungen der Eierstöcke aufgeklärt werden. Patientinnen sollten auf eineveränderte Regelmäßigkeit des Menstruationszyklus und auftretende Symptome von Östrogenmangelüberwacht werden, darunter Hitzeanfälle, nächtliche Schweißausbrüche und vaginale Trockenheit.

Elektrolytanomalien

Elektrolytanomalien, einschließlich Hypophosphatämie und Hypokaliämie, wurden bei mit

Nirogacestat behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Phosphat- und Kaliumspiegelsollte regelmäßig überwacht werden, und Phosphat bzw. Kalium sollten bei Bedarf supplementiertwerden. Bei Hypophosphatämie Grad 3, die trotz maximaler Ersatztherapie ≥ 7 Tage anhält, sollte

Nirogacestat ausgesetzt werden, bis diese auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist, dannsollte die Behandlung mit einer Dosis von Dosierung 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommenwerden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Hypokaliämie Grad 3, die trotz maximaler Ersatztherapie beliebiglang anhält, sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis diese auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswertabgeklungen ist, dann sollte die Behandlung mit einer Dosis von Dosierung 100 mg zweimal täglichwieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anomalien der Leberwerte

Anstiege der ALT- oder AST-Werte wurden bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Leberfunktionstests sollten regelmäßig überwacht werden. Bei ALT- oder AST-

Werten ≥ 3 bis 5 x ULN sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis die ALT-, AST- oder beide Werteauf < 3 x ULN oder den Ausgangswert abgeklungen sind, dann sollte die Behandlung mit einer Dosisvon 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Bei ALT- oder AST-Werten > 5 x ULNsollte Nirogacestat dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Nichtmelanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) wurden bei mit

Nirogacestat behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Hautuntersuchungen sollten vorder Einleitung von Nirogacestat und routinemäßig während der Behandlung mit Nirogacestatdurchgeführt werden. Fälle sollten gemäß klinischen Praktiken behandelt werden, und die Patientenkönnen die Nirogacestat-Behandlung ohne Dosisanpassung fortführen.

Embryofetale Toxizität - Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Nirogacestat kann bei Verabreichung an eine Schwangere den Fetus schädigen (siehe Abschnitt 4.6und 5.3). Die Patienten sollten über das potenzielle Risiko für einen Fetus aufgeklärt werden. Bei

Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Einleitung der Nirogacestat-Behandlung ein negativer

Schwangerschaftstest vorliegen. Schwangerschaftstests während der Behandlung mit Nirogacestatsollten für Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen Amenorrhö vorliegt, in Betracht gezogen werden.

Mit Nirogacestat behandelte Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit

Nirogacestat und für eine Woche nach der letzten Dosis Nirogacestat hochwirksame

Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Frauen im gebärfähigen Altersollten angewiesen werden, ihren Arzt sofort bei Bekanntwerden einer oder Verdacht auf eine

Schwangerschaft zu informieren, und müssen die Einnahme von Nirogacestat bei Eintreten einer

Schwangerschaft beenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der

Behandlung mit Nirogacestat und für eine Woche nach der letzten Nirogacestat-Dosis hochwirksame

Empfängnisverhütungsmethoden anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose (siehe Abschnitt 2 und 6.1). Patienten mit den seltenen hereditären

Störungen Galaktoseunverträglichkeit, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption solltendieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält den Bestandteil Gelborange S (E110) (siehe Abschnitt 2 und 6.1), derallergische Reaktionen verursachen kann.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“ (siehe Abschnitt 6.1).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Nirogacestat wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von

P‑Glykoprotein (P-gp).

Substanzen, die die Serumkonzentrationen von Nirogacestat erhöhen können

Wirkung von mittelstarken und starken CYP3A4-Inhibitoren

In einer klinischen Studie erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol (ein starker CYP3A4-

Inhibitor und P‑gp-Inhibitor) die Cmax von Nirogacestat um das 2,5-Fache und die AUC um das 8,2-

Fache. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Gabe mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren auch zuklinisch relevanten Expositionsanstiegen führt.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, orales

Ketoconazol, Itraconazol) und mittelstarken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Erythromycin und

Fluconazol) ist daher zu vermeiden.

Alternative begleitende Arzneimittel ohne oder mit minimaler CYP3A4-Inhibition sollten erwogenwerden. Falls keine therapeutischen Alternativen verfügbar sind, muss die Behandlung mit Ogsiveosofort unterbrochen werden, und zwar für den Zeitraum der Anwendung eines starken odermittelstarken CYP3A4-Inhibitors.

Die Patienten sollten während der Einnahme von Ogsiveo auf den Verzehr von Grapefruit und

Grapefruitsaft verzichten, da diese Inhibitoren von CYP3A4 enthalten (siehe Abschnitt 4.2).

Substanzen, die die Serumkonzentrationen von Nirogacestat herabsetzen können

Wirkung von starken und mittelstarken CYP3A-Induktoren

Die Wirkungen von CYP3A4-Induktoren auf die Nirogacestat-Exposition sind in einer klinischen

Studie nicht untersucht worden. Es wird erwartet, dass mittelstarke und starke Induktoren klinischrelevante Verringerungen der Nirogacestat-Exposition zur Folge haben, die zu einer verminderten

Wirksamkeit führen könnten. Eine Begleittherapie mit starken Induktoren von CYP3A4 (z. B.

Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital und Johanniskraut) und mittelstarken CYP3A-

Induktoren (z. B. Efavirenz und Etravirin) ist daher zu vermeiden. Bei Patienten, für die CYP3A4-

Induktoren indiziert sind, sollten alternative Wirkstoffe mit einem geringeren

Enzyminduktionspotenzial ausgewählt werden.

Wirkung von säuresenkenden Wirkstoffen

Nirogacestat verfügt über eine pH‑abhängige Löslichkeit, wobei die Löslichkeit bei pH-Werten über6.0 erheblich verringert ist. Die Wirkungen von säuresenkenden Wirkstoffen (d. h. H2‑Rezeptor-

Antagonisten, Protonenpumpenhemmer und Antiazida) auf die Nirogacestat-Expositionen sind nichtin einer klinischen Studie untersucht worden, jedoch kann die gleichzeitige Gabe dieser Arzneimitteldie Bioverfügbarkeit von Nirogacestat reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ogsiveo mit

Protonenpumpenhemmern und H2-Blockern wird nicht empfohlen. Falls jedoch die gleichzeitige

Anwendung mit säuresenkenden Wirkstoffen nicht vermeidbar ist, können Ogsiveo und Antianzidazeitlich gestaffelt werden, indem Ogsiveo 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach dem Antiazidumeingenommen wird.

Wirkungen von Nirogacestat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gesunden Probanden, in der die Wirkungen vonmehreren Gaben Nirogacestat bei einer Dosis von 95 mg einmal täglich auf die Exposition dessensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam untersucht wurden, ergab einen 1,3-fachen Anstieg der Cmaxvon Midazolam und einen 1,6-fachen Anstieg der AUC von Midazolam. Die Wirkung der klinischen

Dosis Nirogacestat (150 mg zweimal täglich) auf die Midazolam-Exposition ist nicht untersuchtworden und kann davon abweichen. Ogsiveo sollte nicht gleichzeitig mit CYP3A4-Substratenangewendet werden, die enge therapeutische Indizes aufweisen (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus,

Digitoxin, Warfarin, Carbamazepin).

Da keine Studie zur Untersuchung der Wirkung von Nirogacestat auf die systemische Exposition vonsteroidalen Kontrazeptive durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob Nirogacestat die Wirksamkeit vonsystemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva verringert. Gebärfähige Frauen müssenhochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Nirogacestat ein Induktor von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und

CYP2B6 sein kann und insofern das Risiko besteht, dass Nirogacestat eine verringerte Exposition von

Substraten dieser Enzyme verursachen kann. Wenn Substrate von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und

CYP2B6 zusammen mit Ogsiveo angewendet werden, sollte beurteilt werden, ob die Wirksamkeit des

Substrats verringert ist; zur Aufrechterhaltung optimaler Plasmakonzentrationen ist möglicherweiseeine Dosisanpassung des Substrats erforderlich.

Arzneistofftransportersysteme

Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit einer Einzeldosis bewies, dass Nirogacestat die

Exposition des P-gp-Substrats Dabigatran nicht beeinflusste, was belegt, dass keine klinisch relevante

P-gp-Inhibition durch Nirogacestat stattfindet.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen,während der Behandlung mit Ogsiveo eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ogsiveo und für eine Woche nachder letzten Dosis Ogsiveo hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe

Abschnitt 4.4). Es ist nicht bekannt, ob Nirogacestat die Wirksamkeit von systemisch wirkendenhormonellen Kontrazeptiva verringert. Die Patienten sollten angewiesen werden, während der

Behandlung mit Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveo mindestens einehochwirksame Empfängnisverhütungsmethode (z. B. ein nicht-hormonelles Intrauterinpessar) oderzwei zusätzliche Verhütungsmethoden, einschließlich einer Barrieremethode, anzuwenden. Frauen imgebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, ihren Arzt sofort bei Bekanntwerden einer oder bei

Verdacht auf eine Schwangerschaft zu informieren, und müssen die Einnahme von Ogsiveo bei

Eintreten einer Schwangerschaft beenden. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der

Behandlung mit Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Ogsiveo-Dosis keine Eizellen (Oozyten)spenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit

Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Ogsiveo-Dosis hochwirksame

Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Männliche Patienten solltenwährend der Behandlung mit Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Ogsiveo-Dosis kein

Sperma spenden.

Auf Grundlage von tierexperimentellen Studien und des Wirkmechanismus von Ogsiveo kann das

Arzneimittel bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fetus schädigen. Ogsiveo ist beischwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3). Bei Frauen im gebärfähigen Altermuss vor Einleitung der Ogsiveo-Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.

Schwangerschaftstests während der Behandlung mit Ogsiveo sollten für Frauen im gebärfähigen

Alter, bei denen Amenorrhö vorliegt, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten über daspotenzielle Risiko für einen Fetus aufgeklärt werden. Wenn eine Patientin während der Einnahme von

Ogsiveo schwanger wird, muss die Behandlung abgesetzt werden. In der DeFi-Studie wurde übereinen Spontanabort von einer Frau berichtet, die während der Behandlung mit Nirogacestat schwangerwurde.

Es liegen keine Daten darüber vor, ob Nirogacestat oder die zugehörigen Metaboliten in die Milchvon Menschen oder Tieren übergeht oder sich auf gestillte Kinder oder auf die Milchproduktionauswirken. Wegen der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen

Frauen während der Behandlung mit Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveonicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

An Menschen wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Die Wirkung von Ogsiveo auf die

Fertilität bei Menschen ist nicht bekannt. Auf Grundlage von Erkenntnissen aus tierexperimentellen

Studien kann die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3).

Ogsiveo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da bei Patienten, die Nirogacestat einnehmen, Ermüdungund Schwindelgefühl auftreten können (siehe Abschnitt 4.8), sollten Patienten mit diesen

Nebenwirkungen beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö (85 %), Ausschlag (65 %), Funktionsstörungen der

Eierstöcke bei gebärfähigen Frauen (60 %), Übelkeit (59 %), Ermüdung (50 %),

Hypophosphatämie (50 %), Kopfschmerz (40 %) und Stomatitis (40 %).

Die am häufigsten gemeldete schwerwiegende Nebenwirkung war eine Funktionsstörung der

Eierstöcke (vorzeitige Menopause, 3 %). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren

Diarrhö (16 %) und Hypophosphatämie (13 %).

Bei 19 % der Patienten wurde Nirogacestat aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Diarrhö (5 %), Funktionsstörungen der

Eierstöcke (5 %) und erhöhte ALT (3 %).

Die Häufigkeit einer Unterbrechung der Nirogacestat-Behandlung aufgrund von Nebenwirkungenbetrug 59 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zur Behandlungsunterbrechung führten, waren

Diarrhö (11 %), makulo-papulöser Ausschlag (10 %), Hypophosphatämie (6 %) und Übelkeit (5 %).

Die Häufigkeit einer Nirogacestat-Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen betrug 44 %. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die zur Dosisreduktion führten, waren Diarrhö (9 %), makulo-papulöser

Ausschlag (6 %), Stomatitis (3 %) und Hypophosphatämie (3 %).

Sofern nicht anders angegeben, beruhen die Häufigkeiten der Nebenwirkungen auf

Gesamthäufigkeiten von Nebenwirkungen jeglicher Ursache, festgestellt bei 88 Patienten in klinischen

Studien, die über eine mediane Dauer von 21,5 Monaten Nirogacestat 150 mg zweimal täglicherhielten.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit gemäß folgender Konvention geordnet: sehr häufig(>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1 000, <1/100), selten (>1/10 000, <1/1 000), sehrselten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Gemeldete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Alle Grade Grad 3-4

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Sehr häufig Häufig

Stomatitisa Sehr häufig Häufig

Mundtrockenheit Sehr häufig --

Erkrankungen der Haut Ausschlagb Sehr häufig Häufigund des Alopezie Sehr häufig --

Unterhautgewebes Follikulitis Sehr häufig Häufig

Hidradenitis Häufig Häufig

Trockene Haut Sehr häufig --

Pruritis Sehr häufig --

Gutartige, bösartige und Basalzellkarzinom Häufig --nicht spezifizierte Plattenepithelkarzino Häufig --

Neubildungen m

Stoffwechsel- und Hypophosphatämie Sehr häufig Sehr häufig

Ernährungsstörungen Hypokaliämie Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Kopfschmerzen Sehr häufig --

Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig --

Untersuchungen Proteinurie Sehr häufig --

Glykosurie Sehr häufig --

Erkrankungen des Eosinophilie Sehr häufig --

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen der Nierentubuluserkrank Häufig --

Nieren und Harnwege ung

Systemorganklasse Nebenwirkung Alle Grade Grad 3-4

Verletzung, Vergiftung Knochenfrakturd Häufig --und durch Eingriffebedingte

Komplikationen

Leber- und ALT erhöht Sehr häufig Häufig

Gallenerkrankungen AST erhöht Sehr häufig Häufig

Erkrankungen der Funktionsstörung der Sehr häufig --

Geschlechtsorgane und Eierstöckeeder Brustdrüse

Erkrankungen der Husten Sehr häufig --

Atemwege, des Infektion der oberen Sehr häufig --

Brustraums und Atemwegef

Mediastinums Dyspnoe Sehr häufig --

Epistaxis Sehr häufig --

Allgemeine Ermüdung Sehr häufig Häufig

Erkrankungen und Grippeähnliche Sehr häufig --

Beschwerden am Erkrankung

Verabreichungsorta Stomatitis umfasst Stomatitis, Mundulzeration, Mundschmerzen und Schmerzen im Oropharynx.b Ausschlag umfasst makulo-papulären Ausschlag, Dermatitis akneiform, Ausschlag, erythematöser

Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz und papulöser Ausschlag.c Plattenepithelkarzinom umfasst Plattenepithelkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom.d Knochenfraktur umfasst Fraktur, Fraktur des Fußes, Fraktur der Hand, Radiusfraktur, Fraktur der Hüfte und

Rippenfraktur.e Funktionsstörung der Eierstöcke umfasst Nachlassen der ovariellen Funktion, vorzeitige Menopause,

Amenorrhö, Oligomenorrhö, menstruelle Unregelmäßigkeit, Dysmenorrhö, heftige Menstruationsblutung,vulvovaginale Trockenheit, Hitzewallung, erniedrigter Anti-Müller-Hormonspiegel (AMH) und erhöhtesfollikelstimulierendes Hormon (FSH).f Infektion der oberen Atemwege umfasst Infektion der oberen Atemwege, Virusinfektion der oberen

Atemwege, akute Sinusitis und Sinusitis.

- - bedeutet, dass keine Fälle gemeldet wurden.

Die nachstehend beschriebenen Daten zeigen die Ergebnisse der randomisierten, doppelt verblindeten

Phase-III-DeFi-Studie bei Patienten mit Desmoidtumoren, die 150 mg BID Nirogacestat (N=69) oder

Placebo (N=72) zweimal täglich erhielten.

In dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie wurde Diarrhö bei 84 % der mit Nirogacestatbehandelten Patienten und bei 35 % der Patienten, die das Placebo erhielten, berichtet. Grad-3-

Ereignisse traten bei 16 % bzw. 1 % der Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Diarrhö Grad ≤ 2 klangbei 74 % der Patienten ab, die weiterhin mit Nirogacestat behandelt wurden. Die mediane Dauer biszum ersten Einsetzen von Diarrhö bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten betrug 9 Tage(Bereich 2 bis 234 Tage). Unter den Patienten, die Nirogacestat erhielten, führte Diarrhö bei 10 % zueiner Dosisreduktion und bei 7 % zum Behandlungsabbruch.

Es wurde berichtet, dass in dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie dermatologische

Reaktionen eine höhere Inzidenz bei mit Nirogacestat behandelten Patienten hatten als bei Patienten,die das Placebo erhielten; dazu gehörten makulo-papulärer Ausschlag (32 % bzw. 6 %),

Hidradenitis (9 % bzw. 0 %) und Follikulitis (13 % bzw. 0 %) (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane

Dauer bis zum Auftreten von Ausschlag-Fällen betrug 22 Tage (Bereich 2 bis 603 Tage).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes führten bei 9 % der mit Nirogacestat behandelten

Patienten zu einer Dosisreduktion, darunter makulo-papulärer Ausschlag bei 4 % und Hidradenitis bei3 %. Makulo-papulärer Ausschlag führte bei 1 % zum Behandlungsabbruch.

Funktionsstörung der Eierstöcke

In dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie wurde bei 75 % der gebärfähigen Frauen, die

Nirogacestat erhielten, über Funktionsstörungen der Eierstöcke (definiert als Nachlassen der ovariellen

Funktion, vorzeitige Menopause, Amenorrhö, Oligomenorrhö und Menopause) berichtet, während beiden Patientinnen, die das Placebo erhielten, keine Fälle gemeldet wurden. Es gab drei schwerwiegende

Reaktionen von Funktionsstörungen der Eierstöcke; bei allen handelte es sich um vorzeitige

Menopause, was 11 % aller Teilnehmerinnen, die Funktionsstörungen der Eierstöcke meldeten,entspricht. Die mediane Dauer bis zum ersten Einsetzen von Funktionsstörungen der Eierstöcke betrug8,9 Wochen (Bereich 1 Tag bis 54 Wochen), und die gesamte mediane Dauer betrug 18,9 Wochen(Bereich 11 Tage bis 215 Wochen). Es wurde berichtet, dass die Funktionsstörungen der Eierstöckebei 79 % der gebärfähigen Frauen während der Behandlung abgeklungen waren.

Nachbeobachtungsinformationen liegen mit Ausnahme von zwei für alle 27 Patientinnen vor. Eswurde berichtet, dass die Funktionsstörungen der Eierstöcke bei allen gebärfähigen Frauen, für die

Daten vorliegen, abgeklungen waren. Die mediane Dauer bis zum Abklingen nach dem Absetzen von

Nirogacestat betrug 10,9 Wochen (Bereich 4 bis 18 Wochen). Die Wirkungen von Nirogacestat auf die

Fertilität sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde zwischen

Nirogacestat und dem Serumspiegel von follikelstimulierendem Hormon (FSH), wobei sich der FSH-

Spiegel linear zu ansteigenden Serumkonzentrationen von Nirogacestat erhöhte.

Elektrolytanomalien

Elektrolytanomalien wurden in dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie bei mit

Nirogacestat behandelten Patienten berichtet, darunter Hypophosphatämie (43 %) und

Hypokaliämie (12 %), und bei 7 % bzw. 1 % der Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane

Dauer bis zum ersten Einsetzen von Hypophosphatämie und Hypokaliämie betrug 15 Tage (Bereich1 Tag bis 833 Tage) bzw. 15 Tage (Bereich 1 Tag bis 57 Tage). Ereignisse einer Hypophosphatämieund Hypokaliämie Grad 3 traten bei 3 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten und bei keinender Patienten, die das Placebo erhielten, auf (siehe Abschnitt 4.4). Hypophosphatämie und

Hypokaliämie führten zu einer Dosisreduktion bei 4 % bzw. 1 % der mit Nirogacestat behandelten

Patienten. Unter den Patienten, die Nirogacestat erhielten, führte Hypophosphatämie bei 1% zum

Anomalien der Leberwerte

Anstiege der ALT- und AST-Werte wurden bei 19 % bzw. 17 % der mit Nirogacestat behandelten

Patienten in dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie gemeldet, gegenüber 8 % bzw. 11 %bei den Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum ersten Einsetzen von ALT-und AST-Anstiegen betrug 22 Tage (ALT: Bereich 8 bis 924 Tage; AST: Bereich 1 Tag bis1 023 Tage). Anstiege der ALT und AST von Grad 3 (> 5 x ULN) traten bei 3 % der mit Nirogacestatbehandelten Patienten und bei 1 % im Placebo-Arm auf (siehe Abschnitt 4.4). Unter den Patienten, die

Nirogacestat erhielten, führten ALT- und AST-Anstiege bei 1% zu einer Dosisreduktion. Anstiege der

ALT- und AST-Werte führten zum Behandlungsabbruch bei 4 % bzw. 3% der mit Nirogacestatbehandelten Patienten.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Nichtmelanozytäre Hautkrebserkrankungen wurden in dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-

Studie bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten mit höherer Inzidenz als bei den Patienten, diedas Placebo erhielten, berichtet, darunter Plattenepithelkarzinom (3 % bzw. 0 %) und

Basalzellkarzinom (1 % bzw. 0 %), wobei ein Patient beide Arten von nichtmelanozytärem Hautkrebsmeldete (siehe Abschnitt 4.4). Weitere zwei Fälle von nichtmelanozytärem Hautkrebs wurdenaußerhalb des doppelt verblindeten Zeitraums der DeFi-Studie berichtet.

Wirkung auf den proximalen Nierentubulus

Glykosurie und Proteinurie wurden in dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie bei 52 %bzw. 46 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 1 % bzw. 39 % bei den

Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen von Glykosurie und

Proteinurie betrug 85 Tage (Bereich 55 bis 600 Tage) bzw. 72 Tage (Bereich 38 bis 937 Tage). Ein

Patient in der der DeFi-Studie meldete eine Erkrankung des Nierentubulus mit erhöhter Ausscheidungvon Harnsäure, Glucose und Phosphat im Urin, jedoch ohne eine übermäßige Ausscheidung von

Proteinen mit niedrigem Molekulargewicht (Beta2‑Mikroglobulin) oder eine veränderte

Nierenfunktion. Das Ereignis wurde mittels Dosisreduktion behandelt.

Knochenfraktur

In dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi‑ Studie wurden Knochenfrakturen bei 6 % der mit

Nirogacestat behandelten Patienten berichtet, während bei Patienten, die das Placebo erhielten, keine

Knochenfrakturen gemeldet wurden. Alle gemeldeten Knochenfrakturen waren nicht schwerwiegendund entsprachen Grad 1 oder 2. Die mediane Dauer bis zum ersten Einsetzen von

Knochenfrakturereignissen bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten betrug 125 Tage (Bereich1 Tag bis 739 Tage). Knochenfrakturereignisse führten bei keinem der mit Nirogacestat behandelten

Patienten zu einer Dosisreduktion oder zum Behandlungsabbruch.

Epiphysenerkrankungen, die sich als Erweiterung der Epiphysenfuge äußerten, wurden bei 4 von 26(15 %) der Kinder und Jugendlichen mit offenen Wachstumsfugen berichtet, die außerhalb der DeFi-

Studie mit Nirogacestat behandelt wurden. Die Ereignisse umfassten Epiphyseolyse, Fraktur der

Hüfte, Epiphysenerkrankung und Osteonekrose. Alle vier pädiatrischen Patienten waren im Alterzwischen 11 und 12 Jahren. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, siehe

Abschnitt 4.2.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte Meldesystem anzuzeigen.

Es wird erwartet, dass die Symptome einer Ogsiveo-Überdosierung einer Verstärkung seinerpharmakologischen Wirkungen entsprechen, darunter möglicherweise Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,

Hypophosphatämie, erhöhte Transaminasen und Epistaxis.

Behandlung von Überdosierung

Aufgrund des hohen Maßes der Proteinbindung wird nicht davon ausgegangen, dass Ogsiveo bei

Patienten mit normalen Serum-Proteinwerten dialysierbar ist. Im Fall einer Überdosierung sollte die

Behandlung mit Ogsiveo ausgesetzt werden und allgemeine unterstützende Maßnahmen sollteneingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XX81

Nirogacestat ist ein reversibler und nicht-kompetitiver Inhibitor der Gamma-Sekretase, der dieproteolytische Aktivierung des Notch-Rezeptors blockiert.

Die Wirkungen der Nirogacestat-Konzentration auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurden miteiner modell-basierten Analyse vorhergesagt. Die 90%-Konfidenzintervalle für die vorhergesagtemittlere Veränderung von QTcF lagen bei dem erwarteten Cmax bei supratherapeutischen Dosen unter10 ms. Daher ist keine klinisch signifikante Verlängerung des QTcF-Intervalls mit der therapeutischen

Dosierung von Ogsiveo assoziiert.

Die DeFi-Studie war eine internationale, multizentrische, randomisierte (1:1), doppelt verblindete,placebokontrollierte Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit fortschreitenden

Desmoidtumoren. Patienten mit histologisch bestätigten Desmoidtumoren, die innerhalb der12 Monate vor dem Screening um ≥ 20 % (gemessen nach RECIST v1.1) fortgeschritten waren undbei denen die fortgesetzte Progression kein unmittelbares signifikantes Risiko für den Patientendarstellte, kamen für die Studienteilnahme infrage. Die Randomisierung wurde nach Lokalisation(en)der Zieltumoren (intraabdominell bzw. extraabdominell) stratifiziert. Patienten mit mehreren

Zieltumoren sowohl an der intraabdominellen als auch der extraabdominellen Lokalisation wurden alsintraabdominell klassifiziert. Die Patienten erhielten in 28-Tages-Zyklen zweimal täglich 150 mgorales Nirogacestat oder Placebo bis zum Eintreten von Progression, Tod oder inakzeptabler Toxizität.

Die primäre Wirksamkeitsmessgröße war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival,

PFS). Die Progression wurde radiografisch mittels RECIST v1.1 durch eine verblindete, unabhängigezentrale Bildgebungsprüfung bestimmt oder vom Prüfarzt klinisch bewertet und durch eineverblindete, unabhängige zentrale Prüfung oder Tod aus beliebigem Grund qualifiziert. Weitere

Wirksamkeitsmessgrößen umfassten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR),

Veränderung der Schmerzen gegenüber Baseline in Zyklus 10, Veränderung des Desmoidtumor-spezifischen Symptomschweregrads gegenüber Baseline in Zyklus 10, Veränderung der

Rollenfunktion und körperlichen Funktionsfähigkeit gegenüber Baseline in Zyklus 10 und die

Veränderung der Gesamtlebensqualität gegenüber Baseline in Zyklus 10. Die Schmerzen wurdenanhand des 7-Tages-Durchschnitts von Frage 3 (d. h. stärkste Schmerzen) aus dem Brief Pain

Inventory (BPI) in der Kurzform (Short Form, SF). Der Desmoidtumor-spezifische

Symptomschweregrad und die körperliche Funktionsfähigkeit wurden mit der GOunder/DTRF

DEsmoid Symptom/Impact Scale (GODDESS) gemessen.

Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 70 zu Nirogacestat und 72 zum Placebo. Insgesamtbetrug das mediane Alter 34 Jahre (Bereich: 18 bis 76); 4 % waren 65 Jahre oder älter; 65 % warenweiblich; die ethnische Herkunft: 83 % hellhäutig, 6 % schwarz, 3 % asiatisch und 8 % andere; 73 %hatten einen ECOG-Leistungsstatus (performance status, PS) von 0, 27 % hatten einen ECOG-PS von1 und < 1 % hatten einen ECOG-PS von 2. 23 % der Patienten hatten eine intraabdominelle

Erkrankung oder eine sowohl intra- als auch extraabdominelle Erkrankung, und 77 % hatten nur eineextraabdominelle Erkrankung. Bei 41 % der Patienten lag eine Erkrankung mit mehreren Herden undbei 59 % eine Erkrankung mit einem Herd vor. Von 105 Patienten mit bekanntem somatischen Tumor-

Mutationsstatus wiesen 81 % eine CTNNB1-Mutation und 21 % eine APC-Mutation auf. Bei 17 % der

Patienten lag eine Familienanamnese von familiärer adenomatöser Polypose (FAP) vor. 23 % der

Patienten hatten keine vorherige Therapie erhalten und 44 % hatten ≥ 3 vorherige Therapielinienerhalten. Die vorherige Therapie umfasste systemische Therapie (61 %), Operation (53 %) und

Strahlentherapie (23 %). 36 % der Patienten waren zuvor mit Chemotherapie behandelt und 33 %wurden mit einem Tyrosinkinasehemmer vorbehandelt worden. 55 % hatten bei Baseline bei Frage 3(stärkste Schmerzen) im BPI‑SF einen Score von ≥ 2.

Die Wirksamkeitsergebnisse bei der ITT-Population, die alle randomisierten Patienten umfasste, sindunten dargestellt. Die Verbesserungen von PFS und ORR waren zugunsten von Nirogacestat, undzwar unabhängig von den Baseline-Charakteristika, einschließlich Tumorlokalisation und Art dervorherigen Therapien.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren gemäß

RECIST 1.1

Nirogacestat Placebo

N = 70 N = 72

Progressionsfreies Überleben

Anzahl (%) der Patienten mit dem Ereignis 12 (17) 37 (51)

Radiografische Progression a 11 (16) 30 (42)

Klinische Progression a 1 (1) 6 (8)

Tod 0 1 (1)

Median (Monate) (95%-KI) b NE (NE, NE) 15,1 (8,4; NE)

Hazard-Ratio (95%-KI) 0,29 (0,15; 0,55)

P-Wert c < 0,001

Objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) a

ORR, n (%) 29 (41) 6 (8)95%-KI d (29,8; 53,8) (3,1; 17,3)

CR 5 (7) 0

PR 24 (34) 6 (8)

P-Wert e < 0,001

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; CR: vollständiges Ansprechen (complete response) ; ORR: objektive

Ansprechrate (objective response rate); PR: partielles Ansprechen (partial response); NE: nicht erreichta Durch verblindete, unabhängige zentrale Prüfung beurteilt.b Mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.c Der P-Wert stammte aus einem einseitigen stratifizierten Log-Rank-Test.d Bestimmt mit der exakten Methode auf Basis von Binomialverteilung.e Der P-Wert stammte aus einem zweiseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS

Hinweis: Medianwert und 95 %-Konfidenzintervalle wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.

Aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen im Nirogacestat-Arm konnte die Kaplan-Meier-Schätzung dermedianen Dauer bis zur Progression nicht bewertet werden.

Behandlungsergebnisse aus Patientenperspektive

Die PFS-Ergebnisse wurden durch die Veränderung der vom Patienten berichteten stärksten

Schmerzen gegenüber Baseline unterstützt und waren in Zyklus 10 zugunsten des Nirogacestat-Arms(‑1,6 gegenüber ‑0,2; mittlere LS-Differenz: ‑1,3; 95%-Konfidenzintervall: ‑2,1 bis ‑0,6; p < 0,001).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ogsiveo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für die

Behandlung von Weichgewebssarkom gewährt. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen, siehe Abschnitt 4.2.

Die Spitzenkonzentrationen von Nirogacestat werden etwa 1,5 Stunden nach oraler Anwendungerreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Nirogacestat nach der oralen Gabe beträgt ungefähr19,2 % (Bereich: 16,2 % bis 24,3 %).

Der Blut-Plasma-Quotient wird beim Menschen auf ungefähr 0,5 geschätzt. Die Serum-

Proteinbindung beträgt in vitro ungefähr 99,6 %. Nirogacestat wird stark sowohl an humanes

Serumalbumin als auch an saures α-1-Glykoprotein gebunden, wobei die Affinität bei saurem α-1-

Glykoprotein größer ist. Auf Basis der Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik wurde dasscheinbare orale Verteilungsvolumen von Nirogacestat bei Patienten mit Desmoidtumoren auf 1430

Liter geschätzt.

Nirogacestat wird weitgehend hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Das Wissen über in vivovorkommende wichtige oder aktive Metaboliten ist aufgrund der Einschränkungen bei der Erkennungvon nicht radiomarkierten Metaboliten begrenzt. Zahlreiche Metaboliten mit geringerem Anteilwurden in der Zirkulation und in Exkreten festgestellt.

Nach einer oralen Einzeldosis von radiomarkiertem Nirogacestat bei gesunden Probanden fanden sichungefähr 65 % der Dosis innerhalb von 13 Tagen nach der Gabe wieder; 38 % werden im Stuhleliminiert, 17 % werden im Urin eliminiert, und 10 % der Markierung fanden sich in der Ausatemluftwieder. Von einer verabreichten Dosis Nirogacestat in unveränderter Form fanden sich im Urinweniger als 0,01 % und im Stuhl weniger als 0,5 % wieder.

Gemäß der Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik in der Population mit

Desmoidtumoren wird die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit auf ungefähr 23 Stundengeschätzt. Die scheinbare orale systemische Clearance beträgt ungefähr 45 Liter/Stunde.

Linearität/Nicht‑Linearität

Die Exposition von Nirogacestat steigt mit eskalierenden Einzel- und Wiederholungsdosen, wobeiproportionelle Anstiege im Dosisbereich 50-150 mg liegen.

Steady-State-Bedingungen werden nach wiederholter Gabe nach ungefähr 7 Tagen erreicht. Gemäßder Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik wird das Akkumulationsverhältnis bei

Patienten mit Desmoidtumor auf ungefähr 1,5 geschätzt.

Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Nirogacestat wurde bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nachder Child-Pugh-Klassifikation untersucht. Die Nirogacestat-Gesamtexposition (AUC) wurde durchmäßige Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst, aber die Spitzenexposition (Cmax) wurde um 28 %verringert; das Verteilungsvolumen war höher und die Halbwertszeit länger.

Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen

Die Wirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Nirogacestat sind nicht ineiner speziellen klinischen Studie untersucht worden. In einem PopPK-Modell wurde kein klinischaussagefähiger Zusammenhang zwischen Nierenfunktionstests und der Pharmakokinetik von

Nirogacestat beobachtet. Unter den 335 in der PopPK-Analysen eingeschlossenen Studienteilnehmernhatten zwei Patienten eine leichte und mäßige Nierenfunktionsstörung. In die PopPK-Analyse wurdenkeine Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung eingeschlossen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunde wurden die meisten Toxizitätenmit Gamma-Sekretase-Inhibition assoziiert. Zu den Auswirkungen gehörten Atrophie der Eierstöcke,

Veränderungen des Östruszyklus, verringerte Zellularität in darmassoziiertem lymphatischem Gewebeund verringerte Zellularität der mesenterialen Lymphknoten. In der Studie an Ratten wurde eine

Verdickung der Wachstumsfuge beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich bei allen in der Studie an

Ratten untersuchten Dosisstufen dosisabhängig chronische progressive Nephropathie, pulmonale

Phospholipidose und Nekrose der Speicheldrüse. In der Studie an Hunden lagen behandlungsbedingte

Auswirkungen im Darm, in der Milz, Gallenblase, Leber, Niere, in den Hoden und im Eierstock vor.

Die Darm- und Leberbefunde gingen bei den meisten Hunden mit einer generalisierten Entzündungund assoziierten klinischen pathologischen Veränderungen einher. In den 3-monatigen oralen

Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurde keine höchste Dosis ohne beobachtete schädliche

Auswirkung (No Oberserved Adverse Effect Level, NOAEL) identifiziert. Die niedrigste Dosis in der

Studie an Ratten betrug 5 mg/kg/Tage (humanäquivalente Dosis 50 mg/Tag) und in der Studie mit

Hunden 2 mg/kg/Tag (humanäquivalente Dosis 70 mg/Tag). Die systemischen Expositionen lagenauch unter den verabreichten humanen systemischen Expositionen (AUC): 150 mg Nirogacestat BID.

Der Notch-Signalweg scheint sowohl eine onkogene als auch eine tumorsuppressive Funktion zuhaben. Das karzinogene Potenzial von Nirogacestat wurde in einer 6-monatigen Studie mit transgenenrasH2-Mäusen untersucht. Bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz von

Hämangiosarkomen beobachtet. Bei 100 mg/kg/Tag lagen die systemischen Expositionen (AUC)unter (0,2‑fach) denjenigen bei Menschen, denen 150 mg Nirogacestat BID verabreicht wurde. Daskarzinogene Potenzial bei Ratten wurde nicht untersucht.

Nirogacestat verringerte die Fertilitätsindizes sowohl bei männlichen als auch weiblichen Ratten, wasmit Atrophie der Eierstöcke, geringerem Hodengewicht und erniedrigter Spermienbeweglichkeit sowie

Auswirkungen auf die Spermienmorphologie korrelierte. Darüber hinaus kam es in Fertilitätsstudienzu frühzeitigem Embryonenverlust. In einer vorläufigen Studie zur embryonalen/fetalen Entwicklunginduzierte Nirogacestat signifikanten und dosisabhängigen Embryonenverlust, Fälle von frühzeitiger

Resorption und vermindertes Gewicht bei überlebenden Embryonen. Diese Auswirkungen traten bei20 mg/kg/Tag auf, was zu systemischen Expositionen unter (ungefähr 0,45‑fach) humanen

Expositionen nach Gabe von 150 mg Nirogacestat BID (siehe Abschnitt 4.4) führte.

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat

Macrogol-Polyvinylalkohol-graft-Copolymer (E1209)

Talkum

Titandioxid (E171)

Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) Typ 1/Mono-/Diglyceride (E471)

Poly(vinylalkohol) - teilweise hydrolysiert (E1203)

Gelborange S (E110)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Unter 25 °C lagern.

Ogsiveo 50 mg Filmtabletten

HDPE-Flasche mit kindersicherem Verschluss und Schutzfolie mit 120 oder 180 Tabletten.

Ogsiveo 100 mg Filmtabletten

Ogsiveo 150 mg Filmtabletten

Transparente PVC/PVDC-Blister mit Aluminium-Rückwand mit 14 Tabletten. Eine Packung enthält56 Tabletten in 4 Blistern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 1021082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/25/1932/001

EU/1/25/1932/002

EU/1/25/1932/003

EU/1/25/1932/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. August 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel‑

Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.