ODEFSEY 200mg / 25mg / 25mg filmtabletten merkblatt medikamente

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid, entsprechend 25 mg Rilpivirin,und Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 25 mg Tenofoviralafenamid.

Jede Tablette enthält 180,3 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Graue, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 15 mm x 7 mm. Auf der einen Seite der

Tablette ist 'GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite der Tablette die Zahl '255“.

Odefsey wird zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem

Körpergewicht von mindestens 35 kg) mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen

Immundefizienzvirus 1) und einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml angewendet, beidenen HIV-1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen die Klasse dernichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), Tenofovir oder Emtricitabinassoziiert sind (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionerfahren ist.

Einnahme einer Tablette einmal täglich zum Essen (siehe Abschnitt 5.2).

Wenn ein Patient die Einnahme von Odefsey um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten

Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zum Essen nachholen und dasgewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Odefsey um mehr als12 Stunden versäumt, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte

Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Odefsey erbricht, sollte er eineweitere Tablette zum Essen einnehmen. Wenn ein Patient später als 4 Stunden nach der Einnahme von

Odefsey erbricht, ist bis zur nächsten gewohnten Einnahme keine weitere Odefsey Dosis erforderlich.

Eine Dosisanpassung von Odefsey bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Erwachsenen oder Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem

Körpergewicht von mindestens 35 kg) mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) von≥ 30 ml/min ist nicht erforderlich. Odefsey sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl währendder Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte

CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse ist nicht erforderlich; allerdings sollte Odefsey beidiesen Patienten im Allgemeinen vermieden werden. Die vorsichtige Anwendung kann aber erwogenwerden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegen sollte (siehe Abschnitte 4.4und 5.2). An Tagen, an denen eine Hämodialyse durchgeführt wird, sollte Odefsey nach Beendigungder Hämodialyse-Behandlung angewendet werden.

Die Anwendung von Odefsey sollte bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥ 15 ml/min und< 30 ml/min oder bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 15 ml/min, die keine chronische

Hämodialyse erhalten, vermieden werden, da die Sicherheit von Odefsey in diesen Populationen nichterwiesen ist.

Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Dosierungsempfehlungen für Kinder unter 18 Jahren mitterminaler Niereninsuffizienz erlauben.

Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Patienten mit einer leichten (Child-Pugh-Klasse A) odermittelgradigen (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten miteiner mittelgradigen Leberfunktionsstörung sollte Odefsey mit Vorsicht angewendet werden. Bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Odefsey nichtuntersucht; deshalb wird die Anwendung von Odefsey bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei Kindern unter 12 Jahren oder mit einem

Körpergewicht < 35 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Odefsey sollte einmal täglich zum Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Es wirdempfohlen, die Filmtablette aufgrund des bitteren Geschmacks nicht zu zerkauen, zu zerkleinern oderzu teilen.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Odefsey darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die zu einem signifikanten

Absinken der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen (aufgrund der Cytochrom-P450 [CYP]3A-

Enzyminduktion oder der Erhöhung des Magen-pH) und nachfolgend zu einem Verlust destherapeutischen Effekts von Odefsey führen können (siehe Abschnitt 4.5.), dazu gehören:

* Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

* Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin

* Omeprazol, Esomeprazol, Dexlansoprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol

* Dexamethason (orale und parenterale Anwendung), mit Ausnahme einer Einzeldosisbehandlung

* Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Virologisches Versagen und Entwicklung einer Resistenz

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Anwendung bei Patienten mit vorherigem Versageneiner NNRTI-haltigen Therapie zu empfehlen. Die Anwendung von Odefsey sollte von einem

Resistenztest begleitet werden und/oder historische Resistenzdaten sollten berücksichtigt werden(siehe Abschnitt 5.1).

Bei den gepoolten Wirksamkeitsanalysen aus zwei Phase-3-Studien bei Erwachsenen (C209 [ECHO]und C215 [THRIVE]) über 96 Wochen bestand bei den Patienten, die mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin behandelt wurden und bei Baseline eine

Viruslast von > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml hatten, ein größeres Risiko für ein virologisches

Versagen (17,6 % bei Rilpivirin versus 7,6 % bei Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Viruslastvon ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml bei Baseline (5,9 % bei Rilpivirin versus 2,4 % bei Efavirenz).

Die Rate des virologischen Versagens bei mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinbehandelten Patienten betrug in Woche 48 9,5 % und in Woche 96 11,5 % sowie 4,2 % bzw. 5,1 % im

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz-Arm. Der Unterschied in der Rate neuenvirologischen Versagens zwischen den Ergebnissen aus Woche 48 und aus Woche 96 zwischen dem

Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm war statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-

Viruslast von > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wardie Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der NNRTI höher. Eine

Lamivudin/Emtricitabin-assoziierte Resistenz entwickelten mehr Patienten mit einem virologischen

Versagen unter Rilpivirin als mit einem virologischen Versagen unter Efavirenz (siehe Abschnitt 5.1).

Für Jugendliche (12 bis unter 18 Jahre) ergaben sich in Studie C213 grundsätzlich mit diesen Datenübereinstimmende Ergebnisse (siehe Abschnitt 5.1 für Einzelheiten).

Nur Jugendliche, bei denen eine gute Adhärenz der antiretroviralen Therapie erwartet wird, sollten mit

Rilpivirin behandelt werden, denn eine suboptimale Adhärenz kann zur Entwicklung einer Resistenzund dem Verlust zukünftiger Behandlungsoptionen führen.

Herz-Kreislauf-System

Bei supratherapeutischen Dosen (einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg) kam es bei

Rilpivirin im Elektrokardiogramm (EKG) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.9). In der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg ist Rilpivirin nicht miteinem klinisch relevanten Effekt auf das QTc-Intervall assoziiert. Die gleichzeitige Anwendung von

Odefsey mit Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes sollte mit Vorsichterfolgen.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen einerhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer

Nebenwirkungen auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei Patienten mit HIV-1-Infektion und einer Koinfektionmit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist nicht erwiesen.

Tenofoviralafenamid ist gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv. Das Absetzen der Therapie mit

Odefsey bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten

Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-

Koinfektion, die Odefsey absetzen, sollten mindestens mehrere Monate nach Beendigung der

Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten

Lebererkrankungen ist nicht erwiesen.

Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven

Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu

Veränderungen der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwachtwerden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss eine

Therapieunterbrechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)idanaloga können sich unterschiedlich stark auf die mitochondriale Funktion auswirken, amstärksten ausgeprägt bei Stavudin, Didanosin und Zidovudin. Es liegen Berichte über mitochondriale

Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber

Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit

Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische

Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-

Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meist vorübergehend. Selten wurde von spät auftretendenneurologischen Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob dieseneurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese

Erkenntnisse sollten bei jedem Kind berücksichtigt werden, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-

Analoga exponiert war und schwerwiegende klinische, insbesondere neurologische Befundeunbekannter Ätiologie aufweist. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigennationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur

Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomenführt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach

Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis,disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlungeinzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitungder Behandlung auftreten.

Patienten, die Odefsey erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige

Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschigeklinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungeneiner HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Nephrotoxizität

Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen

Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschließlich akuten Nierenversagens undproximaler renaler Tubulopathie, berichtet. Das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität aufgrundeiner chronischen Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln bei Einnahme von

Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor oder bei Therapiebeginn mit Odefsey die Nierenfunktionzu bestimmen und auch während der Therapie bei allen Patienten zu überwachen, sofern klinischangemessen. Bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickelnoder bei denen Hinweise auf eine proximale renale Tubulopathie vorliegen, sollte ein Absetzen von

Odefsey in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse

Odefsey sollte bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) beichronischer Hämodialyse im Allgemeinen vermieden werden. Die vorsichtige Anwendung kann abererwogen werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistatals Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) bei HIV-1-infizierten Erwachsenen mit terminaler

Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse wurde die

Wirksamkeit über einen Zeitraum von 48 Wochen aufrechterhalten, aber die Emtricitabin-Expositionwar signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Obwohl keine neuen

Sicherheitsbedenken identifiziert wurden, bleiben die Auswirkungen einer erhöhten Emtricitabin-

Exposition unklar (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Bei der Einnahme von Rilpivirin 25 mg einmal täglich während der Schwangerschaft wurdengeringere Rilpivirin-Expositionen beobachtet. In den Phase-3-Studien (C209 und C215) war einegeringere Rilpivirin-Exposition, ähnlich der in der Schwangerschaft beobachteten, mit einem erhöhten

Risiko für virologisches Versagen verbunden. Deshalb sollte die Viruslast sorgfältig überwachtwerden (siehe Abschnitte 4.6, 5.1 und 5.2). Alternativ kann ein Wechsel auf eine andere antiretrovirale

Therapie erwogen werden.

Bestimmte Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Odefsey angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Odefsey darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Odefsey darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die

Tenofoviralafenamid, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil oder Adefovirdipivoxil enthalten (siehe

Abschnitt 4.5).

Odefsey enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Odefsey wird als vollständiges Behandlungsregime zur Therapie der HIV-1-Infektion angewendet unddarf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden. Deshalb sindkeine Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen antiretroviralen Arzneimittelnenthalten. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Emtricitabin

In-vitro- und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben ergeben,dass das Potential für CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und anderen

Arzneimitteln gering ist. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und Arzneimitteln, diemittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Konzentrationen von

Emtricitabin und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Arzneimittel, die die

Nierenfunktion beeinträchtigen, können die Emtricitabin-Konzentration erhöhen.

Rilpivirin

Rilpivirin wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Arzneimittel, die CYP3A induzieren oderinhibieren, können sich deshalb auf die Clearance von Rilpivirin auswirken (siehe Abschnitt 5.2.).

Rilpivirin hemmt P-Glykoprotein (P-gp) in vitro (die mittlere inhibitorische Konzentration [IC50]beträgt 9,2 µM). In einer klinischen Studie zeigte Rilpivirin keine signifikanten Auswirkungen auf die

Pharmokokinetik von Digoxin. Darüber hinaus zeigte Rilpivirin in einer klinischen

Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Tenofoviralafenamid, das sensibler auf intestinale P-gp-

Inhibition reagiert, bei gleichzeitiger Anwendung keine Auswirkungen auf die Tenofoviralafenamid-

Exposition. Das lässt darauf schließen, dass Rilpivirin in vivo kein P-gp-Inhibitor ist.

Rilpivirin ist ein in-vitro-Inhibitor des Transporters MATE-2K mit einem IC50-Wert von < 2,7 nM.

Die klinische Relevanz dieses Befundes ist derzeit unbekannt.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid wird von P-gp und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP; breast cancerresistance protein) transportiert. Arzneimittel, die einen Einfluss auf die P-gp- und die BCRP-Aktivitätausüben, können auch die Resorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen (siehe Tabelle 1). Es istzu erwarten, dass Arzneimittel, die die P-gp-Aktivität induzieren (z. B. Rifampicin, Rifabutin,

Carbamazepin, Phenobarbital), die Resorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die

Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen

Wirkung von Odefsey und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendungvon Odefsey mit anderen Arzneimitteln, die die P-gp- und die BCRP-Aktivität hemmen (z. B.

Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass

Resorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Basierend auf den Dateneiner In-vitro-Studie ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamidund Xanthinoxidasehemmern (z. B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir invivo erhöht.

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19oder CYP2D6. Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.

Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat der Transport-Polypeptide für organische Anionen(OATP) 1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die

Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Odefsey mit Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, wurde ein

Absinken der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin beobachtet, das potenziell zu einem Verlust desvirologischen Ansprechens auf Odefsey (siehe Abschnitt 4.3.) und einer möglichen Resistenzgegenüber Rilpivirin und der NNRTI-Klasse führen kann.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Odefsey mit Protonenpumpenhemmern wurde ein Absinkender Plasmakonzentrationen von Rilpivirin beobachtet (aufgrund einer Erhöhung des Magen-pH), daspotenziell zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Odefsey (siehe Abschnitt 4.3.) undeiner möglichen Resistenz gegenüber Rilpivirin und der NNRTI-Klasse führen kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung wird Vorsicht empfohlen

CYP-Enzym-Inhibitoren

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Odefsey mit Arzneimitteln, die die CYP3A-Enzymaktivitäthemmen, wurde eine Zunahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das Risiko für

Torsade de Pointes erhöhen, sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Wechselwirkungen

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor der humanen Uridindiphosphat-

Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid

Inhibitoren anderer UGT-Enzyme sind. Emtricitabin hatte in vitro keine hemmende Wirkung auf die

Glucuronidierungsreaktion eines nicht spezifischen UGT-Substrats.

Wechselwirkungen zwischen Odefsey oder seinen einzelnen Wirkstoffen und gleichzeitigangewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei '↑“ einen Anstiegbedeutet, '↓“ eine Abnahme und '↔“ keine Veränderung.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Odefsey oder seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Odefsey

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax, Cmin

ANTIINFEKTIVA

Antimykotika

Ketoconazol (400 mg einmal Ketoconazol: Die gleichzeitige Anwendung wirdtäglich)/Rilpivirin1 AUC: ↓ 24 % nicht empfohlen.

Cmin: ↓ 66 %

Cmax: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 49 %

Cmin: ↑ 76 %

Cmax: ↑ 30 %

Inhibition von CYP3A

Erwartet:

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↑

Cmax: ↑

Inhibition von P-gp

Wechselwirkungen mit

Tenofoviralafenamid wurden nichtuntersucht. Bei der gleichzeitigen

Anwendung von Ketoconazol wirdein Anstieg der

Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid (Inhibition von

P-gp) erwartet.

Fluconazol Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung wird

Itraconazol keinem der Wirkstoffe von Odefsey nicht empfohlen.

Posaconazol untersucht. Bei der gleichzeitigen

Voriconazol Anwendung dieser Antimykotika istein Anstieg der

Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin (Inhibition von CYP3A)und Tenofoviralafenamid (Inhibitionvon P-gp) zu erwarten.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Odefsey

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax, Cmin

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifampicin/Rilpivirin Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung ist

AUC: ↔ kontraindiziert.

Cmin: n. z.

Cmax: ↔25-Desacetyl-Rifampicin:

AUC: ↓ 9 %

Cmin: n. z.

Cmax: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↓ 80 %

Cmin: ↓ 89 %

Cmax: ↓ 69 %

Induktion von CYP3A

Erwartet:

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↓

Cmax: ↓

Induktion von P-gp

Wechselwirkungen mit

Tenofoviralafenamid wurden nichtuntersucht. Die gleichzeitige

Anwendung führt wahrscheinlich zueiner signifikanten Abnahme der

Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid (Induktionvon P-gp).

Rifapentin Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung istkeinem der Wirkstoffe von Odefsey kontraindiziert.untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung führt wahrscheinlich zueiner signifikanten Abnahme der

Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin (Induktion von CYP3A)und Tenofoviralafenamid (Induktionvon P-gp).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Odefsey

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax, Cmin

Rifabutin (300 mg einmal Rifabutin: Die gleichzeitige Anwendung isttäglich)/Rilpivirin1 AUC: ↔ kontraindiziert.

Cmin: ↔

Cmax: ↔25-O-Desacetyl-Rifabutin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Rifabutin (300 mg einmal Rilpivirin:täglich)/Rilpivirin AUC: ↓ 42 %

Cmin: ↓ 48 %

Cmax: ↓ 31 %

Induktion von CYP3A

Erwartet:

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↓

Cmax: ↓

Induktion von P-gp

Wechselwirkungen mit

Tenofoviralafenamid wurden nichtuntersucht. Die gleichzeitige

Anwendung führt wahrscheinlich zueiner signifikanten Abnahme der

Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid (Induktionvon P-gp).

Makrolid-Antibiotika

Clarithromycin Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung wird

Erythromycin keinem der Wirkstoffe von Odefsey nicht empfohlen.

untersucht. Die Kombination von

Odefsey mit diesen Makrolid-

Antibiotika kann zu einem Anstiegder Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin (Inhibition von CYP3A)und Tenofoviralafenamid (Inhibitionvon P-gp) führen.

Antivirale Substanzen

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Keine Dosisanpassung erforderlich.(90 mg/400 mg einmal täglich)/ AUC: ↑ 2 %

Rilpivirin Cmin: ↑ 2 %

Cmax: ↑ 1 %

AUC: ↑ 5 %

Cmax: ↓ 4 %

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

AUC: ↑ 8 %

Cmin: ↑ 10 %

Cmax: ↑ 8 %

Rilpivirin:

AUC: ↓ 5 %

Cmin: ↓ 7 %

Cmax: ↓ 3 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Odefsey

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax, Cmin

Ledipasvir/Sofosbuvir Tenofoviralafenamid:(90 mg/400 mg einmal täglich)/ AUC: ↑ 32 %

Tenofoviralafenamid Cmax: ↑ 3 %

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Keine Dosisanpassung erforderlich.(400 mg/100 mg einmal täglich)/ AUC: ↔

Rilpivirin2 Cmax: ↔

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Sofosbuvir: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Voxilaprevir AUC: ↔(400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg Cmin: n. z.einmal täglich)3/ Cmax: ↔

Emtricitabin/Rilpivirin/

Tenofoviralafenamid Sofosbuvir-Metabolit(200 mg/25 mg/25 mg einmal GS-331007:täglich) AUC: ↔

Cmin: n. z.

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↑ 52 %

Cmin: n. z.

Cmax: ↑ 32 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Odefsey

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax, Cmin

Sofosbuvir (400 mg einmal Sofosbuvir: Keine Dosisanpassung erforderlich.täglich)/Rilpivirin (25 mg einmal AUC: ↔täglich) Cmax: ↑ 21 %

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung ist

Oxcarbazepin keinem der Wirkstoffe von Odefsey kontraindiziert.

Phenobarbital untersucht. Die gleichzeitige

Phenytoin Anwendung kann zu einersignifikanten Abnahme der

Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin (Induktion von CYP3A)und Tenofoviralafenamid (Induktionvon P-gp) führen.

GLUKOKORTIKOIDE

Dexamethason (systemisch, außer Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung istbei Einzelgabe) keinem der Wirkstoffe von Odefsey kontraindiziert.

untersucht. Es wird eine signifikantedosisabhängige Abnahme der

Rilpivirin-Plasmakonzentrationen(Induktion von CYP3A) erwartet.

PROTONENPUMPENHEMMER

Omeprazol (20 mg einmal Omeprazol: Die gleichzeitige Anwendung isttäglich)/Rilpivirin1 AUC: ↓ 14 % kontraindiziert.

Cmin: n. z.

Cmax: ↓ 14 %

Rilpivirin:

AUC: ↓ 40 %

Cmin: ↓ 33 %

Cmax: ↓ 40 %

Reduzierte Resorption, Anstieg des

Magen-pH

Lansoprazol Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung ist

Rabeprazol keinem der Wirkstoffe von Odefsey kontraindiziert.

Pantoprazol untersucht. Es wird eine signifikante

Esomeprazol Abnahme der Rilpivirin-

Dexlansoprazol Plasmakonzentrationen (reduzierte

Resorption, Anstieg des Magen-pH)erwartet.

PFLANZLICHE PRÄPARATE

Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung istperforatum) keinem der Wirkstoffe von Odefsey kontraindiziert.

untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung kann zu einersignifikanten Abnahme der

Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin (Induktion von CYP3A)und Tenofoviralafenamid (Induktionvon P-gp) führen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Odefsey

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax, Cmin

H2-REZEPTORANTAGONISTEN

Famotidin (40 mg Einzeldosis, Rilpivirin: Es sollten nur H2-eingenommen 12 Stunden vor AUC: ↓ 9 % Rezeptorantagonisten verwendet

Rilpivirin)/Rilpivirin1 Cmin: n. z. werden, die einmal täglich dosiert

Cmax: ↔ werden können. Es muss ein strenger

Dosierungsplan eingehalten werden,

Famotidin (40 mg Einzeldosis, Rilpivirin: mit der Einnahme des H2-eingenommen 2 Stunden vor AUC: ↓ 76 % Rezeptorantagonisten mindestens

Rilpivirin)/Rilpivirin1 Cmin: n. z. 12 Stunden vor oder mindestens

Cmax: ↓ 85 % 4 Stunden nach Odefsey.

Reduzierte Resorption, Anstieg des

Magen-pH

Famotidin (40 mg Einzeldosis, Rilpivirin:eingenommen 4 Stunden nach AUC: ↑ 13 %

Rilpivirin)/Rilpivirin1 Cmin: n. z.

Cmax: ↑ 21 %

Cimetidin Wechselwirkungen wurden mit

Nizatidin keinem der Wirkstoffe von Odefsey

Ranitidin untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung kann zu einersignifikanten Abnahme der

Rilpivirin-Plasmakonzentrationen(reduzierte Resorption, Anstieg despH-Werts im Magen) führen.

ANTAZIDA

Antazida (z. B. Aluminium- oder Wechselwirkungen wurden mit Antazida dürfen nur entweder

Magnesiumhydroxid, keinem der Wirkstoffe von Odefsey mindestens 2 Stunden vor oder

Kalziumkarbonat) untersucht. Die gleichzeitige mindestens 4 Stunden nach Odefsey

Anwendung kann zu einer eingenommen werden.signifikanten Abnahme der

Rilpivirin-Plasmakonzentrationen(reduzierte Resorption, Anstieg despH-Werts im Magen) führen.

ORALE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol (0,035 mg einmal Ethinylestradiol: Keine Dosisanpassung erforderlich.täglich)/Rilpivirin AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↑ 17 %

Norethindron (1 mg einmal Norethindron:täglich)/Rilpivirin AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔*

Cmin: ↔*

Cmax: ↔*

*basierend auf historischen

Kontrollen

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Odefsey

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax, Cmin

Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg Norelgestromin: Keine Dosisanpassung erforderlich.einmal täglich)/ Ethinylestradiol AUC: ↔(0,025 mg einmal täglich)/ Cmin: ↔

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Cmax: ↔(200/25 mg einmal täglich)

Norgestrel:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon (60-100 mg einmal R(-)Methadon: Keine Dosisanpassungentäglich, individuelle Dosierung)/ AUC: ↓ 16 % erforderlich.

Rilpivirin Cmin: ↓ 22 %

Cmax: ↓ 14 % Eine klinische Überwachung wirdempfohlen, da die

S(+)Methadon: Erhaltungstherapie mit Methadon bei

AUC: ↓ 16 % einigen Patienten eventuell angepasst

Cmin: ↓ 21 % werden muss.

Cmax: ↓ 13 %

Rilpivirin:

AUC: ↔*

Cmin: ↔*

Cmax: ↔*

*basierend auf historischen

Kontrollen

ANALGETIKA

Paracetamol (500 mg Paracetamol: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Einzeldosis)/Rilpivirin1 AUC: ↔

Cmin: n. z.

Cmax: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 26 %

Cmax: ↔

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin/Rilpivirin Digoxin: Keine Dosisanpassung erforderlich.

AUC: ↔

Cmin: n. z.

Cmax: ↔

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatranetexilat Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung solltekeinem der Wirkstoffe von Odefsey mit Vorsicht erfolgen.untersucht. Ein Risiko für eine

Erhöhung der Dabigatran-

Plasmakonzentrationen kann nichtausgeschlossen werden (Inhibitiondes intestinalen P-gp).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Odefsey

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax, Cmin

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung wirdkeinem der Wirkstoffe von Odefsey nicht empfohlen.untersucht. Bei der gleichzeitigen

Anwendung von Ciclosporin ist ein

Anstieg der Plasmakonzentrationenvon Rilpivirin (Inhibition von

CYP3A) und Tenofoviralafenamid(Inhibition von P-gp) zu erwarten.

ANTIDIABETIKA

Metformin (850 mg Einzeldosis)/ Metformin: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Rilpivirin AUC: ↔

Cmin: n. z.

Cmax: ↔

HMG-COA-REDUKTASEHEMMER

Atorvastatin (40 mg einmal Atorvastatin: Keine Dosisanpassung erforderlich.täglich)/Rilpivirin1 AUC: ↔

Cmin: ↓ 15 %

Cmax: ↑ 35 %

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↓ 9 %

PHOSPHODIESTERASE-TYP-5(PDE-5)-HEMMER

Sildenafil (50 mg Einzeldosis)/ Sildenafil: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Rilpivirin1 AUC: ↔

Cmin: n. z.

Cmax: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Vardenafil Wechselwirkungen wurden mit Keine Dosisanpassung erforderlich.

Tadalafil keinem der Wirkstoffe von Odefseyuntersucht. Dies sind Arzneimittelderselben Klasse, für die ähnliche

Wechselwirkungen prognostiziertwerden können.

HYPNOTIKA/SEDATIVA

Midazolam (2,5 mg, oral, Midazolam: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Einzeldosis)/Tenofoviralafenamid AUC: ↑ 12 %

Cmin: n. z.

Cmax: ↑ 2 %

Midazolam (1 mg, intravenös, Midazolam:

Einzeldosis)/Tenofoviralafenamid AUC: ↑ 8 %

Cmin: n. z.

Cmax: ↓ 1 %n. z. = nicht zutreffend1 In dieser Wechselwirkungsstudie wurde eine höhere Dosis Rilpivirinhydrochlorid angewendet als empfohlen, um diemaximalen Auswirkungen auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu untersuchen. Die Dosierungsempfehlungbezieht sich auf die empfohlene Dosis Rilpivirin von 25 mg einmal täglich.

2 Die Studie wurde mit einer Fixkombinationstablette aus Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumaratdurchgeführt.

3 Die Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete

Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.

Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden

Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit den Bestandteilen von Odefsey lassenkeine klinisch signifikanten Wechselwirkungen bei der Kombination von Odefsey mit den folgenden

Arzneimitteln erwarten: Buprenorphin, Naloxon und Norbuprenorphin.

Während der Behandlung mit Odefsey sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendetwerden.

Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Odefsey oder seinen

Wirkstoffen bei Schwangeren vor.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der

Anwendung von Tenofoviralafenamid bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen anschwangeren Frauen (zwischen 300-1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein

Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Rilpivirin hin (siehe Abschnitte 4.4, 5.1und 5.2). Während der Schwangerschaft wurden geringere Rilpivirin-Expositionen beobachtet;deshalb sollte die Viruslast sorgfältig überwacht werden. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren

Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten nicht auf ein

Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität mit den Wirkstoffen von Odefsey (siehe

Abschnitt 5.3).

Odefsey sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzendas potentielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Emtricitabin geht in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin oder

Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt,dass Tenofovir in die Muttermilch übergeht. Rilpivirin geht in die Milch von Ratten über.

Es gibt keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen der Wirkstoffe von Odefsey auf

Neugeborene/Kleinkinder.

Aufgrund des Potentials für Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesenwerden, nicht zu stillen, wenn sie Odefsey erhalten.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte

Frauen nicht stillen.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Odefsey auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierstudien haben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Emtricitabin, Rilpivirinhydrochloridoder Tenofoviralafenamid auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Odefsey kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass über Erschöpfung,

Schwindelgefühl und Schläfrigkeit in Zusammenhang mit der Anwendung der Wirkstoffe von

Odefsey berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte berücksichtigt werden, wenn die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt wird.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit nicht vorbehandelten

Patienten, die Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistateinnahmen, waren Übelkeit (11 %), Diarrhoe (7 %) und Kopfschmerzen (6 %). Die am häufigstengemeldeten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit nicht vorbehandelten Patienten, die

Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat einnahmen,waren Übelkeit (9 %), Schwindel (8 %), abnorme Träume (8 %), Kopfschmerzen (6 %), Diarrhoe(5 %) und Schlaflosigkeit (5 %).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf den Sicherheitsdaten aus allen Phase 2- und Phase 3-

Studien, in denen Patienten Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit

Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, den gepoolten Daten von Patienten, dieeinmal täglich 25 mg Rilpivirin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in denkontrollierten Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 erhielten, Patienten, die Odefsey in den

Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 erhielten sowie aus den Erfahrungen nach der

Markteinführung.

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen nach Organsystem und der höchsten beobachteten Häufigkeitgeordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100bis < 1/10) oder gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkung

Häufig: Verminderte Leukozytenanzahl1, Abnahme des Hämoglobin1, verminderte

Thrombozytenanzahl1

Gelegentlich: Anämie2

Gelegentlich: Immun-Reaktivierungs-Syndrom1

Sehr häufig: Erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern)1, erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern)1

Häufig: Verminderter Appetit1, erhöhte Triglyceride (nüchtern)1

Häufigkeit Nebenwirkung

Sehr häufig: Schlaflosigkeit1

Häufig: Depression1, abnorme Träume1,3, Schlafstörungen1, depressive Verstimmung1

Sehr häufig: Kopfschmerzen1,3, Schwindel1,3

Häufig: Schläfrigkeit1

Sehr häufig: Übelkeit1,3, erhöhte Pankreas-Amylase-Werte1

Bauchschmerzen1,3

Häufig: , Erbrechen1,3, erhöhte Lipase-Werte1, abdominelle

Beschwerden1, trockener Mund1, Blähungen3, Diarrhoe3

Gelegentlich: Verdauungsstörungen3

Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (AST und/oder ALT)1

Häufig: Erhöhtes Bilirubin1

Häufig: Hautausschlag1,34 5,6 3

Gelegentlich: Schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen , Angioödem , Pruritus ,

Urtikaria6

Gelegentlich: Arthralgie3

Häufig: Müdigkeit1,31 Diese Nebenwirkungen traten in klinischen Studien mit Rilpivirin auf.2 Diese Nebenwirkung wurde nicht in den Phase-3-Studien zu Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit

Elvitegravir + Cobicistat oder in den Phase-3-Studien mit Odefsey beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studienoder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin gemeldet, wenn es gleichzeitig mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln angewendet wurde.

3 Diese Nebenwirkungen traten in klinischen Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid-haltigen Arzneimitteln auf.4 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet.5 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Emtricitabin-haltige

Arzneimittel gemeldet.6 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Tenofoviralafenamid-haltige

Arzneimittel gemeldet.

Veränderungen der Serumkreatininkonzentration bei Rilpivirin-enthaltenden Behandlungsregimen

Die gepoolten Daten aus den Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 bei nichtvorbehandelten Patienten zeigen auch, dass sich während der 96 Wochen der Rilpivirin-Behandlungdie Serumkreatininwerte erhöhten und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) sichverringerte. Der Hauptanteil des Kreatininanstiegs und der eGFR-Senkung erfolgten innerhalb derersten vier Behandlungswochen. Über die 96 Wochen der Behandlung mit Rilpivirin wurden mittlere

Veränderungen von 0,1 mg/dl (Bereich: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und

- 13,3 ml/min/1,73 m2 (Bereich: -63,7 ml/min/1,73 m2 bis 40,1 ml/min/1,73 m2) für eGFR beobachtet.

Bei den Patienten, die zu Beginn der Studie eine leichte oder mittelgradige Nierenfunktionsstörungaufwiesen, war der beobachtete Serumkreatininanstieg ähnlich wie bei den Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Diese Anstiege spiegeln keine Änderung der tatsächlichen glomerulären

Filtrationsrate (GFR) wider.

Veränderungen der Lipid-Laborwerte

In beiden Behandlungsgruppen wurden in Studien mit nicht vorbehandelten Patienten, die

Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (FTC + TAF) oder Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat(FTC + TDF) erhielten, jeweils angewendet mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette,in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter

Gesamtcholesterin, direkt gemessenes, an Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) oder hoher Dichte(HDL) gebundenes Cholesterin sowie der Triglyzeride beobachtet. Der mediane Anstieg dieser

Parameter im Vergleich zu Studienbeginn war bei den Patienten, die FTC + TAF erhielten, im

Vergleich zu den Patienten, die FTC + TDF erhielten, größer (p < 0,001 für den Unterschied zwischenden Behandlungsgruppen für die Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL- und

HDL-Cholesterin sowie Triglyceride). Die mediane (Q1, Q3) Veränderung des Verhältnisses von

Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn betrug bei den

Patienten, die FTC + TAF erhielten, 0,2 (-0,3, 0,7) und bei den Patienten, die FTC + TDF erhielten,0,1 (-0,4, 0,6) (p = 0,006 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen).

Die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf Odefsey kann zu leichten

Erhöhungen der Lipidparameter führen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, dievon FTC/RPV/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS-US-366-1216), wurden im Vergleichzur Baseline im Odefsey-Arm Erhöhungen der Nüchternwerte von Gesamtcholesterin, direktgemessenem LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyceriden beobachtet; in beiden

Behandlungsarmen wurden in Woche 96 keine klinisch bedeutsamen Veränderungen im Vergleich zur

Baseline in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterinbeobachtet. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von EFV/FTC/TDF auf

Odefsey umgestellt wurden (Studie GS-US-366-1160), wurde im Odefsey-Arm im Vergleich zur

Baseline ein Absinken der Nüchternwerte von Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin beobachtet; inbeiden Behandlungsarmen wurden in Woche 96 keine klinisch bedeutsamen Veränderungen im

Vergleich zur Baseline in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis Gesamtcholesterin zu

HDL-Cholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin oder Triglyceride beobachtet.

Cortisol

In den gepoolten Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 bei nicht vorbehandelten

Patienten betrug die mittlere Veränderung der basalen Cortisolwerte in Woche 96 im Vergleich zu

Baseline -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l im Rilpivirin-Arm und -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l im Efavirenz-

Arm. In Woche 96 war die mittlere Veränderung des ACTH-stimulierten Cortisolspiegels im

Rilpivirin-Arm (+18,4 ± 8,36 nmol/l) niedriger als im Efavirenz-Arm (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Im

Rilpivirin-Arm waren die Mittelwerte sowohl für das basale als auch das ACTH-stimulierte Cortisol in

Woche 96 im Normbereich. Die Veränderungen der adrenalen Sicherheitsparameter waren klinischnicht relevant. Es gab keine klinischen Anzeichen oder Symptome, die auf eine adrenale odergonadale Dysfunktion bei Erwachsenen hindeuten.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des

Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwerwiegende Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden nach der Markteinführungvon Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat berichtet, darunter Hautausschläge begleitetvon Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhte Leberfunktionswerte und/oder

Eosinophilie.

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde über 48 Wochen in einer offenenklinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht, in der 50 nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte

Kinder und Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in

Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. In dieser Studie wardas Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Sicherheitsbeurteilung von Rilpivirin beruht auf der Woche-48-Analyse einer einarmigen offenen

Studie (TMC278-C213) mit 36 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren, diemindestens 32 kg wogen. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen.

Im Vergleich zu Erwachsenen wurden keine neuen Nebenwirkungen identifiziert. Die meisten

Nebenwirkungen waren Schweregrad 1 oder 2. Die sehr häufig auftretenden Nebenwirkungen(alle Schweregrade) waren Kopfschmerzen, Depression, Schläfrigkeit und Übelkeit. Es wurden keine

Laborwertanomalien der Schweregrade 3-4 für AST/ALT oder Nebenwirkungen einer erhöhten

Transaminase der Schweregrade 3-4 gemeldet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde über 144 Wochen in einer offenenklinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht, in der 248 HIV-1-infizierte Patienten mit leichter bismittelgradiger Nierenfunktionsstörung (nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder nicht vorbehandelt (n = 6) oder virologischsupprimiert (n = 242) waren, Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit

Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mitleichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mitnormaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde in einer einarmigen, offenen klinischen

Studie (GS-US-292-1825), in der 55 virologisch supprimierte HIV-1-infizierte Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse

Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als

Fixkombinationstablette erhielten, über einen Zeitraum von 48 Wochen untersucht. Es wurden keineneuen Sicherheitsbedenken bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer

Hämodialyse, die Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistatals Fixkombinationstablette erhielten, identifiziert (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer HIV- und HBV- Koinfektion

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und

Cobicistat als Fixkombinationstablette (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid[E/C/F/TAF]) wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektionbehandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht,in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von72 Patienten TDF enthielt) auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Auf der Grundlage dieser begrenzten

Daten war das Sicherheitsprofil von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit

Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektionvergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion.

Bei Patienten mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion, die Rilpivirin erhielten, war die Inzidenzerhöhter Leberenzyme höher als bei Patienten, die Rilpivirin erhielten und nicht koinfiziert waren. Diepharmakokinetische Exposition von Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patientenohne Koinfektion vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.8). Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmeneingeleitet werden, einschließlich Überwachung des klinischen Status des Patienten, Überwachungder Vitalfunktionen und EKG (QT-Intervall).

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Odefsey. Bis zu 30 % der Emtricitabin-

Dosis kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizientenvon rund 54 % wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder

Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können. Da Rilpivirin in hohem Maße an

Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Dialyse erheblicheliminiert wird. Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den

Empfehlungen einer der nationalen Informationszentralen für Vergiftungsfälle richten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR19.

Bei Emtricitabin handelt es sich um einen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)und ein Analogon von 2’-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-

Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabintriphosphat hemmt kompetitiv die HIV-1-Reverse-

Transkriptase (RT), was zu einem Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Kettenabbruch führt. Emtricitabinzeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch einenicht-kompetitive Hemmung von HIV-1-Reverse-Transkriptase vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht diemenschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Prodrug von

Tenofovir (2’-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Aufgrund der durch Cathepsin Avermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazelluläraktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid bei der Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären

Zellen des peripheren Blutes (PBMC; peripheral blood mononuclear cells) (darunter Lymphozytenund andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen effizienter als Tenofovirdisoproxilfumarat ist.

Anschließend wird das intrazelluläre Tenofovir zu dem aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphatphosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.

Tenofovir zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Kombinationen von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid waren nicht antagonistisch undzeigten synergistische Effekte bei Tests der antiviralen Aktivität in Zellkulturkombinationen.

Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurdean lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMC beurteilt. Die Werte dermittleren effektiven Konzentration (EC50) für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM.

In Zellkulturen zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, Fund G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im

Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).

Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten

T-Zell-Linien mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirinzeigte eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M(Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis0,37 ng/ml) und Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml)sowie eine eingeschränkte In-vitro-Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2.510 bis10.830 nM (920 bis 3.970 ng/ml).

Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Laborstämme und klinische Isolate von

HIV-1 Subtyp B wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagenund CD4-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-

Gruppen (M, N, O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von0,10 bis 12,0 nM) sowie Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).

Unter Berücksichtigung der vorhandenen In-vitro-Daten und der bei nicht vorbehandelten Patientenerhobenen Daten könnten folgende Resistenz-assoziierten Mutationen von HIV-1-RT, wenn sie bei

Studienbeginn vorliegen, die Aktivität von Odefsey beeinflussen: K65R, K70E, K101E, K101P,

E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L,

H221Y, F227C, M230I, M230L und die Kombination von L100I und K103N.

Weitere negative Auswirkungen durch die NNRTI-Mutationen (in Ergänzung zu den obenaufgeführten, z. B. die K103N- oder L100I-Mutationen als Einzelmutationen) können nichtausgeschlossen werden, da dies in vivo nicht an einer ausreichenden Anzahl an Patienten untersuchtwurde.

Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln sollte die Anwendung von Odefsey von einem

Resistenztest begleitet werden und/oder historische Resistenzdaten sollten berücksichtigt werden(siehe Abschnitt 4.4).

In vitro

Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RTassoziiert.

Rilpivirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen selektiert, die von HIV-1-Wildtypenunterschiedlicher Herkunft sowie Subtypen und NNRTI-resistenten HIV-1-Ketten stammten. Die amhäufigsten beobachteten Aminosäuresubstitutionen, die sich entwickelten, waren: L100I, K101E,

V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimierten eine

K65R-Mutation in der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation in der HIV-1-

RT festgestellt.

Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten

In der gepoolten 144-Wochen-Analyse bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten in den

Phase 3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111, die

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) erhielten, entwickelte sich bei12 von 866 (1,4 %) der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine oder mehrere Primärresistenz-assoziierte Mutation(en) der HIV-1-Isolate. Zu diesen 12 HIV-1-Isolaten gehörten folgende

Mutationen: M184V/I (n = 11) und K65R/N (n = 2) in der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4),

Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) in der Integrase.

In der gepoolten 96-Wochen-Analyse für Patienten, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat(FTC/TDF) + Rilpivirinhydrochlorid in den klinischen Phase-3-Studien TMC278-C209 und

TMC278-C215 erhalten hatten, wiesen die HIV-1-Isolate von 43 Patienten eine mit NNRTI (n = 39)oder NRTI (n = 41) assoziierte Aminosäuresubstitution auf. Die am häufigsten entwickelten NNRTI-

Resistenz-assoziierten Mutationen waren: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Yund F227C. Das Vorhandensein von V90I und V189I bei Studienbeginn hatte keine Auswirkungen aufdas Ansprechen. Zweiundfünfzig Prozent der HIV-1-Isolate mit aufgetretener Resistenz im Rilpivirin-

Arm entwickelten zusätzliche NNRTI- und NRTI-Mutationen, meist E138K und M184V. Die bei 3bzw. mehr Patienten entwickelten Mutationen, die mit einer Resistenz gegen NRTI assoziiert sind,waren: K65R, K70E, M184V/I und K219E.

Bis Woche 96 entwickelten sich im Rilpivirin-Arm bei weniger Patienten mit einer Ausgangsviruslastvon ≤ 100.000 Kopien/ml Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenzgegenüber Rilpivirin (7/288) als bei den Patienten mit einer Ausgangsviruslast von> 100.000 Kopien/ml (30/262).

Bei virologisch supprimierten Patienten

In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregimemit Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat auf E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette (FDC)umgestellt wurden (GS-US-292-0109; n = 959), entwickelte ein Patient eine Resistenz (M184M/I).

Bis Woche 96 wurden bei den Patienten, die von Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat(FTC/RPV/TDF) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF)(Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160; n = 754) auf Odefsey umgestellt wurden, keinetherapiebedingten Resistenz-assoziierten Mutationen festgestellt.

Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten HIV-Patienten mit einer chronischen

Hepatitis-B-Koinfektion, die über 48 Wochen E/C/F/TAF erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), waren2 Patienten für die Resistenzanalyse geeignet. Bei diesen 2 Patienten wurden keine

Aminosäure-Substitutionen bei HIV-1 oder HBV gefunden, die mit einer Resistenz gegen einen der

Bestandteile von E/C/F/TAF assoziiert waren.

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber

Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.

In einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten

Mutation an den mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten RT-Positionen waren die einzigen

Einzelresistenz-assoziierten Mutationen, die mit einem Empfindlichkeitsverlust gegenüber Rilpivirineinhergingen, K101P und Y181V/I. Die K103N-Substitution allein führte nicht zu einer reduzierten

Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die Kombination von K103N und L100I zu einer7-fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. In einer anderen Studie führte die Y188L-

Substitution zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, und zwar um das 9-Fache fürklinische Isolate und um das 6-Fache für zielspezifische Mutationsvarianten.

Bei Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit FTC/TDF in Phase-3-Studien erhielten(gepoolte Daten aus TMC278-C209 und TMC278-C215), hatten die meisten HIV-1-Isolate mitaufgetretener phänotypischer Resistenz gegenüber Rilpivirin eine Kreuzresistenz gegenübermindestens einem der anderen NNRTI (28/31).

Die Substitutionen K65R sowie K70E führen zu reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir,

Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir, vermindern aber nicht die Empfindlichkeitgegenüber Zidovudin.

Die klinische Wirksamkeit von Odefsey wurde in Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid,angewendet zusammen mit Elvitegravir + Cobicistat als E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette, in

Studien mit Rilpivirin, angewendet mit FTC/TDF als Einzelwirkstoffe oder als FTC/RPV/TDF-

Fixkombinationstablette, und in Studien mit Odefsey gezeigt.

Emtricitabin + Tenofoviralafenamid-enthaltende Behandlungsregime

Nicht vorbehandelte und virologisch supprimierte HIV-1-infizierte erwachsene Patienten

In der Studie GS-US-292-0104 und der Studie GS-US-292-0111 erhielten die Patienten einmal täglichentweder E/C/F/TAF (n = 866) oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat(E/C/F/TDF) (n = 867) beides als Fixkombinationstabletten angewendet.

Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Spanne: 18-76), 85 % waren männlich, 57 % waren Weiße, 25 %waren Farbige und 10 % waren asiatischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu

Studienbeginn betrug 4,5 log10 Kopien/ml (Spanne: 1,3-7,0), 23 % der Patienten hatten zu

Studienbeginn eine Viruslast von > 100.000 Kopien/ml. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginnlag bei 427 Zellen/mm3 (Spanne: 0-1.360), 13 % hatten eine CD4-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3.

In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 zeigte E/C/F/TAF hinsichtlich des Erreichensvon HIV-1-RNA-Werten von < 50 Kopien/ml in Woche 144 statistische Überlegenheit gegenüber

E/C/F/TDF. Der Unterschied betrug 4,2 % (95 % KI: 0,6 % bis 7,8 %). Die gepoolten

Behandlungsergebnisse nach 48 und 144 Wochen sind in Tabelle 3 aufgeführt.

In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung vonentweder EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus Atazanavir (geboostert entweder mit Cobicistat oder

Ritonavir) oder E/C/F/TDF auf eine E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer randomisierten,offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1-infizierten

Erwachsenen untersucht (n = 959, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden, n = 477, die auf dem

Behandlungsregime zu Studienbeginn blieben [SBR, Stayed on Baseline Regimen]). Das mittlere

Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Spanne: 21-77), 89 % waren männlich, 67 % waren Weiße und19 % waren Farbige. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Spanne:79-1.951).

In der Studie GS-US-292-0109 war die Umstellung von einem Tenofovirdisoproxilfumarat-basierten

Behandlungsregime auf E/C/F/TAF dem Verbleib in dem Behandlungsregime zu Studienbeginn in

Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/ml überlegen. Die gepoolten

Behandlungsergebnisse nach 48 Wochen sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 in Woche 48und Woche 144a und GS-US-292-0109 in Woche 48a

Nicht vorbehandelte Erwachsene in den Studien Virologisch supprimierte

GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111b Erwachsene in der Studie

GS-US-292-0109

Woche 48 Woche 144 Woche 48

E/C/F/TAF E/C/F/TDF E/C/F/TAF E/C/F/TDF E/C/F/TAF Behandlungsregime(n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867) (n = 959) zu Studienbeginn(n = 477)

HIV-1-RNA 92 % 90 % 84 % 80 % 97 % 93 %< 50 Kopien/ml

Unterschied zwischen 2,0 % (95 %-KI: 4,2 % (95 %-KI: 4,1 % (95 %-KI:

Behandlungsgruppen -0,7 % bis 4,7 %) 0,6 % bis 7,8 %) 1,6 % bis 6,7 %, p < 0,001c)

Nicht vorbehandelte Erwachsene in den Studien Virologisch supprimierte

GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111b Erwachsene in der Studie

GS-US-292-0109

Woche 48 Woche 144 Woche 48

E/C/F/TAF E/C/F/TDF E/C/F/TAF E/C/F/TDF E/C/F/TAF Behandlungsregime(n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867) (n = 959) zu Studienbeginn(n = 477)

HIV-1-RNA 4 % 4 % 5 % 4 % 1 % 1 %≥ 50 Kopien/mld

Keine virologischen 4 % 6 % 11 % 16 % 2 % 6 %

Daten im Woche-48-oder Woche-144-Fenster

Studienmedikation 1 % 2 % 1 % 3 % 1 % 1 %wegen UE oder Todabgesetzte

Studienmedikation aus 2 % 4 % 9 % 11 % 1 % 4 %anderen Gründenabgesetzt und letzterverfügbarer

HIV-1-RNA-Wert< 50 Kopien/mlf

Keine Daten aus dem 1 % < 1 % 1 % 1 % 0 % < 1 %

Zeitfenster, aberweiter unter

Studienmedikation

HIV-1-RNA 84 % 84 % 81 % 76 %< 20 Kopien/ml

Unterschied zwischen 0,4 % (95 %-KI: 5,4 % (95 %-KI:

Behandlungsgruppen -3,0 % bis 3,8 %) 1,5 % bis 9,2 %)

Anteil (%) der Patientenmit HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml nachvorherigem

Therapieregimed

EFV/FTC/TDF 96 % 90 %

FTC/TDF plus 97 % 92 %geboostertes

Atazanavir

E/C/F/TDF 98 % 97 %a Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschließlich); das Woche-144-Zeitfenster reicht von

Tag 966 bis Tag 1.049 (einschließlich).

b In beiden Studien erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA bei Studienbeginn (≤ 100.000 Kopien/ml,> 100.000 Kopien/ml bis ≤ 400.000 Kopien/ml oder > 400.000 Kopien/ml), nach CD4-Zellzahl (< 50 Zellen/μl,50-199 Zellen/μl oder ≥ 200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder außerhalb der USA).

c Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht aufdem CMH (Cochran-Mantel-Haenszel)-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF,

FTC/TDF plus geboostertes Atazanavir- oder E/C/F/TDF).

d Umfasst Patienten, die im Woche-48- oder Woche-144-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender odernachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tododer ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/mlhatten.

e Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden,wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.

f Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden,z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 war die Rate des virologischen Ansprechens inallen Patientensubgruppen (Alter, Geschlecht, Rasse, HIV-1-RNA zu Studienbeginn und Anzahl der

CD4-Zellen zu Studienbeginn) ähnlich.

In Woche 48 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellen gegenüber dem Studienbeginn230 Zellen/mm3 bei den mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 211 Zellen/mm3 bei mit

E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,024) und in Woche 144 326 Zellen/mm³ bei den mit

E/C/F/TAF behandelten Patienten und 305 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten(p = 0,06).

Rilpivirin-enthaltende Behandlungsregime

Nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte erwachsene Patienten

Die Wirksamkeit von Rilpivirin basiert auf den Analysen der Daten aus Woche 96 aus zweirandomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien mit nicht vorbehandelten Patienten(TMC278-C209 und Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat-Subset von TMC278-C215).

In den gepoolten Analysen von TMC278-C209 und TMC278-C215 waren die demografischen

Merkmale und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz (EFV)-Arm bei den1.096 Patienten, die eine Basistherapie (BR, background regimen) mit FTC/TDF erhielten,ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 36 Jahre, 78 % waren männlich, 62 % Weiße und 24 %

Farbige/Afroamerikaner. Der mediane Plasma-HIV-1-RNA-Wert lag bei 5,0 log10 Kopien/ml und diemediane Anzahl der CD4-Zellen bei 255 Zellen/mm3.

Tabelle 4 zeigt das Gesamtansprechen und die Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens(< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) in Woche 48 und in Woche 96 sowie das virologische Versagen nach

Ausgangsviruslast (gepoolte Daten der beiden Phase 3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215,für Patienten, die die FTC/TDF-Basistherapie erhielten).

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse in Woche 48 (primär) und Woche 96 der randomisierten

Behandlungsregime in den Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 (gepoolte Daten für

Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit FTC/TDF erhielten)

RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF(n = 550) (n = 546) (n = 550) (n = 546)

Woche 48 Woche 96

Gesamtansprechen 83,5 % (459/550) 82,4 % (450/546) 76,9 % (423/550) 77,3 % (422/546)(HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml(TLOVRa))b

Viruslast zu Studienbeginn (Kopien/ml)≤ 100.000 89,6 % (258/288) 84,8 % (217/256) 83,7 % (241/288) 80,8 % (206/255)> 100.000 76,7 % (201/262) 80,3 % (233/290) 69,5 % (182/262) 74,2 % (216/291)

Kein Ansprechen

Virologisches 9,5 % (52/550) 4,2 % (23/546) 11,5 % (63/550)c 5,1 % (28/546)d

Versagen (alle

Patienten)

Viruslast zu Studienbeginn (Kopien/ml)≤ 100.000 4,2 % (12/288) 2,3 % (6/256) 5,9 % (17/288) 2,4 % (6/255)> 100.000 15,3 % (40/262) 5,9 % (17/290) 17,6 % (46/262) 7,6 % (22/291)

Tod 0 0,2 % (1/546) 0 0,7 % (4/546)

Abbruch wegen 2,2 % (12/550) 7,1 % (39/546) 3,6 % (20/550) 8,1 % (44/546)unerwünschten

Ereignisses (UE)

Abbruch aus 4,9 % (27/550) 6,0 % (33/546) 8 % (44/550) 8,8 % (48/546)anderem Grundals UEe

EFV = Efavirenz; RPV = Rilpivirina ITT TLOVR = Intention-To-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens.b Die Differenz der Ansprechrate in Woche 48 beträgt 1 % (95 %-Konfidenzintervall -3 % bis 6 %) unter Verwendung der

Normalannäherung.c Es gab 17 neue Fälle virologischen Versagens zwischen der Primäranalyse in Woche 48 und Woche 96 (6 Patienten miteiner Ausgangsviruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml und 11 Patienten mit einer Ausgangsviruslast von> 100.000 Kopien/ml). Es gab außerdem Umklassifizierungen in der Woche-48-Primäranalyse, die häufigste war eine

Umklassifizierung von virologischem Versagen zu Abbruch aus anderen Gründen als UE.

d Es gab 10 neue Fälle virologischen Versagens zwischen der Primäranalyse in Woche 48 und Woche 96 (3 Patienten miteiner Ausgangsviruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml und 7 Patienten mit einer Ausgangsviruslast von> 100.000 Kopien/ml). Es gab außerdem Umklassifizierungen in der Woche-48-Primäranalyse, die häufigste war eine

Umklassifizierung von virologischem Versagen zu Abbruch aus anderen Gründen als UE.

e z. B. für Nachbeobachtung nicht verfügbar, mangelnde Adhärenz, Widerruf der Einwilligung.

FTC/TDF + Rilpivirinhydrochlorid war im Hinblick auf das Erreichen von HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml gegenüber FTC/TDF + Efavirenz nicht unterlegen.

Odefsey-Behandlungsregime

Virologisch supprimierte HIV-1-infizierte erwachsene Patienten

In der Studie GS-US-366-1216 wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit der Umstellung von

FTC/RPV/TDF auf Odefsey in einer randomisierten, doppelblinden Studie mit virologischsupprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten hatten ein mittleres Alter von45 Jahren (Spanne: 23-72), 90 % waren männlich, 75 % waren Weiße und 19 % waren Farbige. Diemittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 709 Zellen/mm³ (Spanne: 104-2.527).

In der Studie GS-US-366-1160 wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit der Umstellung von

EFV/FTC/TDF auf Odefsey in einer randomisierten, doppelblinden Studie mit virologischsupprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten hatten ein mittleres Alter von48 Jahren (Spanne: 19-76), 87 % waren männlich, 67 % waren Weiße und 27 % waren Farbige. Diemittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 700 Zellen/mm³ (Spanne: 140-1.862).

Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 werden in Tabelle 5dargestellt.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 in

Woche 48a und Woche 96b

GS-US-366-1216 GS-US-366-1160

Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96

ODE FTC/ ODE FTC/ ODE EFV/ ODE EFV/(n = 316) RPV/ (n = 316) RPV/ (n = 438) FTC/ (n = 438) FTC/

TDF TDF TDF TDF(n = 313)c (n = 313)c (n = 437) (n = 437)

HIV-1-RNA 94 % 94 % 89 % 88 % 90 % 92 % 85 % 85 %< 50 Kopien/ml

Unterschied zwischen -0,3 % (95 % KI: 0,7 % (95 % KI: -2,0 % (95 % KI: 0 % (95 % KI:

Behandlungsgruppen -4,2 % bis 3,7 %) -4,3 % bis 5,8 %) -5,9 % bis 1,8 %) -4,8 % bis 4,8 %)

HIV-1-RNA 1 % 0 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 %≥ 50 Kopien/mld

Keine virologischen 6 % 6 % 10 % 11 % 9 % 7 % 14 % 14 %

Daten im Woche-48-

Fenster oder Woche-96-Fenster

Studienmedikation 2 % 1 % 2 % 3 % 3 % 1 % 4 % 3 %wegen UE oder Todabgesetzt und letzterverfügbarer HIV-1-

RNA-Wert< 50 Kopien/ml

Studienmedikation 4 % 4 % 8 % 8 % 5 % 5 % 10 % 11 %aus anderen Gründenabgesetzt und letzterverfügbarer HIV-1-

RNA-Wert< 50 Kopien/mle

Keine Daten aus dem < 1 % 1 % 1 % 0 1 % 1 % < 1 % 0

Zeitfenster, aberweiter unter

Studienmedikation

ODE = Odefseya Das Woche-48-Fenster reicht von Tag 295 bis 378 (einschließlich).b Das Woche-96-Fenster reicht von Tag 631 bis 714 (einschließlich).c Ein Patient, der vor dem Screening nicht FTC/RPV/TDF erhalten hatte, wurde von der Auswertung ausgeschlossen.

d Umfasst Patienten, die im Woche-48-Fenster oder im Woche-96-Fenster ≥ 50 Kopien/ml hatten; Patienten, die aufgrundfehlender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig abbrachen; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender odernachlassender Wirksamkeit vorzeitig abbrachen und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/mlhatten.

e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder fehlender odernachlassender Wirksamkeit abbrachen; z. B. Widerruf der Einwilligung, zur Nachbeobachtung nicht zur Verfügungstanden usw.

In Woche 96 war die Umstellung auf Odefsey in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-

Werts < 50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die in den jeweiligen Studien bei FTC/RPV/TDFoder EFV/FTC/TDF blieben, nicht unterlegen.

In der Studie GS-US-366-1216 betrug die mittlere Veränderung in der CD4-Zellzahl im Vergleich zur

Baseline in Woche 96 bei den Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, 12 Zellen/mm³ und16 Zellen/mm³ bei den Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF erhielten. In der Studie GS-US-366-1160 betrug die mittlere Veränderung in der CD4-Zellzahl im Vergleich zur Baseline in Woche 96 beiden Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, 12 Zellen/mm³ und 6 Zellen/mm³ bei den Patienten,die weiterhin EFV/FTC/TDF erhielten.

Erwachsene HIV-1-infizierte Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung

In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der E/C/F/TAF-

Fixkombinationstablette in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV-1-infizierten, virologischsupprimierten Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (eGFRCG:30-69 ml/min) untersucht.

Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Spanne: 24-82), wobei 63 Patienten (26 %) 65 Jahre oder älterwaren. Neunundsiebzig Prozent waren männlich, 63 % waren Weiße, 18 % waren Farbige, 14 %waren asiatischer Herkunft. Fünfunddreißig Prozent der Patienten waren in einer Behandlung, die kein

Tenofovirdisoproxilfumarat enthielt. Die mediane eGFRCG zu Studienbeginn betrug 56 ml/min, und33 % der Patienten hatten eine eGFRCG zwischen 30 und 49 ml/min. Die mittlere CD4-Zellzahl zu

Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Spanne: 126-1.813).

144 Wochen nach der Umstellung auf die E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette hatten 83,1 %(197/237 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml.

In der Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF in einereinarmigen, offenen klinischen Studie mit 55 HIV-1-infizierten Erwachsenen mit terminaler

Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyseerhielten, bevor sie auf die E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette umgestellt wurden, untersucht. Die

Patienten waren vor der Umstellung für mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml).

Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Spanne: 23-64). 76 % waren männlich, 82 % waren Farbige und18 % waren Weiße. 15 % der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Diemittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm³ (Spanne: 205-1.473). 48 Wochennach der Umstellung auf E/C/F/TAF konnten 81,8 % (45/55 Patienten) eine HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml aufrechterhalten. Bei den Patienten, deren Behandlung umgestellt wurde, waren keineklinisch signifikanten Veränderungen der Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand zu beobachten.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF beierwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit

E/C/F/TAF waren die 72 Patienten für mindestens 6 Monate HIV-supprimiert(HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA bei kompensierter

Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Spanne: 28-67), 92 % der Patienten warenmännlich, 69 % weiß, 18 % farbig und 10 % asiatischer Abstammung. Die mittlere CD4-Zellzahl zu

Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Spanne: 263-1.498). Zu Studienbeginn waren 86 % der

Patienten (62/72) HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 I.E./ml) und 42 % (30/72) waren HBeAg-positiv.

Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBeAg-positiv waren, erreichte 1/30 (3,3 %) in Woche 48eine Serokonversion zu Anti-HBe. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBsAg-positiv waren,erreichten 3/70 (4,3 %) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBs.

In Woche 48 behielten 92 % der Patienten (66/72) nach der Umstellung auf E/C/F/TAF eine

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Die mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn in der

CD4-Zellzahl in Woche 48 betrug -2 Zellen/mm³. 92 % (66/72 Patienten) hatten in der

Missing = Failure-Analyse in Woche 48 eine HBV-DNA < 29 I.E./ml. Von den 62 Patienten, die zu

Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert und bei 3 Patienten waren keine Datenvorhanden. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-

DNA ≥ 29 I.E./ml), wurden 7 supprimiert, 2 blieben messbar und bei 1 lagen keine Daten vor. Eine

Normalisierung der Alanin-Aminotransferase (ALT) wurde bei 40 % (4/10) der Patienten erreicht, beidenen der ALT-Wert zu Studienbeginn über der oberen Normgrenze (ULN) lag.

Zur Anwendung von E/C/F/TAF bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion liegennur begrenzte klinische Daten vor.

Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung

In Studien mit nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten ging die Behandlung mit E/C/F/TAF im

Vergleich zu E/C/F/TDF nach 144-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Verminderung der

Knochendichte, gemessen mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie[DXA]-Analyse, von Hüftknochen(mittlere Veränderung -0,8 % versus -3,4 %, p < 0,001) und Lendenwirbelsäule (mittlere Veränderung

- 0,9 % versus -3,0 %, p < 0,001), einher.

48 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF wurden geringe Verbesserungen der Knochendichteim Vergleich zur Beibehaltung des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Behandlungsregimesbeobachtet.

In Odefsey-Studien mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten wurden Erhöhungen der

Knochendichte nach 96 Wochen nach der Umstellung auf Odefsey in Hüftknochen (mittlere

Veränderung 1,6 % bei Odefsey versus -0,6 % bei FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8 % bei Odefseyversus -0,6 % bei EFV/FTC/TDF, p < 0,001) und Wirbelsäule (mittlere Veränderung 2,0 % bei

Odefsey versus -0,3 % bei FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7 % bei Odefsey versus 0,1 % bei

EFV/FTC/TDF, p < 0,001) festgestellt, verglichen mit minimalen Veränderungen bei Beibehaltungvon FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF.

Veränderungen der Werte der Nierenfunktion

In Studien mit nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten ging die Behandlung mit E/C/F/TAF im

Vergleich zu E/C/F/TDF mit einer geringeren Auswirkung auf die renalen Sicherheitsparameter(gemessen nach 144-wöchiger Behandlung als eGFRCG, und Protein-Kreatinin-Quotient im Urin[UPCR] und nach 96-wöchiger Behandlung als Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin [UACR]) einher.

Während der 144-wöchigen Behandlung setzte im Vergleich zu 12 Patienten, die E/C/F/TDFabsetzten, kein Patient E/C/F/TAF aufgrund eines therapiebedingten renalen unerwünschten

Ereignisses ab (p < 0,001). In Studien mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten kam es inder 96-wöchigen Behandlung zu geringfügigen Veränderungen oder Abnahmen der Albuminurie(UACR) bei Patienten, die Odefsey erhielten im Vergleich zu Anstiegen gegenüber Baseline bei

Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF erhielten. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Emtricitabin + Tenofoviralafenamid-enthaltendes Behandlungsregime

In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik der

E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer offenen Studie mit 50 HIV-1-infizierten, nichtvorbehandelten Jugendlichen untersucht. Die Patienten hatten ein mittleres Alter von 15 Jahren(Spanne: 12-17), 56 % waren weiblich, 12 % waren asiatischer Abstammung und 88 % waren Farbige.

Zu Studienbeginn lag der mediane HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log10 Kopien/ml, die mediane

CD4-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Spanne: 95-1.110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4-

Zellen bei 23 % (Spanne: 7-45). Insgesamt hatten 22 % der Patienten zu Studienbeginn einen Plasma-

HIV-1-RNA-Wert von > 100.000 Kopien/ml.

Nach 48 Wochen erreichten 92 % (46/50) der Patienten einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml,vergleichbar mit den Ansprechraten aus Studien mit nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten

Erwachsenen. Bis Woche 48 wurde kein Auftreten einer Resistenz gegenüber E/C/F/TAF festgestellt.

Rilpivirin-enthaltendes Behandlungsregime

Die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Rilpivirin einmal täglich25 mg in Kombination mit einer durch den Prüfer ausgewählten Basistherapie mit zwei NRTI wurdenin der Studie TMC278-C213 untersucht. Diese war eine einarmige, offene Phase 2-Studie mitantiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis< 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 32 kg. Die Dauer der Exposition der Patienten betrugim Median 63,5 Wochen.

Sechsunddreißig Patienten hatten ein mittleres Alter von 14,5 Jahren. 55,6 % waren weiblich, 88,9 %waren Farbige und 11,1 % waren asiatischer Herkunft. Der mediane Ausgangswert für die HIV-1-

RNA betrug 4,8 log10 Kopien/ml und der mediane Ausgangswert der CD4-Zellzahl betrug414 Zellen/mm3. Der Anteil von Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml lag in Woche48 (TLOVR) bei 72,2 % (26/36). Die NRTI-Kombination, die am häufigsten zusammen mit Rilpivirinangewendet wurde, war FTC/TDF (24 Probanden [66,7 %]).

Der Anteil der Responder war bei den Probanden mit einer Ausgangsviruslast von≤ 100.000 Kopien/ml höher (78,6 %, 22/28) als bei denjenigen mit einer Ausgangsviruslast von> 100.000 Kopien/ml (50,0 %, 4/8). Der Anteil von virologischem Versagen betrug 22,2 % (8/36).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Odefsey eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der HIV-1-Infektion beim Menschen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Rilpivirin (einer der Wirkstoffe von Odefsey) wurde in Kombination mit einem Hintergrundregime inder Studie TMC114HIV3015 bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimester sowie nachder Entbindung untersucht. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamtexposition (AUC)gegenüber Rilpivirin als Komponente eines antiretroviralen Regimes während der Schwangerschaftetwa 30 % geringer war als nach der Entbindung (6-12 Wochen). Das virologische Ansprechen bliebwährend der Studie im Allgemeinen erhalten. Von den 12 Patientinnen, die die Studie abschlossen,waren 10 Patientinnen am Studienende supprimiert. Bei den übrigen 2 Patientinnen war ein Anstiegder Viruslast lediglich nach der Entbindung feststellbar, bei mindestens 1 Patientin vermutlichaufgrund nicht optimaler Therapietreue. Bei keinem der 10 Kinder, die von Frauen geboren wurden,welche die Studie abschlossen und für die der HIV-Status verfügbar war, kam es zur

Virusübertragung. Rilpivirin wurde in der Schwangerschaft und nach der Entbindung gut vertragen. Esgab im Vergleich zu dem bekannten Sicherheitsprofil von Rilpivirin bei HIV-1-infizierten

Erwachsenen keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Odefsey: Die Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen waren beim Vergleich einer

Odefsey 200/25/25 mg Filmtablette mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid(150/150/200/10 mg) als Fixkombinationstablette nach Einzelgabe bei nicht nüchternen gesunden

Probanden (n = 82) bioäquivalent. Die Rilpivirin-Expositionen waren beim Vergleich von Odefsey200/25/25 mg mit einer 25 mg-Filmtablette Rilpivirin (als Hydrochlorid) nach Einzelgabe bei nichtnüchternen gesunden Probanden (n = 95) bioäquivalent.

Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und umfangreich resorbiert. Die Spitzen-

Plasmaspiegel werden 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen. Nach mehrfacher oraler

Anwendung von Emtricitabin bei 20 HIV-1-infizierten Patienten betrug die Fläche unter der

Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (Mittelwert ± SD) über ein 24-stündiges Dosierungsintervall (AUC)10,0 ± 3,1 µg*h/ml. Die mittlere Tal-Plasmakonzentration im Steady-State 24 Stunden nach der

Einnahme war gleich oder größer als der mittlere In-vitro-IC90-Wert der Aktivität gegen HIV-1. Dieabsolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin in 200-mg-Hartkapseln wurde auf 93 % geschätzt. Diesystemische Exposition gegenüber Emtricitabin war unbeeinflusst, wenn Emtricitabin zum Esseneingenommen wurde.

Im Allgemeinen wird die maximale Plasmakonzentration von Rilpivirin nach oraler Anwendunginnerhalb von 4-5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rilpivirin ist nicht bekannt. Im

Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Odefsey zum Essen beigesunden erwachsenen Probanden zu einer um 13-72 % erhöhten Rilpivirin-Exposition (AUC).

Tenofoviralafenamid wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert. Die Spitzen-Plasmaspiegelwurden 15 bis 45 Minuten nach der Einnahme gemessen. Im Vergleich zur Einnahme im

Nüchternzustand führte die Einnahme von Odefsey zum Essen bei gesunden erwachsenen Probandenzu einer um 45-53 % erhöhten Tenofoviralafenamid-Exposition (AUC).

Es wird empfohlen, dass Odefsey zum Essen eingenommen wird.

Die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von0,02-200 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4 %.

Die Bindung von Rilpivirin an humane Plasmaproteine lag in vitro bei etwa 99,7 %, primär an

Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine beträgt in vitro < 0,7 % und ist im Bereich von0,01-25 μg/ml unabhängig von der Konzentration. Ex vivo betrug die Bindung von

Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die in klinischen Studien gesammeltwurden, rund 80 %.

Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3’-Sulfoxid-

Diastereomeren (rund 9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zum 2’-O-Glucuronid(rund 4 % der Dosis). In vitro hemmte Emtricitabin den von den wichtigsten humanen CYP-Isoformenvermittelten Wirkstoffmetabolismus bei der Wirkstoffbiotransformation nicht. Emtricitabin hemmteauch Uridin-5’-Diphosphoglucuronyltransferase (UGT) nicht, das für die Glukoronidierungverantwortliche Enzym.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Rilpivirinhydrochlorid hauptsächlich durch das CYP3A-Systemoxidativ metabolisiert wird.

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen undmacht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch

Cathepsin A in PBMC (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowiedurch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivowird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zumaktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschenführte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Kombination mit Emtricitabin, Cobicistatund Elvitegravir zu > 4-fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMC sowie zu> 90 % geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir verglichen mit einer oralen Dosis von245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) in Kombination mit Emtricitabin, Cobicistat und

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger

Sondengabe des mäßig starken CYP3A-Induktors Efavirenz veränderte sich die Tenofoviralafenamid-

Exposition nicht signifikant. Nach Anwendung von Tenofoviralafenamid zeigte die[14C]-Radioaktivität im Plasma ein zeitabhängiges Profil mit Tenofoviralafenamid als häufigster Art inden ersten wenigen Stunden und Harnsäure in der restlichen Zeit.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin(ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im

Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im

Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertszeit bei ca.10 Stunden.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Rilpivirin liegt bei ca. 45 Stunden. Nach der Anwendung eineroralen Einzeldosis von [14C]-Rilpivirin wurden etwa 85 % bzw. 6,1 % der Radioaktivität mit Fäzesund Urin ausgeschieden. In der Fäzes betrug der Anteil von unverändertem Rilpivirin im Schnitt 25 %der angewendeten Dosis. Im Urin wurden lediglich Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 % der

Dosis) festgestellt.

Die renale Exkretion von unverändertem Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg; < 1 % der

Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach

Verstoffwechselung zu Tenofovir eliminiert. Die Elimination von Tenofovir erfolgt renal sowohlmittels glomerulärer Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Alters,

Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Emtricitabin, Rilpivirin oder Tenofoviralafenamidfestgestellt.

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infiziertenpädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die Rilpivirin 25 mg einmal täglich erhielten,war mit der von antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen, die Rilpivirin25 mg einmal täglich erhielten, vergleichbar. Ähnlich der Beobachtungen bei Erwachsenen hatte in

Studie C213 bei pädiatrischen Patienten das Körpergewicht (33 bis 93 kg) keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Rilpivirin. Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei pädiatrischen Patienten< 12 Jahren wird derzeit untersucht.

Bei 24 pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in

Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat erhielten, waren die erreichten Emtricitabin- und

Tenofoviralafenamid-Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei nicht vorbehandelten

Erwachsenen erreicht wurden (Tabelle 6).

Tabelle 6: Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei antiretroviral nichtvorbehandelten Jugendlichen und Erwachsenen

Jugendliche Erwachsene

Emtricitabin + Tenofoviralafenamid Emtricitabin + Tenofoviralafenamid

FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVc

AUCtau (ng*h/ml) 14.424,4 (23,9) 242,8 (57,8) 275,8 (18,4) 11.714,1 (16,6) 206,4 (71,8) 292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml) 2.265,0 (22,5) 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2.056,3 (20,2) 162,2 (51,1) 15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml) 102,4 (38,9)b n. z. 10,0 (19,6) 95,2 (46,7) n. z. 10,6 (28,5)

FTC = Emtricitabin; TAF = Tenofoviralafenamid; TFV = Tenofovir, n. z. = nicht zutreffend

Angaben als Mittelwert (%VK)a n = 24 Jugendliche (GS-US-292-0106); n = 19 Erwachsene (GS-US-292-0102).b n = 23 Jugendliche (GS-US-292-0106, populationspharmakokinetische Analyse).c n = 539 (TAF) bzw. 841 (TFV) Erwachsene (GS-US-292-0111 und GS-US-292-0104, populationspharmakokinetische

Analyse).

Zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl≥ 15 ml/min und < 30 ml/min) wurden in einer Phase 1-Studie zu Tenofoviralafenamid keine klinischbedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovirfestgestellt. In einer separaten Phase 1-Studie mit Emtricitabin allein war die mittlere systemische

Exposition gegenüber Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte

CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg*h/ml) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg*h/ml).

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min) ist nicht erwiesen.

Die Emtricitabin- und Tenofovir-Expositionen bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz(geschätzte CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse, die in Studie GS-US-292-1825

Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als

Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten, waren signifikant höher als bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse wurdenim Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiedehinsichtlich der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid beobachtet. Es wurden keine neuen

Sicherheitsbedenken bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die

Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als

Fixkombinationstablette erhielten, identifiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patientenmit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) vor, die keine chronische

Hämodialyse erhalten. Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei diesen Patientenist nicht erwiesen.

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Die Ausscheidung von Rilpivirin über die Nieren ist vernachlässigbar. Bei Patienten mit schwerereingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz können die Plasmakonzentrationenaufgrund der veränderten Resorption, Verteilung und/oder Metabolisierung des Wirkstoffes, die sichaus der Nierendysfunktion ergeben, erhöht sein. Da Rilpivirin größtenteils proteingebunden ist, ist esunwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse umfassend entfernt werden kann(siehe Abschnitt 4.9).

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer

Leberinsuffizienz nicht untersucht, allerdings wird Emtricitabin nicht wesentlich durch Leberenzymemetabolisiert, sodass die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung begrenzt sein dürften.

Rilpivirinhydrochlorid wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie,in der 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) und 8 Patienten mitmittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) mit jeweils 8 entsprechenden Kontrollenverglichen wurden, war die Exposition gegenüber Rilpivirin bei mehrfacher Gabe bei Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung um 47 % und bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörungum 5 % erhöht. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei mittelgradiger

Leberfunktionsstörung die pharmakologisch aktive, ungebundene Rilpivirin-Exposition signifikanterhöht ist. Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C)nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines

Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörungnicht beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-

Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mitnormaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten

Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer

Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten miteiner Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus nicht vollständig untersucht.

Schwangerschaft und postpartaler Zeitraum

Nach der Einnahme von Rilpivirin 25 mg einmal täglich als Komponente eines antiretroviralen

Regimes war die Rilpivirin-Gesamtexposition während der Schwangerschaft (im zweiten und dritten

Trimester in ähnlicher Weise) geringer als nach der Entbindung. Die Abnahme der ungebundenenfreien (d. h. aktiven) Fraktion der Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft war im

Vergleich mit dem postpartalen Zeitraum weniger ausgeprägt als für die Rilpivirin-Gesamtexposition.

Bei Frauen, die Rilpivirin 25 mg einmal täglich im zweiten Schwangerschaftsdrittel erhielten, lagendie mittleren intraindividuellen Cmax-, AUC24h- und Cmin-Werte für Gesamtrilpivirin 21 %, 29 % bzw.35 % niedriger als nach der Entbindung. Im dritten Schwangerschaftsdrittel lagen die Werte für Cmax,

AUC24h und Cmin 20 %, 31 % bzw. 42 % niedriger als nach der Entbindung.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition, Genotoxizität,

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen

Daten zu Rilpivirinhydrochlorid keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Nagernwurde Lebertoxizität beobachtet, die mit einer Induktion von Leberenzymen assoziiert war. Bei

Hunden wurden cholestaseähnliche Effekte beobachtet.

Karzinogenitätsstudien mit Rilpivirin bei Mäusen und Ratten zeigten ein für diese Spezies spezifischeskanzerogenes Potential. Dies wurde als nicht relevant für den Menschen betrachtet.

In präklinischen Studien zu Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und

Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter

Knochenmineraldichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbeimindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Odefsey zu erwarten ist. Bei einer

Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten

Expositionen nach einer Verabreichung von Odefsey trat in den Augen von Hunden eine minimale

Infiltration von Histiozyten auf.

Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene

Aktivität.

Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Expositionaufweisen als bei Tenofovirdisoproxilfumarat, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowieeine peri-/postnatale Untersuchung bei Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxilfumarat. Basierend aufden konventionellen Studien zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das

Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen

Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die

Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Macrogol

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche festverschlossen halten.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschluss aus

Polypropylen, mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung, die 30 Filmtabletten enthält.

Jede Flasche enthält Silicagel-Trockenmittel und Polyester-Füllmaterial.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche mit 30 Filmtabletten und

Umkartons, die 90 (3 Flaschen mit jeweils 30) Filmtabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Januar 2021

{MM.JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.