OCREVUS 300mg 30mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Ocrevus 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Ocrelizumab in 10 ml in einer Konzentration von 30 mg/ml.

Die finale Wirkstoffkonzentration nach Verdünnung beträgt ungefähr 1,2 mg/ml.

Ocrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach braune Lösung.

Ocrevus ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose(RMS, relapsing multiple sclerosis) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder

Bildgebung (siehe Abschnitt 5.1).

Ocrevus ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit früher primär progredienter

Multipler Sklerose (PPMS, primary progressive multiple sclerosis), charakterisiert anhand der

Krankheitsdauer und dem Grad der Behinderung, sowie mit Bildgebungsmerkmalen, die typisch füreine Entzündungsaktivität sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung ist von spezialisierten Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlungneurologischer Erkrankungen und mit Zugang zu einer angemessenen medizinischen

Notfallversorgung zur Behandlung schwerer Nebenwirkungen, wie z. B. schwerwiegenden Reaktionenim Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs, infusion-related reactions), einzuleiten und zuüberwachen.

Prämedikation gegen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Um die Häufigkeit und den Schweregrad von IRRs zu reduzieren, müssen die beiden folgenden

Vorbehandlungen vor jeder Ocrelizumab-Infusion erfolgen (siehe Abschnitt 4.4 zu weiteren

Maßnahmen zur Reduktion von IRRs):

* 100 mg intravenöses (i.v.) Methylprednisolon (oder ein Äquivalent) ca. 30 Minuten vor jeder

Infusion

* ein Antihistaminikum ca. 30 - 60 Minuten vor jeder Infusion.

Zusätzlich kann auch eine Vorbehandlung mit einem Antipyretikum (z. B. Paracetamol) ca.30 - 60 Minuten vor jeder Infusion in Betracht gezogen werden.

Initialdosis

Die Initialdosis von 600 mg wird in Form von 2 getrennten intravenösen Infusionen gegeben; eineerste Infusion zu 300 mg, gefolgt von einer zweiten Infusion zu 300 mg, die 2 Wochen später gegebenwird (siehe Tabelle 1).

Folgedosen von Ocrelizumab werden als intravenöse Einmalinfusionen zu 600 mg alle 6 Monategegeben (siehe Tabelle 1). Die erste Folgedosis zu 600 mg soll 6 Monate nach der ersten Infusion der

Initialdosis gegeben werden.

Zwischen jeder Dosis von Ocrelizumab ist ein Mindestabstand von 5 Monaten einzuhalten.

Dosisanpassungen im Falle von IRRs

Lebensbedrohliche IRRs

Wenn während einer Infusion Anzeichen einer lebensbedrohlichen oder zu bleibenden Behinderungenführenden IRR auftreten, wie z. B. akute Überempfindlichkeitsreaktionen oder ein akutes

Atemnotsyndrom, muss die Infusion unverzüglich abgebrochen und der Patient angemessen behandeltwerden. Die Infusion muss bei diesen Patienten endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwere IRRs

Tritt bei einem Patienten eine schwere IRR auf, wie z. B. Dyspnoe, oder ein Komplex von

Symptomen, wie Flush, Fieber und Halsschmerzen, ist die Infusion unverzüglich zu unterbrechen undder Patient symptomatisch zu behandeln. Die Infusion darf nur und erst dann fortgesetzt werden, wennalle Symptome abgeklungen sind. Die initiale Infusionsrate bei Wiederaufnahme der Infusion soll die

Hälfte der Infusionsrate zum Zeitpunkt des Beginns der Reaktion betragen. Für nachfolgende

Infusionen ist keine Infusionsanpassung notwendig, es sei denn, beim Patienten tritt eine IRR auf.

Leichte bis mittelschwere IRRs

Tritt bei einem Patienten eine leichte bis mittelschwere IRR auf (z. B. Kopfschmerzen), ist die

Infusionsrate auf die Hälfte der Infusionsrate zum Zeitpunkt des Ereignisbeginns zu reduzieren. Diesereduzierte Infusionsrate ist über mindestens 30 Minuten beizubehalten. Wenn dies toleriert wird, kannanschließend die Infusionsrate auf die initiale Infusionsrate des Patienten erhöht werden. Fürnachfolgende Infusionen ist keine Infusionsanpassung notwendig, es sei denn, beim Patienten tritt eine

IRR auf.

Die oben genannten Beispiele von Dosierungsunterbrechungen und -verlangsamungen bei leichten bismittelschweren und schweren IRRs führen zu einer Änderung der Infusionsrate und verlängern die

Gesamtdauer der Infusion, ändern aber nicht die Gesamtdosis. Eine Dosisreduktion wird nichtempfohlen.

Wenn eine Infusion versäumt wird, ist diese sobald wie möglich nachzuholen; warten Sie nicht bis zurnächsten geplanten Dosis. Das Behandlungsintervall von 6 Monaten (mit einem Minimum von5 Monaten) zwischen den einzelnen Anwendungen soll eingehalten werden (siehe Tabelle 1).

Erwachsene über 55 Jahre

Den begrenzten verfügbaren Daten zufolge (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) ist bei Patienten über55 Jahre keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten, die an den laufenden klinischen Studienteilnehmen, erhalten auch nach Vollendung des 55. Lebensjahres weiterhin 600 mg Ocrelizumab alle6 Monate.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrelizumab wurden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungnicht formal untersucht. Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wurden in klinische Studieneingeschlossen. Es liegen keine Daten von Patienten mit mittelschwerer und schwerer

Nierenfunktionsstörung vor. Ocrelizumab ist ein monoklonaler Antikörper und wird katabolisiert (d. h.zu Peptiden und Aminosäuren abgebaut). Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist voraussichtlichkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrelizumab wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungnicht formal untersucht. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden in klinische Studieneingeschlossen. Es liegen keine Daten von Patienten mit mittelschwerer und schwerer

Leberfunktionsstörung vor. Ocrelizumab ist ein monoklonaler Antikörper und wird katabolisiert (statthepatisch metabolisiert). Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist voraussichtlich keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrelizumab bei Kindern und Jugendlichen im Alter von0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ocrevus 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nicht zur subkutanen

Anwendung vorgesehen und ist nur als intravenöse Infusion zu verabreichen.

Es ist wichtig, die Kennzeichnung des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der

Patient die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan) gemäß der Verschreibung erhält.

Die Patienten können die Behandlung mit intravenösem oder subkutanem Ocrelizumab beginnen.

Nach der Verdünnung ist die Behandlung als intravenöse Infusion über einen hierfür geeigneten

Zugang anzuwenden. Die Infusionen dürfen nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektionenangewendet werden.

Wenn bei den Patienten während der vorangegangenen Infusionen von Ocrelizumab keine schwere

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (IRR) aufgetreten ist, können Folgedosen über einekürzere Infusionszeit (2 Stunden) gegeben werden (siehe Tabelle 1, Option 2).

Tabelle 1: Dosierungs- und Anwendungsschema

Infusionsmenge Infusionsanweisung

Ocrelizumab

Initialdosis Infusion 1 300 mg in 250 ml * Leiten Sie die Infusion(600 mg) mit eineraufgeteilt auf Infusion 2 300 mg in 250 ml Geschwindigkeit von2 Infusionen (2 Wochen 30 ml/Stunde überspäter) 30 Minuten ein

* Die Geschwindigkeitkann in Schritten von30 ml/Stunde alle30 Minuten bis aufeinen Höchstwert von180 ml/Stundegesteigert werden

* Die Infusionsdauer solljeweils ca. 2,5 Stundenbetragen

Option 1 600 mg in 500 ml * Leiten Sie die Infusion

Infusion über mit einereine Dauer von Geschwindigkeit vonca. 3,5 Stunden 40 ml/Stunde über30 Minuten ein

* Die Geschwindigkeitkann in Schritten von40 ml/Stunde alle30 Minuten bis aufeinen Höchstwert von200 ml/Stundegesteigert werden

* Die Infusionsdauer solljeweils ca. 3,5 Stundenbetragen

Folgedosen ODER(600 mg)

Einmalinfusion Option 2 600 mg in 500 ml * Leiten Sie die Infusioneinmal alle 6 Monate Infusion über mit einereine Dauer von Geschwindigkeit vonca. 2 Stunden 100 ml/Stunde über dieersten 15 Minuten ein

* Erhöhen Sie die

Infusionsgeschwin-digkeit auf200 ml/Stunde über dienächsten 15 Minuten

* Erhöhen Sie die

Infusionsgeschwin-digkeit auf250 ml/Stunde über dienächsten 30 Minuten

* Erhöhen Sie die

Infusionsgeschwin-digkeit auf300 ml/Stunde über die

Infusionsmenge Infusionsanweisung

Ocrelizumabverbleibenden60 Minuten

* Die Infusionsdauer solljeweils ca. 2 Stundenbetragen

Die Lösungen zur intravenösen Infusion werden durch Verdünnung des Konzentrates in einem

Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung zu einer finalen Ocrelizumab-

Konzentration von ungefähr 1,2 mg/ml zubereitet.

Zu Hinweisen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Die Patienten sind während der Infusion sowie für mindestens 1 Stunde nach Beendigung der Infusionzu beobachten (siehe Abschnitt 4.4).

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Aktuell vorliegende, aktive Infektion (siehe Abschnitt 4.4).

* Schwer immunsupprimierter Zustand des Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

* Bekannte aktive Malignome (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs, infusion related reactions)

Ocrelizumab kann zu IRRs führen, was mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderenchemischen Mediatoren zusammenhängen kann.

Symptome von IRRs können während jeder Ocrelizumab-Infusion auftreten, wurden jedoch häufigerwährend der ersten Infusion berichtet. IRRs können innerhalb von 24 Stunden nach der Infusionauftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen können sich als Pruritus, Ausschlag, Urtikaria,

Erythem, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Dyspnoe, Pharynx- oder Larynxödeme, Flush,

Hypotonie, Pyrexie, Ermüdung (Fatigue), Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Übelkeit, Tachykardieund anaphylaktische Reaktionen äußern.

Vor der Infusion

Management schwerer Reaktionen

Für das Management schwerer Reaktionen wie z. B. schwerwiegende IRRs,

Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktische Reaktionen muss eine angemessene

Ausstattung zur Verfügung stehen.

Während der Infusionen kann Hypotonie als Symptom einer IRR auftreten. Daher ist in Erwägung zuziehen, blutdrucksenkende Arzneimittel 12 Stunden vor und während jeder Infusion abzusetzen.

Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association III & IV) in der Anamnese wurden nichtin klinischen Studien untersucht.

Prämedikation

Um die Häufigkeit und den Schweregrad von IRRs zu reduzieren, müssen die Patienten entsprechendvorbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Infusion

Folgende Maßnahmen müssen bei Patienten, bei denen schwere pulmonale Symptome wie z. B.

Bronchospasmus oder Asthmaexazerbation auftreten, ergriffen werden:

* Die Infusion muss unverzüglich abgebrochen und endgültig abgesetzt werden;

* Eine symptomatische Behandlung ist einzuleiten;

* Der Patient muss beobachtet werden, bis die pulmonalen Symptome abgeklungen sind, da nacheiner initialen Besserung der klinischen Symptome eine Verschlechterung eintreten könnte.

Die Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion lassen sich gegebenenfalls klinisch nicht vondenen einer IRR unterscheiden. Besteht während einer Infusion der Verdacht auf eine

Überempfindlichkeitsreaktion, ist die Infusion unverzüglich abzubrechen und endgültig abzusetzen(siehe unter 'Überempfindlichkeitsreaktionen“).

Nach der Infusion

Die Patienten sind nach Beendigung der Infusion für mindestens eine Stunde auf jegliche IRR-

Symptome hin zu beobachten.

Ärzte sollen Patienten darauf hinweisen, dass auch in den 24 Stunden nach einer Infusion noch eine

IRR auftreten kann.

Zu Hinweisen zur Anpassung der Infusion im Falle einer IRR siehe Abschnitt 4.2.

Eine Überempfindlichkeitsreaktion (akute allergische Reaktion auf das Arzneimittel) kann ebenfallsauftreten. Es ist möglich, dass sich akute Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ 1 (IgE-vermittelt)klinisch nicht von IRR-Symptomen unterscheiden lassen.

Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Anwendung auftreten, obgleich eine solche

Reaktion typischerweise nicht während der ersten Anwendung auftritt. Treten bei den nachfolgenden

Gaben schwerere als die zuvor beobachteten Symptome oder neue schwere Symptome auf, muss einemögliche Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht gezogen werden. Patienten, bei denen eine IgE-vermittelte Überempfindlichkeit gegen Ocrelizumab oder einen der sonstigen Bestandteile bekannt ist,dürfen nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Ocrelizumab muss bei Patienten mit einer aktiven Infektion verschoben werden,bis die Infektion abgeklungen ist.

Es wird empfohlen, vor der Arzneimittelgabe den Immunstatus des Patienten zu überprüfen, da

Patienten in schwer immunsupprimiertem Zustand (z. B. Patienten mit Lymphopenie, Neutropenie,

Hypogammaglobulinämie) nicht behandelt werden dürfen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Der Gesamtanteil an Patienten, bei denen eine schwerwiegende Infektion (SI, serious infection)auftrat, war ähnlich jenem bei Patienten, die eine Vergleichsbehandlung erhielten (siehe

Abschnitt 4.8). Die Häufigkeit von Infektionen der Schweregrade 4 (lebensbedrohlich) und 5 (tödlich)war in allen Behandlungsgruppen gering. Bei PPMS war sie jedoch in der Ocrelizumab-Gruppe höherals in der Placebogruppe, sowohl hinsichtlich lebensbedrohlicher (1,6 % vs. 0,4 %) als auchhinsichtlich tödlicher Infektionen (0,6 % vs. 0 %). Alle lebensbedrohlichen Infektionen heilten aus,ohne dass Ocrevus abgesetzt wurde.

Bei PPMS haben Patienten mit Schluckbeschwerden ein höheres Risiko, eine Aspirationspneumoniezu entwickeln. Die Behandlung mit Ocrelizumab kann das Risiko einer schweren Pneumonie beidiesen Patienten weiter erhöhen. Bei Patienten, die eine Pneumonie entwickeln, sind deshalbumgehend entsprechende Gegenmaßnahmen zu ergreifen.

Fälle von PML im Rahmen einer John Cunningham-Virus (JCV)-Infektion wurden bei Patienten, diemit Anti-CD20-Antikörpern (CD20, cluster of differentiation 20) inkl. Ocrelizumab behandelt wurden,sehr selten beobachtet und waren meist mit bestimmten Risikofaktoren (Patientenpopulation, z. B.

Lymphopenie, fortgeschrittenes Alter, Polytherapie mit Immunsuppressiva) assoziiert.

Ärzte sollen aufmerksam auf frühe Anzeichen und Symptome einer PML achten, die unter Umständenschwer von Symptomen der MS-Erkrankung zu unterscheiden sind, da sie sich sowohl durch das

Neuauftreten als auch durch eine Verschlechterung vorbestehender neurologischer Anzeichen oder

Symptome äußern können.

Besteht der Verdacht auf eine PML, muss die Anwendung von Ocrelizumab unterbrochen werden.

Eine weitergehende Abklärung mittels vorzugsweise kontrast-verstärkter Magnetresonanztomographie(MRT)-Untersuchung (und Vergleich mit der MRT-Aufnahme, die vor der Behandlung erstelltwurde), konfirmatorischer Liquoruntersuchung auf JCV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) undwiederholter neurologischer Kontrolluntersuchungen, ist in Erwägung zu ziehen. Wird eine PMLbestätigt, muss die Behandlung endgültig abgesetzt werden.

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis,

Leberversagen und Tod führte, wurde bei Patienten, die mit Anti-CD20-Antikörpern behandeltwurden, berichtet.

Bei allen Patienten ist vor Beginn der Behandlung eine Hepatitis-B-Virus (HBV)-Serologie gemäß derlokalen Leitlinien durchzuführen. Patienten mit aktiver HBV-Erkrankung (d. h. einer aktiven

Infektion, bestätigt durch positive Ergebnisse des HBsAg- und Anti-HB-Tests) dürfen nicht mit

Ocrelizumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit positiver Serologie (d. h. HBsAg-negativ und HB-Kernantikörper-positiv [HBcAb+] oder HBV-Nachweis [Oberflächenantigen-positiv,

HBsAg+]) sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen undgemäß lokaler medizinischer Standards überwacht und behandelt werden, um eine Hepatitis-B-

Reaktivierung zu verhindern.

Es wurden Fälle von spät auftretenden Neutropenien mindestens 4 Wochen nach der letzten Infusionvon Ocrelizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Obwohl einige Fälle dem Schweregrad 3 oder 4entsprachen, handelte es sich bei der Mehrzahl der Fälle um Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit

Anzeichen und Symptomen einer Infektion wird die Bestimmung der neutrophilen Granulozyten im

Blut empfohlen.

In der kontrollierten Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit

Ocrelizumab behandelt wurden, eine erhöhte Anzahl maligner Erkrankungen (einschließlich

Mammakarzinom) beobachtet, verglichen mit den Kontrollgruppen. Die Inzidenz lag innerhalb der füreine MS-Population erwarteten Hintergrundrate. Nach ungefähr 10‑jähriger kontinuierlicher

Behandlung mit Ocrelizumab über die kontrollierte Phase und die Phase der offenen Verlängerung(OLE, Open-Label Extension) der zulassungsrelevanten klinischen Studien blieb die Inzidenz von

Malignomen innerhalb der für eine MS-Population zu erwartenden Hintergrundrate. Patienten mitbekannter aktiver maligner Erkrankung dürfen nicht mit Ocrelizumab behandelt werden (siehe

Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von malignen

Erkrankungen und bei Patienten, die aktiv auf das Wiederauftreten einer malignen Erkrankung hinüberwacht werden, ist das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis abzuwägen. Patienten sollen das

Standard-Brustkrebs-Screening entsprechend der lokalen Leitlinien befolgen.

Behandlung von schwer immunsupprimierten Patienten

Patienten in schwer immunsupprimiertem Zustand dürfen erst behandelt werden, wenn die

Immunsuppression behoben ist (siehe Abschnitt 4.3).

Bei anderen Autoimmunerkrankungen führte die gleichzeitige Anwendung von Ocrelizumab und

Immunsuppressiva (z. B. Corticosteroid-Dauermedikation, Gabe nicht-biologischer und biologischerkrankheitsmodifizierender Antirheumatika [disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS],

Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin) zu einem Anstieg von SIs, einschließlichopportunistischer Infektionen. Die Infektionen umfassten unter anderem atypische Pneumonie,

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Varizellenpneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose. Inseltenen Fällen verliefen einzelne Infektionen tödlich. Eine explorative Analyse ergab folgende

Faktoren, die mit einem Risiko für SIs einhergehen: höhere Dosierungen von Ocrelizumab als für die

Therapie der MS empfohlen, andere Begleiterkrankungen und Langzeitanwendung von

Immunsuppressiva/Corticosteroiden.

Mit Ausnahme von Corticosteroiden zur symptomatischen Behandlung von Schüben wird diegleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva und Ocrelizumab nicht empfohlen. Es ist weitgehendunbekannt, ob die begleitende Anwendung von Corticosteroiden zur symptomatischen Behandlungvon Schüben in der klinischen Praxis mit einem erhöhten Infektionsrisiko einhergeht. In den

Zulassungsstudien von Ocrelizumab bei MS war die Anwendung von Corticosteroiden zur

Schubbehandlung nicht mit einem erhöhten Risiko für SIs verbunden.

Bei Aufnahme einer Ocrelizumab Behandlung nach immunsuppressiver Therapie oder bei Beginneiner immunsuppressiven Therapie nach einer Behandlung mit Ocrelizumab soll das Potenzial für sichüberlappende pharmakodynamische Wirkungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei der

Verordnung von Ocrelizumab ist Vorsicht geboten und die Pharmakodynamik andererkrankheitsmodifizierender MS-Therapien zu berücksichtigen.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nacheiner Therapie mit Ocrelizumab wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit attenuierten

Lebendimpfstoffen oder Lebendimpfstoffen wird während einer Behandlung und bis zur B-Zell-

Repletion nicht empfohlen. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zur B-Zell-Repletion72 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

In einer randomisierten offenen Studie waren RMS-Patienten in der Lage, eine Immunantwort, wennauch in abgeschwächter Form, gegen Tetanustoxoid, 23-valentes Pneumokokken-Polysaccharid mitoder ohne Booster-Impfstoff, Keyhole-Limpet-Hämocyanin-Neoantigen und saisonale Influenza-

Impfstoffe aufzubauen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Es wird empfohlen, mit Ocrelizumab behandelte Patienten mit einem inaktivierten saisonalen

Influenza-Impfstoff zu impfen.

Ärzte sollen den Immunisierungsstatus von Patienten, die für eine Behandlung mit Ocrelizumab in

Betracht gezogen werden, überprüfen. Für Patienten, die eine Impfung benötigen, soll die

Immunisierung mindestens 6 Wochen vor der ersten Anwendung von Ocrelizumab abgeschlossensein.

Ocrelizumab-Exposition in utero und Immunisierung von Neugeborenen und Säuglingen mit

Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen

Aufgrund möglicher B-Zell-Depletion bei Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaftmit Ocrelizumab behandelt wurden, wird empfohlen, dass Impfungen mit Lebendimpfstoffen oderattenuierten Lebendimpfstoffen aufgeschoben werden, bis eine Normalisierung der B-Zell-Spiegelerfolgt ist. Daher wird bei Neugeborenen und Säuglingen vor einer Impfung eine Überprüfung der

CD19-positiven B-Zell-Spiegel empfohlen.

Es wird empfohlen, alle Impfungen, die keine Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffeenthalten, gemäß lokalem Impfplan durchzuführen. Messungen der impfinduzierten Antworttiter zur

Überprüfung der individuellen, protektiven Immunantwort sind in Erwägung zu ziehen, da die

Wirksamkeit der Impfung verringert sein kann.

Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Kinderarzt zu besprechen(siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es istnahezu natriumfrei.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt, da keine

Wechselwirkungen, die über die Cytochrom-P450-Enzyme, andere metabolisierende Enzyme oder

Transporter vermittelt werden, zu erwarten sind.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nacheiner Therapie mit Ocrelizumab wurde nicht untersucht.

Es liegen Daten zu den Auswirkungen von Tetanustoxoid, 23-valentem Pneumokokken-

Polysaccharid, Keyhole-Limpet-Hämocyanin-Neoantigen und saisonalen Influenza-Impfstoffen beimit Ocrelizumab behandelten Patienten vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nach einer Behandlung über 2 Jahre war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen

S. pneumoniae, Mumps, Röteln (Rubella) und Varizellen im Allgemeinen ähnlich hoch wie zu Beginnder Behandlung.

Mit Ausnahme von Corticosteroiden zur symptomatischen Behandlung von Schüben wird diegleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva und Ocrelizumab nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ocrelizumab und für 4 Monatenach der letzten verabreichten Dosis von Ocrelizumab eine Empfängnisverhütung anwenden.

Es gibt eine begrenzte Menge an Daten zur Anwendung von Ocrelizumab bei schwangeren Frauen.

Ocrelizumab ist ein Immunglobulin G (IgG). IgG passieren bekanntermaßen die Plazenta. Bei

Neugeborenen und Säuglingen, die im Mutterleib Ocrelizumab ausgesetzt waren, ist ein Aufschiebenvon Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen in Erwägung zu ziehen.

Zu Neugeborenen und Säuglingen, die Ocrelizumab ausgesetzt waren, liegen keine Daten zur B-Zell-

Zahl vor und die eventuelle Dauer einer B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen istunbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft anderen Anti-CD20-Antikörpern ausgesetztwaren, wurde über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Auch intierexperimentellen Studien wurde eine B‑Zell-Depletion in utero festgestellt.

Tierexperimentelle Studien (embryo-fetale Toxizität) deuten auf keine teratogenen Effekte hin. Eine

Reproduktionstoxizität wurde in prä- und postnatalen Entwicklungsstudien beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Ocrelizumab soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle

Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Es ist bekannt, dass humane IgGs in den ersten Tagen nach der Geburt (Kolostrumphase) in die

Muttermilch übergehen, wobei die Konzentration bald darauf auf ein niedriges Niveau absinkt.

In einer prospektiven, multizentrischen, offenen Studie MN42989 (SOPRANINO) erhielten13 stillende Frauen Ocrelizumab im Median 2,0 Monate nach der Geburt (Bereich 0,5 - 5,0 Monate).

In der Muttermilch wurden über einen Zeitraum von 60 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion,die die Mutter erhielt, geringe Konzentrationen von Ocrelizumab nachgewiesen (mittlere relative

Säuglingsdosis von 0,27 % [Bereich 0,0 - 1,8 %]), was auf einen minimalen Übergang von

Ocrelizumab in die Muttermilch hindeutet. 30 Tage nach der ersten postpartalen Infusion, die die

Mutter erhielt, war Ocrelizumab in allen verfügbaren Serumproben von gestillten Säuglingen (n = 9)nicht nachweisbar, und die B-Zell-Spiegel der Säuglinge lagen bei allen verfügbaren Blutproben(n = 10) im Normbereich. Bei gestillten Säuglingen wurden über einen Nachbeobachtungszeitraumvon 44,6 Wochen (Bereich 8,6 - 62,7 Wochen) keine Auswirkungen von Ocrelizumab auf die

Gesundheit, das Wachstum und die Entwicklung beobachtet.

Obwohl keine klinischen Daten zu Säuglingen, die möglicherweise Ocrelizumab über die Muttermilchausgesetzt sind und die Lebendimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe mit abgeschwächten Erregernerhalten, vorliegen, werden aufgrund der normalen B-Zell-Spiegel und der nicht nachweisbaren

Ocrelizumab-Spiegel im Serum, die bei diesen Säuglingen beobachtet wurden, keine Risiken erwartet.

In einer separaten prospektiven klinischen Prüfung wurden bei 29 stillenden Frauen, die Ocrelizumabim Median 4,3 Monate nach der Geburt (Bereich 0,1 - 36 Monate) erhielten, niedrige Ocrelizumab-

Konzentrationen in der Muttermilch (mittlere relative Säuglingsdosis von 0,1 % [Bereich0,07 - 0,7 %]) über einen Zeitraum von 90 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion, die die Muttererhielt, beobachtet. Die Nachbeobachtung von 21 Säuglingen, die mindestens 2 Wochen lang gestilltwurden, zeigte bis zu einem Jahr ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung.

Ocrelizumab kann während der Stillzeit angewendet werden. Die Therapie kann ein paar Tage nachder Geburt begonnen werden.

Präklinische Daten basierend auf Studien zur männlichen und weiblichen Fertilität bei Cynomolgus-

Affen lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ocrevus hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In der kontrollierten Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien waren die wichtigsten und amhäufigsten berichteten Nebenwirkungen IRRs (34,3 % bei RMS bzw. 40,1 % bei PPMS) und

Infektionen (58,5 % bei RMS bzw. 72,2 % bei PPMS) (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt wurden 2 376 Patienten in die kontrollierte Phase der zulassungsrelevanten klinischen

Studien eingeschlossen, von denen 1 852 in die OLE-Phase eintraten. Alle Patienten wurden in der

OLE-Phase auf die Behandlung mit Ocrelizumab umgestellt. 1 155 Patienten schlossen die OLE-

Phase ab, was ungefähr 10 Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Ocrelizumab (Exposition über15 515 Patientenjahre) über die kontrollierte Phase und die OLE-Phase entspricht. Das während derkontrollierten Phase und der OLE-Phase beobachtete Gesamtsicherheitsprofil stimmt weiterhin mitdem während der kontrollierten Phase beobachteten Profil überein.

In Tabelle 2 unten werden die Nebenwirkungen aufgelistet, die in der kontrollierten Phase derzulassungsrelevanten klinischen Studien und im Spontanmeldesystem berichtet wurden. Die

Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien angegeben.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen werdeninnerhalb jeder Systemorganklasse nach absteigender Häufigkeit angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

MedDRA

Systemorganklasse (SOC)

Infektionen und Infektion der oberen Sinusitis,parasitäre Erkrankungen Atemwege, Bronchitis,

Nasopharyngitis, oraler Herpes,

Grippe Gastroenteritis,

Infektion der

Atemwege,

Virusinfektion,

Herpes zoster,

Konjunktivitis,

Zellulitis

Erkrankungen des Blutes Neutropenie Neutropenie mitund des Lymphsystems später

Manifestation2

Erkrankungen der Husten,

Atemwege, des Katarrh

Brustraums und

Mediastinums

Untersuchungen Immunglobulin M im Immunglobulin G im

Blut erniedrigt Blut erniedrigt

Verletzung, Vergiftung Reaktionen imund durch Eingriffe Zusammenhang mitbedingte Komplikationen einer Infusion11 Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.2 Nach der Markteinführung beobachtet.

Im Rahmen der RMS- und PPMS-Studien zählten zu den Symptomen, die mit IRRs in Verbindunggebracht wurden, unter anderem: Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, Erythem, Flush, Hypotonie, Pyrexie,

Ermüdung (Fatigue), Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen,

Dyspnoe, Pharynx- oder Larynxödeme, Übelkeit und Tachykardie. In den kontrollierten Studien tratenkeine tödlichen IRRs auf. Nach Markteinführung umfassten IRR-Symptome außerdemanaphylaktische Reaktionen.

In den aktiv kontrollierten klinischen Studien zu RMS waren in der Ocrelizumab-Behandlungsgruppe

IRRs die häufigste Nebenwirkung. Die Gesamtinzidenz betrug 34,3 % im Vergleich zu 9,9 % in der

Interferon beta-1a-Gruppe (Placebo-Infusion). Die IRR-Inzidenz war während der 1. Infusion der1. Dosis am höchsten (27,5 %) und nahm im Laufe der Zeit auf < 10 % bei der 4. Dosis ab. Die

Mehrheit der IRRs war in beiden Behandlungsgruppen leicht bis mittelschwer. 21,7 % bzw. 10,1 %der mit Ocrelizumab behandelten Patienten entwickelten leichte bzw. mittelschwere IRRs. 2,4 %entwickelten schwere IRRs und 0,1 % entwickelten lebensbedrohliche IRRs.

In der placebokontrollierten klinischen Studie zu PPMS waren in der Ocrelizumab-

Behandlungsgruppe IRRs die häufigste Nebenwirkung. Die Gesamtinzidenz betrug 40,1 % im

Vergleich zu 25,5 % in der Placebo-Gruppe. Die IRR-Inzidenz war während der 1. Infusion der1. Dosis am höchsten (27,4 %) und ging bei den nachfolgenden Dosen bis auf < 10 % bei der 4. Dosiszurück. In allen Gruppen war der Anteil der Patienten, bei denen eine IRR auftrat, bei der ersten

Infusion einer Dosis höher als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der IRRs war leichtbis mittelschwer. 26,7 % bzw. 11,9 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten entwickelten leichtebzw. mittelschwere IRRs; 1,4 % entwickelten schwere IRRs. Es traten keine lebensbedrohlichen IRRsauf. Siehe Abschnitt 4.4.

Über die kontrollierte Phase und die OLE-Phase der klinischen RMS- und PPMS-Studien erhielten die

Patienten etwa 20 Dosen Ocrelizumab. Die Inzidenz von IRRs sank bei RMS-Patienten bis Dosis 4 der

OLE-Phase auf < 4 % und bei PPMS-Patienten bis Dosis 5 der OLE-Phase auf < 5 %. Bei weiterenwährend der OLE-Phase verabreichten Dosen blieb die Inzidenz von IRRs niedrig. Die meistenwährend der OLE-Phase aufgetretenen IRRs waren leicht.

Alternative kürzere Infusion von Folgedosen

In einer Studie (MA30143, Substudie zu kürzerer Infusionsdauer), mit der das Sicherheitsprofil einerkürzeren Infusionsdauer (2 Stunden) von Ocrelizumab bei Patienten mit schubförmig remittierender

Multipler Sklerose charakterisiert wurde, waren die Inzidenz, die Intensität und die Arten der

Symptome der IRRs vergleichbar mit denen, die bei Infusionen auftraten, die über eine Dauer von3,5 Stunden gegeben wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die Gesamtzahl der erforderlichen

Interventionsmaßnahmen war in beiden Infusionsgruppen gering, jedoch waren in der Gruppe mit derkürzeren (2-stündigen) Infusionsdauer mehr Maßnahmen (Verlangsamung oder vorübergehende

Unterbrechungen) zur Beherrschung von IRRs erforderlich als in der Gruppe mit der 3,5-stündigen

Infusion (8,7 % vs. 4,8 %).

In den aktiv kontrollierten Studien zu RMS traten bei 58,5 % der mit Ocrelizumab behandelten

Patienten und bei 52,5 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten Infektionen auf. Bei 1,3 %der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 2,9 % der mit Interferon beta-1a behandelten

Patienten traten SIs auf. In der placebokontrollierten Studie zu PPMS traten bei 72,2 % der mit

Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 69,9 % der Patienten, die Placebo erhielten, Infektionenauf. Bei 6,2 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 6,7 % der Patienten, die Placeboerhielten, traten SIs auf.

Alle Patienten wurden während der OLE-Phase sowohl in den RMS- als auch in den PPMS-Studienauf Ocrelizumab umgestellt. In der OLE-Phase stieg das Gesamtrisiko für SIs bei RMS- und PPMS-

Patienten im Vergleich zu dem in der kontrollierten Phase beobachteten Risiko nicht an. Wie auch inder kontrollierten Phase blieb die Rate von SIs bei PPMS-Patienten höher als bei RMS-Patienten.

In Übereinstimmung mit der vorherigen Analyse der Risikofaktoren für SIs bei anderen

Autoimmunerkrankungen als MS (siehe Abschnitt 4.4) wurde eine multivariate Analyse der

Risikofaktoren für SIs anhand der kumulativen Expositionsdaten über ca. 10 Jahre durchgeführt, die inder kontrollierten Phase und der OLE-Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien erhobenwurden. Risikofaktoren für SIs bei RMS-Patienten sind mindestens 1 Begleiterkrankung, kürzlicherlittener klinischer Schub und Expanded Disability Status Scale (EDSS) von ≥ 6,0. Risikofaktoren für

SIs bei PPMS-Patienten sind Body-Mass-Index über 25 kg/m2, mindestens 2 Begleiterkrankungen,

EDSS von ≥ 6,0 und IgM-Spiegel < unterer Normalwert (LLN, lower limit of normal). Zu den

Begleiterkrankungen zählten unter anderem kardiovaskuläre, renale und Harnwegserkrankungen,frühere Infektionen und Depression.

Infektionen der Atemwege

Der Anteil an Infektionen der Atemwege war bei mit Ocrelizumab behandelten Patienten höher als bei

Patienten, die mit Interferon beta-1a oder Placebo behandelt wurden.

In den klinischen Studien zu RMS entwickelten 39,9 % der mit Ocrelizumab behandelten Patientenund 33,2 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten eine Infektion der oberen Atemwege.7,5 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und 5,2 % der mit Interferon beta-1a behandelten

Patienten entwickelten eine Infektion der unteren Atemwege.

In der klinischen Studie zu PPMS entwickelten 48,8 % der mit Ocrelizumab behandelten Patientenund 42,7 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Infektion der oberen Atemwege. 9,9 % der mit

Ocrelizumab behandelten Patienten und 9,2 % der Patienten, die Placebo erhielten, entwickelten eine

Infektion der unteren Atemwege.

Die Infektionen der Atemwege, die bei mit Ocrelizumab behandelten Patienten berichtet wurden,waren überwiegend leicht bis mittelschwer (80 % - 90 %).

Herpes

In den aktiv kontrollierten klinischen Studien zu RMS wurden Herpesinfektionen häufiger bei mit

Ocrelizumab behandelten Patienten als bei mit Interferon beta-1a behandelten Patienten berichtet. Die

Herpesinfektionen beinhalteten Herpes zoster (2,1 % vs. 1,0 %), Herpes simplex (0,7 % vs. 0,1 %),oralen Herpes (3,0 % vs. 2,2 %), genitalen Herpes (0,1 % vs. 0 %) und Herpesvirusinfektion (0,1 % vs.0 %). Alle Infektionen waren leicht bis mittelschwer, mit Ausnahme eines Grad-3-Ereignisses, und die

Patienten erholten sich unter Behandlung mit Standardtherapien.

In der placebokontrollierten klinischen Studie zu PPMS wurde im Ocrelizumab-Behandlungsarm eingrößerer Anteil an Patienten mit oralem Herpes (2,7 % vs. 0,8 %) beobachtet.

Immunglobuline

Die Behandlung mit Ocrelizumab führte im Verlauf der kontrollierten Phase der zulassungsrelevantenklinischen Studien zu einer Verminderung der Gesamt-Immunglobuline, die vorrangig auf eine

Reduktion des IgM-Spiegels zurückzuführen war.

Daten aus der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studienzeigten einen Zusammenhang zwischen erniedrigten IgG-Spiegeln (weniger zwischen erniedrigten

IgM- oder IgA-Spiegeln) und einer erhöhten Rate von SIs. 2,1 % der RMS-Patienten hatten in einem

Zeitraum mit einem IgG-Spiegel < LLN eine SI, und 2,3 % der PPMS-Patienten hatten in einem

Zeitraum mit einem IgG-Spiegel < LLN eine SI. Der Unterschied in der Rate von SIs zwischen

Patienten mit IgG-Spiegel < LLN und Patienten mit IgG-Spiegel ≥ LLN wurde im Laufe der Zeit nichtgrößer. Art, Schweregrad, Latenz, Dauer und Ausgang der SIs, die bei Episoden mit

Immunglobulinwerten unter dem LLN beobachtet wurden, stimmten mit den SIs insgesamt überein,die bei Patienten beobachtet wurden, die während der kontrollierten Phase und der OLE-Phase

Ocrelizumab erhielten. Während der 10-jährigen kontinuierlichen Behandlung mit Ocrelizumabblieben die mittleren IgG-Spiegel von RMS- und PPMS-Patienten über dem LLN.

Bei RMS wurde bei 20,7 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 32,6 % der mit

Interferon beta-1a behandelten Patienten eine Verminderung der Lymphozyten < LLN beobachtet. Bei

PPMS wurde bei 26,3 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei 11,7 % der Patienten, die

Placebo erhielten, eine Verminderung der Lymphozyten < LLN beobachtet.

Die Mehrzahl dieser Zellverminderungen, die bei Patienten berichtet wurden, die Ocrelizumaberhielten, war vom Schweregrad 1 (< LLN - 800 Zellen/mm3) und 2 (zwischen 500 und800 Zellen/mm3). Ca. 1 % der Patienten der Ocrelizumab-Gruppe hatte eine Grad-3-Lymphopenie(zwischen 200 und 500 Zellen/mm3). Kein Patient hatte eine Grad-4-Lymphopenie(< 200 Zellen/mm3).

Bei mit Ocrelizumab behandelten Patienten wurde während Phasen einer bestätigten Verminderungder Gesamtlymphozytenzahl eine erhöhte Rate von SIs beobachtet. Für abschließende

Schlussfolgerungen war die Anzahl der SIs zu gering.

Neutrophile Granulozyten

Über den Zeitraum der aktiv kontrollierten Behandlung bei RMS wurde eine Verminderung derneutrophilen Granulozyten < LLN bei 14,7 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten und bei40,9 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten beobachtet. In der placebokontrolliertenklinischen Studie zu PPMS war der Anteil der mit Ocrelizumab behandelten Patienten, die eine

Verminderung der neutrophilen Granulozyten aufwiesen, höher (12,9 %) als bei Patienten, die mit

Placebo behandelt wurden (10,0 %). Hierbei entwickelte ein höherer Anteil von Patienten (4,3 %) inder Ocrelizumab-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 2 oder höher als in der Placebogruppe (1,3 %).

Ca. 1 % der Patienten in der Ocrelizumab-Gruppe entwickelte eine Grad-4-Neutropenie, gegenüber0 % in der Placebogruppe.

Die meisten Fälle mit verminderter Neutrophilenzahl waren vorübergehend (nur jeweils einmalbeobachtet bei einem mit Ocrelizumab behandelten Patienten) und vom Schweregrad 1(zwischen < LLN und 1 500 Zellen/mm3) und 2 (zwischen 1 000 und 1 500 Zellen/mm3). In der

Ocrelizumab-Gruppe hatte ca. 1 % der Patienten eine Grad-3- oder -4-Neutropenie. Ein Patient mit

Grad-3-Neutropenie (zwischen 500 und 1 000 Zellen/mm3) und ein Patient mit Grad-4-Neutropenie(< 500 Zellen/mm3) benötigten eine spezifische Behandlung mit einem Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor und konnten nach dieser Episode die Therapie mit Ocrelizumab fortsetzen. Eine

Neutropenie kann mehrere Monate nach der Anwendung von Ocrelizumab auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Ein Patient, der 2 000 mg Ocrelizumab erhalten hatte, verstarb an einem systemischeninflammatorischen Response-Syndrom (SIRS) unbekannter Ätiologie nach einer

Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchung 12 Wochen nach der letzten Infusion. Eineanaphylaktoide Reaktion auf das MRT-Gadolinium-Kontrastmittel könnte zum SIRS beigetragenhaben.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen begrenzte klinische Erfahrungen zu Dosierungen vor, die höher als die zugelassene Dosisvon Ocrelizumab sind. Die höchste Dosis, die bisher bei MS-Patienten untersucht wurde, war2 000 mg, gegeben als zwei getrennte intravenöse Infusionen von 1 000 mg im Abstand von 2 Wochen(Dosisfindungsstudie der Phase II bei RRMS), und 1 200 mg, gegeben als subkutane Injektion(Dosisfindungsstudie der Phase Ib). Die Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil in denzulassungsrelevanten klinischen Studien.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung; unterbrechen Sie unverzüglich die Infusion undbeobachten Sie den Patienten hinsichtlich IRRs (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L04AG08.

Ocrelizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv gegen CD20-exprimierende B-Zellen gerichtet ist.

CD20 ist ein Zelloberflächenantigen, das auf Prä-B-Zellen, reifen B-Zellen und B-Gedächtniszellen,jedoch nicht auf lymphoiden Stammzellen und Plasmazellen exprimiert wird.

Auf welchen Wirkmechanismen der therapeutische Effekt von Ocrelizumab bei der MS beruht, istnoch nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass die Reduktion der Anzahl und

Funktion der CD20-exprimierenden B-Zellen, d. h. eine Immunmodulation, eine Rolle spielt. Nach der

Bindung an die Zelloberfläche depletiert Ocrelizumab selektiv CD20-exprimierende B-Zellen mittels

Antikörper-abhängiger zellulärer Phagozytose (ADCP, antibody-dependent cellular phagocytosis),

Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity),komplementabhängiger Zytotoxizität (CDC; complement-dependent cytotoxicity) und Apoptose. Die

Fähigkeit der B-Zellen-Rekonstitution und die vorbestehende humorale Immunität bleiben erhalten.

Des Weiteren werden die angeborene Immunität und die Anzahl der T-Zellen nicht beeinträchtigt.

Eine erwartete pharmakologische Wirkung von Ocrelizumab ist eine rasche Depletion von CD19+-B-

Zellen im Blut innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung (erster Messzeitpunkt). Die Depletionhielt im Verlauf der gesamten Behandlungsphase an. Die B-Zell-Zahl wird anhand von CD19ermittelt, da im Assay die Erkennung von CD20 in Gegenwart von Ocrelizumab beeinträchtigt wird.

In den Phase-III-Studien wiesen bis zu 5 % der Patienten zwischen jeder Anwendung von

Ocrelizumab mindestens zu einem Zeitpunkt eine B-Zell-Repletion auf (Wert > unterer Normalwert[LLN] oder Ausgangswert). Das Ausmaß und die Dauer der B-Zell-Depletion waren in den PPMS-und RMS-Studien konsistent.

Die längste Nachbeobachtungsdauer nach der letzten Infusion (Phase-II-Studie, WA21493, n = 51)weist darauf hin, dass die mediane Zeit bis zum Auftreten einer B-Zell-Repletion (Rückkehr zum

Ausgangswert oder LLN, je nachdem was zuerst erfolgte) 72 Wochen betrug (Bereich27 - 175 Wochen). Bei 90 % aller Patienten hatten sich die B-Zellen innerhalb von ca. 2,5 Jahren nachder letzten Infusion auf das Niveau des LLN oder des Ausgangswertes regeneriert.

Schubförmige Formen der Multiplen Sklerose (RMS)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrelizumab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden,double-dummy, aktiv kontrollierten klinischen Studien (WA21092 und WA21093) mit identischem

Design bei Patienten mit schubförmiger MS (gemäß den McDonald-Kriterien von 2010) undnachweisbarer Krankheitsaktivität (definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung) innerhalb derletzten 2 Jahre untersucht. Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika der Studienpopulationsind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Demographische und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsgruppenausgewogen. Die mit Ocrelizumab behandelten Patienten (Gruppe A) erhielten 600 mg alle 6 Monate(erste Dosis als 2 intravenöse Infusionen zu jeweils 300 mg im Abstand von 2 Wochen und

Folgedosen als intravenöse Einmalinfusionen von 600 mg). Patienten der Gruppe B erhielten

Interferon beta-1a in einer Dosierung von 44 Mikrogramm als subkutane Injektion 3-mal pro Woche.

Tabelle 3: Studiendesign, demographische und Ausgangscharakteristika

Studie 1 Studie 2

Studienbezeichnung WA21092 (OPERA I) WA21093 (OPERA II)(n = 821) (n = 835)

Studiendesign

Studienpopulation Patienten mit schubförmiger MS

Krankheitsgeschichte bei der Mindestens zwei Schübe innerhalb der letzten zwei Jahre oder

Voruntersuchung ein Schub innerhalb des letzten Jahres; EDSS* zwischen 0 und5,5 einschließlich

Studiendauer 2 Jahre

Behandlungsgruppen Gruppe A: Ocrelizumab 600 mg

Gruppe B: Interferon beta-1a, 44 Mikrogramm s.c. (IFN)

Ausgangscharakteristika Ocrelizumab IFN Ocrelizumab IFN600 mg 44 Mikro- 600 mg 44 Mikro-(n = 410) gramm (n = 417) gramm(n = 411) (n = 418)

Mittleres Alter (Jahre) 37,1 36,9 37,2 37,4

Altersbereich (Jahre) bei 18 - 56 18 - 55 18 - 55 18 - 55

Einschluss

Geschlechterverteilung 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0(% männlich/% weiblich)

Mittlere/Mediane 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84

Krankheitsdauer seit der

Diagnosestellung (Jahre)

DMT-naive Patienten (%)** 73,4 71,0 72,7 74,9

Mittlere Anzahl der Schübe im 1,31 1,33 1,32 1,34letzten Jahr

Anteil an Patienten mit Gd- 42,5 38,1 39,0 41,4aufnehmenden T1-Läsionen

Mittlerer EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,79

* Expanded Disability Status Scale

** Patienten, die in den 2 vorausgegangenen Jahren vor Randomisierung nicht mit einerkrankheitsmodifizierenden Therapie (DMT, disease-modifying therapy) behandelt wurden.

Wesentliche klinische und MRT-Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 und Abbildung 1zusammengefasst.

Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrelizumab im Vergleich zu Interferon beta-1a44 Mikrogramm subkutan die Schübe, die mittels MRT gemessene subklinische Krankheitsaktivitätund die Krankheitsprogression signifikant unterdrückt.

Tabelle 4: Wesentliche klinische und MRT-Endpunkte der Studien WA21092 und WA21093(RMS)

Studie 1: WA21092 Studie 2: WA21093(OPERA I) (OPERA II)

Endpunkte Ocrelizumab IFN IFN600 mg 44 Mikro- Ocrelizumab600 mg 44 Mikro-gramm gramm(n = 410) (n = 411) (n = 417) (n = 418)

Klinische Endpunkte

Jährliche Schubrate (ARR) (primärer

Endpunkt)8 0,156 0,292 0,155 0,290

Relative Reduktion 46 % (p < 0,0001) 47 % (p < 0,0001)

Anteil der Patienten mit 12-wöchiger bestätigter

Behinderungsprogression (Confirmed Disability 9,8 % Ocrelizumab vs. 15,2 % IFN

Progression = CDP)3

Risikoreduktion (gepoolte Analyse1) 40 % (p = 0,0006)7

Risikoreduktion (einzelne Studien2) 43 % (p = 0,0139)7 37 % (p = 0,0169)7

Anteil an Patienten mit 24-wöchiger bestätigter 7,6 % Ocrelizumab vs. 12,0 % IFN

Behinderungsprogression3

Risikoreduktion (gepoolte Analyse1) 40 % (p = 0,0025)7

Risikoreduktion (einzelne Studien2) 43 % (p = 0,0278)7 37 % (p = 0,0370)7

Anteil an Patienten mit mindestens 12-wöchigerbestätigter Verbesserung der Behinderung 20,7 % Ocrelizumab vs. 15,6 % IFN(Confirmed Disability Improvement = CDI)4

Relativer Anstieg (gepoolte Analyse1) 33 % (p = 0,0194)

Relativer Anstieg (einzelne Studien2) 61 % (p = 0,0106) 14 % (p = 0,4019)80,4 % 66,7 % 78,9 % 64,3 %

Anteil schubfreier Patienten nach 96 Wochen2(p < 0,0001) (p < 0,0001)

Anteil an Patienten ohne Hinweis auf

Krankheitsaktivität (No Evidence of Disease 48 % 29 % 48 % 25 %

Activity = NEDA)5

Relativer Anstieg2 64 % (p < 0,0001) 89 % (p < 0,0001)

MRT-Endpunkte

Mittlere Anzahl der Gd-aufnehmenden T1-

Läsionen gemäß MRT-Bildgebung 0,016 0,286 0,021 0,416

Relative Reduktion 94 % (p < 0,0001) 95 % (p < 0,0001)

Studie 1: WA21092 Studie 2: WA21093(OPERA I) (OPERA II)

Endpunkte Ocrelizumab IFN Ocrelizumab IFN600 mg 44 Mikro- 44 Mikro-gramm 600 mg gramm(n = 410) (n = 411) (n = 417) (n = 418)

Mittlere Anzahl der neu aufgetretenen und/odersich vergrößernden T2-hyperintensen Läsionen 0,323 1,413 0,325 1,904gemäß MRT-Bildgebung

Relative Reduktion 77 % (p < 0,0001) 83 % (p < 0,0001)

Prozentuale Veränderung des Hirnvolumensvon Woche 24 bis Woche 96 - 0,572 - 0,741 - 0,638 - 0,750

Relative Reduktion im Hirnvolumenverlust 22,8 % (p = 0,0042)6 14,9 % (p = 0,0900)1 Prospektiv gepoolte Daten aus Studien 1 und 22 Nicht konfirmatorische p-Wert-Analyse; nicht Teil der zuvor festgelegten Testhierarchie3 CDP definiert als: Anstieg von ≥ 1,0 Punkten im Expanded Disability Status Scale (EDSS) gegenüber dem

Ausgangswert (für Patienten mit einem Ausgangswert ≤ 5,5) oder von ≥ 0,5 Punkten gegenüber dem

Ausgangswert (für Patienten mit einem Ausgangswert > 5,5), Kaplan-Meier-Schätzer in Woche 964 Definiert als Rückgang von ≥ 1,0 Punkten in der EDSS-Skala gegenüber dem Ausgangswert (für Patienten miteinem Ausgangswert ≥ 2 und ≤ 5,5) oder von ≥ 0,5 Punkten gegenüber dem Ausgangswert (für Patienten miteinem Ausgangswert > 5,5). Patienten mit einem Ausgangswert < 2 wurden in die Analyse nicht eingeschlossen.5 NEDA definiert als: keine Anzeichen von Krankheitsaktivität gemessen anhand von im Prüfplan definierten

Schüben, der 12-wöchigen CDP und jeglicher MRT-Aktivität (Gd-aufnehmende T1-Läsionen oder neuaufgetretene oder sich vergrößernde T2-Läsionen) während der gesamten 96-wöchigen Behandlung.

Exploratives Ergebnis basierend auf der gesamten ITT-Population.6 Nicht konfirmatorischer p-Wert; hierarchisches Testverfahren wurde vor dem Erreichen des Endpunktesbeendet.7 Log-Rank-Test8 Bestätigte Schübe (begleitet durch klinisch relevante Änderung im EDSS).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Auftreten einer mindestens 12-wöchigenbestätigten Behinderungsprogression, mit dem ersten Ereignis einerneurologischen Verschlechterung während der doppelblinden Behandlungsphase(gepoolte WA21092- und WA21093-ITT-Population)*

*Zuvor festgelegte gepoolte Analyse von WA21092 und WA21093

Die Ergebnisse der vordefinierten, gepoolten Analysen der Zeit bis zu einer mindestens 12-wöchigen

CDP (40 % Risikoreduktion unter Ocrelizumab verglichen mit Interferon beta-1a [p = 0,0006])stimmten weitgehend mit den Ergebnissen der Analyse der mindestens 24-wöchigen CDP überein(40 % Risikoreduktion unter Ocrelizumab verglichen mit Interferon beta-1a [p = 0,0025]).

In die Studien wurden Patienten mit aktiver Erkrankung eingeschlossen. Hierbei handelte es sichsowohl um nicht mit einer aktiven Behandlungsoption vorbehandelte Patienten als auch umvorbehandelte Patienten mit unzureichendem Therapieansprechen, definiert durch klinischen Befundoder Bildgebung. Die Analyse von Patientenpopulationen mit verschiedenen Ausgangswerten der

Krankheitsaktivität, einschließlich aktiver und hochaktiver Erkrankung, zeigte, dass die Wirksamkeitvon Ocrelizumab hinsichtlich der jährlichen Schubrate und der 12-wöchigen CDP mit der

Gesamtpopulation übereinstimmte.

Primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrelizumab wurde ebenfalls in einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit primär progredienter MS(Studie WA25046) untersucht. Die Patienten befanden sich gemäß der Haupteinschlusskriterien ineinem frühen Krankheitsstadium, d. h. sie waren 18 bis einschließlich 55 Jahre alt, hatten zum

Zeitpunkt des Screenings einen EDSS von 3,0 bis 6,5 und eine Dauer der Erkrankung seit dem

Auftreten der ersten MS-Symptome von weniger als 10 Jahren (bei Patienten mit einem EDSS von≤ 5,0 beim Screening) oder von weniger als 15 Jahren (bei Patienten mit einem EDSS von > 5,0 beim

Screening). Hinsichtlich der Krankheitsaktivität können entzündungstypische Merkmale, selbst beiprogredienter MS, in der Bildgebung sichtbar sein (d. h. Gd-aufnehmende T1-Läsionen und/oderaktive [neue oder sich vergrößernde] T2-Läsionen). Der Nachweis einer Entzündungsaktivität soll beiallen Patienten mittels MRT erfolgen. Patienten über 55 Jahre wurden nicht in klinischen Studienuntersucht. Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika der Studienpopulation sind in

Tabelle 5 dargestellt.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich Demographie und der bei Studieneintrittvorliegenden Patientenmerkmale ausgewogen. Kraniale MRT-Aufnahmen zeigten die für eine

Entzündungsaktivität charakteristischen Läsionsmuster (Gd-aufnehmenden T1-Läsionen oder T2-

Läsionen).

Während der PPMS-Studie der Phase III erhielten die Patienten 600 mg Ocrelizumab alle 6 Monateüber den gesamten Behandlungszeitraum hinweg als zwei getrennte Infusionen von 300 mg im

Abstand von zwei Wochen. Die Infusionen von einmalig 600 mg bei RMS und 2 x 300 mg bei PPMSwiesen konsistente PK/PD-Profile auf. Die IRR-Profile pro Infusion waren bei den beiden

Anwendungsschemata ähnlich, unabhängig davon, ob eine einmalige Infusion von 600 mg erfolgteoder zwei Infusionen von 300 mg mit einem Abstand von zwei Wochen gegeben wurden (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.2), jedoch war die Gesamtanzahl der IRRs aufgrund der insgesamt größeren

Anzahl an Infusionen beim 2 x 300-mg-Schema höher. Um die Gesamtanzahl der Infusionen (und diedamit einhergehende Gabe von prophylaktischem Methylprednisolon und einem Antihistaminikum)und der damit verbundenen IRRs zu reduzieren, wird empfohlen, Ocrelizumab nach der Initialdosis als

Einmalinfusion von 600 mg anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 5: Studiendesign, demographische und Ausgangscharakteristika der Studie WA25046

Studienbezeichnung Studie WA25046 ORATORIO (n = 732)

Studiendesign

Studienpopulation Patienten mit primär progredienter Form der MS

Ereignisgesteuert (mindestens 120 Wochen und 253 CDP-

Ereignisse)

Studiendauer (Mediane Nachbeobachtungszeit: Ocrelizumab 3,0 Jahre,

Placebo 2,8 Jahre)

Krankheitsgeschichte bei der

Voruntersuchung Alter 18 - 55 Jahre, EDSS von 3,0 bis 6,5

Behandlungsgruppen Gruppe A: Ocrelizumab 600 mg

Gruppe B: Placebo, Randomisierung 2:1

Ausgangscharakteristika Ocrelizumab 600 mg (n = 488) Placebo (n = 244)

Mittleres Alter (Jahre) 44,7 44,4

Altersbereich (Jahre) bei

Einschluss 20 - 56 18 - 56

Geschlechterverteilung(% männlich/% weiblich) 51,4/48,6 49,2/50,8

Mittlere/Mediane

Krankheitsdauer seit der

Diagnosestellung der PPMS 2,9/1,6 2,8/1,3(Jahre)

Mittlerer EDSS 4,7 4,7

Die wesentlichen klinischen und MRT-Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 und Abbildung 2dargestellt.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Ocrelizumab im Vergleich zu Placebo die

Krankheitsprogression signifikant verzögert und die Abnahme der Gehgeschwindigkeit verringert.

Tabelle 6: Wesentliche klinische und MRT-Endpunkte der Studie WA25046 (PPMS)

Studie 3

WA25046 (Oratorio)

Ocrelizumab600 mg Placebo

Endpunkte(n = 488) (n = 244)

Klinische Endpunkte

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Anteil an Patienten mit 12-wöchiger bestätigter 30,2 % 34,0 %

Behinderungsprogression1 (primärer Endpunkt)

Risikoreduktion 24 %(p = 0,0321)

Anteil an Patienten mit 24-wöchiger bestätigter

Behinderungsprogression1 28,3 % 32,7 %

Risikoreduktion 25 %(p = 0,0365)

Prozentuale Veränderung des Timed 25-Foot Walkvom Studienbeginn bis Woche 120 38,9 55,1

Relative Reduktion der Progressionsrate der 29,4 %

Gehgeschwindigkeit (p = 0,0404)

MRT-Endpunkte

Prozentuale Veränderung des Volumens T2-hyperintenser Läsionen vom Studienbeginn bis -3,4 7,4

Woche 120(p < 0,0001)

Prozentuale Veränderung des Hirnvolumens von

Woche 24 bis Woche 120 -0,902 -1,093

Relative Reduktion des Hirnvolumenverlustes 17,5 %(p = 0,0206)1 Definiert als ein Anstieg des EDSS um ≥ 1,0 Punkte gegenüber dem Ausgangswert (für Patienten mit einem

Ausgangswert von ≤ 5,5) oder um ≥ 0,5 Punkte (für Patienten mit einem Ausgangswert von > 5,5); Kaplan-

Meier-Schätzer in Woche 120.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Auftreten einer mindestens 12-wöchigenbestätigten Behinderungsprogression, mit dem ersten Ereignis einerneurologischen Verschlechterung während der doppelblinden Behandlungsphase(WA25046-ITT-Population)*

* Alle in diese Analyse eingeschlossen Patienten wurden mindestens 120 Wochen nachbeobachtet. Die

Primäranalyse basiert auf allen aufgetretenen Ereignissen.

Eine vordefinierte, nicht-gepowerte Subgruppenanalyse des primären Endpunktes deutet darauf hin,dass der Behandlungserfolg bei jüngeren Patienten oder bei Patienten mit Gd-aufnehmenden T1-

Läsionen bei Studienbeginn größer ist als bei älteren Patienten oder bei Patienten ohne Gd-aufnehmende T1-Läsionen (≤ 45 Jahre: HR 0,64 [0,45; 0,92] und > 45 Jahre: HR 0,88 [0,62; 1,26];mit Gd-aufnehmenden T1-Läsionen bei Studienbeginn: HR 0,65 [0,40; 1,06] und ohne Gd-aufnehmende T1-Läsionen bei Studienbeginn: HR 0,84 [0,62; 1,13]).

Darüber hinaus deutet eine Post-hoc-Analyse darauf hin, dass der Behandlungseffekt bei jüngeren

Patienten mit Gd-aufnehmenden T1-Läsionen bei Studienbeginn besser ist (≤ 45 Jahre:

HR 0,52 [0,27; 1,00] und ≤ 46 Jahre [medianes Alter in der Studie WA25046]: HR 0,48 [0,25; 0,92]und < 51 Jahre: HR 0,53 [0,31; 0,89]).

In der verlängerten Kontrollperiode (extended controlled period, ECP), die eine doppelt verblindete

Behandlung und ca. 9 zusätzliche Monate kontrollierte Nachbeobachtung vor der Fortsetzung in der

Open-Label Extension (OLE) oder bis zum Abbruch der Studienbehandlung beinhaltet, wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt. Der Anteil der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten

Behinderungsprogression von EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP von EDSS ≥ 7,0; Zeit bis zur Rollstuhlpflicht)betrug 9,1 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 4,8 % in der Ocrelizumab-Gruppe in Woche 144,was zu einer 47%igen Risikoreduktion der Zeit bis zur Rollstuhlpflicht (HR 0,53, [0,31; 0,92])während der ECP führte. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren und Daten nach Entblindungeinschlossen, sollen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Substudie zu kürzerer Infusionsdauer

Die Sicherheit der kürzeren (2-stündigen) Infusion von Ocrelizumab wurde in einer prospektiven,multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Substudie (zur Studie MA30143[Ensemble]) mit parallelen Armen bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Skleroseuntersucht, die noch keine anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen erhalten hatten. Die erste

Dosis wurde als zwei Infusionen à 300 mg (insgesamt 600 mg) im Abstand von 14 Tagen gegeben.

Die Patienten wurden ab der zweiten Dosis (Dosen 2 bis 6) in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert.

Entweder kamen sie in die konventionelle Infusionsgruppe mit Ocrelizumab, die alle 24 Wochen die

Infusion über eine Dauer von etwa 3,5 Stunden erhielt, oder in die Gruppe mit der kürzeren

Infusionsdauer, die die Infusion von Ocrelizumab alle 24 Wochen über eine Dauer von etwa 2 Stundenerhielt. Die Randomisierung wurde nach Region und der Dosis, mit der die Patienten zuerstrandomisiert wurden, stratifiziert.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IRRs, die während oder innerhalb von24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion auftraten. Die Primäranalyse wurde durchgeführt,nachdem 580 Patienten randomisiert waren. Der Anteil der Patienten mit IRRs, die während oderinnerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion auftraten, betrug in der Gruppe mitder kürzeren Infusionsdauer 24,6 % im Vergleich zu 23,1 % in der konventionellen Infusionsgruppe.

Der stratifizierte Unterschied der Gruppen war ähnlich. Insgesamt war bei allen randomisierten Dosendie Mehrheit der IRRs leicht oder mäßig und nur zwei IRRs waren von schwerer Intensität, wobei injeder Gruppe eine schwere IRR auftrat. Es gab keine lebensbedrohlichen, tödlichen oderschwerwiegenden IRRs.

Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu verschiedenen

Zeitpunkten (bei Studienbeginn und alle 6 Monate nach der Anwendung während des gesamten

Studienverlaufs) auf Antikörper gegen das Arzneimittel (anti-drug dntibodies, ADAs) hin getestet. 12von 1 311 Patienten (~ 1 %), die mit Ocrelizumab behandelt wurden, wurden positiv auftherapiebedingte ADAs getestet, und 2 von diesen 12 Patienten wurden positiv auf neutralisierende

Antikörper getestet. Die Auswirkung der therapiebedingten ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeitkann aufgrund der niedrigen Inzidenz der mit Ocrelizumab im Zusammenhang stehenden ADAs nichtbeurteilt werden.

In einer randomisierten offenen Studie mit RMS-Patienten (n = 102) betrug der Prozentsatz der

Patienten mit positiver Antwort auf eine Tetanusimpfung in Woche 8 nach der Impfung in der

Ocrelizumab-Gruppe 23,9 %, verglichen mit 54,5 % in der Kontrollgruppe (keinekrankheitsmodifizierende Therapie oder Therapie mit Interferon-beta). Das geometrische Mittel derspezifischen Antikörpertiter gegen das Tetanustoxoid in Woche 8 betrug 3,74 IE/ml bzw. 9,81 IE/ml.

Eine positive Antwort auf ≥ 5 Serotypen bei 23-valentem Pneumokokken-Polysaccharid-Vakzin(23-PPV) lag in Woche 4 nach der Impfung bei 71,6 % der Patienten in der Ocrelizumab-Gruppe undbei 100 % der Patienten in der Kontrollgruppe vor. Bei Patienten, die mit Ocrelizumab behandeltwurden, führte eine Booster-Impfung (13-PCV) 4 Wochen nach der 23-PPV-Impfung nicht zu einermerklichen Verbesserung der Antwort auf 12 der mit 23-PPV gemeinsamen Serotypen. Seroprotektive

Titer gegen fünf Influenza-Stämme hatten vor der Impfung 20,0 % - 60,0 % der mit Ocrelizumabbehandelten Patienten bzw. 16,7 % - 43,8 % der Patienten der Kontrollgruppe und in Woche 4 nachder Impfung 55,6 % - 80,0 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten bzw. 75,0 % - 97,0 % der

Patienten der Kontrollgruppe. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ocrevus eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung von Multipler Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Ocrelizumab wurde in den MS-Studien mittels eines Zwei-Kompartiment-

Modells, bestehend aus einer zeitabhängigen Clearance und PK-Parametern, die für einenmonoklonalen IgG1-Antikörper typisch sind, beschrieben.

Die Gesamtexposition (area under the curve [AUC] über die 24-wöchigen Dosierungsintervalle) warbei der Dosierung von 2 x 300 mg in der PPMS-Studie und bei der Dosierung von 1 x 600 mg in den

RMS-Studien identisch, was zu erwarten war, da identische Dosen angewendet wurden. Die areaunder the curve (AUCτ) betrug nach der 4. Gabe von 600 mg Ocrelizumab 3 510 μg/ml · Tag und diemittlere maximale Konzentration (Cmax) lag bei 212 μg/ml (RMS; 600-mg-Infusion) und 141 μg/ml(PPMS; 300-mg-Infusionen).

Ocrelizumab wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens betrug 2,78 l. Dasperiphere Verteilungsvolumen und die Interkompartiment-Clearance wurden auf 2,68 l bzw.0,294 l/Tag geschätzt.

Der Metabolismus von Ocrelizumab wurde nicht direkt untersucht, da Antikörper durch Abbau in

Peptide und Aminosäuren vorwiegend über den katabolischen Stoffwechsel ausgeschieden werden.

Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/Tag und die initiale zeitabhängige Clearance, deren

Halbwertszeit 33 Wochen betrug, auf 0,0489 l/Tag geschätzt. Die terminale Halbwertszeit von

Ocrelizumab betrug 26 Tage.

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrelizumab bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren wurden keine Studien durchgeführt.

Bei Patienten ≥ 55 Jahren wurden aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung (siehe Abschnitt 4.2)keine speziellen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Es wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Bei diesen wurde keine

Veränderung der Pharmakokinetik von Ocrelizumab beobachtet. Für Patienten mit mittelschwereroder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Informationen zur Pharmakokinetik vor.

Es wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Bei diesen wurde keine

Veränderung der Pharmakokinetik beobachtet. Für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer

Leberfunktionsstörung liegen keine Informationen zur Pharmakokinetik vor.

Nicht-klinische Daten, die auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizitätnach wiederholter Verabreichung und zur embryo-fetalen Entwicklung basieren, lassen keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Weder Karzinogenitäts- noch Mutagenitätsstudienmit Ocrelizumab wurden durchgeführt.

In zwei prä- und postnatalen Entwicklungsstudien an Cynomolgus-Affen traten unter Gabe von

Ocrelizumab vom 20. Trächtigkeitstag bis mindestens zur Geburt Glomerulopathie, lymphoide

Follikelbildung im Knochenmark, lymphoplasmozytische Nierenentzündung und ein vermindertestestikuläres Gewicht bei Neugeborenen auf. Die in diesen Studien verabreichten maternalen Dosenführten zu maximalen mittleren Serumkonzentrationen (Cmax), die das 4,5- bis 21-Fache der

Konzentrationen, die im klinischen Setting erwartet werden, betrugen.

Es wurden fünf letale Fälle bei Neugeborenen beobachtet. Ein Fall war auf eine frühgeburtsbedingte

Schwäche mit opportunistischer bakterieller Infektion zurückzuführen und ein Fall erfolgte aufgrundeiner infektiösen Meningoenzephalitis (mit Kleinhirnbeteiligung) des Neugeborenen, die auf eineraktiven bakteriellen Infektion (Mastitis) des Muttertieres beruhte. Bei drei weiteren Fällen lagen

Anzeichen von Gelbsucht und Leberschäden vor, bei denen eine virale Ätiologie vermutet wird,möglicherweise ein Polyomavirus. Der Verlauf dieser fünf bestätigten oder vermuteten Infektionenkönnte potentiell von einer B-Zell-Depletion beeinflusst worden sein. Bei neugeborenen Nachkommenvon mit Ocrelizumab behandelten Weibchen wurde während der postnatalen Phase eine B-Zell-

Depletion nachgewiesen.

Natriumacetat-Trihydrat (E 262)

Essigsäure 99 %

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den unter Abschnitt 6.6aufgeführten, gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre

Verdünnte Lösung zur intravenösen Infusion

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C undanschließend für 8 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die zubereitete Infusion unmittelbar verwendet werden. Falls die

Lösung nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen nach

Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und sollen im Normalfall 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C

und anschließend 8 Stunden bei Raumtemperatur nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnungwurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Kann eine intravenöse Infusion nicht am selben Tag beendet werden, ist die restliche Lösung zuentsorgen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (farbloses Glas, Typ I).

Packungsgröße: 1 oder 2 Durchstechflaschen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen inden Verkehr gebracht.

Das Arzneimittel soll von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitetwerden. Durchstechflasche nicht schütteln. Für die Zubereitung der verdünnten Infusionslösung sindeine sterile Nadel und eine sterile Spritze zu verwenden.

Das Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Wenden Sie das Konzentrat nicht an, wenn es verfärbt ist oder einzelne Fremdpartikel enthält (siehe

Abschnitt 3).

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung verdünnt werden. Lösungen zur intravenösen Anwendungsind durch Verdünnung des Konzentrats in einem Infusionsbeutel mit isotonischer Natriumchlorid(9 mg/ml, 0,9 %) Infusionslösung (300 mg/250 ml oder 600 mg/500 ml) zu einer endgültigen

Ocrelizumab-Konzentration von ca. 1,2 mg/ml zuzubereiten.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen diesem Arzneimittel und Polyvinylchlorid(PVC)- oder

Polyolefin(PO)-Beuteln und intravenösen Infusions-Sets beobachtet.

Die verdünnte Infusionslösung muss unter Verwendung eines Infusionssets mit einem 0,2- oder 0,22-

Mikron-In-line-Filter verabreicht werden.

Vor Beginn der intravenösen Infusion soll der Inhalt des Infusionsbeutels Raumtemperatur erreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/17/1231/001

EU/1/17/1231/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung: 21. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.