OCALIVA 10mg tablets merkblatt medikamente

Ocaliva 5 mg Filmtabletten

Ocaliva 10 mg Filmtabletten

Ocaliva 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Obeticholsäure.

Ocaliva 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Obeticholsäure.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Ocaliva 5 mg Filmtabletten

Gelbe, 8 mm große runde Tablette mit der Prägung 'INT“ auf der einen Seite und '5“ auf der anderen

Seite.

Ocaliva 10 mg Filmtabletten

Gelbe, 8 mm × 7 mm große dreieckige Tablette mit der Prägung 'INT“ auf der einen Seite und '10“auf der anderen Seite.

Ocaliva wird angewendet für die Behandlung der primären biliären Cholangitis (PBC) in Verbindungmit Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf UDCA ansprechen, oderals Monotherapie bei Erwachsenen, die UDCA nicht tolerieren können.

Vor dem Beginn der Behandlung mit Obeticholsäure muss der Leberstatus des Patienten bekannt sein.

Vor dem Beginn der Behandlung muss abgeklärt werden, ob der Patient an einer dekompensierten

Zirrhose (einschließlich Child-Pugh-Klassifikation B oder C) leidet oder ob ein früheres

Dekompensationsereignis vorlag, da Obeticholsäure bei diesen Patienten kontraindiziert ist (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Anfangsdosis von Obeticholsäure beträgt während der ersten 6 Monate einmal täglich 5 mg.

Nach den ersten 6 Monaten kann bei Patienten, bei denen keine angemessene Verringerung deralkalischen Phosphatase (ALP) und/oder des Gesamtbilirubins erreicht werden konnte und die

Obeticholsäure vertragen, auf eine maximale Dosis von einmal täglich 10 mg erhöht werden.

Eine Dosisanpassung der gleichzeitig angewendeten UDCA ist bei Obeticholsäure erhaltenden

Patienten nicht erforderlich.

Management und Dosisanpassung bei starkem Pruritus

Die Behandlungsstrategien umfassen den Zusatz von Gallensäure bindenden Harzen oder

Antihistaminika.

Bei Patienten mit schwerer Unverträglichkeit aufgrund von Pruritus sind eine oder mehrere derfolgenden Maßnahmen zu erwägen:

* Die Obeticholsäure-Dosis darf reduziert werden auf:

▪ 5 mg jeden zweiten Tag bei Patienten, die 5 mg einmal täglich nicht tolerieren können▪ 5 mg einmal täglich bei Patienten, die 10 mg einmal täglich nicht tolerieren können

* Die Obeticholsäure-Dosierung darf für bis zu 2 Wochen lang vorübergehend ausgesetzt undanschließend mit einer reduzierten Dosierung wieder eingeleitet werden.

* Die Dosis darf um ein optimales Ansprechen zu erzielen, je nach Verträglichkeit, auf 10 mgeinmal täglich erhöht werden.

Ein Abbruch der Behandlung mit Obeticholsäure darf bei Patienten, die weiterhin unter anhaltendem,nicht tolerierbarem Pruritus leiden, erwogen werden.

Gallensäure bindende Harze

Bei Patienten, die Gallensäure bindende Harze einnehmen, sollte Obeticholsäure mindestens4 bis 6 Stunden vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure bindenden Harzesgegeben werden bzw. in möglichst großem Abstand dazu (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte die versäumte Dosis übersprungen und der normale Zeitplanfür die folgende Dosis fortgesetzt werden. Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden, umdie versäumte Dosis nachzuholen.

Obeticholsäure ist bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (z. B. Child-Pugh-Klassifikation Boder C) oder einem früheren Dekompensationsereignis kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Ältere Personen (≥ 65 Jahre)

Bisher liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten vor. Bei älteren Patienten ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Behandlung der PBC bei Kindern und Jugendlichen mit Obeticholsäure ist nicht relevant.

Die Tablette ist oral, zu oder unabhängig von Mahlzeiten, einzunehmen.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Patienten mit dekompensierter Zirrhose (z. B. Child-Pugh-Klassifikation B oder C) oder einemfrüheren Dekompensationsereignis (siehe Abschnitt 4.4).

* Patienten mit vollständigem Gallengangsverschluss.

Hepatische unerwünschte Ereignisse

Bei PBC-Patienten mit kompensierter oder dekompensierter Zirrhose wurde unter Obeticholsäure-

Behandlung über Leberversagen berichtet, dass manchmal tödlich verlief oder zu einer

Lebertransplantation führte.

Einige dieser Fälle traten bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose auf, wenn sie mit einer höherenals der für diese Patientengruppe empfohlenen Dosis behandelt wurden; es wurden jedoch weiterhin

Fälle von hepatischer Dekompensation und Leberversagen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhosegemeldet, selbst wenn diese die empfohlene Dosis erhielten.

Bei Patienten, die Obeticholsäure einnehmen, wurden erhöhte Konzentrationen an

Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) festgestellt. Außerdem wurdenklinische Anzeichen und Symptome einer hepatischen Dekompensation festgestellt. Diese Ereignissetraten teilweise bereits im ersten Behandlungsmonat auf. Hepatische unerwünschte Ereignisse wurdenprimär bei Dosen festgestellt, die über der maximalen empfohlenen Dosis von einmal täglich 10 mglagen (siehe Abschnitt 4.9).

Alle Patienten müssen routinemäßig mit Hilfe von Labortests und klinischen Bewertungen hinsichtlicheines Fortschreitens der PBC, einschließlich hepatischer Nebenwirkungen überwacht werden, um zubestimmen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Obeticholsäure notwendig ist. Patienten mit einemerhöhten Risiko für eine hepatische Dekompensation, einschließlich derjenigen mit erhöhten

Bilirubinwerten, Anzeichen einer portalen Hypertonie (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen,persistierende Thrombozytopenie), gleichzeitiger Lebererkrankung (z. B. Autoimmunhepatitis,alkoholbedingte Lebererkrankung) und/oder mit schweren Begleiterkrankungen müssen engmaschigerüberwacht werden, um zu bestimmen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Obeticholsäure notwendigist.

Die Behandlung mit Obeticholsäure muss bei Patienten mit labortechnischen oder klinischen

Anzeichen einer hepatischen Dekompensation (z. B. Aszites, Ikterus, Varizenblutungen, hepatische

Enzephalopathie), einschließlich einer Progression in die Child-Pugh-Klassifikation B oder C,dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Behandlung mit Obeticholsäure muss bei schweren Begleiterkrankungen oder bei Patienten, beidenen klinisch signifikante hepatische Nebenwirkungen auftreten, unterbrochen werden und die

Leberfunktion des Patienten muss überwacht werden. Nach deren Abklingen und wenn es keinelabortechnischen oder klinischen Anzeichen für eine hepatische Dekompensation gibt, müssen diepotenziellen Risiken und der potenzielle Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit

Obeticholsäure abgewogen werden.

Starker Pruritus

Starker Pruritus wurde bei 23 % der Patienten im mit Obeticholsäure 10 mg behandelten Armgemeldet, bei 19 % der Patienten im Obeticholsäure-Titrierungsarm und bei 7 % der Patienten in den

Placebo-Armen. Die mittlere Zeitdauer bis zum Einsetzen von starkem Pruritus betrug 11, 158 bzw.75 Tage bei Patienten der Arme Obeticholsäure 10 mg, Obeticholsäure-Titrierung und Placebo. Die

Behandlungsstrategien umfassen den Zusatz von Gallensäure bindenden Harzen oder Antihistaminika,

Dosisreduzierung, reduzierte Dosishäufigkeit und/oder vorübergehendes Aussetzen der Dosis (siehedie Abschnitte 4.2 und 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Obeticholsäure

Gallensäure bindende Harze

Gallensäure bindende Harze, wie Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam, adsorbieren undreduzieren die Gallensäureabsorption und können die Wirksamkeit von Obeticholsäure reduzieren. Beigleichzeitiger Verabreichung von Gallensäure bindenden Harzen hat die Einnahme der Obeticholsäuremindestens 4 bis 6 Stunden vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure bindenden

Harzes zu erfolgen bzw. in möglichst großem Abstand dazu.

Wirkung von Obeticholsäure auf andere Arzneimittel

Die International Normalised Ratio (INR) ist nach der gemeinsamen Verabreichung von Warfarin und

Obeticholsäure reduziert. Bei gemeinsamer Verabreichung von Obeticholsäure und Warfarin sollte der

INR-Wert überwacht werden und die Warfarin-Dosis bei Bedarf so angepasst werden, dass der

INR-Zielbereich gewahrt bleibt.

Wechselwirkungen mit CYP1A2-Substraten mit geringer therapeutischer Breite

Obeticholsäure kann die Exposition gegenüber gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln erhöhen, beidenen es sich um CYP1A2-Substrate handelt. Bei CYP1A2-Substraten mit geringer therapeutischer

Breite (z. B. Theophyllin und Tizanidin) wird eine Therapieüberwachung empfohlen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Obeticholsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezugauf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll eine Anwendungvon Ocaliva während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Obeticholsäure in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ausgehend vontierexperimentellen Studien und der beabsichtigten Pharmakologie wird nicht erwartet, dass

Obeticholsäure das Stillen oder das Wachstum oder die Entwicklung eines gestillten Kindesbeeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das

Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Ocaliva unterbrochen werden soll/auf die

Behandlung mit Ocaliva zu verzichten ist. Dabei muss sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind alsauch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine

Hinweise auf direkte oder indirekte Auswirkungen in Bezug auf Fertilität oder Reproduktion (siehe

Abschnitt 5.3).

Ocaliva hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Pruritus (63 %) und Müdigkeit (Fatigue)(22 %). Die häufigste zu einem Abbruch führende Nebenwirkung war Pruritus. Die meisten Fälle von

Pruritus traten im ersten Behandlungsmonat auf und zeigten bei Fortsetzung der Dosierung im Verlaufder Zeit eine Tendenz zum Abklingen.

Die für Obeticholsäure gemeldeten Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle nach MedDRA-

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 1. Häufigkeit von Nebenwirkungen bei PBC-Patienten

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Endokrine Erkrankungen Schilddrüsenfunktionsstörung

Erkrankungen des Schwindel

Nervensystems

Herzerkrankungen Herzklopfen

Erkrankungen der Atemwege, Schmerzen im Mund- unddes Brustraums und Rachenraum

Mediastinums

Erkrankungen des Schmerzen und Verstopfung

Gastrointestinaltrakts Beschwerden im

Abdomen

Leber- und Leberversagen,

Gallenerkrankungen Bilirubin im

Blut erhöht,

Ikterus,

Leberzirrhose

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und Pruritus Ekzem, Hautausschlagdes Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Gelenkschmerz

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Müdigkeit Peripheres Ödem, Fieberund Beschwerden am

Verabreichungsort

Zu einem Abbruch der Behandlung führende Nebenwirkungen betrugen 1 % (Pruritus) im

Obeticholsäure-Titrierungsarm und 11 % (Pruritus und Müdigkeit) im Obeticholsäure-10-mg-Arm.

Bei der Aufnahme in die Phase-III-Studie wiesen circa 60 % der Patienten in der Vorgeschichte

Pruritus auf. Behandlungsbezogener Pruritus begann in der Regel innerhalb des erstens Monats nach

Im Vergleich zu Patienten, deren Anfangsdosis im Obeticholsäure-10-mg-Arm einmal täglich 10 mgbetrug, zeigten Patienten im Obeticholsäure-Titrierungsarm eine niedrigere Pruritus-Inzidenz (70 %bzw. 56 %) sowie eine niedrigere Häufigkeit von Abbrüchen infolge von Pruritus (10 % bzw. 1 %).

Die Prozentsätze der Patienten, bei denen Interventionen erforderlich waren (d. h. Dosisanpassungen,

Aussetzen der Behandlung oder Einleitung einer Behandlung mit Antihistaminika oder Gallensäurebindenden Harzen) betrugen 41 % im Obeticholsäure-10-mg-Arm, 34 % bei der Obeticholsäure-

Titrierungsgruppe und 19 % bei der Placebo-Gruppe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die bisher höchste Obeticholsäure-Exposition einer Einzeldosis bei gesunden Freiwilligen betrug500 mg. Wiederholte Dosen von 250 mg wurden an 12 aufeinander folgenden Tagen gegeben, und beimanchen Patienten kam es zu Pruritus und reversibler Erhöhung der Transaminase-Leberwerte. Inklinischen Studien zeigten PBC-Patienten, die einmal täglich 25 mg Obeticholsäure (das 2,5-Fache derhöchsten empfohlenen Dosis) oder einmal täglich 50 mg (das 5-Fache der höchsten empfohlenen

Dosis) erhielten, eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz hepatischer Nebenwirkungen (z. B.

Aszites, Aufflackern von primärer biliärer Cholangitis, neu einsetzende Gelbsucht) sowie erhöhte

Transaminase- und Bilirubin-Werte (bis zum mehr als 3-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs[upper limit of normal, ULN]) gemeldet. Im Falle einer Überdosierung sind die Patienten sorgsam zuüberwachen und unterstützend zu versorgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, Gallensäuren und Derivate, ATC-

Code: A05AA04

Obeticholsäure ist ein selektiver und potenter Agonist für den Farnesoid X-Rezeptor (FXR), ein

Kernrezeptor, der in hohen Konzentrationen in Leber und Darm exprimiert wird. Man nimmt an, dass

FXR ein wichtiger Regulator für Gallensäure-, Entzündungs-, Fibrose- und Stoffwechsel-Wege ist.

Die FXR-Aktivierung senkt die intrazellulären Hepatozytenkonzentrationen der Gallensäuren durch

Unterdrückung der de-novo-Synthese aus Cholesterin sowie durch Erhöhung des Transports von

Gallensäuren aus den Hepatozyten. Diese Mechanismen begrenzen die Gesamtgröße deszirkulierenden Gallensäure-Pools und fördern gleichzeitig die Cholerese, wodurch die Leberexpositiongegenüber Gallensäuren reduziert wird.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-monatige Parallelgruppen-Studie der

Phase III (POISE) beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit von Obeticholsäure bei 216 Patienten mit

PBC, die mindestens 12 Monate lang UDCA einnahmen (stabile Dosis über ≥ 3 Monate hinweg) bzw.die UDCA nicht tolerieren konnten und UDCA über ≥ 3 Monate hinweg nicht erhielten. Die Patientenwurden in die Studie aufgenommen, wenn die Konzentration an alkalischer Phosphatase(ALP) ≥ 1,67 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN) betrug und/oder wenn der Gesamtbilirubin-

Wert > 1 × ULN, jedoch < 2 × ULN betrug. Die Patienten erhielten nach Randomisierung (1:1:1)einmal täglich ein Placebo, 10 mg Obeticholsäure oder eine Obeticholsäure-Titrierung (5 mg, titriertauf 10 mg nach 6 Monaten, je nach dem Ansprechen/der Verträglichkeit der Behandlung). Die

Mehrheit (93 %) der Patienten erhielt eine mit UDCA kombinierte Behandlung, und eine kleine

Anzahl von Patienten (7 %), die UDCA nicht tolerieren konnten, erhielt ein Placebo, Obeticholsäure(10 mg) oder eine Obeticholsäure-Titrierung (5 mg bis 10 mg) als Monotherapie. Die ALP- und

Gesamtbilirubin-Werte wurden als kategoriale Variablen zum primären kombinierten Endpunkt sowieals kontinuierliche Variablen im Verlauf der Zeit beurteilt.

Die Studienpopulation war überwiegend weiblich (91 %) und weiß (94 %). Das mittlere Alter betrug56 Jahre, und die Mehrheit der Patienten war weniger als 65 Jahre alt. Die mittleren Baseline-ALP-

Werte reichten von 316 E/l bis 327 E/l. Die mittleren Baseline-Gesamtbilirubin-Werte reichten überdie Behandlungsarme hinweg von 10 μmol/l bis 12 μmol/l, wobei 92 % der Patienten innerhalb des

Normalbereichs lagen.

Die Behandlung mit 10 mg Obeticholsäure oder einer Obeticholsäure-Titrierung (5 mg bis 10 mg)resultierte in klinisch und statistisch signifikanten Zunahmen (p < 0,0001) im Vergleich zum Placebobei der Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt zu allen Studienzeitpunktenerreichten (siehe Tabelle 2). Das Ansprechen erfolgte teilweise bereits nach 2 Wochen und wardosisabhängig (5 mg Obeticholsäure im Vergleich zu 10 mg nach 6 Monaten, p = 0,0358).

Tabelle 2. Prozentsatz der PBC-Patienten, die den primären kombinierten Endpunkta zum6-Monate- und zum 12-Monate-Zeitpunkt erreichten (mit oder ohne UDCA)b

Obeticholsäure Obeticholsäure-10 mgc Titrierungc Placebo(N = 73) (N = 70) (N = 73)

Monat 6

Responder, n (%) 37 (51) 24 (34) 5 (7)

Entsprechendes 95 %-KI 39 %, 62 % 23 %, 45 % 1 %, 13 %

Obeticholsäure Obeticholsäure-10 mgc Titrierungc Placebo(N = 73) (N = 70) (N = 73)p-Wertd < 0,0001 < 0,0001 NZ

Monat 12

Responder, n (%) 35 (48) 32 (46) 7 (10)

Entsprechendes 95 %-KI 36 %, 60 % 34 %, 58 % 4 %, 19 %p-Wertd < 0,0001 < 0,0001 NA

Komponenten des primären Endpunktse

ALP-Wert von weniger alsdem 1,67-Fachen des 40 (55) 33 (47) 12 (16)

ULN, n (%)

Reduzierung des ALP-

Werts um mindestens 57 (78) 54 (77) 21 (29)15 %, n (%)

Gesamtbilirubin von ≤ 1 ×

ULNf, n (%) 60 (82) 62 (89) 57 (78)a Prozentsatz der Patienten, bei denen ein Ansprechen erfolgte, definiert als ALP-Wert von weniger als dem1,67-Fachen des ULN, Gesamtbilirubin-Wert im Normalbereich und Reduzierung des ALP-Werts ummindestens 15 %. Fehlende Werte galten als Nichtansprechen. Die Berechnung der 95 %-Konfidenzintervalle(KI) erfolgte anhand des exakten Tests nach Fisher.b Bei dieser Studie hatten 16 Patienten (7 %) eine Unverträglichkeit und erhielten kein UDCA als gleichzeitigangewendetes Arzneimittel: 6 Patienten (8 %) im Obeticholsäure-10-mg-Arm, 5 Patienten (7 %) im

Obeticholsäure-Titrierungsarm und 5 Patienten (7 %) im Placebo-Arm.c Die Patienten erhielten nach Randomisierung (1:1:1) einmal täglich 10 mg Obeticholsäure über die gesamten12 Monate der Studie hinweg oder eine Obeticholsäure-Titrierung (einmal täglich 5 mg während der ersten6 Monate, mit der Möglichkeit einer Steigerung auf einmal täglich 10 mg während der letzten 6 Monate, wennder Patient Obeticholsäure tolerierte, aber ALP-Werte von mindestens dem 1,67-Fachen der ULN und/oder

Gesamtbilirubin-Werte über der ULN oder eine ALP-Reduzierung von weniger als 15 % hatte) oder Placebo.d Obeticholsäure-Titrierung und Obeticholsäure 10 mg im Vergleich zu Placebo. P-Werte werden anhand des

Cochran-Mantel-Haenszel General Association-Tests mit Stratifizierung nach UDCA-Intoleranz und ALP-

Werten vor der Behandlung von mehr als dem 3-Fachen der ULN und/oder AST-Werten von mehr als dem 2-

Fachen der ULN und/oder Gesamtbilirubin von mehr als der ULN erhalten.e Die Berechnung der Ansprechraten erfolgte auf der Grundlage der Fallbeobachtungsanalyse (d. h., [n =beobachteter Responder]/[N = Intention to Treat [ITT]-Kollektiv]); Prozentsätze der Patienten mit Monat-12-

Werten betragen 86 %, 91 % bzw. 96 % für die Arme Obeticholsäure 10 mg, Obeticholsäure-Titrierung bzw.

Placebo.f Der mittlere Gesamtbilirubin-Wert zum Baseline-Zeitpunkt betrug 0,65 mg/dl und lag bei 92 % deraufgenommenen Patienten innerhalb des Normalbereichs (d. h. ≤ ULN).

Mittlere Reduzierung des ALP-Werts

Mittlere Reduzierungen des ALP-Werts wurden teilweise bereits zum Woche 2-Zeitpunkt beobachtetund hielten bei Patienten, die über die gesamten 12 Monate hinweg mit derselben Dosis behandeltwurden, bis über den Monat 12-Zeitpunkt hinaus an. Bei Patienten im Obeticholsäure-Titrierungsarm,deren Obeticholsäure-Dosis von einmal täglich 5 mg auf einmal täglich 10 mg erhöht wurde, zeigtensich bei der Mehrheit der Patienten zum Monat 12-Zeitpunkt weitere Reduzierungen des ALP-Werts.

Mittlere Reduzierung des Gamma-Glutamyltransferase-Werts (GGT)

Die mittlere Reduzierung (95 %-KI) des GGT-Werts betrug 178 (137, 219) E/l beim 10 mg

Obeticholsäure-Arm, 138 (102, 174) E/l beim Obeticholsäure-Titrierungsarm und 8 (−32, 48) E/l beim

Placebo-Arm.

Monotherapie51 PBC-Patienten mit Baseline-ALP-Werten von ≥ 1,67 × ULN und/oder Gesamtbilirubin-Wertenüber der ULN wurden im Hinblick auf biochemisches Ansprechen auf die Obeticholsäure-

Monotherapie beurteilt (24 Patienten erhielten einmal täglich 10 mg Obeticholsäure und 27 Patientenerhielten Placebo); dies erfolgte im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten der randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten 12-monatigen Phase-III-Studie (POISE) und einerrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3-monatigen Studie. Zum Monat 3-Zeitpunktwar bei 9 (38 %) der mit Obeticholsäure behandelten Patienten ein Ansprechen auf den kombinierten

Endpunkt erreicht, im Vergleich zu 1 (4 %) mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere (95 %-KI)

Reduzierung des ALP-Werts bei den mit Obeticholsäure behandelten Patienten betrug 246 (165,327) E/l im Vergleich zu einem Anstieg von 17 (−7, 42) E/l bei den mit Placebo behandelten

Patienten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ocaliva eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in PBC gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Obeticholsäure wird mit Plasma-Spitzenkonzentrationen (Cmax) nach einer medianen Zeitdauer (tmax)von circa 2 Stunden resorbiert. Die gemeinsame Verabreichung mit Mahlzeiten ändert das Ausmaß der

Resorption von Obeticholsäure nicht.

Die Plasmaproteinbindung von Obeticholsäure und deren Konjugaten beim Menschen beträgt mehr als99 %. Das Verteilungsvolumen von Obeticholsäure beträgt 618 l. Die Verteilungsvolumen von Glyko-und Tauro-Obeticholsäure wurden noch nicht ermittelt.

Obeticholsäure wird in der Leber mit Glycin oder Taurin konjugiert und in die Galle ausgeschieden.

Diese Glycin- und Taurin-Konjugate von Obeticholsäure werden im Dünndarm resorbiert, was eineenterohepatische Rezirkulation zur Folge hat. Die Konjugate können im Ileum und im Kolon von

Darmbakterien dekonjugiert werden, was zur Umwandlung in Obeticholsäure führt, die erneutresorbiert oder im Stuhl, dem Hauptausscheidungsweg, ausgeschieden werden kann.

Nach täglicher Verabreichung von Obeticholsäure kam es zu einer Akkumulation der Glycin- und

Taurin-Konjugate der Obeticholsäure, die in vitro ähnliche pharmakologische Aktivität zeigen, wie die

Muttersubstanz. Die Metabolit-Muttersubstanz-Verhältnisse der Glycin- und Taurin-Konjugate von

Obeticholsäure betrugen nach täglicher Verabreichung 13,8 bzw. 12,3. Es wird ein weiterer, dritter,

Obeticholsäure-Metabolit, 3-Glukuronid, gebildet, dessen pharmakologische Aktivität jedoch alsminimal angesehen wird.

Nach Verabreichung von radioaktiv markierter Obeticholsäure werden mehr als 87 % im Stuhlausgeschieden. Die Harnausscheidung beträgt weniger als 3 %.

Dosis/Zeit-Proportionalität

Nach Mehrfachgabe von Dosen mit einmal täglich 5, 10 und 25 mg über 14 Tage hinweg erhöhte sichdie systemische Obeticholsäure-Exposition proportional zur Dosis. Glyko- und Tauro-Obeticholsäure-und Gesamt-Obeticholsäure-Expositionen nehmen mehr als proportional mit der Dosis zu.

Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu älteren Patienten (≥ 65 Jahre) vor. Die Analyseder Populationspharmakokinetik anhand der Daten von bis zu 65 Jahre alten Patienten wies darauf hin,dass das Alter die Obeticholsäure-Clearance aus dem Kreislauf voraussichtlich nicht signifikantbeeinflusst.

Bei Patienten unter 18 Jahren wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Obeticholsäuredurchgeführt.

Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte, dass das Geschlecht die

Obeticholsäure-Pharmakokinetik nicht beeinflusst.

Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte, dass kein Einfluss der Ethnie auf die

Obeticholsäure-Pharmakokinetik zu erwarten ist.

In einer speziellen pharmakokinetischen Einzeldosis-Studie mit 25 mg Obeticholsäure war die

Plasmaexposition gegenüber Obeticholsäure und dessen Konjugaten bei Probanden mit leichter(Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR ≥ 60 und < 90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer(MDRD eGFR ≥ 30 und < 60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (MDRD eGFR ≥ 15 und< 30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler

Nierenfunktion um etwa das 1,4- bis 1,6-fache erhöht. Dieser geringfügige Anstieg wird nicht alsklinisch bedeutsam erachtet.

Obeticholsäure wird in der Leber und im Darm metabolisiert. Die systemische Exposition von

Obeticholsäure, deren aktiven Konjugaten und endogenen Gallensäuren ist bei Patienten mit mäßigschweren und schweren Leberfunktionsstörungen (entsprechend Child-Pugh-Klassifikation B und C)im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Die Auswirkungen einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A) auf die

Pharmakokinetik von Obeticholsäure waren vernachlässigbar, sodass bei Patienten mit leichten

Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Bei Patienten mit leichten, mäßig schweren und schweren Leberfunktionsstörungen(Child-Pugh-Klassifikation A, B bzw. C) nahmen der mittlere AUC-Wert (Fläche unter der Kurve) für

Gesamt-Obeticholsäure, die Summe von Obeticholsäure und deren beiden aktiven Konjugaten nach

Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Obeticholsäure im Vergleich zu Patienten mit normaler

Leberfunktion um das 1,13-Fache, 4-Fache bzw. 17-Fache zu.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilitäts-, Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Die orale Verabreichung von Obeticholsäure über dem NOAEL (no observed adverse effect level) an

Mäuse, Ratten und Hunde bei Pivotalstudien zur Toxizität mit wiederholter Gabe hatte primär

Auswirkungen auf das hepatobiliäre System. Dazu zählten erhöhtes Lebergewicht, Veränderungen der

Serumwerte (ALT, AST, LDH, ALP, GGT und/oder Bilirubin) sowie makroskopische/mikroskopische

Veränderungen. Alle Veränderungen waren bei Abbruch der Dosierung reversibel, zeigen Konsistenzund eine Vorhersagekraft im Hinblick auf die dosislimitierende Toxizität beim Menschen (diesystemische Exposition beim NOAEL war bis zu 24-fach höher als bei der maximalen empfohlenen

Humandosis). In einer Studie zur prä- und postnatalen Toxizität an Ratten wurde das Tauro-Konjugatvon Obeticholsäure bei Rattenjungen festgestellt, die von Muttertieren gesäugt wurden, die

Obeticholsäure-Dosierungen erhalten hatten.

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz (Typ A)

Magnesiumstearat

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (3350) (E 1521)

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss undeiner Induktionsversiegelung aus Aluminiumfolie.

Packungsgrößen: 30 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

ADVANZ PHARMA Limited

Suite 17, Northwood House,

Northwood Avenue, Santry,

Dublin 9

Irland

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Dezember 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. November 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.