NUTROPINAQ 10mg / 2ml injektionslösung merkblatt medikamente

NutropinAq 10 mg/2 ml (30 I.E.), Injektionslösung

1 ml enthält 5 mg Somatropin*.

Eine Zylinderampulle enthält 10 mg (30 I.E.) Somatropin.

* Somatropin ist ein humanes Wachstumshormon, das aus Escherichia coli-Zellenmittels rekombinanter DNA-Technologie gewonnen wurde.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Durchsichtige und farblose Lösung

- Langzeitbehandlung von Kindern mit Wachstumsstörungen infolge ungenügender

Sekretion von endogenem Wachstumshormon.

- Langzeitbehandlung von Mädchen ab 2 Jahren mit Wachstumsstörungen infolge von

Turner- Syndrom.

- Behandlung von präpubertären Kindern mit Wachstumsstörungen infolgechronischer Niereninsuffizienz bis zum Zeitpunkt einer Nierentransplantation.

- Substitution von endogenem Wachstumshormon bei Erwachsenen, die entweder bereits seitder Kindheit oder seit dem Erwachsenenalter an einem Wachstumshormonmangel leiden. Vorder Behandlung ist ein Wachstumshormonmangel entsprechend nachzuweisen.

Bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel sollte die Diagnose in Abhängigkeit vonder Ätiologie gestellt werden:

Bei Beginn im Erwachsenenalter: Der Patient muss einen Wachstumshormonmangel aufgrundeiner hypothalamischen oder hypophysären Erkrankung und zusätzlich mindestens einenanderen diagnostizierten Hormonmangel (außer Prolaktin) haben. Die Untersuchung auf

Wachstumshormonmangel sollte erst dann durchgeführt werden, wenn eine angemessene

Substitutionstherapie für den Mangel an anderen Hormonen eingeleitet worden ist.

Bei Beginn im Kindesalter: Patienten, die in der Kindheit einen Wachstumshormonmangelhatten, sollten erneut getestet werden, um einen Wachstumshormonmangel im

Erwachsenenalter zu bestätigen, bevor die Substitutionstherapie mit NutropinAqbegonnen wird.

Die Diagnose und Therapie mit Somatropin soll von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, dieüber die entsprechende Qualifikation und Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von

Patienten mit dieser Erkrankung verfügen.

Der Dosierungs- und Anwendungsplan für NutropinAq sollte für jeden Patienten individuellerstellt werden.

Wachstumsstörungen bei Kindern infolge ungenügender Sekretion von Wachstumshormon0,025-0,035 mg/kg Körpergewicht als tägliche subkutane Injektion.

Die Somatropin-Therapie sollte bei Kindern und Jugendlichen fortgeführt werden, bis ihre

Epiphysenfugen geschlossen sind.

Bis zu 0,05 mg/kg Körpergewicht als tägliche subkutane Injektion.

Die Somatropin-Therapie sollte bei Kindern und Jugendlichen fortgeführt werden, bis ihre

Epiphysenfugen geschlossen sind.

Bis zu 0,05 mg/kg Körpergewicht als tägliche subkutane Injektion.

Die Somatropin-Therapie sollte bei Kindern und Jugendlichen fortgeführt werden, bis ihre

Epiphysenfugen geschlossen sind oder bis zum Zeitpunkt einer Nierentransplantation.

Zu Beginn der Somatropin-Therapie werden niedrige Anfangsdosen von 0,15 - 0,3 mg empfohlen,die als tägliche subkutane Injektion verabreicht werden. Die Dosis sollte schrittweise angepasstwerden, abhängig von den Serumwerten von IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I). Die empfohleneendgültige Dosis übersteigt selten 1,0 mg/Tag. Im Allgemeinen sollte die niedrigste wirksame Dosisverabreicht werden. Bei älteren oder übergewichtigen Patienten kann eine niedrigere Dosierungerforderlich sein.

Frauen können höhere Dosen benötigen als Männer, wobei Männer mit der Zeit eine erhöhte IGF-I-

Sensitivität zeigen. Daher besteht bei Frauen das Risiko einer Unterdosierung, besonders bei oraler

Östrogentherapie, bei Männern eher die Gefahr einer Überdosierung.

Die Injektionslösung sollte jeden Tag subkutan verabreicht werden. Die Injektionsstelle solltegewechselt werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des

Arzneimittels

NutropinAq wird als Lösung zur Mehrfachanwendung bereitgestellt. Wenn die Lösung nach der

Entnahme aus dem Kühlschrank trüb ist, darf diese nicht verabreicht werden. Schwenken Sie die

Lösung vorsichtig. Die Lösung nicht stark schütteln; das Protein könnte dadurch denaturieren.

NutropinAq ist nur zur Anwendung mit dem NutropinAq Pen bestimmt.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Somatropin darf nicht zur Wachstumsförderung bei Patienten mit geschlossenen

Epiphysenfugen angewendet werden.

Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn Anzeichen für Tumoraktivität vorliegen.

Intrakranielle Tumoren müssen inaktiv sein, und eine Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein,bevor eine Therapie mit Wachstumshormon begonnen wird. Die Behandlung muss abgebrochenwerden, wenn Anzeichen eines Tumorwachstums auftreten.

Eine Therapie mit Wachstumshormon darf nicht begonnen werden bei Patienten mit akuter, schwerer

Erkrankung infolge Komplikationen nach einer offenen Herz- oder Bauchoperation, multiplen

Unfallverletzungen oder bei Patienten mit akuter Ateminsuffizienz.

Die empfohlene maximale Tagesdosis sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit einer malignen Erkrankung in der Anamnese sollten regelmäßig auf Anzeichen und

Symptome eines Rezidivs überwacht werden.

Patienten mit bereits, sekundär zu einer intrakraniellen Läsion, bestehenden Tumoren oder

Wachstumshormonmangel, sollten routinemäßig auf Progression oder Rezidiv der zugrundeliegenden Erkrankung überprüft werden. Patienten, die im Kindesalter eine Krebserkrankungüberstanden haben und auf ihre erste Neoplasma-Erkrankung folgend mit NutropinAq behandeltwurden, zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines sekundären Neoplasmas. Bei Patienten,die aufgrund ihrer ersten Neoplasma-Erkrankung am Kopf bestrahlt wurden, traten intrakranielle

Tumoren, insbesondere Meningiome, als häufigste sekundäre Neoplasmen auf.

NutropinAq ist nicht indiziert für die Langzeitbehandlung von Kindern mit Wachstumsstörungenaufgrund eines genetisch bedingten Prader-Willi-Syndroms, außer sie haben auch einendiagnostizierten Wachstumshormonmangel. Es gab Berichte über Schlafapnoe und plötzlichen Todnach Beginn der Therapie mit Wachstumshormon bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom, die einenoder mehrere der folgenden Risikofaktoren hatten: Schwere Adipositas, obstruktive Erkrankung deroberen Atemwege oder Schlafapnoe in der Anamnese, ungeklärter Atemwegsinfekt.

Die Wirkungen von Wachstumshormon auf die Genesung wurden in zwei Placebo-kontrolliertenklinischen Studien mit 522 erwachsenen, schwer kranken Patienten mit Komplikationen nach eineroffenen Herz- oder Bauchoperation, multiplen Unfallverletzungen oder mit akuter

Ateminsuffizienz untersucht. Die Sterblichkeit war bei den Patienten, die mit Wachstumshormon(Dosen von 5,3 - 8 mg/Tag) behandelt wurden, höher (41,9 % gegenüber 19,3 %) als bei den

Patienten, die ein Placebo verabreicht bekamen.

Die Sicherheit einer Fortsetzung der Somatropin-Therapie wurde bei Patienten, die aufgrund akuterschwerer Erkrankungen infolge Komplikationen nach offenen Herz- oder Bauchoperationen,multiplen Unfallverletzungen oder akuter schwerer Atemstörung intensivmedizinisch behandeltwerden und Substitutionsdosen für zugelassene Indikationen erhalten, nicht nachgewiesen. Ausdiesem Grund sollte in Bezug auf die Fortsetzung der Behandlung eine sorgfältige Abwägung von

Nutzen und Risiko erfolgen.

Patienten mit Wachstumshormonmangel infolge chronischer Niereninsuffizienz sollten regelmäßigauf ein Fortschreiten der renalen Osteodystrophie untersucht werden. Epiphysenlösung undaseptische Nekrose des Hüftkopfes könnten bei Kindern mit fortgeschrittener renaler Osteodystrophieund bei Wachstumshormonmangel auftreten. Es ist unsicher, ob diese Probleme durch die

Wachstumshormon-Therapie beeinflusst werden.

Bei Patienten mit endokrinen Erkrankungen, die auch einen Wachstumshormonmangel umfassen,können Hüftkopfepiphysenlösungen häufiger als in der Allgemeinbevölkerung auftreten. Wenn mit

Somatropin behandelte Patienten zu hinken beginnen oder über Hüftbeschwerden oder Schmerzen im

Knie klagen, sollen sie von einem Arzt untersucht werden.

Eine Skoliose kann sich bei jedem Kind während schnellen Wachstums verschlechtern. Während der

Behandlung sollten Anzeichen einer Skoliose kontrolliert werden. Es hat sich jedoch gezeigt, dassdie Behandlung mit Wachstumshormon selbst die Anzahl der Neuerkrankungen von Skoliose oderderen Schweregrad nicht erhöht.

Weil Somatropin die Insulin-Sensitivität senken kann, sollten Patienten auf Glukoseintoleranzüberwacht werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung der Insulin-Dosiserforderlich sein, nachdem die Therapie mit NutropinAq begonnen wurde. Patienten mit Diabetesoder Glukoseintoleranz sollten während der Somatropin-Therapie eng überwacht werden. Die

Somatropin-Therapie ist für Diabetiker mit aktiv proliferierender oder schwerer nicht-proliferierender Retinopathie nicht geeignet.

Über intrakraniellen Hochdruck mit Papillenödem, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und/oder

Erbrechen wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die mit Somatropin behandelt wurden,berichtet. Die Symptome treten in der Regel in den ersten acht Wochen nach Beginn der

NutropinAq- Therapie auf. Bei allen berichteten Fällen verschwanden die mit dem intrakraniellen

Hochdruck zusammenhängenden Anzeichen und Symptome nach der Reduzierung der Somatropin-

Dosis oder nach Beendigung der Therapie. Eine funduskopische Untersuchung zu Beginn und inregelmäßigen Abständen im Verlauf der Behandlung wird empfohlen.

Während der Behandlung mit Somatropin kann sich eine Hypothyreose entwickeln. Eineunbehandelte Hypothyreose kann die optimale Wirkung von NutropinAq verhindern. Daher sollten

Patienten regelmäßig einem Schilddrüsenfunktionstest unterzogen und gegebenenfalls mit

Schilddrüsenhormon behandelt werden. Patienten mit einer schweren Hypothyreose müssen vordem Beginn einer NutropinAq-Therapie entsprechend behandelt werden.

Da eine Somatropin-Therapie im Anschluss an eine Nierentransplantation nicht ausreichenduntersucht worden ist, sollte die Behandlung mit NutropinAq nach einer solchen Operationbeendet werden.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden hemmt die wachstumsfördernde Wirkung von

NutropinAq. Bei Patienten mit einem ACTH-Mangel sollte die Glukokortikoid-

Substitutionstherapie sorgfältig angepasst werden, um mögliche hemmende Wirkungen auf das

Wachstum zu vermeiden. Die Anwendung von NutropinAq bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz, die eine Glukokortikoid-Therapie erhalten, wurde nicht untersucht.

Über das Auftreten von Leukämie wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit

Wachstumshormonmangel, die mit Wachstumshormon behandelt wurden, berichtet. Ein kausaler

Zusammenhang mit der Somatropin-Therapie wurde nicht festgestellt.

Obwohl selten vorkommend, sollte eine Pankreatitis in Betracht gezogen werden, wenn Patienten,besonders Kinder, unter Somatropin-Behandlung Bauchschmerzen haben.

Bei Frauen, die mit NutropinAq behandelt werden und eine orale Therapie mit Östrogenen beginnen,muss möglicherweise die Dosis von NutropinAq erhöht werden, um die IGF-1-Serumspiegel imnormalen, altersgerechten Bereich zu halten. Umgekehrt, wenn eine Frau unter der Therapie mit

NutropinAq die orale Östrogentherapie beendet, muss die Dosis von NutropinAq möglicherweisereduziert werden, um einen Überschuss des Wachstumshormons und/oder Nebenwirkungen zuvermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Zylinderampulle,

d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Wenige veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Wachstumshormon diedurch Cytochrom P450 vermittelte Antipyrin-Clearance beim Menschen erhöht. Eine Überwachungist daher ratsam, wenn Somatropin in Kombination mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denenbekannt ist, dass sie von CYP450-Leberenzymen metabolisiert werden, wie Kortikosteroide,

Sexualsteroide, Antikonvulsiva und Cyclosporin.

Bei mit Somatropin behandelten Patienten kann ein zuvor nicht diagnostizierter zentraler(sekundärer) Hypoadrenalismus aufgedeckt werden, wodurch eine Glukokortikoid-

Substitutionstherapie erforderlich wird. Darüber hinaus kann bei Patienten, die aufgrund eines zuvordiagnostizierten Hypoadrenalismus bereits eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie erhalten, nach

Beginn der Somatropin-Therapie eine Erhöhung der Erhaltungs- oder Stressdosis erforderlich sein(siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die eine medikamentöse Behandlung benötigen, kann zu Beginnder Somatropin-Therapie eine Anpassung der Dosis von Insulin und/oder oralen hypoglykämischwirkenden Arzneimitteln erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen unter oraler Östrogentherapie kann eine höhere Dosis des Wachstumshormons erforderlichsein, um das Behandlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Somatropin bei

Schwangeren vor. Daher ist das Risiko für den Menschen nicht bekannt.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizitätvor (siehe Abschnitt 5.3). Somatropin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet und bei

Eintritt einer Schwangerschaft abgesetzt werden. Während der Schwangerschaft wird mütterliches

Somatropin größtenteils durch plazentares Wachstumshormon ersetzt.

Es ist nicht bekannt, ob Somatropin/-Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es gibt keinetierexperimentellen Daten.

Während der Stillzeit ist bei Einnahme von NutropinAq Vorsicht geboten.

Die Auswirkung von NutropinAq wurde in konventionellen tierexperimentellen Studien zur Fertilität(siehe Abschnitt 5.3) oder in klinischen Studien nicht untersucht.

Somatropin hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen.

Die Nebenwirkungen, die sowohl bei mit Nutropin, NutropinAq, Nutropin-Depot oder Protropin(Somatrem) behandelten Erwachsenen als auch bei Kindern berichtet wurden, sind in nachfolgender

Tabelle aufgeführt und basieren auf den Ergebnissen klinischer Studien für alle zugelassenen

Indikationen (642 Patienten) sowie auf Daten nach Markteinführung, die eine

Anwendungsbeobachtung (National Cooperative Growth Study (NCGS) mit 35.344 Patienten)beinhalten. Ungefähr 2,5 % der Patienten der NCGS-Studie zeigten mit dem Arzneimittelzusammenhängende Nebenwirkungen.

Die in den pivotalen und unterstützenden klinischen Studien am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen waren Hypothyreose, gestörte Glukosetoleranz, Kopfschmerzen, Hypertonie,

Arthralgie, Myalgie, periphere Ödeme, Ödeme, Asthenie, Reaktionen an der Injektionsstelle unddas Vorkommen von arzneimittelspezifischen Antikörpern.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen der pivotalen und unterstützenden klinischen Studienwaren Neoplasmen und intrakranieller Hochdruck.

Von Neoplasmen (maligne und benigne) wurde sowohl in den pivotalen und unterstützendenklinischen Studien berichtet als auch in der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei der Mehrheit der berichteten Neoplasmen handelte es sich umwiederaufgetretene frühere Neoplasmen bzw. sekundäre Neoplasmen.

Intrakranieller Hochdruck wurde in der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführungberichtet. Üblicherweise ist dieser assoziiert mit Papillenödem, Sehstörungen, Kopfschmerzen,

Übelkeit und/oder Erbrechen. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von acht Wochen nach

Beginn der NutropinAq-Therapie auf.

NutropinAq reduziert die Insulin-Sensitivität. Eine eingeschränkte Glukosetoleranz wurde sowohl inden pivotalen und unterstützenden klinischen Studien berichtet als auch in der

Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung. Diabetes mellitus und Hyperglykämie wurden beider Anwendungsbeobachtung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Injektionsstelle wie Blutungen, Atrophie, Urtikaria und Pruritus wurden inden pivotalen und unterstützenden klinischen Studien und/oder der Anwendungsbeobachtungberichtet. Diese Ereignisse können durch die richtige Injektionstechnik und Wechsel der

Injektionsstellen vermieden werden.

Ein kleiner Prozentsatz der Patienten könnte Antikörper gegen das Protein Somatropin entwickeln.

In mit NutropinAq getesteten Probanden war die Bindungskapazität der Wachstumshormon-

Antikörper niedriger als 2 mg/l. Eine negative Beeinträchtigung der Wachstumsrate wurde nichtfestgestellt.

Tabelle 1 enthält sehr häufige (≥ 1/10), häufige (≥ 1/100, < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1.000,< 1/100) und seltene (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und einer

Anwendungsbeobachtung auftraten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad angegeben. Andere Nebenwirkungen wurdennach der Markteinführung von NutropinAq identifiziert. Diese Nebenwirkungen werden auffreiwilliger Basis aus einer Patientenpopulation unbekannter Größe berichtet, deshalb ist es nichtmöglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Systemorganklasse Nebenwirkungen aus Nebenwirkungen nachpivotalen und Markteinführungunterstützenden klinischen

Studien (642 Patienten)

Gutartige, bösartige und Gelegentlich: Malignes Selten: Wiederauftreten vonunspezifische Neubildungen Neoplasma, benignes malignem Neoplasma,(einschl. Zysten und Polypen) Neoplasma melanozytärer Naevus

Erkrankungen des Blutes und Gelegentlich: Anämiedes Lymphsystems

Endokrine Erkrankungen Häufig: Hypothyreose Selten: Hypothyreose

Stoffwechsel- und Häufig: Beeinträchtigung der Selten: Diabetes mellitus,

Ernährungsstörungen Glukosetoleranz Hyperglykämie, Hypoglykämie,

Gelegentlich: Hypoglykämie, Beeinträchtigung der

Hyperphosphatämie Glukosetoleranz

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Selten: Abnormes Verhalten,

Persönlichkeitsstörung Depression, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Häufig: Kopfschmerzen, Gelegentlich: Kopfschmerzen

Nervensystems Hypertonie Selten: Benigner intrakranieller

Gelegentlich: Hochdruck, erhöhter

Karpaltunnelsyndrom, intrakranieller Druck, Migräne,

Somnolenz, Nystagmus Karpaltunnelsyndrom,

Parästhesien, Schwindel

Augenerkrankungen Gelegentlich: Papillenödem, Selten: Papillenödem,

Diplopie Verschwommensehen

Erkrankungen des Ohrs und des Gelegentlich: Vertigo

Labyrinths

Herzerkrankungen Gelegentlich: Tachykardie

Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Hypertonie Selten: Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, Selten: Tonsilläre Hypertrophiedes Brustraums und Gelegentlich: Hypertrophie der

Mediastinums Adenoiden

Erkrankungen des Gelegentlich: Bauchschmerzen, Selten: Bauchschmerzen,

Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Übelkeit, Blähungen Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich: Exfoliative Selten: Generalisierter Pruritus,

Unterhautzellgewebes Dermatitis, Hautatrophie, Urtikaria, Hautrötung

Hauthypertrophie, Hirsutismus,

Lipodystrophie, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig bei Erwachsenen, Gelegentlich: Epiphysiolyse,

Bindegewebs- und häufig bei Kindern: Arthralgie, fortschreitende Skoliose,

Knochenerkrankungen Myalgie Arthralgie

Gelegentlich: Muskelatrophie, Selten: Abnorme

Knochenschmerzen Knochenentwicklung,

Osteochondrosis,

Muskelschwäche, Schmerzen inden Extremitäten

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich: Harninkontinenz,

Harnwege Pollakisurie, Polyurie,

Urinanomalie

Erkrankungen der Gelegentlich: Uterine Blutung, Gelegentlich: Gynäkomastie

Geschlechtsorgane und der Genitalfluor

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig bei Erwachsenen, Gelegentlich: Periphere Ödeme,

Beschwerden am häufig bei Kindern: Periphere Ödeme, Reaktionen an der

Verabreichungsort Ödeme, Ödeme Injektionsstelle (Reizung,

Häufig: Asthenie, Reaktionen Schmerzen)an der Injektionsstelle Selten: Asthenie, Ödeme im

Gelegentlich: Blutung an der Gesicht, Müdigkeit, Reizbarkeit,

Injektionsstelle, Atrophie an der Schmerzen, Fieber, Reaktionen

Injektionsstelle, Schwellung an an der Injektionsstelle (Blutung,der Injektionsstelle, Hämatom, Atrophie, Urtikaria,

Hypertrophie Pruritus, Schwellung, Erythem)

Untersuchungen Häufig: Vorhandensein Selten: Erhöhter Blutzucker,arzneimittelspezifischer Gewichtszunahme

Antikörper

Es besteht ein Risiko für Neoplasmen infolge von Wachstumshormon-Behandlungen. Das Risikovariiert in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Ursache für den Wachstumshormonmangel (z. B.sekundär zu einer intrakraniellen Läsion), assoziierten Komorbiditäten und vorangegangenen

Behandlungen. Die NutropinAq-Therapie darf nicht begonnen werden, wenn Anzeichen für

Tumoraktivität vorliegen. Patienten mit bereits sekundär zu einer intrakraniellen Läsion bestehenden

Tumoren oder Wachstumshormonmangel sollten routinemäßig auf Progression oder Rezidiv derzugrunde liegenden Erkrankung überprüft werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn

Anzeichen eines Tumorwachstums auftreten.

Bei allen berichteten Fällen verschwanden die mit dem intrakraniellen Hochdruck assoziierten

Anzeichen und Symptome nach der Reduzierung der NutropinAq-Dosis oder nach Beendigung der

Therapie (siehe Abschnitt 4.4). Eine funduskopische Untersuchung zu Beginn und in regelmäßigen

Abständen während der Behandlung wird empfohlen.

Während der Behandlung mit Somatropin kann sich eine Hypothyreose entwickeln. Eineunbehandelte Hypothyreose kann die optimale Wirkung von NutropinAq verhindern. Daher sollten

Patienten regelmäßig einem Schilddrüsenfunktionstest unterzogen und gegebenenfalls mit

Schilddrüsenhormon behandelt werden. Patienten mit einer schweren Hypothyreose müssen vordem Beginn einer NutropinAq-Therapie entsprechend behandelt werden.

NutropinAq kann die Insulin-Sensitivität senken, deshalb sollten Patienten auf Glukoseintoleranzüberwacht werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann eine Anpassung der Insulin-Dosiserforderlich sein, nachdem die Therapie mit NutropinAq begonnen wurde. Patienten mit Diabetesoder Glukoseintoleranz sollten während der Somatropin-Therapie engmaschig überwacht werden.

Reaktionen an der Injektionsstelle können vermieden werden, indem die richtige Injektionstechnikangewendet und die Injektionsstellen gewechselt werden.

Patienten mit endokrinologischen Störungen haben ein höheres Risiko, eine Epiphysiolyse zuentwickeln.

Häufig: ZNS-Neoplasma (2 Patienten mit wiederkehrendem Medulloblastom, 1 Patient mit

Histiozytom). Siehe auch Abschnitt 4.4.

Häufig: Menorrhagie.

Kinder mit Wachstumsstörungen infolge chronischer Niereninsuffizienz (n = 171)

Häufig: Nierenversagen, Peritonitis, Knochennekrose, erhöhter Kreatininspiegel.

Kinder mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit NutropinAq behandelt werden, haben ein höheres

Risiko für die Entwicklung eines intrakraniellen Hochdrucks, obgleich Kinder mit organischbedingtem Wachstumshormonmangel und Turner-Syndrom auch ein erhöhtes Auftreten zeigten. Dashöchste Risiko besteht am Anfang der Behandlung.

Sehr häufig: Parästhesie.

Häufig: Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Schlaflosigkeit, Störung der Synovialis, Arthrose,

Muskelschwäche, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Gynäkomastie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkungüber das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine akute Überdosierung kann zu einer Hyperglykämie führen. Eine fortdauernde Überdosierungkann möglicherweise zu Anzeichen und Symptomen von Gigantismus und/oder Akromegalie führen,die den bekannten Wirkungen eines Überschusses von Wachstumshormon entsprechen.

Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend. Für den Fall einer Somatropin-Überdosierunggibt es kein Antidot. Nach einer Überdosierung wird empfohlen, die Funktion der Schilddrüse zuüberwachen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga,

Somatropin und Analoga, ATC-Code: H01 AC 01

Somatropin stimuliert bei Kindern mit einem Mangel an endogenem Wachstumshormon sowie bei

Kindern mit Wachstumsstörungen infolge von Turner-Syndrom oder chronischer Niereninsuffizienzdie Wachstumsrate und erhöht die Körpergröße, die sie als Erwachsene erreichen. Die Behandlungvon Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel mit Somatropin führt zu einer Abnahme der

Fettmasse, zu einer Erhöhung der fettfreien Körpermasse und zu einer Erhöhung der Knochendichteder Wirbelsäule. Zu den Stoffwechselveränderungen, die bei diesen Patienten beobachtet wurden,gehört eine Normalisierung des IGF-I-Serumspiegels.

Präklinische und klinische In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Somatropin therapeutischdem menschlichen Wachstumshormon hypophysären Ursprungs entspricht.

Folgende Wirkungen von menschlichem Wachstumshormon wurden belegt:

Gewebewachstum1. Skelettwachstum: Wachstumshormon und sein Mediator IGF-I stimulieren das

Skelettwachstum bei Kindern mit Wachstumshormonmangel über eine Wirkung auf die

Epiphysenfugen der langen Röhrenknochen. Dies führt zu einem messbaren Anstieg der

Körpergröße, bis diese Epiphysenfugen am Ende der Pubertät zusammenwachsen.

2. Zellwachstum: Die Behandlung mit Somatropin führt zu einem Anstieg sowohl der Menge alsauch der Größe der Skelettmuskelzellen.

3. Organwachstum: Wachstumshormon vergrößert die inneren Organe, einschließlich der Nieren,und erhöht die Menge der roten Blutkörperchen.

Das Längenwachstum wird zum Teil erleichtert durch eine Wachstumshormon-stimulierte

Proteinsynthese. Das spiegelt sich in einer Stickstoffretention wieder, die durch eine Senkung der

Stickstoffausscheidung im Harn und des Blut-Harnstoff-Stickstoffs während der Therapie mit

Wachstumshormon nachgewiesen werden kann.

Patienten mit ungenügender Wachstumshormonsekretion weisen manchmal eine Nüchtern-

Hypoglykämie auf, die durch eine Behandlung mit Somatropin verbessert wird. Eine

Wachstumshormontherapie kann die Insulin-Sensitivität senken und die Glukosetoleranzbeeinträchtigen.

Somatropin induziert eine Retention von Natrium, Kalium und Phosphor. Nach der NutropinAq-

Therapie erhöht sich bei Patienten mit Wachstumshormonmangel die Serumkonzentration vonanorganischem Phosphor aufgrund von Stoffwechselaktivitäten in Verbindung mit dem

Knochenwachstum und einer erhöhten tubulären Rückresorption in der Niere. Das Serumcalciumwird durch Somatropin nicht signifikant verändert. Erwachsene mit Wachstumshormonmangelweisen eine geringe Knochendichte auf, und bei Patienten, die in der Kindheit einen

Wachstumshormonmangel hatten, hat sich gezeigt, dass NutropinAq die Knochendichte der

Wirbelsäule dosisabhängig erhöht.

Somatropin stimuliert die Synthese von Chondroitinsulfat und Kollagen sowie die Ausscheidung von

Hydroxyprolin über den Urin.

Bei erwachsenen Patienten mit Wachstumshormonmangel, die mit einer durchschnittlichen Dosisvon 0,014 mg Somatropin/kg Körpergewicht und Tag behandelt werden, zeigt sich eine Senkung der

Fettmasse und eine Erhöhung der fettfreien Körpermasse. Sind diese Veränderungen gekoppelt mitder Erhöhung des Gesamtkörperwassers und der Knochenmasse, so besteht die Gesamtwirkung der

Somatropin-Therapie in einer Veränderung der Körperzusammensetzung, ein Effekt, der bei

Weiterführung der Behandlung erhalten bleibt.

Es wurden zwei pivotale, unverblindete, nicht kontrollierte, multizentrische Studien durchgeführt;die eine ausschließlich bei zuvor unbehandelten Patienten (n = 67), und die andere bei zuvorunbehandelten Patienten (n = 63) und bei Kindern, die zuvor mit Somatropin (n = 9) behandeltwurden. Die Dosis war in beiden Studien 0,043 mg/kg/Tag, subkutan (s.c.) injiziert. Die Dosen, diein diesen US-Studien verwendet wurden, entsprechen der in USA genehmigten Dosierung. Von den139 inkludierten Patienten beendeten 128 die ersten 12 Monate der Therapie, mit einerdurchschnittlichen Behandlungsdauer von 3,2 und 4,6 Jahren und einer Gesamtexposition von542 Patientenjahren. In beiden Studien zeigte sich bei den zuvor unbehandelten Patienten im

Monat 12 eine signifikante Verbesserung der Wachstumsrate, die in der einen Studie von 4,2 bis10,9 cm/Jahr zunahm und in der anderen Studie von 4,8 bis 11,2 cm/Jahr. Die Wachstumsrate sank inbeiden Studien nach dem ersten Jahr, war aber 48 Monate lang weiterhin höher (7,1 cm/Jahr) als der

Vorbehandlungswert. Die Körpergrößen-Standardabweichung (SDS) verbesserte sich jedes Jahr,erhöhte sich von -3,0 bis -2,7 (Ausgangswert) auf -1,0 bis -0,8 im Monat 36. Das verbesserte

Wachstum wurde nicht von übermäßig fortschreitender Knochenalterung, die das zukünftige

Wachstumspotenzial gefährden würde, begleitet. Die prognostizierte Körpergröße erhöhte sich von157,7-161,0 cm (Ausgangswert) auf 161,4-167,4 cm im Monat 12 und 166,2-171,1 cm im Monat 36.

Unterstützende Daten lieferten zwei weitere Studien, in denen Patienten eine Dosis von 0,3oder 0,6 mg/kg/Woche entweder als tägliche Injektion oder dreimal pro Woche erhielten, oder0,029 mg/kg/Tag. Die Daten zur Wachstumsrate und Körpergrößen-SDS waren den ermittelten

Daten der pivotalen Studien weitgehend ähnlich.

Bei 51 Patienten, die nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 6 Jahren bei Männernund 5 Jahren bei Frauen fast Erwachsenengröße erreichten, betrug die mittlere fast Erwachsenen-

Körpergrößen-SDS -0,7 bei Männern und -1,2 bei Frauen.

Der IGF-I-Spiegel erhöhte sich im Monat 36 von einem Ausgangswert von 43 ng/ml auf 252 ng/ml.

Dies entspricht annähernd dem normalen Spiegel, der bei Kindern in diesem Alter erwartet werdenkann.

Die häufigsten Nebenwirkungen der pivotalen Studien waren Infektionen, Kopfschmerzen, Otitismedia, Fieber, Pharyngitis, Rhinitis und Gastroenteritis sowie Erbrechen.

Es wurden zwei pivotale, multizentrische, kontrollierte Studien bei Patienten mit

Wachstumsstörungen infolge chronischer Niereninsuffizienz durchgeführt. Jede Studie lief übereinen Behandlungszeitraum von zwei Jahren, inkludiert war ein Placebo-Arm mit unverblindeter,nicht kontrollierter Erweiterung, in der alle Patienten Somatropin erhielten. Die Dosis war0,05 mg/kg/Tag s.c. in beiden Studien. Die Ergebnisse der beiden Studien waren ähnlich.

Insgesamt erhielten 128 Patienten Somatropin über den 24-monatigen, kontrollierten

Behandlungszeitraum der 2 Studien. 139 Patienten wurden mit Somatropin in der unverblindeten

Erweiterung behandelt. Insgesamt erhielten 171 Patienten Somatropin für durchschnittlich 3,5 bzw.2,8 Jahre.

Beide Studien zeigten während des ersten Jahres einen statistisch signifikanten Anstieg in der

Wachstumsrate im Vergleich zu Placebo (9,1 - 10,9 cm/Jahr vs. 6,2 - 6,6 cm/Jahr), die sich imzweiten Jahr etwas verringerte (7,4 - 7,9 cm/Jahr vs. 5,5 - 6,6 cm/Jahr). Darüber hinaus nahm die

Körpergrößen-SDS bei den mit Somatropin behandelten Patienten signifikant zu, von -2,9 bis -2,7(Ausgangswert) auf -1,6 bis -1,4 im Monat 24.

Bei Patienten, die 36 oder 48 Monate behandelt wurden, konnte der Gewinn an Körpergrößebeibehalten werden. Insgesamt erreichten 58 % und 65 % der mit Somatropin behandelten Patienten,die zu Studienbeginn (Ausgangswert) unter dem Normbereich waren, im Monat 24 eine Körpergröße,die innerhalb des Normbereichs lag.

Bis zum Monat 60 zeigten die Ergebnisse eine kontinuierliche Verbesserung, und mehr Patientenerreichten eine Körpergrößen-SDS im Normbereich. Die durchschnittliche Änderung bezüglich

Körpergrößen-SDS nach 5 Jahren Behandlung betrug annähernd 2 Standardabweichungen (SD). Eswurde ein statistisch signifikanter Anstieg der mittleren prognostizierten Körpergrößen-SDSbeobachtet, von -1,6 oder -1,7 (Ausgangswert) auf -0,7 oder -0,9 im Monat 24. Diese erhöhte sichkontinuierlich bei Patienten, die 36 und 48 Monate behandelt wurden.

IGF-I-Spiegel, die zu Studienbeginn (Ausgangswert) niedrig waren, wurden mit der Somatropin-

Therapie wieder normalisiert.

Die häufigsten Nebenwirkungen wurden sowohl mit NutropinAq als auch mit Placebo berichtet undumfassten: Fieber, Infektion, Erbrechen, verstärktes Husten, Pharyngitis, Rhinitis und Otitis media. Esgab eine hohe Inzidenz von Infektionen der Harnwege.

Es wurde eine pivotale, multizentrische, unverblindete, kontrollierte Studie bei Patienten mit Turner-

Syndrom durchgeführt. Die Patienten erhielten eine Dosis von 0,125 mg/kg s.c. dreimal wöchentlich,oder 0,054 mg/kg/Tag. Beide Behandlungsschemata ergaben eine kumulative wöchentliche Dosisvon etwa 0,375 mg/kg. Bei Patienten unter 11 Jahren wurde auch mit Bezug auf die Östrogentherapierandomisiert, entweder in die Gruppe der älteren (15 Jahre) oder jüngeren (12 Jahre) Jugendlichen.

Insgesamt wurden 117 Patienten mit Somatropin behandelt. 36 Patienten erhielten Somatropin0,125 mg/kg dreimal pro Woche und 81 Patienten erhielten 0,054 mg/kg Somatropin täglich. Diedurchschnittliche Behandlungsdauer betrug 4,7 Jahre in der Gruppe, die Somatropin dreimal pro

Woche erhielt und 4,6 Jahre in der Gruppe, die Somatropin täglich erhielt.

Die Wachstumsrate erhöhte sich signifikant von 3,6-4,1 cm/Jahr (Ausgangswert) auf6,7 - 8,1 cm/Jahr im Monat 12, 6,7 - 6,8 cm/Jahr im Monat 24 und 4,5 - 5,1 cm/Jahr im Monat 48.

Dies wurde von einer signifikanten Zunahme der Körpergrößen-SDS von -0,1 bis 0,5(Ausgangswert) auf 0,0 bis 0,7 im Monat 12 und 1,6 bis 1,7 im Monat 48, begleitet. Verglichen mitden entsprechenden früheren Kontrollen, führte eine frühe Somatropin-Therapie (mittlere Dauer von5,6 Jahren) kombiniert mit einer Östrogen-Ersatz-Therapie im Alter von 12 Jahren zu einem

Größengewinn im Erwachsenenalter von 5,9 cm (n = 26), während die Mädchen, die Östrogen im

Alter von 15 Jahren erhielten (mittlere Dauer der Therapie mit Somatropin 6,1 Jahre), einenmittleren Körpergrößen- Gewinn von 8,3 cm (n = 29) zeigten. Die größte Verbesserung bezüglichder Körpergröße im Erwachsenenalter wurde somit bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit

Wachstumshormon und Östrogen im Alter von über 14 Jahren erhielten, beobachtet.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Grippe-Symptome, Infektionen,

Kopfschmerzen, Pharyngitis, Rhinitis und Otitis media. Diese Ereignisse werden bei Kindern inleichter/mäßiger Ausprägung erwartet.

Zwei pivotale, multizentrische, Placebo-kontrollierte, Doppelblind-Studien wurden bei Patienten mitdiagnostiziertem Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter (AGHD) durchgeführt. Eine Studieuntersuchte AGHD mit Beginn im Erwachsenenalter (n = 166) und die andere AGHD mit Beginn im

Kindesalter (n = 64). Die Somatropin-Dosis war 0,0125 mg/kg/Tag s.c. bei AGHD mit Beginn im

Erwachsenenalter und 0,0125 oder 0,025 mg/kg/Tag bei AGHD mit Beginn im Kindesalter.

In beiden Studien führte die Behandlung mit Somatropin im Vergleich zur Placebo-Gruppe zusignifikanten Änderungen; Gesamtkörper-Fettanteil in % (-6,3 bis -3,6 vs. +0,2 bis -0,1),

Körperstamm-Fettanteil in % (-7,6 bis -4,3 vs. +0,6 bis 0,0) und Gesamtkörper-Mageranteil in %(+3,6 bis +6,4 vs. -0,2 bis +0,2). Diese Änderungen waren im Monat 12 stark signifikant in beiden

Studien, und im Monat 24 in der Studie mit AGHD mit Beginn im Kindesalter. Im Monat 12 war dieprozentuale Veränderung in der Studie mit AGHD mit Beginn im Kindesalter höher als in der

Studie mit AGHD mit Beginn im Erwachsenenalter. Bei Patienten mit AGHD mit Beginn im

Erwachsenenalter wurden keine wesentlichen Änderungen in der Knochenmineraldichte (BMD)beobachtet. In der Studie mit AGHD mit Beginn im Kindesalter zeigten alle Gruppen eine BMD-

Erhöhung im Monat 24, jedoch ohne statistisch signifikante Dosis-Antwort bezogen auf die

Gesamtkörper-BMD. Die Lendenwirbelsäulen-BMD war in beiden Behandlungsgruppen statistischsignifikant erhöht, und die Erhöhung war dosisabhängig.

Unterstützende Daten aus einer Studie mit AGHD mit Beginn im Erwachsenenalter stimmten generellmit den Daten der pivotalen Studien überein, mit einigen Verbesserungen bezüglich BMD.

Die in den beiden pivotalen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren

Kopfschmerzen, Ödeme, Arthralgie/Arthrose, Sehnenscheidenentzündung, Parästhesien undallergische Reaktionen/Hautausschlag. Die Inzidenz dieser Nebenwirkungen war in den Placebo-

Gruppen ebenfalls hoch.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von NutropinAq wurden nur bei gesunden männlichen

Erwachsenen untersucht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von rekombinantem menschlichem Wachstumshormon nachsubkutaner Anwendung liegt bei ungefähr 80 %.

Tierversuche mit Somatropin zeigten, dass sich das Wachstumshormon in stark durchbluteten

Organen anreichert, besonders in Leber und Niere. Das Verteilungsvolumen von Somatropin im

Steady State bei gesunden männlichen Erwachsenen liegt bei ungefähr 50 ml/kg Körpergewicht,was annähernd dem Serumvolumen entspricht.

Es zeigte sich, dass sowohl Leber als auch Niere wichtige Proteinabbau-Organe für das

Wachstumshormon sind. Tierstudien lassen vermuten, dass die Niere das vorrangige Clearance-

Organ ist. Das Wachstumshormon wird am Glomerulus filtriert und im proximalen Tubulusreabsorbiert. Es wird dann innerhalb der Nierenzellen in seine Aminosäuren aufgespalten, diedanach in den systemischen Kreislauf zurückgeführt werden.

Nach der subkutanen Bolus-Gabe beträgt die durchschnittliche terminale Halbwertszeit t½ von

Somatropin ungefähr 2,3 Stunden. Nach intravenöser Bolus-Gabe von Somatropin liegt die mittlereterminale Halbwertszeit t½β oder t½γ bei ungefähr 20 Minuten, und die durchschnittliche Clearanceumfasst einen Bereich von 116-174 ml/h/kg.

Verfügbare Daten aus der Literatur lassen vermuten, dass die Somatropin-Clearance bei Erwachsenenund Kindern ähnlich ist.

Es gibt nur unvollständige Informationen über die pharmakokinetischen Eigenschaften von

Somatropin bei Älteren, Kindern und Jugendlichen, bei Patienten unterschiedlicher ethnischer

Herkunft oder verschiedenen Geschlechts und bei Patienten mit gestörter Nieren- oder

Verfügbare Daten aus der Literatur lassen vermuten, dass die Somatropin-Clearance bei Erwachsenenund Kindern ähnlich ist.

Die wenigen veröffentlichten Daten lassen vermuten, dass sich die Plasma-Clearance und diedurchschnittliche Steady-State-Plasmakonzentration von Somatropin für junge und ältere Patientenmöglicherweise nicht unterscheiden.

Die berichteten Halbwertszeiten für endogenes Wachstumshormon bei gesunden männlichen

Erwachsenen mit dunkler Hautfarbe unterscheiden sich nicht von den beobachteten Werten beigesunden männlichen Erwachsenen mit weißer Hautfarbe. Für Populationen anderer ethnischer

Herkunft sind keine Daten verfügbar.

Clearance und durchschnittliche terminale Halbwertszeit t½ von Somatropin bei Erwachsenenund Kindern mit Wachstumshormonmangel sind den Werten ähnlich, die bei gesunden

Probanden beobachtet wurden.

Kinder und Erwachsene mit chronischer Niereninsuffizienz und Nierenerkrankungen im Endstadiumneigen zu einer geringeren Clearance als gesunde Personen. Auch kann die endogene

Wachstumshormonproduktion bei einigen Menschen mit Nierenerkrankungen im Endstadiumansteigen. Bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz oder Nierenerkrankungen im Endstadium,die mit den derzeit verwendeten Dosierungen behandelt wurden, wurde jedoch keine Kumulationvon Somatropin festgestellt.

Die wenigen veröffentlichten Daten über exogen verabreichtes Somatropin lassen vermuten, dassdie Resorptions- und Eliminations-Halbwertszeiten sowie die Zeit bis zur maximalen

Plasmakonzentration tmax bei Patienten mit Turner-Syndrom ähnlich sind wie bei Menschen der

Normalbevölkerung sowie mit Wachstumshormonmangel.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde eine Abnahme der Somatropin-

Clearance bemerkt. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme ist nicht bekannt.

Es wurden keine geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Studien mit NutropinAq durchgeführt.

Die verfügbare Literatur zeigt, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Somatropin bei

Männern und Frauen ähnlich sind.

Präklinische Daten, die auf konventionellen Studien zur Toxizität, akut und bei wiederholter Gabe,basieren, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mit NutropinAq wurden keine Studien zur Karzinogenität und Genotoxizität durchgeführt. Studienzur Genotoxizität mit anderen rekombinanten Wachstumshormonen ergaben keinen Hinweis auf

Genmutationen im Ames-Test, Chromosomenschäden in menschlichen Lymphozyten und Maus-

Knochenmarkzellen, Genkonversion in Hefe oder unvorhergesehene DNA-Synthese in humanen

Karzinomzellen. In Studien zur Karzinogenität, bei denen biologisch aktive rekombinante

Wachstumshormone bei Ratten und Mäusen getestet wurden, war die Häufigkeit von Tumoren nichtzunehmend.

Es wurden keine konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Es ist bekannt,dass Somatropin mit der Hemmung der Reproduktion bei männlichen und weiblichen Ratten bei

Dosen von 3 I.E./kg/Tag (1 mg/kg/Tag) oder mehr assoziiert ist, mit einer reduzierten Kopulations-und Empfängnis-Rate, verlängertem oder nicht vorhandenem Östruszyklus, und bei 10 I.E./kg/Tag(3,3 mg/kg/Tag). Die Langzeitbehandlung von Affen während der Schwangerschaft und Stillzeit undvon neugeborenen Tieren bis zur Adoleszenz, Geschlechtsreife und Fortpflanzung ergab jedochkeine substantiellen Störungen der Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, Geburt, Stillzeit oder der

Entwicklung der Nachkommen.

Bei Anwendung in den angegebenen Indikationen ist nicht zu erwarten, dass Somatropin zuunannehmbaren Risiken für die Umwelt führt.

Natriumchlorid

Verflüssigtes Phenol

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Wasserfreie Citronensäure

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 28 Tage bei 2 °C - 8 °Cnachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht kann das Arzneimittel nach Anbruch maximal 28 Tage bei 2 °C - 8 °Caufbewahrt werden. NutropinAq kann täglich für maximal eine Stunde außerhalb des Kühlschranksgelagert werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

2 ml Injektionslösung in einer Zylinderampulle (Glastyp I), die mit einem Butylgummistopfen undeinem Septum verschlossen ist.

Packungsgrößen mit 1, 3 und 6 Zylinderampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

NutropinAq wird als Lösung zur Mehrfachanwendung geliefert.

Unmittelbar nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sollte die Lösung klar sein. Falls die Lösungtrüb ist, darf der Inhalt nicht injiziert werden. Vorsichtig schwenken. Nicht stark schütteln; das

Protein könnte dadurch denaturieren.

NutropinAq darf nur zusammen mit dem NutropinAq Pen verwendet werden. Vor dem

Aufschrauben der Nadel muss das Septum der Zylinderampulle mit Alkohol oder einer

Desinfektionslösung abgewischt werden, um eine Verunreinigung des Inhalts durch

Mikroorganismen, die durch den wiederholten Nadeleinstich eingebracht werden könnten, zuvermeiden. Es wird empfohlen, NutropinAq mit sterilen Einmalnadeln zu verabreichen.

Mit dem NutropinAq Pen können Dosen im Bereich von einer Mindestdosis von 0,1 mg bis zu einer

Höchstdosis von 4,0 mg in Dosierungsschritten von 0,1 mg verabreicht werden.

Die im Pen eingelegte Zylinderampulle darf zwischen den Injektionen nicht herausgenommen werden.

Ipsen Pharma65 quai Georges Gorse92100 Boulogne-Billancourt

Frankreich

EU/1/00/164/003

EU/1/00/164/004

EU/1/00/164/005

ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 16. Februar 2001

Datum der letzten Verlängerung: 16. Februar 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.