NOVOMIX 30 FLEXPEN 100UIml injektionssuspension merkblatt medikamente

NovoMix 30 Penfill 100 Einheiten/ml Injektionssuspension in einer Patrone

NovoMix 30 FlexPen 100 Einheiten/ml Injektionssuspension in einem Fertigpen

NovoMix 30 Penfill1 ml der Suspension enthält 100 Einheiten lösliches Insulin aspart*/Insulin aspart*-Protamin-Kristalleim Verhältnis von 30/70 (entspricht 3,5 mg). 1 Patrone enthält 3 ml entsprechend 300 Einheiten.

NovoMix 30 FlexPen1 ml der Suspension enthält 100 Einheiten lösliches Insulin aspart*/Insulin aspart*-Protamin-Kristalleim Verhältnis von 30/70 (entspricht 3,5 mg). 1 Fertigpen enthält 3 ml entsprechend 300 Einheiten.

* Insulin aspart wird durch rekombinante DNS-Technologie gentechnisch in Saccharomycescerevisiae hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionssuspension.

Die Suspension ist trüb, weiß und wässrig.

NovoMix 30 wird angewendet zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichenund Kindern ab dem Alter von 10 Jahren.

Der Wirkstoffgehalt von Insulinanaloga, einschließlich Insulin aspart, wird in Einheiten ausgedrückt,wohingegen der Wirkstoffgehalt von Humaninsulin in Internationalen Einheiten ausgedrückt wird.

Die Dosierung von NovoMix 30 wird individuell gemäß dem Bedarf des Patienten bestimmt. Eine

Überwachung des Blutzuckerspiegels und eine Anpassung der Insulindosierung werden empfohlen,um eine optimale Einstellung des Blutzuckers zu erreichen.

NovoMix 30 kann bei Patienten mit Typ 2 Diabetes als Monotherapie gegeben werden. NovoMix 30kann ebenfalls in Kombination mit oralen Antidiabetika und/oder GLP-1-Rezeptor-Agonisten gegebenwerden. Für Patienten mit Typ 2 Diabetes ist die empfohlene Anfangsdosis von NovoMix 306 Einheiten zum Frühstück und 6 Einheiten zur Abendmahlzeit. Ebenso kann mit NovoMix 30 einmaltäglich mit 12 Einheiten zur Abendmahlzeit begonnen werden. Wenn NovoMix 30 einmal täglichverabreicht wird, wird generell empfohlen, auf eine zweimal tägliche Verabreichung umzustellen,wenn eine tägliche Dosis von 30 Einheiten oder mehr erforderlich ist, indem die Dosis in zwei gleiche

Dosen zum Frühstück und zur Abendmahlzeit aufgeteilt wird. Falls eine zweimal tägliche

Verabreichung von NovoMix 30 wiederholte Hypoglykämien am Tag zur Folge hat, kann die Dosisam Morgen in eine morgendliche Dosis und eine zur Mittagszeit aufgeteilt werden (dreimal tägliche

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Verabreichung).

Die folgende Richtlinie zur Titrierung wird für eine Dosisanpassung empfohlen:

Blutzuckerwerte vor den Mahlzeiten NovoMix 30

Dosisanpassung<4,4 mmol/l <80 mg/dl -2 Einheiten4,4-6,1 mmol/l 80-110 mg/dl 06,2-7,8 mmol/l 111-140 mg/dl +2 Einheiten7,9-10 mmol/l 141-180 mg/dl +4 Einheiten>10 mmol/l >180 mg/dl +6 Einheiten

Der niedrigste der Blutzuckerwerte vor den Mahlzeiten der drei vorangegangenen Tage sollteverwendet werden. Die Dosis sollte nicht erhöht werden, falls eine Hypoglykämie während dieser

Tage aufgetreten ist. Die Dosisanpassungen können einmal pro Woche vorgenommen werden, bis der

HbA1c- Zielwert erreicht ist. Die Blutzuckerwerte vor der Mahlzeit sollten zu Grunde gelegt werden,um zu beurteilen, ob die Dosis zur vorangegangenen Mahlzeit adäquat war.

Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes und einem HbA1c von weniger als 8 % wird eine Dosisreduktion von20 % empfohlen, wenn ein GLP-1-Rezeptor-Agonist zusätzlich zu NovoMix 30 gegeben wird, um das

Risiko für Hypoglykämien zu senken. Bei Patienten mit einem HbA1c von mehr als 8 %, sollte eine

Dosisreduktion erwogen werden. Anschließend sollte die Dosis individuell angepasst werden.

Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes liegt der individuelle Insulinbedarf in der Regel zwischen 0,5 und1,0 Einheiten/kg/Tag. NovoMix 30 kann diesen Bedarf ganz oder teilweise decken.

Bei erhöhter körperlicher Aktivität, einer Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder

Begleiterkrankungen kann eine Anpassung der Dosierung notwendig sein.

Ältere Patienten (≥ als 65 Jahre)

NovoMix 30 kann bei älteren Patienten angewendet werden, allerdings sind die Erfahrungen mit der

Anwendung von NovoMix 30 in Kombination mit oralen Antidiabetika bei Patienten, die älter als 75

Jahre sind, begrenzt.

Bei älteren Patienten muss die Überwachung des Blutzuckers intensiviert und die Dosis von Insulinaspart an den individuellen Bedarf angepasst werden.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Nieren- und Leberfunktionsstörungen können den Insulinbedarf des Patienten verringern. Bei

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen muss die Überwachung des Blutzuckersintensiviert und die Dosis von Insulin aspart individuell angepasst werden.

NovoMix 30 kann bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 10 Jahren angewendet werden,wenn eine Insulinmischung bevorzugt wird. Die klinische Erfahrung mit NovoMix 30 bei Kindern im

Alter von 6-9 Jahren ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen keine Daten für NovoMix 30 bei Kindern unter 6 Jahren vor.

Umstellung von anderen Insulinprodukten

Wenn ein Patient von biphasischem Humaninsulin auf NovoMix 30 umgestellt wird, sollte mitderselben Dosis und demselben Dosierungsschema begonnen werden. Dann muss entsprechend desindividuellen Bedarfs titriert werden (siehe Richtlinie zur Titrierung in der oben aufgeführten Tabelle).

Eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers während der Umstellung und in den ersten Wochendanach wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

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NovoMix 30 ist eine biphasische Suspension des Insulinanalogons Insulin aspart. Die Suspensionenthält schnell wirkendes und intermediär wirkendes Insulin aspart im Verhältnis 30/70.

NovoMix 30 ist nur zur subkutanen Anwendung geeignet.

NovoMix 30 wird subkutan mittels Injektion in den Oberschenkel oder die Bauchdecke injiziert. Inden Oberarm oder den Gesäßbereich kann ebenfalls injiziert werden. Innerhalb desselben Bereichssind die Injektionsstellen stets regelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einerkutanen Amyloidose zu reduzieren (Abschnitte 4.4 und 4.8). Der Einfluss der verschiedenen

Injektionsstellen auf die Resorption von NovoMix 30 wurde nicht untersucht. Die Wirkdauer variiertabhängig von Dosis, Injektionsstelle, Durchblutung, Temperatur und Ausmaß der körperlichen

Betätigung.

Die Wirkung von NovoMix 30 setzt schneller als bei biphasischem Humaninsulin ein. NovoMix 30sollte im Allgemeinen unmittelbar vor einer Mahlzeit verabreicht werden. Falls notwendig, kann

NovoMix 30 kurz nach einer Mahlzeit verabreicht werden.

Für detaillierte Anwendungshinweise, siehe Packungsbeilage.

NovoMix 30 Penfill

Verabreichung mit einem Insulininjektionsgerät

NovoMix 30 Penfill ist zur Verwendung mit Novo Nordisk Insulininjektionsgeräten und NovoFineoder NovoTwist Nadeln vorgesehen. NovoMix 30 Penfill ist nur für subkutane Injektionen aus einemwiederverwendbaren Pen geeignet. Falls die Anwendung einer Spritze notwendig ist, sollte eine

Durchstechflasche verwendet werden.

NovoMix 30 FlexPen

Verabreichung mit einem FlexPen

NovoMix 30 FlexPen ist ein Fertigpen (farbkodiert), der zur Verwendung mit NovoFine oder

NovoTwist Nadeln vorgesehen ist. FlexPen gibt 1-60 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab.

NovoMix 30 FlexPen ist nur für subkutane Injektionen geeignet. Falls die Anwendung einer Spritzenotwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

NovoMix 30 darf nicht intravenös angewendet werden, da dies zu schweren Hypoglykämien führenkann. Eine intramuskuläre Anwendung sollte vermieden werden. NovoMix 30 darf nicht in

Insulinpumpen verwendet werden.

Bevor der Patient in andere Zeitzonen reist, muss er sich mit seinem Arzt beraten, da dies bedeutenkann, dass er das Insulin und die Mahlzeiten zu anderen Uhrzeiten anwenden bzw. einnehmen muss.

Eine unzureichende Dosierung oder die Unterbrechung der Therapie kann, insbesondere bei Typ 1

Diabetes, zu Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose führen. Die ersten Symptome einer

Hyperglykämie treten in der Regel allmählich oder über Stunden bzw. Tage auf. Dazu gehören Durst,verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit,

Appetitlosigkeit und nach Aceton riechender Atem. Bei Typ 1 Diabetes können unbehandelte

Hyperglykämien zu diabetischer Ketoazidose führen, die lebensbedrohlich sein kann.

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Das Auslassen einer Mahlzeit oder nicht geplante körperliche Anstrengung können eine

Hypoglykämie verursachen.

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis in Relation zum Insulinbedarf zu hoch ist.

Im Fall einer Hypoglykämie oder falls das Auftreten einer Hypoglykämie befürchtet wird, darf

NovoMix nicht injiziert werden. Nach der Stabilisierung des Blutzuckers des Patienten sollte eine

Anpassung der Dosis in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 4.9).

Im Vergleich mit biphasischem Humaninsulin kann NovoMix 30 bis zu 6 Stunden nach der Injektioneine stärker ausgeprägte blutzuckersenkende Wirkung haben. Eventuell muss dies beim einzelnen

Patienten durch eine Anpassung der Insulindosis und/oder eine Nahrungsaufnahme kompensiertwerden.

Patienten, deren Blutzuckerspiegel sich beispielsweise durch eine intensivierte Insulintherapie sehrstark verbessert hat, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie Hypoglykämie-

Warnsymptome verändert wahrnehmen können. Bei Patienten mit schon lange bestehendem Diabetesverschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

Eine strengere Kontrolle der Blutzuckerwerte kann die Wahrscheinlichkeit von Hypoglykämienerhöhen und erfordert deshalb besondere Aufmerksamkeit während der Intensivierung der Dosis, wiein Abschnitt 4.2 dargestellt.

Da NovoMix 30 in unmittelbarer Verbindung mit einer Mahlzeit verabreicht werden sollte, ist derrasche Wirkeintritt bei Patienten mit Begleiterkrankungen oder anderen Therapien, die eine verzögerte

Absorption der Nahrung erwarten lassen, zu beachten.

Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen und fiebrige Zustände, erhöhen in der Regel den

Insulinbedarf des Patienten. Begleiterkrankungen der Nieren, Leber oder mit Einfluss auf

Nebennieren, Hirnanhang- oder Schilddrüse können eine Anpassung der Insulindosis erforderlichmachen.

Wenn Patienten auf einen anderen Insulintyp umgestellt werden, können die frühen Warnsymptomeeiner Hypoglykämie verändert oder weniger ausgeprägt wahrgenommen werden als bei ihremvorhergehenden Insulin.

Umstellung von anderen Insulinprodukten

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder eine andere Insulinmarke mussunter strenger medizinischer Überwachung erfolgen. Veränderungen der Stärke, der Insulinmarke(Hersteller), des Insulintyps, des Ursprungs (tierisches Insulin, humanes Insulin oder Insulinanalogon)und/oder des Herstellungsverfahrens (rekombinante DNS gegenüber Insulin tierischen Ursprungs)können eine Veränderung der Dosierung notwendig machen. Patienten, die von einem anderen

Insulintyp auf NovoMix 30 umgestellt werden, benötigen möglicherweise eine erhöhte Zahl täglicher

Injektionen oder eine gegenüber ihren üblichen Insulinarzneimitteln veränderte Dosierung. Wenn eine

Anpassung der Dosierung notwendig ist, kann diese bei der ersten Dosis oder innerhalb der ersten

Wochen oder Monate erforderlich sein.

Wie bei jeder Insulintherapie können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, wie z. B.

Schmerzen, Rötung, Nesselsucht, Entzündungen, Blutergüsse, Schwellungen und Juckreiz. Daskontinuierliche Wechseln der Injektionsstelle innerhalb eines bestimmten Bereiches reduziert das

Risiko, diese Reaktionen zu entwickeln. Die Reaktionen klingen gewöhnlich innerhalb weniger Tageoder Wochen wieder ab. In seltenen Fällen können Reaktionen an der Injektionsstelle das Absetzen

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von NovoMix 30 erfordern.

Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risikoeiner Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risikoeiner verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach

Insulininjektionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der

Injektionsstelle zu einem nicht betroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu

Hypoglykämie führte. Nach einem Wechsel der Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nichtbetroffenen Bereich wird eine Überwachung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der

Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.

Kombination von NovoMix mit Pioglitazon

Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin,insbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz, verabreichtwurde. Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit der Kombination von Pioglitazon und

NovoMix erwogen wird. Falls die Kombination angewendet wird, sollten die Patienten hinsichtlich

Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden.

Pioglitazon muss beim Auftreten jeder Verschlechterung kardialer Symptome abgesetzt werden.

Vermeidung von versehentlichen Verwechslungen/Medikationsfehlern

Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Insulin-Etikett zuüberprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen NovoMix und anderen Insulin-

Arzneimitteln zu vermeiden.

Insulin-Antikörper

Die Anwendung von Insulin kann die Bildung von Insulin-Antikörpern verursachen. In seltenen Fällenkann das Vorhandensein solcher Insulin-Antikörper eine Anpassung der Insulindosis zur Korrektur der

Entwicklung von Hyper- oder Hypoglykämien erforderlich machen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Der Glucosestoffwechsel wird von einigen Arzneimitteln beeinflusst.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf des Patienten senken:

Orale Antidiabetika, GLP-1-Rezeptor-Agonisten, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer),

Betarezeptorenblocker, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroideund Sulfonamide.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf des Patienten erhöhen:

Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika,

Wachstumshormon und Danazol.

Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf sowohl senken als auch erhöhen.

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Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder verringern.

Die klinische Erfahrung mit NovoMix 30 während einer Schwangerschaft ist gering.

Fortpflanzungsstudien beim Tier zeigten keine Unterschiede zwischen Insulin aspart und

Humaninsulin hinsichtlich Embryotoxizität und Teratogenität.

Im Allgemeinen wird empfohlen, schwangere Frauen mit Diabetes während der gesamten

Schwangerschaft und Frauen mit Diabetes, die eine Schwangerschaft planen, intensiv zu überwachenund den Blutzuckerspiegel engmaschiger zu kontrollieren. Im ersten Trimenon fällt gewöhnlich der

Insulinbedarf, steigt aber anschließend im Verlauf des zweiten und dritten Trimenons wieder an. Nachder Entbindung stellt sich der Insulinbedarf schnell wieder auf Werte wie vor der Schwangerschaftein.

Während der Stillzeit kann NovoMix 30 uneingeschränkt zur Therapie eingesetzt werden. Die

Insulinbehandlung einer stillenden Mutter stellt kein Risiko für das Kind dar. Die Dosierung von

NovoMix 30 muss jedoch eventuell angepasst werden.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion haben keine Unterschiede zwischen Insulin aspart und

Humaninsulin in Bezug auf die Fertilität gezeigt.

Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten herabsetzen. Dieskann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahreneines Autos oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim

Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen zu treffen. Dies ist bei Patienten mithäufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von

Hypoglykämie-Warnsymptomen besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das

Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen ratsam ist.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit NovoMix behandelten Patienten beobachtetwerden, sind in erster Linie auf die pharmakologische Wirkung von Insulin aspart zurückzuführen.

Die während der Behandlung am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie. Die

Häufigkeit von Hypoglykämien variiert in Abhängigkeit von der Patientenpopulation, demverordneten Dosierungsschema und dem Niveau der Blutzuckerkontrolle, siehe unten, Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen.

Zu Beginn einer Insulintherapie können Refraktionsanomalien, Ödeme und Reaktionen an der

Injektionsstelle (Schmerzen, Rötung, Nesselsucht, Blutergüsse, Entzündungen, Schwellung und

Juckreiz an der Injektionsstelle) auftreten. Diese Symptome sind normalerweise vorübergehender

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Natur. Eine rasche Besserung der Blutzuckerkontrolle kann mit akuter schmerzhafter Neuropathieverbunden sein, die normalerweise reversibel ist. Eine Intensivierung der Insulintherapie mit einerabrupten Verbesserung der glykämischen Kontrolle kann mit einer Verschlechterung der diabetischen

Retinopathie verbunden sein, während eine langfristige Verbesserung der glykämischen Kontrolle das

Risiko des Fortschreitens einer diabetischen Retinopathie verringert.

Die unten dargestellten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien und sind gemäß

MedDRA nach Häufigkeit und Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach derfolgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/1.000,<1/100); Selten (≥1/10.000, <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich - Urtikaria, Exanthem, Hautausschlag

Sehr selten - Anaphylaktische Reaktionen*

Stoffwechsel- und Sehr häufig - Hypoglykämie*

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Selten - Periphere Neuropathie (schmerzhafte Neuropathie)

Augenerkrankungen Gelegentlich - Refraktionsanomalien

Gelegentlich - Diabetische Retinopathie

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich - Lipodystrophie*

Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt - Kutane Amyloidose*†

Allgemeine Erkrankungen und Gelegentlich - Ödem

Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich - Reaktionen an der Injektionsstelle

* siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen† Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung.

Das Auftreten generalisierter Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich generalisierter

Hautausschlag, Jucken, Schwitzen, gastrointestinalen Störungen, angioneurotischem Ödem,

Atembeschwerden, Herzklopfen und niedriger Blutdruck) ist sehr selten, kann aber lebensbedrohlichsein.

Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie. Sie kann auftreten, wenn die

Insulindosis in Relation zum Insulinbedarf zu hoch ist. Schwere Hypoglykämien können zu

Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und mit einer vorübergehenden oder dauerhaften

Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod enden. Die Symptome einer Hypoglykämie treten inder Regel plötzlich auf. Die Symptome können sein kalter Schweiß, kalte blasse Haut, Ermattung,

Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung,

Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeitund Herzklopfen.

In klinischen Studien variiert die Häufigkeit von Hypoglykämien in Abhängigkeit von der

Patientenpopulation, dem verordneten Dosierungsschema und dem Niveau der Blutzuckerkontrolle.

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Während klinischer Studien gab es keine Unterschiede in der Gesamtrate von Hypoglykämien bei

Patienten mit Insulin aspart verglichen mit der bei Patienten, die Humaninsulin erhielten.

Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können ander Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmäßiges Wechselnder Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereichs kann helfen, diese Reaktionen zureduzieren oder zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf den Erfahrungen nach Markteinführung und aus klinischen Studien weisen Häufigkeit,

Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen nicht auf einen

Unterschied zu den breiteren Erfahrungen in der Gesamtbevölkerung hin.

Andere spezielle Populationen

Basierend auf den Erfahrungen nach Markteinführung und aus klinischen Studien weisen Häufigkeit,

Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei älteren Patienten und Patienten miteingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht auf einen Unterschied zu den breiteren Erfahrungenin der Gesamtbevölkerung hin.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Für Insulin kann keine spezifische Überdosierung angegeben werden, jedoch kann sich stufenweiseeine Hypoglykämie entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu hohe Dosenverabreicht werden:

* Leichte Hypoglykämien können durch orale Verabreichung von Glucose bzw. zuckerhaltigen

Lebensmitteln behandelt werden. Ein Diabetiker sollte deshalb immer zuckerhaltige

Lebensmittel bei sich haben.

* Schwere Hypoglykämien mit Bewusstlosigkeit werden mit intramuskulärer bzw. subkutaner

Injektion von Glucagon (0,5 bis 1 mg) behandelt, die von einer geübten Person gegeben wird,oder der intravenösen Gabe von Glucose durch einen Arzt. Spricht der Patient nicht innerhalbvon 10 bis 15 Minuten auf Glucagon an, ist Glucose i.v. zu geben. Sobald der Patient wieder bei

Bewusstsein ist, empfiehlt sich die Verabreichung von Kohlenhydraten, um einen Rückfall zuvermeiden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, intermediär oderlang wirkend kombiniert mit schnell wirkend. ATC-Code: A10AD05.

NovoMix 30 ist eine biphasische Suspension von 30 % löslichem Insulin aspart (schnell wirkendes

Humaninsulin-Analogon) und 70 % Insulin aspart-Protamin-Kristallen (intermediär wirkendes

Humaninsulin-Analogon).

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Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin aspart beruht auf der Fähigkeit des Moleküls, die

Aufnahme von Glucose durch Bindung an Insulinrezeptoren von Muskel- und Fettzellen zu erhöhen.

Gleichzeitig wird die Ausschüttung von Glucose aus der Leber inhibiert.

NovoMix 30 ist ein biphasisches Insulin, das 30 % lösliches Insulin aspart enthält. Dies hat einenschnellen Wirkeintritt und ermöglicht daher im Vergleich zu löslichem Humaninsulin einekurzzeitigere Gabe vor oder nach einer Mahlzeit (innerhalb von null bis zehn Minuten vor oder nachder Mahlzeit). Die kristalline Phase (70 %) besteht aus Insulin aspart-Protamin-Kristallen und hat ein

Wirkprofil, das dem des humanen NPH-Insulins ähnlich ist.

Wird NovoMix 30 subkutan verabreicht, tritt die Wirkung innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der

Injektion ein. Das Wirkmaximum ist 1 bis 4 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Wirkdauerbeträgt bis zu 24 Stunden (Abb. 1).

Glucose-

Infusionsrate

Stunden

Abb. 1: Wirkprofil von NovoMix 30 (___) und biphasischem Humaninsulin 30 (---) bei gesunden

Probanden

In einer dreimonatigen Studie bei Typ 1 und Typ 2 Diabetikern waren die Werte des glykierten

Hämoglobins nach NovoMix 30 ebenso gut wie die Werte nach Behandlung mit biphasischem

Humaninsulin 30. Insulin aspart ist auf molarer Basis äquipotent zu Humaninsulin. Verglichen mitbiphasischem Humaninsulin 30 führte die Verabreichung von NovoMix 30 vor dem Frühstück und vordem Abendessen zu niedrigeren postprandialen Blutzuckerwerten nach beiden Mahlzeiten (Frühstückund Abendessen).

Eine Metaanalyse von neun Studien mit Patienten mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes zeigte, dass der

Nüchtern-Blutzucker von Patienten, die mit NovoMix 30 behandelt wurden, höher war, als der von

Patienten, die mit biphasischem Humaninsulin 30 behandelt wurden.

In einer Studie wurden 341 Patienten mit Typ 2 Diabetes zu einer Behandlung mit NovoMix 30randomisiert, entweder allein oder in Kombination mit Metformin, oder zu Metformin in Kombinationmit Sulfonylharnstoffen. Der primäre Wirksamkeitsparameter - HbA1c nach 16 Behandlungswochen -unterschied sich nicht bei den Patienten mit NovoMix 30 in Kombination mit Metformin und

Patienten mit Metformin in Kombination mit Sulfonylharnstoffen. In dieser Studie hatten 57 % der

Patienten einen HbA1c-Ausgangswert über 9 %; bei diesen Patienten resultierte die Behandlung mit

NovoMix 30 in Kombination mit Metformin in einem signifikant niedrigeren HbA1c als bei Metforminin Kombination mit Sulfonylharnstoffen.

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In einer Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit oral wirksamen blutzuckersenkenden

Substanzen allein unzureichend kontrolliert waren, zu einer Behandlung mit zweimal täglich

NovoMix 30 (117 Patienten) oder einmal täglich Insulin glargin (116 Patienten) randomisiert. Nach28 Behandlungswochen entsprechend der Dosierungsrichtlinie, wie dargestellt in Abschnitt 4.2, betrugdie mittlere Reduktion des HbA1c 2,8 % mit NovoMix 30 (mittlerer Ausgangswert = 9,7 %). Mit

NovoMix 30 erzielten 66 % bzw. 42 % der Patienten HbA1c-Werte unterhalb von 7 % bzw. 6,5 %. Dermittlere Nüchtern-Blutzucker wurde um 7 mmol/l (von einem Ausgangswert von 14,0 mmol/l auf7,1 mmol/l) reduziert.

Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes unter NovoMix 30 zeigte eine Metaanalyse ein vermindertes Risikofür nächtliche hypoglykämische Episoden insgesamt und für schwere Hypoglykämien verglichen mitbiphasischem Humaninsulin 30. Tagsüber war das Risiko für hypoglykämische Episoden insgesamtbei Patienten, die mit NovoMix 30 behandelt wurden, erhöht.

Eine Studie, in der postprandiale Blutzuckerwerte nach einer mahlzeitenbezogenen Gabe von

NovoMix 30 mit denen einer mahlzeitenbezogenen Gabe von Humaninsulin (HI)/BHI und NPH-

Insulin zur Schlafenszeit verglichen wurden, wurde über 16 Wochen an 167 Patienten im Alter von 10bis 18 Jahren durchgeführt. Der mittlere HbA1c-Wert blieb während der Studie in beiden

Behandlungsgruppen nahe dem Ausgangswert, und es gab keinen Unterschied in der

Hypoglykämierate zwischen NovoMix 30 oder biphasischem Humaninsulin 30.

In einer kleineren (54 Patienten) und jüngeren (6 bis 12 Jahre) Population, die in einer doppelblindencross-over Studie (12 Wochen für jede Behandlung) behandelt wurde, waren die Häufigkeit derhypoglykämischen Episoden und der Anstieg des postprandialen Blutzuckers mit NovoMix 30signifikant geringer als mit biphasischem Humaninsulin 30. Der HbA1c-Endwert war signifikantgeringer in der mit biphasischem Humaninsulin 30 behandelten Gruppe als in der mit NovoMix 30behandelten Gruppe.

Resorption, Verteilung und Elimination

Bei Insulin aspart wurde an der Position B28 die Aminosäure Prolin gegen Asparaginsäureausgetauscht, wodurch die Neigung zur Bildung von Hexameren, wie sie bei löslichem Humaninsulinbeobachtet wird, herabgesetzt ist. Das Insulin aspart in der löslichen Phase von NovoMix 30 umfasst30 % des Gesamtinsulins; dies wird schneller aus der Subkutanschicht resorbiert als der lösliche

Insulinanteil von biphasischem Humaninsulin. Die verbleibenden 70 % liegen als Insulin aspart-

Protamin-Kristalle vor; diese haben ein verlängertes, dem humanen NPH-Insulin ähnliches

Resorptionsprofil.

Die maximale Insulinkonzentration im Serum ist, verglichen mit biphasischem Humaninsulin, bei

NovoMix 30 im Mittel um 50 % höher. Die Zeit bis zur maximalen Konzentration ist im Mittel halbso lang wie bei biphasischem Humaninsulin 30. Bei gesunden Probanden wurde eine mittleremaximale Plasmakonzentration von 140 ± 32 pmol/l etwa 60 Minuten nach einer subkutanen Dosisvon 0,20 Einheiten/kg Körpergewicht erreicht. Die mittlere Halbwertszeit (t½) von NovoMix 30, diedie Resorptionsrate der an Protamin gebundenen Fraktion widerspiegelt, betrug etwa 8-9 Stunden. Die

Insulinkonzentration im Serum ging etwa 15-18 Stunden nach subkutaner Gabe auf den

Ausgangswert zurück. Bei Typ 2 Diabetikern wurde die maximale Konzentration etwa 95 Minutennach der Gabe erreicht, und Konzentrationen deutlich über Null wurden für nicht weniger als14 Stunden nach der Gabe gemessen.

Die Pharmakokinetik von NovoMix 30 wurde bei älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter

Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht.

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Die Pharmakokinetik von NovoMix 30 wurde an Kindern oder Jugendlichen nicht untersucht. Eswurden jedoch die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von löslichem

Insulin aspart an Kindern (6-12 Jahre) und Jugendlichen (13-17 Jahre) mit Typ 1 Diabetes untersucht.

Insulin aspart wurde in beiden Altersgruppen schnell resorbiert, wobei tmax der bei Erwachsenenähnelte. Cmax jedoch unterschied sich zwischen den Altersgruppen, was die Wichtigkeit einerindividuellen Titration von Insulin aspart unterstreicht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In-vitro-Studien einschließlich der Rezeptorbindungskinetik an Insulin- und IGF-1-Rezeptoren und zu

Auswirkungen auf das Zellwachstum zeigten, dass Insulin aspart diesbezüglich keine relevanten

Unterschiede zu Humaninsulin aufweist. Die Dissoziation von Insulin aspart vom Insulinrezeptor warentsprechend der von Humaninsulin.

Glycerol

Phenol

Zinkchlorid

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Natriumchlorid

Protaminsulfat

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Vor dem ersten Öffnen: 2 Jahre.

Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Das Produkt darf maximal 4 Wochengelagert werden.

Vor dem ersten Öffnen: Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Vom Kühlelement fernhalten. Nichteinfrieren.

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NovoMix 30 Penfill

Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30°C lagern. Nicht im

Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.

Die Patrone im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

NovoMix 30 FlexPen

Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30°C lagern. Nicht im

Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.

Die Penkappe auf dem FlexPen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

NovoMix 30 Penfill3 ml Suspension in einer Patrone (Typ-I-Glas) mit einem Kolben (Brombutyl) und einem

Gummiverschluss (Brombutyl-Polyisopren). Die Patrone enthält eine Glaskugel, um die

Resuspendierung zu erleichtern.

Packungsgrößen mit 5 oder 10 Patronen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den

Verkehr gebracht.

NovoMix 30 FlexPen3 ml Suspension in einer Patrone (Typ-I-Glas) mit einem Kolben (Brombutyl) und einem

Gummiverschluss (Brombutyl-Polyisopren), die in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus

Polypropylen enthalten ist. Die Patrone enthält eine Glaskugel, um die Resuspendierung zuerleichtern.

Packungsgrößen mit 1 (mit oder ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln) und 10 (ohne Nadeln) Fertigpens. Eswerden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Es wird empfohlen, nachdem NovoMix 30 Penfill oder NovoMix 30 FlexPen aus dem Kühlschrankentnommen wurde, die Temperatur des Insulins auf Raumtemperatur ansteigen zu lassen, bevor esgemäß der Bedienungsanleitung für die erste Verwendung resuspendiert wird.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie feststellen, dass die resuspendierte Flüssigkeitnicht gleichmäßig weiß, trüb und wässrig ist.

Der Patient ist gezielt auf die Notwendigkeit hinzuweisen, die NovoMix 30 Suspension unmittelbarvor Gebrauch zu resuspendieren.

NovoMix 30 darf nicht mehr verwendet werden, wenn es gefroren war.

Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Nadel nach jeder Injektion zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Nadeln, Patronen und Fertigpens dürfen nicht mit Anderen geteilt werden.

Die Patrone darf nicht wieder aufgefüllt werden.

VV-LAB-103273 1.0 .

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

NovoMix 30 Penfill

EU/1/00/142/004

EU/1/00/142/005

NovoMix 30 FlexPen

EU/1/00/142/009

EU/1/00/142/010

EU/1/00/142/023

EU/1/00/142/024

EU/1/00/142/025

Datum der Zulassung: 1. August 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 2. Juli 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

VV-LAB-103273 1.0 .