NOVOEIGHT 500UI pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

NovoEight 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält nominell 250 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

Nach Rekonstitution enthält NovoEight etwa 62,5 I.E./ml humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

NovoEight 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält nominell 500 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

Nach Rekonstitution enthält NovoEight etwa 125 I.E./ml humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

NovoEight 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält nominell 1000 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

Nach Rekonstitution enthält NovoEight etwa 250 I.E./ml humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

NovoEight 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält nominell 1500 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

Nach Rekonstitution enthält NovoEight etwa 375 I.E./ml humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

NovoEight 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält nominell 2000 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

Nach Rekonstitution enthält NovoEight etwa 500 I.E./ml humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

NovoEight 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält nominell 3000 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

Nach Rekonstitution enthält NovoEight etwa 750 I.E./ml humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS),

Turoctocog alfa.

Die Aktivität (I.E.) wird anhand des in der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.) beschriebenenchromogenen Tests bestimmt. Die spezifische Aktivität von NovoEight beträgt etwa 8.300 I.E./mg

Protein.

Turoctocog alfa (humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS)) ist ein gereinigtes Protein mit 1.445

Aminosäuren und einem Molekulargewicht von etwa 166 kDA. Es wird unter Verwendungrekombinanter DNS-Technologie in einer Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen)produziert und im Zellkulturprozess, in der Aufreinigung und in der Endformulierung ohne die Zugabevon Proteinen menschlichen oder tierischen Ursprungs hergestellt.

Turoctocog alfa ist ein an der B-Domäne verkürzter rekombinanter humaner Blutgerinnungsfaktor

VIII (B-Domäne besteht aus 21 Aminosäuren der B-Domäne des Wildtyps) ohne weitere

Modifikationen in der Aminosäuresequenz.

Das Arzneimittel enthält 30,5 mg Natrium pro rekonstituierter Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes oder leicht gelbes Pulver oder krümelige Masse.

Klare und farblose Injektionslösung.

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Mangel an

Faktor VIII).

NovoEight kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie erfahrenen Arztesstehen.

Während des Behandlungsverlaufs wird, zur Anpassung der zu verabreichenden Dosis und der

Häufigkeit der Injektionen, eine angemessene Kontrolle der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen. Einzelne

Patienten können unterschiedlich auf Faktor VIII ansprechen, was sich an unterschiedlichen

Halbwertszeiten und Wiederfindungsraten zeigt. Die Dosierung auf Basis des Körpergewichts solltefür unter- oder übergewichtige Patienten unter Umständen angepasst werden. In einer Studie zur

Einzeldosis-Pharmakokinetik bei Erwachsenen stiegen die maximale Exposition (Cmax) und die

Gesamtexposition (AUC) mit ansteigendem Body Mass Index (BMI) an. Dies weist darauf hin, dassmöglicherweise Dosisanpassungen benötigt werden. Für untergewichtige Patienten (BMI< 18,5 kg/m2) wird möglicherweise eine Erhöhung der Dosis und für adipöse Patienten (BMI≥ 30 kg/m2) möglicherweise eine Reduktion der Dosis benötigt. Es gibt allerdings keine ausreichenden

Daten, um spezifische Dosisanpassungen empfehlen zu können, siehe Abschnitt 5.2.

Insbesondere bei großen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der

Substitutionstherapie mit Hilfe einer Gerinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität im Plasma)unerlässlich.

Bei Verwendung eines auf der Thromboplastinzeit (aPTT) basierten einstufigenin vitro Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität in Blutproben des Patientenkönnen die Ergebnisse der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma sowohl von der Art des verwendetenaPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Zudemkönnen signifikante Abweichungen in den Ergebnissen des aPTT-basierten einstufigen

Gerinnungstests und des chromogenen Tests nach Ph. Eur. auftreten. Dies ist besonders dann wichtig,wenn das Labor und/oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, Ortund Ausmaß der Blutung sowie vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.

Die Anzahl der verabreichten Faktor-VIII-Einheiten wird, auf Grundlage des derzeitigen WHO-

Standards für Faktor-VIII-Produkte, in Internationalen Einheiten (I.E.) ausgedrückt. Die Faktor-VIII-

Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder in

Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma)angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII ineinem Milliliter normalem Humanplasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der benötigten Dosis an Faktor VIII beruht auf dem Erfahrungswert, dass1 Internationale Einheit (I.E.) von Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im

Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) (I.E./dl) x 0,5(I.E./kg pro I.E./dl).

Die erforderliche Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen

Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Bei den nachfolgend aufgeführten Blutungsereignissen sollte die Faktor-VIII-Aktivität nicht unter denangegebenen Plasmaspiegel (in % des Normbereichs oder in I.E./dl) im angegebenen

Behandlungszeitraum abfallen. Die Angaben in der nachstehenden Tabelle können als

Dosierungsrichtwerte bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Tabelle 1 Leitfaden für die Dosierung bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen

Schweregrad der Blutung/Art des Erforderlicher Faktor- Häufigkeit der Anwendungchirurgischen Eingriffs VIII-Spiegel (%) (I.E./dl) (Stunden)/Dauer der Therapie(Tage)

Beginnende Hämarthrosen, 20-40 Wiederholung alle 12-24 Stunden,

Muskelblutungen oder Blutungen im mindestens 1 Tag, bis die Blutung

Mundbereich (erkennbar anhand der Schmerzen)gestillt ist oder eine Wundheilungeintritt.

Umfangreichere Hämarthrosen, 30-60 Wiederholung der Infusion alle

Muskelblutungen oder Hämatome 12-24 Stunden über 3-4 Tage oderlänger, bis die Schmerzen undakuten Beeinträchtigungenaufhören.

Lebensbedrohliche Blutungen 60-100 Wiederholung der Infusion alle 8-24 Stunden, bis der Patient außer

Gefahr ist.

Kleinere Eingriffe einschließlich 30-60 Alle 24 Stunden, mindestens

Zahnextraktionen 1 Tag, bis eine Wundheilungeintritt.

Größere Eingriffe 80-100 Wiederholung der Infusion alle 8-(prä- und postoperativ) 24 Stunden, bis zur ausreichenden

Wundheilung, anschließend

Weiterbehandlung für mindestens7 Tage zur Aufrechterhaltung einer

Faktor-VIII-Aktivität von 30-60 % (I.E./dl)

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A. Die üblichenempfohlenen Dosen betragen 20-40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht alle zwei Tage oder 20-50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht 3 Mal pro Woche. Bei Erwachsenen und Jugendlichen(> 12 Jahre) kann ein weniger häufiges Dosierungsschema (40-60 I.E./kg jeden dritten Tag oderzweimal wöchentlich) angewendet werden. In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten,können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.

Es gibt begrenzte Erfahrungen bezüglich chirurgischer Eingriffe bei pädiatrischen Patienten.

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten > 65 Jahren.

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten unter 12 Jahren betragen die empfohlenen Dosen25-50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht alle zwei Tage oder 25-60 I.E. Faktor VIII pro kg

Körpergewicht 3 Mal pro Woche. Bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren entsprechen die

Dosierungsempfehlungen denen für Erwachsene.

Intravenöse Anwendung.

Die empfohlene Infusionsrate für NovoEight beträgt 1-2 ml/min. Die Infusionsrate sollte sich nachdem Befinden des Patienten richten.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktionen gegen Hamsterproteine.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollte der Name und die

Chargenbezeichnung des verabreichten Produkts nachvollziehbar dokumentiert werden.

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auf NovoEight sind möglich. Das Produkt enthält Spurenvon Hamsterproteinen, welche bei einigen Patienten allergische Reaktionen auslösen können.

Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen einer Überempfindlichkeit die

Anwendung des Arzneimittels sofort zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Patienten solltenüber die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Nesselsucht,generalisierter Urtikaria, Engegefühl im Brustbereich, pfeifenden Atmens, Hypotonie sowie

Anaphylaxie aufgeklärt werden.

Im Falle eines Schocks sollte eine Schocktherapie entsprechend des medizinischen Standardsdurchgeführt werden.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegendie prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-

Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko,

Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Expositiongegenüber dem Faktor VIII, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größtenist, aber während der gesamten Lebensdauer mit der Häufigkeit 'gelegentlich“ bestehen bleibt.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobeiniedrigtitrige Inhibitoren ein geringeres Risiko für ein ungenügendes klinisches Ansprechen aufweisenals solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältigmittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitorenüberwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nichtdurch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-

VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-

VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogenwerden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit der

Behandlung von Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit

FVIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-bezogene Komplikationen

Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter

Komplikationen, einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle,berücksichtigt werden.

Es wird dringend empfohlen, jede Verabreichung von NovoEight an einen Patienten mit dem Namenund der Chargennummer des Produkts zu dokumentieren, um eine Verbindung zwischen dem

Patienten und der Charge des Arzneimittels zu bewahren.

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für

Kinder.

Hinweise in Bezug auf sonstige Bestandteile

Das Arzneimittel enthält 30,5 mg Natrium pro rekonstituierter Durchstechflasche, entsprechend 1,5 %der von der WHO für Erwachsene empfohlenen maximalen täglichen Nahrungsaufnahme von 2 g

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Produkten mit humanem Blutgerinnungsfaktor VIII(rDNS) und anderen Arzneimitteln berichtet.

Mit NovoEight wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Da Hämophilie A nur inseltenen Fällen bei Frauen auftritt, liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor VIII währendder Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor VIII nur nach strenger Indikationsstellungwährend der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

NovoEight hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (wie ein Angioödem, einbrennendes oder stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte

Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie,

Engegefühl im Brustbereich, Kribbeln, Erbrechen, pfeifendes Atmen) beobachtet, die sich in einigen

Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln können.

Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine mit damit verbundenen

Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich NovoEight, behandelt werden,können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitorenwird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesem

Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Die unten aufgeführte Tabelle entspricht den Systemorganklassen der MedDRA-Klassifizierung (SOCund Preferred Term Level).

Die Häufigkeiten werden gemäß den folgenden Konventionen bewertet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach Schweregrad abnehmendaufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien

Systemorganklasse Häufigkeita bei Häufigkeita bei Nebenwirkung

PTPs PUPs

Erkrankungen des Blutes und Gelegentlichb Sehr häufigb Faktor-VIII-Inhibitiondes Lymphsystems

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Gelegentlich Kopfschmerzen,

Nervensystems Schwindel, brennendes

Gefühl

Herzerkrankungen Gelegentlich Sinustachykardie, akuter

Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertension,

Lymphödem, Hyperämie

Häufig Hitzewallungen,oberflächliche

Thrombophlebitis

Erkrankungen der Haut und Häufig Ausschlag, erythematöserdes Unterhautzellgewebes Ausschlag,

Gelegentlich Ausschlag, lichenartige

Keratose, Hautbrennen

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Muskelsteife,

Bindegewebs- und Gelenkerkrankung,

Knochenerkrankungen Schmerz in den

Extremitäten,

Muskelschmerz

Häufig Hämarthrose,

Muskelblutung

Erkrankungen der Häufig Husten

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Allgemeine Erkrankungen Häufig Reaktionen an derund Beschwerden am Injektionsstellec

Verabreichungsort Häufig Fieber, Erythem an der

Katheterstelle

Gelegentlich Müdigkeit, Hitzegefühl,peripheres Ödem, Fieber

Untersuchungen Häufig erhöhte Leberenzymwerted

Häufig Anti-Faktor-VIII-

Antikörper positiv

Gelegentlich erhöhte Herzfrequenz

Erkrankungen des Häufig Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Verletzung, Vergiftung und Häufig Verabreichung falscherdurch Eingriffe bedingte Dosis

Komplikationen Häufig Reaktion im

Zusammenhang mit einer

Infusion

Gelegentlich Prellung

Produktprobleme Häufig Thrombose im Zubehöra Berechnet auf der Grundlage der Gesamtzahl an einzelnen Patienten in allen klinischen Studien(301), von denen 242 vorbehandelte Patienten (PTPs) und 60 zuvor unbehandelte Patienten(PUPs) waren.

b Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mitschwerer Hämophilie A gehörten.

c Reaktionen an der Injektionsstelle schließen Hautrötung an der Injektionsstelle,

Flüssigkeitsaustritt aus einem Gefäß an der Injektionsstelle und Juckreiz an der Injektionsstelleein.

d Erhöhte Leberenzymwerte schließen Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase,

Gamma-Glutamyltransferase und Bilirubin ein.

Während aller klinischen Studien mit NovoEight bei vorbehandelten Patienten wurden insgesamt 35

Nebenwirkungen bei 23 von 242 Patienten, denen NovoEight verabreicht wurde, gemeldet. Die amhäufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Verabreichungfalscher Dosis und erhöhte Leberenzymwerte. Von den 35 Nebenwirkungen wurden 2 bei 1 von 31

Patienten unter 6 Jahren, keine bei Patienten im Alter von 6 bis ≤ 12 Jahren, 1 Ereignis bei 1 von 24

Patienten (12 bis < 18 Jahre) und 32 bei 21 von 155 Erwachsenen (≥ 18 Jahre) gemeldet.

In klinischen Studien, die 63 vorbehandelte Kinder im Alter von 0 bis 12 Jahren und 24 Jugendlicheim Alter von 12 bis 18 Jahren mit schwerer Hämophilie A einschlossen, wurde im Sicherheitsprofilvon NovoEight kein Unterschied zwischen Kindern und Jugendlichen und Erwachsenen festgestellt.

In der Studie mit zuvor unbehandelten Patienten zwischen 0 und 6 Jahren, wurden insgesamt 46

Nebenwirkungen bei 33 von 60 Patienten, denen NovoEight verabreicht wurde, gemeldet. Die amhäufigsten gemeldete Nebenwirkung war Faktor-VIII-Inhibition, siehe Abschnitt 4.4. Genetische

Mutationen mit einem hohen Risiko für eine Inhibitorbildung wurden bei 92,3 % der gesamten und bei93,8 % der hochtitrigen nachgewiesenen Inhibitoren identifiziert. Keine weiteren Faktoren wurdensignifikant mit der Inhibitorentwicklung assoziiert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Symptome einer Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIIIgemeldet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII, ATC-Code:

B02BD02.

NovoEight enthält Turoctocog alfa, einen humanen Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS), mit einerverkürzten B-Domäne. Dieses Glykoprotein hat nach Aktivierung die gleiche Struktur wie deraktivierte menschliche Faktor VIII und posttranslationale Modifikationen, die dem aus dem Plasmastammenden Molekül ähnlich sind. Es wurde festgestellt, dass die an Tyr1680 (native Volllänge)vorhandene Tyrosin-Sulfatierungsstelle, die wichtig für die Bindung des von-Willebrand-Faktors ist,im Turoctocog alfa Molekül vollständig sulfatiert wird. Wird einem Hämophilie-Patienten Faktor VIIIinjiziert, bindet dieser an den endogenen von-Willebrand-Faktor im Blutkreislauf des Patienten. Der

Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-

Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Aktivierter Faktor VIII wirktals Co-Faktor für aktivierten Faktor IX, der die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor Xbeschleunigt. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann

Fibrinogen in Fibrin um und ein Gerinnsel kann gebildet werden. Hämophilie A ist eine angeborene,geschlechtsgebundene Störung der Blutgerinnung, die durch erniedrigte Faktor VIII:C-Plasmaspiegelbedingt wird, und führt zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entwederspontan oder infolge eines durch Verletzung oder Operation hervorgerufenen Traumas. Durch die

Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch der Faktor-VIII-Mangelund die Blutungsneigung vorübergehend korrigiert werden können.

Zur Beachtung: Die jährliche Blutungsrate (annualised bleeding rate, ABR) ist nicht vergleichbarzwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und verschiedenen klinischen Studien.

Um die Sicherheit und Wirksamkeit von NovoEight in der Prophylaxe und Behandlung von Blutungenund während chirurgischer Eingriffe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII-Aktivität ≤ 1 %)zu bewerten, wurden vier offene, nicht kontrollierte, multizentrische Studien durchgeführt. Drei dieser

Studien wurden bei vorbehandelten Patienten und die vierte bei zuvor unbehandelten Patientendurchgeführt. Die Studien schlossen 298 behandelte Patienten ein; 175 Jugendliche oder Erwachseneohne Hemmkörper im Alter ab 12 Jahren (≥ 150 Expositionstage), 63 vorbehandelte Kinder ohne

Hemmkörper unter 12 Jahren (≥ 50 Expositionstage) und 60 zuvor unbehandelte Patienten unter6 Jahren.188 der 238 vorbehandelten Patienten setzten die Verlängerungsstudie bezüglich Sicherheit fort. Eswurde gezeigt, dass die Behandlung mit NovoEight sicher ist und die beabsichtigte hämostatische undprophylaktische Wirkung aufweist. Von den 3.293 bei 298 Patienten festgestellten Blutungen wurden2.902 (88,1 %) der Blutungen mit 1-2 Infusionen von NovoEight erfolgreich behandelt.

Tabelle 3 Verbrauch an NovoEight und hämostatische Erfolgsraten bei nicht vorbehandelten

Pateinten (PUP) und vorbehandelten Patienten (PTP)

Jüngere Jüngere Ältere Jugendliche Erwachsene Gesamtzahl

Kinder Kinder Kinder (12 - (≥ 18 Jahre)(0 - (0 - (6 - < 18 Jahre) PTP< 6 Jahre) < 6 Jahre) < 12 Jahre) PTP

PUP PTP PTP

Anzahl der 60 31 32 24 151 298

Patienten

Zur Prophylaxeangewendete

Dosis pro

Patient (I.E./kg

KG)

Mittelwert (SD) 45,2 (14,4) 41,5 (8,1) 38,4 (9,4) 28,5 (9,3) 28,5 (8,3) 32,8 (10,9)

Min. ; Max. 4,5 ; 363,8 3,4 ; 196,3 3,2 ; 62,5 17,4 ; 73,9 12,0 ; 97,4 3,2 ; 363,8

Zur Behandlungvon Blutungenangewendete

Dosis (I.E./kg

KG)

Mittelwert (SD) 43,6 (15,2) 44,0 (12,6) 40,4 (10,5) 29,3 (10,3) 35,0 (12,3) 37,5 (13,4)

Min. ; Max. 11,9 ; 118,9 21,4 ; 193,8 24,0 ; 71,4 12,4 ; 76,8 6,4 ; 104,0 6,4 ; 193,8

Erfolgsrate*a % 87,0 % 92,2 % 88,4 % 85,1 % 89,6 % 88,9 %

KG: Körpergewicht, SD: Standardabweichunga Erfolg ist entweder als 'Ausgezeichnet“ oder als 'Gut“ definiert.

Vor der Zulassung erhaltene klinische Daten wurden durch eine nicht-interventionelle

Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung bestätigt, welche durchgeführt wurde, um einezusätzliche Dokumentation der Immunogenität, Wirksamkeit und Sicherheit von NovoEight währendder routinemäßigen klinischen Anwendung zur Verfügung zu stellen. Insgesamt 68 vorbehandelte

Patienten (> 150 Expositionstage), von denen 14 Patienten < 12 Jahre und 54 Patienten ≥ 12 Jahre altwaren, erhielten entweder eine Bedarfsbehandlung (N=5) oder eine prophylaktische Behandlung(N=63) über insgesamt 87,8 Patientenjahre und 8967 Expositionstage.

Insgesamt wurden 30 chirurgische Eingriffe bei 25 Patienten durchgeführt, davon waren 26 größere

Eingriffe und 4 kleinere Eingriffe. Die Hämostase war bei allen Eingriffen erfolgreich und es wurdenkeine Behandlungsfehler gemeldet.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die Hemmkörper gegen Faktor VIII entwickelt hatten, wurden Datenzur Immuntoleranzinduktion (ITI) gesammelt. Während klinischer Studien bei vorher unbehandelten

Patienten (PUPs) wurden 21 Patienten mit ITI behandelt, 18 (86 %) Patienten beendeten ITI mitnegativen Inhibitor-Test-Ergebnissen.

Alle pharmakokinetischen (PK) Studien mit NovoEight wurden nach i.v. Verabreichung von50 I.E./kg NovoEight bei vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII ≤ 1 %)durchgeführt. Die Untersuchung von Plasmaproben wurde unter Verwendung sowohl des Einstufen-

Gerinnungs-Tests als auch des chromogenen Tests durchgeführt.

Die Messbarkeit von NovoEight mit FVIII:C-Tests wurde bewertet und mit einem bereits auf dem

Markt befindlichen rekombinanten Volllängen-FVIII-Produkt verglichen. Die Studie zeigte, dassbeide Produkte zu vergleichbaren und konsistenten Ergebnissen führten und dass NovoEight ohneeinen separaten NovoEight Standard verlässlich im Plasma gemessen werden kann.

Die Parameter der Einzeldosen-Pharmakokinetik von NovoEight sind für den einstufigen Gerinnungs-

Test in Tabelle 4 und für den chromogenen Test in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 4 Parameter der Einzeldosen-Pharmakokinetik von NovoEight (50 I.E./kg) nach Alter -einstufiger Gerinnungs-Test - Mittelwert (Standardabweichung/SD)

Parameter 0 − < 6 Jahre 6 − < 12 Jahre ≥ 12 Jahren=14 n=14 n=33

Mittelwert Mittelwert Mittelwert(SD) (SD) (SD)

Incremental Recovery 1,8 (0,7) 2,0 (0,4) 2,2 (0,4)(I.E./dl)/(I.E./kg)

AUC ((I.E.*h)/dl) 992 (411) 1109 (374) 1526 (577)

CL (ml/h/kg) 6,21 (3,66) 5,02 (1,68) 3,63 (1,09)t½ (h) 7,65 (1,84) 8,02 (1,89) 11,00 (4,65)

Vss (ml/kg) 56,68 (26,43) 46,82 (10,63) 47,40 (9,21)

Cmax (I.E./dl) 100 (58) 107 (35) 123 (41)

Mittlere Verweildauer 9,63 (2,50) 9,91 (2,57) 14,19 (5,08)(h)

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Faktor VIII Aktivitäts-Zeitverlaufskurve (Area Under the

Curve); CL = Clearance; t½ = terminale Halbwertszeit; Vss = Verteilungsvolumen im Steady-State;

Cmax = maximale Faktor VIII Aktivität.

Tabelle 5 Parameter der Einzeldosen-Pharmakokinetik von NovoEight (50 I.E./kg) nach Alter -chromogener Test - Mittelwert (Standardabweichung/SD)

Parameter 0 − < 6 Jahre 6 − < 12 Jahre ≥ 12 Jahren=14 n=14 n=33

Mittelwert Mittelwert Mittelwert(SD) (SD) (SD)

Incremental Recovery 2,2 (0,6) 2,5 (0,6) 2,9 (0,6)(I.E./dl)/(I.E./kg)

AUC ((I.E.*h)/dl) 1223 (436) 1437 (348) 1963 (773)

CL (ml/h/kg) 4,59 (1,73) 3,70 (1,00) 2,86 (0,94)t½ (h) 9,99 (1,71) 9,42 (1,52) 11,22 (6,86)

Vss (ml/kg) 55,46 (23,53) 41,23 (6,00) 38,18 (10,24)

Cmax (I.E./dl) 112 (31) 125 (27) 163 (50)

Mittlere Verweildauer 12,06 (1,90) 11,61 (2,32) 14,54 (5,77)(h)

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Faktor VIII Aktivitäts-Zeitverlaufskurve (Area Under the

Curve); CL = Clearance; t½ = terminale Halbwertszeit; Vss = Verteilungsvolumen im Steady-State;

Cmax = maximale Faktor VIII Aktivität.

Die pharmakokinetischen Parameter bei Kindern unter 6 Jahren und Jugendlichen im Alter von 6 bisunter 12 Jahren waren vergleichbar. Einige Abweichungen in den pharmakokinetischen Parameternvon NovoEight zwischen Jugendlichen und Erwachsenen wurden festgestellt. Die höhere CL und diekürzere t½, die bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Hämophilie

A festgestellt wurden, können teilweise dem bekanntermaßen höheren Plasmavolumen pro Kilogramm

Körpergewicht bei jüngeren Patienten zugeschrieben werden.

Eine klinische Studie zur Einzeldosis-Pharmakokinetik (50 I.E./kg) wurde bei 35 Hämophilie-

Patienten (Alter ≥18 Jahre) in unterschiedlichen BMI-Kategorien durchgeführt. Die maximale

Exposition (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC) stiegen mit steigendem BMI an. Dies weist daraufhin, dass für untergewichtige Patienten (BMI < 18,5 kg/m2) und adipöse Patienten (BMI ≥ 30 kg/m2)möglicherweise Dosisanpassungen benötigt werden, siehe Abschnitt 4.2.

Tabelle 6 Parameter der Einzeldosis-Pharmakokinetik von NovoEight (50 I.E./kg) nach BMI

Kategoriena - einstufiger Gerinnungs-Test - Mittelwert (Standardabweichung/SD)

PK Parameter Untergewicht Normalgewicht Überge- Adipositas Adipositas Grad

N=5 N=7 wicht N=8 Grad I N=7 II/III N=7

Incremental

Recovery 1,7 (0,2) 2,0 (0,2) 2,4 (0,4) 2,3 (0,3)b 2,6 (0,3)(I.E./dl)/(I.E./kg)

AUC ((I.E.*h)/dl) 1510 (360) 1920 (610) 1730 (610) 2030 (840) 2350 (590)

CL (ml/h/kg) 3,91 (0,94) 3,20 (1,00) 3,63 (1,24) 3,37 (1,79) 2,51 (0,63)t½ (h) 11,3 (2,0) 11,7 (3,5) 9,4 (2,9) 11,2 (3,5) 11,1 (2,7)

Vss (ml/kg) 56,8 (5,4) 44,8 (6,5) 39,6 (6,0) 42,0 (9,0) 35,0 (4,6)

Cmax (I.E./dl) 100 (11) 121 (10) 144 (26) 140 (21) 161 (32)

Mittlere 15,1 (3,0) 15,3 (4,8) 11,9 (3,7) 14,4 (4,6) 14,6 (3,7)

Verweildauer (h)a BMI Kategorien: Untergewicht: BMI < 18,5 kg/m2, Normalgewicht: BMI 18,5-24,9 kg/m2,

Übergewicht: BMI 25-29,9 kg/m2, Adipositas Grad I: BMI 30-34,9 kg/m2, Adipositas Grad II/III: BMI≥ 35 kg/m2.b Basiert auf lediglich 6 Patienten.

Tabelle 7 Parameter der Einzeldosis-Pharmakokinetik von NovoEight (50 I.E./kg) nach BMI

Kategoriena - chromogener-Test - Mittelwert (Standardabweichung/SD)

PK Parameter Untergewicht Normal- Überge- Adipositas Adipositas Grad

N=5 gewicht N=7 wicht N=9 Grad I N=7 II/III N=7

Incremental

Recovery 2,2 (0,4) 2,9 (0,3) 3,0 (0,5) 3,2 (0,5) 3,5 (0,5)(I.E./dl)/(I.E./kg)

AUC ((I.E.*h)/dl) 1860 (700) 2730 (860) 2310 (1020) 2780 (1210) 3050 (730)

CL (ml/h/kg) 3,28 (0,87) 2,25 (0,73) 2,84 (1,09) 2,58 (1,56) 1,94 (0,52)t½ (h) 11,7 (2,4) 11,5 (3,6) 9,7 (3,4) 10,4 (3,2) 10,5 (2,5)

Vss (ml/kg) 49,1 (10,4) 31,2 (4,5) 31,6 (5,8) 28,9 (5,1) 25,7 (4,0)

Cmax (I.E./dl) 138 (29) 185 (24) 194 (31) 200 (33) 227 (32)

Mittlere 15,5 (3,2) 15,2 (4,9) 12,6 (4,8) 13,5 (4,6) 13,9 (3,7)

Verweildauer (h)a BMI Kategorien: Untergewicht: BMI < 18,5 kg/m2, Normalgewicht: BMI 18,5-24,9 kg/m2,

Übergewicht: BMI 25-29,9 kg/m2, Adipositas Grad I: BMI 30-34,9 kg/m2, Adipositas Grad II/III: BMI≥ 35 kg/m2.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Natriumchlorid

L-Histidin

Polysorbat 80

L-Methionin

Calciumchlorid-Dihydrat

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche:30 Monate bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C - 8 °C).

Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit kann das Produkt gelagert werden:

* bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) einmalig bis zu 9 Monateoder

* über Raumtemperatur (30 °C bis zu 40 °C) einmalig bis zu 3 Monate.

Sobald das Produkt aus dem Kühlschrank entnommen wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrankzurückgestellt werden.

Bitte vermerken Sie den Beginn der Lagerung und die Lagertemperatur auf dem Umkarton.

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde gezeigt für:

* 24 Stunden bei Aufbewahrung bei 2 °C - 8 °C

* 4 Stunden bei Aufbewahrung bei 30 °C, für Produkt, welches einmalig bis zu 9 Monate bei

Raumtemperatur (≤ 30 °C) aufbewahrt wurde

* 4 Stunden bei Aufbewahrung bei bis zu 40 °C, für Produkt, welches einmalig bis zu 3 Monateüber Raumtemperatur (30 °C bis zu 40 °C) aufbewahrt wurde.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach Rekonstitution verwendet werden.

Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten während der Anwendung und die

Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und solleneine wie oben angegebene Aufbewahrung normalerweise nicht überschreiten, es sei denn, die

Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten sterilen Bedingungen stattgefunden.

Nicht verwendetes rekonstituiertes Arzneimittel, das für mehr als 4 Stunden bei Raumtemperatur(≤30 °C) oder bei bis zu 40 °C aufbewahrt wurde, sollte entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) oder bei bis zu 40 °C und zu den

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Packung NovoEight 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E. und 3000 I.E. Pulver und

Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung enthält:

- 1 Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Pulver und einem Gummistopfen aus Chlorobutyl- 1 sterilen Durchstechflaschen-Adapter für die Rekonstitution- 1 Fertigspritze mit 4 ml Lösungsmittel und Rücklaufsperre (Polypropylen), einem

Gummikolben (Bromobutyl) und einer Spritzenkappe mit einem Stopfen (Bromobutyl)- 1 Kolbenstange (Polypropylen).

NovoEight ist nach Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Spritze mitgelieferten Lösungsmittelintravenös zu verabreichen. Nach Rekonstitution ist die Lösung klar oder leicht schillernd. Verwenden

Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

Darüber hinaus benötigen Sie ein Infusionsset (Schlauch und Butterfly-Flügelkanüle), sterile

Alkoholtupfer, Mulltupfer und Pflaster. Dieses Zubehör ist nicht in der NovoEight Packung enthalten.

Achten Sie stets auf eine sterile Arbeitsweise.

A) A

Nehmen Sie die Durchstechflasche, den

Durchstechflaschen-Adapter und die

Fertigspritze aus dem Karton. Lassen Sie die

Kolbenstange unberührt im Karton. Erwärmen

Sie die Durchstechflasche und die Fertigspritzeauf Raumtemperatur, indem Sie diese in den

Händen halten, bis sie sich so warm anfühlenwie Ihre Hände. Verwenden Sie keine andere

Methode, um die Durchstechflasche und die

Fertigspritze zu erwärmen.

B) B

Entfernen Sie die Plastikkappe von der

Durchstechflasche. Verwenden Sie die

Durchstechflasche nicht, wenn die Plastikkappelocker ist oder fehlt. Wischen Sie mit einemsterilen Alkoholtupfer über den Gummistopfender Durchstechflasche und lassen Sie ihn vorder Anwendung für einige Sekunden an der

Luft trocknen.

C) C

Entfernen Sie das Schutzpapier vom

Durchstechflaschen-Adapter. Verwenden Sieden Durchstechflaschen-Adapter nicht, wenndas Schutzpapier nicht vollständig versiegeltoder wenn es beschädigt ist. Nehmen Sie den

Durchstechflaschen-Adapter nicht mit Ihren

Fingern aus der Schutzkappe.

D) D

Drehen Sie die Schutzkappe um und rasten Sieden Durchstechflaschen-Adapter auf der

Durchstechflasche ein. Entfernen Sie den

Durchstechflaschen-Adapter nicht mehr vonder Durchstechflasche, sobald er einmalbefestigt wurde.

E) E

Drücken Sie die Schutzkappe wie gezeigt leichtmit Ihrem Daumen und Zeigefinger zusammen.

Entfernen Sie die Schutzkappe vom

Durchstechflaschen-Adapter.

F) F

Greifen Sie die Kolbenstange am breiten Endeund verbinden Sie diese sofort mit der Spritze,indem Sie sie im Uhrzeigersinn in den Kolbenim Innern der Fertigspritze drehen, bis ein

Widerstand fühlbar ist.

G) G

Entfernen Sie die Spritzenkappe von der

Fertigspritze, indem Sie sie nach unten biegen,bis die Perforation bricht. Berühren Sie nichtdie Spritzenspitze unter der Spritzenkappe.

H) H

Schrauben Sie die Fertigspritze fest auf den

Durchstechflaschen-Adapter, bis ein

Widerstand fühlbar ist.

I) I

Halten Sie die Fertigspritze leicht schräg, die

Durchstechflasche nach unten gerichtet.

Drücken Sie die Kolbenstange herunter, um dasgesamte Lösungsmittel in die

Durchstechflasche zu injizieren.

J) J

Halten Sie die Kolbenstange weiterhinheruntergedrückt und schwenken Sie die

Durchstechflasche leicht im Kreis, bis das

Pulver vollständig gelöst ist. Schütteln Sie die

Durchstechflasche nicht, da dies zum

Aufschäumen führt.

Es wird empfohlen, NovoEight sofort nach Rekonstitution anzuwenden. Aufbewahrungsbedingungendes rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Wenn eine größere Dosis benötigt wird, wiederholen Sie die Schritte A bis J mit zusätzlichen

Durchstechflaschen, Durchstechflaschen-Adaptern und Fertigspritzen.

Verabreichung der rekonstituierten Lösung

K) K

Halten Sie die Kolbenstange weiterhinvollständig hineingedrückt. Drehen Sie die

Spritze mit der Durchstechflasche auf den Kopf.

Hören Sie auf, die Kolbenstange zu drücken undlassen Sie diese sich von alleine zurückbewegen,während die rekonstituierte Lösung die Spritzefüllt. Ziehen Sie die Kolbenstange leicht nachunten, um die rekonstituierte Lösung in die

Spritze aufzuziehen.

Falls Sie nur einen Teil der gesamten

Durchstechflasche benötigen, benutzen Sie die

Skala auf der Spritze, um zu sehen, wie viel derrekonstituierten Lösung Sie aufziehen, wie von

Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonalempfohlen.

Tippen Sie leicht an die Spritze, während Sie die

Durchstechflasche auf den Kopf gedreht halten,um jegliche Luftblasen an die Oberflächeaufsteigen zu lassen. Drücken Sie langsam die

Kolbenstange, bis alle Luftblasen verschwundensind.

L) L

Schrauben Sie den Durchstechflaschen-Adapter mitder Durchstechflasche ab.

NovoEight kann nun injiziert werden. Suchen Sieeine geeignete Injektionsstelle und verabreichen Sie

NovoEight langsam intravenös über eine Zeitdauervon 2-5 Minuten.

Entsorgen Sie nach der Injektion jegliche unbenutzte NovoEight Lösung, die Spritze mit dem

Infusionsset, die Durchstechflasche mit dem Durchstechflaschen-Adapter sowie andere

Abfallmaterialien sicher wie von Ihrem Apotheker angewiesen.

Entsorgen Sie diese nicht mit dem normalen Haushaltsabfall.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

NovoEight 250 I.E.

EU/1/13/888/001

NovoEight 500 I.E.

EU/1/13/888/002

NovoEight 1000 I.E.

EU/1/13/888/003

NovoEight 1500 I.E.

EU/1/13/888/004

NovoEight 2000 I.E.

EU/1/13/888/005

NovoEight 3000 I.E.

EU/1/13/888/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. November 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. Juli 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.