NORDIMET 10mg injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Nordimet 7,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Nordimet 10 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Nordimet 12,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Nordimet 15 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Nordimet 17,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Nordimet 20 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Nordimet 22,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Nordimet 25 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Nordimet 7,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Nordimet 10 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Nordimet 12,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Nordimet 15 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Nordimet 17,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Nordimet 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Nordimet 22,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Nordimet 25 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 ml Lösung enthält 25 mg Methotrexat.

Nordimet 7,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 7,5 mg Methotrexat in 0,3 ml.

Nordimet 10 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 10 mg Methotrexat in 0,4 ml.

Nordimet 12,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 12,5 mg Methotrexat in 0,5 ml.

Nordimet 15 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 15 mg Methotrexat in 0,6 ml.

Nordimet 17,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 17,5 mg Methotrexat in 0,7 ml.

Nordimet 20 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 20 mg Methotrexat in 0,8 ml.

Nordimet 22,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 22,5 mg Methotrexat in 0,9 ml.

Nordimet 25 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 25 mg Methotrexat in 1,0 ml.

Nordimet 7,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 7,5 mg Methotrexat in 0,3 ml.

Nordimet 10 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 10 mg Methotrexat in 0,4 ml.

Nordimet 12,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 12,5 mg Methotrexat in 0,5 ml.

Nordimet 15 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 15 mg Methotrexat in 0,6 ml.

Nordimet 17,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 17,5 mg Methotrexat in 0,7 ml.

Nordimet 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 20 mg Methotrexat in 0,8 ml.

Nordimet 22,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 22,5 mg Methotrexat in 0,9 ml.

Nordimet 25 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 25 mg Methotrexat in 1,0 ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 8,0 bis 9,0 und einer Osmolalität von etwa300 mOsm/kg.

Nordimet wird angewendet bei:

- aktiver rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen.

- polyarthritischen Formen einer schweren, aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), wenndas Ansprechen auf die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) unzureichendwar.

- mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen, die für eine systemische

Therapie geeignet sind, sowie schwerer Psoriasis arthropathica (Psoriasis-Arthritis) bei

Erwachsenen.

- Induktion einer Remission bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem, steroidabhängigem

Morbus Crohn in Kombination mit Kortikosteroiden und zur Aufrechterhaltung der Remissionbei Patienten, die auf Methotrexat angesprochen haben, als Monotherapie.

Methotrexat sollte nur von Ärzten verordnet werden, die Erfahrung mit der Anwendung von

Methotrexat haben und denen die Risiken einer Behandlung mit Methotrexat vollumfänglich bekanntsind.

Patienten müssen in der korrekten Injektionstechnik unterwiesen und geschult werden, wenn sie sich

Methotrexat selbst verabreichen. Die erste Injektion mit Nordimet sollte unter direkter medizinischer

Überwachung durchgeführt werden.

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Nordimet

Nordimet darf zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis,

Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn nur einmal wöchentlich angewendet werden. Einefehlerhafte Dosierung von Nordimet kann zu schwerwiegenden, einschließlich tödlich verlaufenden

Nebenwirkungen führen. Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels sehr aufmerksam.

Wenn von der oralen zur subkutanen Anwendung gewechselt wird, kann wegen der unterschiedlichen

Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach der oralen Anwendung eine Verringerung der Dosisnotwendig sein.

Eine Folsäure- oder Folinsäure-Substitution kann gemäß den aktuellen Therapierichtlinien erwogenwerden.

Die Gesamtdauer der Therapie wird vom Arzt festgelegt.

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich, subkutan angewendet.

Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit beim Patienten kann die Anfangsdosiserhöht werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

Dosen über 20 mg/Woche können mit einem beträchtlichen Anstieg der Toxizität, vor allem mit einer

Knochenmarkdepression, einhergehen. Ein Ansprechen auf die Therapie ist nach etwa 4-8 Wochen zuerwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweiseauf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden. Nach dem Absetzen der

Behandlung können die Symptome wieder auftreten.

Die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit Methotrexat ist eine Langzeitbehandlung.

Dosierung bei Patienten mit Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis:

Es wird empfohlen, eine Woche vor Therapiebeginn eine Testdosis von 5-10 mg subkutan zuverabreichen, um idiosynkratische unerwünschte Wirkungen nachzuweisen. Die empfohlene

Anfangsdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich. Die Dosis wird schrittweise erhöht,sollte aber im Allgemeinen eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. Dosenüber 20 mg/Woche können mit einem beträchtlichen Anstieg der Toxizität, vor allem mit einer

Knochenmarkdepression, einhergehen. Im Allgemeinen ist nach etwa 2-6 Wochen ein Ansprechen aufdie Behandlung zu erwarten. In Abhängigkeit vom klinischen Bild und den Änderungen der

Laborwerte wird die Therapie entweder fortgesetzt oder beendet.

Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf diegeringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden. In wenigen Ausnahmefällen kanneine höhere Dosis als 25 mg klinisch gerechtfertigt sein, sollte aber eine maximale wöchentliche Dosisvon 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da die Toxizität beträchtlich zunimmt.

Die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis und schwerer Psoriasis-Arthritismit Methotrexat ist eine Langzeitbehandlung.

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn:

Induktionstherapie25 mg einmal wöchentlich, subkutan angewendet.

Sobald die Patienten ausreichend auf die Kombinationstherapie angesprochen haben, sollten die

Kortikosteroide ausgeschlichen werden. Ein Ansprechen auf die Behandlung ist nach 8 bis 12 Wochenzu erwarten.

Erhaltungstherapie15 mg einmal wöchentlich, subkutan angewendet, als Monotherapie, wenn der Patient die Remissionerreicht hat.

Bei älteren Patienten sollte wegen der altersbedingten reduzierten Leber- und Nierenfunktion sowieder geringeren Folat-Reserven eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, pct. 4.8und 5.2).

Methotrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml/Min.) Dosis≥ 60 100 %30-59 50 %< 30 Nordimet darf nicht angewendet werden.

Bei Patienten mit bestehender oder früherer signifikanter Lebererkrankung, besonders wenn diese auf

Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit größter Vorsicht angewendetwerden. Wenn der Bilirubinwert > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraergüsse, Aszites):

Da sich die Halbwertszeit von Methotrexat bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum bis auf das4-Fache der üblichen Dauer verlängern kann, kann eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein

Beenden der Methotrexat-Anwendung erforderlich sein (siehe Abschnitte 5.2 und 4.4).

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilenidiopathischen Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 10-15 mg/m² Körperoberfläche (KOF) einmal wöchentlich.

Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosis auf 20 mg/m² KOF erhöht werden. Wenndie Dosis erhöht wird, sind jedoch häufigere Kontrolluntersuchungen angezeigt. Die parenterale

Anwendung darf nur als subkutane Injektion erfolgen. Patienten mit JIA sind stets an einrheumatologisches Zentrum zu verweisen, das auf die Behandlung von Kindern/Jugendlichenspezialisiert ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nordimet bei Kindern < 3 Jahren ist nicht erwiesen (siehe

Abschnitt 4.4). Es liegen keine Daten vor.

Patienten müssen ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass Nordimet nur einmal wöchentlichangewendet werden darf. Es wird empfohlen, einen bestimmten Wochentag als 'Injektionstag“festzulegen.

Nordimet ist zur subkutanen Anwendung (siehe Abschnitt 6.6.).

Dieses Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Lösung muss vor der Anwendung visuell geprüft werden. Es dürfen nur klare Lösungenverwendet werden, die praktisch frei von Partikeln sind.

Jeglicher Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden. Bei Kontaminationmüssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden (siehe Abschnitt 6.6).

Bitte lesen Sie in der Packungsbeilage nach, wie der Fertigpen oder die Fertigspritze anzuwenden ist.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Schwere Leberinsuffizienz, Serumbilirubin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (siehe Abschnitt 4.2).

- Alkoholabusus.

- Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min.) (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

- Vorbestehende Blutdyskrasien wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenieoder signifikante Anämie.

- Immundefizienz.

- Schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose und HIV.

- Stomatitis, Geschwüre in der Mundhöhle und bekannte aktive gastrointestinale Ulzera.

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

- Gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen.

Patienten müssen deutlich darauf hingewiesen werden, dass das Arzneimittel nur einmal wöchentlichangewendet werden darf und nicht jeden Tag. Eine falsche Anwendung von Methotrexat kann zuschweren Nebenwirkungen führen und sogar tödlich verlaufen. Das medizinische Fachpersonal unddie Patienten sind entsprechend zu unterweisen.

Patienten müssen während einer Therapie angemessen überwacht werden, damit Anzeichen fürmögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen ohne Verzögerung erkannt und bewertet werdenkönnen. Dementsprechend sollte Methotrexat nur von oder unter der Aufsicht von Ärzten angewendetwerden, die Kenntnisse und Erfahrung in der Therapie mit Antimetaboliten haben.

Wegen des Risikos schwerer oder sogar tödlicher toxischer Reaktionen müssen die Patientenumfassend über die bestehenden Risiken (einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome einer

Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden. Die Patienten sind daraufhinzuweisen, dass es sehr wichtig ist, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn

Vergiftungserscheinungen auftreten. Auch über die nachfolgend notwendige Überwachung der

Vergiftungserscheinungen (einschließlich regelmäßiger Laboruntersuchungen) müssen die Patienteninformiert werden.

Dosen über 20 mg/Woche können mit einem beträchtlichen Anstieg der Toxizität, vor allem mit einer

Knochenmarkdepression, verbunden sein.

Der Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden. Bei Kontamination müssendie betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.

Fertilität und Fortpflanzung

Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeitnach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörung und Amenorrhö führt. Außerdem kann eszu einer Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der

Dauer der Anwendung betroffen sind. Diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapiereversibel zu sein.

Teratogenität - Fortpflanzungsrisiko

Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Abort und fetalen Fehlbildungen. Daher sinddie möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale

Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt 4.6).

Vor der Anwendung von Nordimet muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenngebärfähige Frauen behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs

Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt 4.6.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor Therapiebeginn mit Methotrexat oder bei Wiederaufnahme der Methotrexat-Therapie nach einer

Behandlungspause

Es muss ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzymen,

Bilirubin und Serumalbumin erstellt werden. Außerdem müssen eine Röntgenaufnahme des Thoraxund Nierenfunktionstests durchgeführt werden. Wenn klinisch angezeigt, müssen Tuberkulose und

Hepatitis ausgeschlossen werden.

Während der Therapie

Die folgenden Untersuchungen müssen in den ersten zwei Wochen wöchentlich, im nächsten Monatalle zwei Wochen, in den nächsten sechs Monaten je nach Leukozytenzahl und Stabilität des Patientenmindestens einmal im Monat und dann mindestens alle drei Monate durchgeführt werden.

Häufigere Kontrolluntersuchungen sollten auch beim Erhöhen der Dosis erwogen werden.

Insbesondere ältere Patienten sollten in kurzen Abständen auf frühe Anzeichen einer Toxizitätuntersucht werden.

Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderung.

Großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten

Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei scheinbarsicheren Dosierungen auftreten. Bei jeglichem deutlichen Abfall der Anzahl an Leukozyten oder

Thrombozyten muss die Behandlung umgehend beendet und eine geeignete unterstützende Therapiedurchgeführt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Anzeichen und Symptome füreine Infektion zu melden. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel wie z. B.

Leflunomid anwenden, müssen Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden.

Leberfunktionstests

Die Behandlung sollte nicht begonnen bzw. sollte abgebrochen werden, wenn bei Leberfunktionstests,anderen nicht invasiven Untersuchungen einer Leberfibrose oder einer Leberbiopsie anhaltende odersignifikante Anomalien vorliegen.

Ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache der Obergrenze des

Normbereichs wurde bei 13-20 % der Patienten berichtet. Eine anhaltende Erhöhung der Leberenzymeund/oder eine Abnahme des Serumalbumins können auf eine schwere Hepatotoxizität hinweisen. Beianhaltend erhöhten Leberenzymen sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Betrachtgezogen werden.

Histologischen Veränderungen, einer Fibrose und seltener einer Leberzirrhose gehen möglicherweisekeine anomalen Leberfunktionswerte voraus. Es gibt Fälle von Zirrhose, bei denen die

Transaminasenwerte unauffällig sind. Daher sollte für die Überwachung des Leberzustands nichtinvasive Diagnosemethoden zusätzlich zu den Leberfunktionstests in Betracht gezogen werden. Eine

Leberbiopsie sollte individuell unter Berücksichtigung der Begleiterkrankungen und der Anamnesedes Patienten sowie der mit der Biopsie verbundenen Risiken erwogen werden. Zu den Risikofaktorenfür eine Hepatoxizität gehören vorangegangener exzessiver Alkoholkonsum, anhaltend erhöhte

Leberenzymwerte, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen

Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, frühere Exposition gegenüber hepatotoxischen

Arzneimitteln oder Chemikalien und längerfristige Methotrexat-Therapie.

Zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel sollten während der Behandlung mit Methotrexat nichtangewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig. Alkoholkonsum sollte vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei

Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel anwenden.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist erhöhte Vorsicht geboten, da sich in

Einzelfällen während der Methotrexat-Therapie ohne jegliche Erhöhung der Transaminasen eine

Leberzirrhose entwickelt hat.

Nierenfunktion

Die Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Wenn der Serumkreatinin-Spiegel erhöht ist, sollte die Dosis reduziertwerden. Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer

Niereninsuffizienz erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führenkann. Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z. B. bei älteren

Patienten), ist eine engmaschigere Überwachung angezeigt. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger

Anwendung von Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben,

Nierenschäden verursachen (z. B. NSAR) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führenkönnen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird von einer gleichzeitigen Anwendungvon NSAR abgeraten. Dehydrierung kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.

Untersuchung der Atemwege

Befragung der Patienten zu möglichen Lungenfunktionsstörungen, bei Bedarf Lungenfunktionstest.

Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kannauftreten, und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Dyspnoe,

Husten (insbesondere ein trockener, unproduktiver Husten), Schmerzen im Brustkorb und Fieber, aufwelche Patienten bei jedem Nachuntersuchungstermin überprüft werden müssen. Patienten müssenüber das Risiko einer Pneumonie aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort ihren Arzt zukontaktieren, wenn sie einen anhaltenden Husten oder eine anhaltende Dyspnoe entwickeln.

Außerdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat beirheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis undanderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betrachtgezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zubestätigen.

Die Methotrexat-Behandlung muss bei Patienten mit pulmonalen Symptomen abgebrochen werdenund gründliche Untersuchungen (einschließlich Thorax-Röntgen) müssen durchgeführt werden, umeine Infektion und Tumoren auszuschließen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexatverursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitetwerden, und die Behandlung mit Methotrexat sollte nicht wieder aufgenommen werden.

Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen waren nicht in allen Fällen vollständigreversibel.

Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie.

Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen wie Pneumonitis können zu jedem

Zeitpunkt während der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurdenbei allen Dosierungen (auch bei niedrigen Dosen von 7,5 mg/Woche) beobachtet.

Während einer Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jiroveci-

Pneumonie auftreten, die zum Tode führen können. Wenn Patienten sich mit pulmonalen Symptomenvorstellen, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.

Allgemeine Sicherheitsvorkehrungen

Aufgrund seiner Wirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat die Impfantwort beeinträchtigenund die Ergebnisse immunologischer Tests beeinflussen. Es darf keine gleichzeitige Impfung mit

Lebendimpfstoffen erfolgen.

Wegen einer möglichen Aktivierung ist bei vorhandenen inaktiven chronischen Infektionen (z. B.

Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) besondere Aufmerksamkeit erforderlich.

Bei Patienten, die Methotrexat in niedriger Dosierung erhalten, können maligne Lymphome auftreten.

In diesem Fall muss Methotrexat abgesetzt werden. Sollte keine spontane Regression der Lymphomeeintreten, muss eine zytotoxische Therapie eingeleitet werden.

Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen ('Third Space“) wie

Aszites oder Pleuraergüssen verlängert sich die Halbwertszeit von Methotrexat im Plasma.

Pleuraergüsse und Aszites müssen vor Beginn der Behandlung mit Methotrexat drainiert werden.

Erkrankungen, die zur Dehydrierung führen wie Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis können die

Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffkonzentrationen verstärken. In diesen Fällenmuss die Methotrexat-Therapie unterbrochen werden, bis die Symptome zurückgehen.

Diarrhö und ulzerative Stomatitis können toxische Auswirkungen sein und erfordern eine

Unterbrechung der Behandlung, weil es ansonsten zu hämorrhagischer Enteritis und Tod durch

Darmperforation kommen kann.

Wenn Hämatemesis, schwarz gefärbter Stuhl oder Blut im Stuhl auftreten, muss die Behandlungunterbrochen werden.

Bei Patienten, die Methotrexat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler

Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. PMLkann tödlich sein und sollte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neuaufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.

Vitaminpräparate oder andere Arzneimittel, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten,können die Wirksamkeit von Methotrexat verringern.

Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, weil keine ausreichenden Daten zur

Wirksamkeit und Sicherheit für diese Population vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei einigen Personen, die Methotrexat einnehmen, wurde eine Photosensitivität beobachtet, die sichdurch eine übertriebene Sonnenbrandreaktion manifestiert (siehe Abschnitt 4.8). Die Expositiongegenüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden, sofern sie nichtmedizinisch indiziert ist. Patienten sollten einen geeigneten Sonnenschutz verwenden, um sich vorintensivem Sonnenlicht zu schützen.

Durch Strahlung verursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapiewieder auftreten ('Recall“-Reaktion). Psoriasis-Läsionen können sich während UV-Bestrahlung undgleichzeitiger Anwendung von Methotrexat verschlimmern.

Die gleichzeitige Anwendung von Folat-Antagonisten wie Trimethoprim/Sulfamethoxazol kann laut

Berichten in seltenen Fällen zu akuter megaloblastischer Panzytopenie führen.

Bei onkologischen Patienten wurde unter der Methotrexat-Therapie über

Enzephalopathie/Leukenzephalopathie berichtet. Das Auftreten einer

Enzephalopathie/Leukenzephalopathie kann während einer Methotrexat-Therapie außerhalbonkologischer Indikationen nicht ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

NSAR, einschließlich Salicylsäure

In Tierversuchen führten NSAR einschließlich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären

Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität. In klinischen Studien, beidenen Patienten mit rheumatoider Arthritis NSAR und Salicylsäure als Begleitmedikation erhielten,konnte jedoch keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die Behandlung vonrheumatoider Arthritis mit solchen Arzneimitteln kann während der Therapie mit niedrig dosiertem

Methotrexat fortgesetzt werden, sofern eine engmaschige medizinische Überwachung gewährleistetist.

Regelmäßiger Alkoholkonsum und die Gabe von zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimitteln erhöhendie Wahrscheinlichkeit hepatotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat. Während der Behandlungmit Methotrexat muss der Konsum von Alkohol vermieden werden.

Patienten, die während der Therapie mit Methotrexat potenziell hepatotoxische und hämatotoxische

Arzneimittel (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin und Retinoide) einnehmen, solltenengmaschig auf erhöhte Hepatotoxizität überwacht werden.

Hämatotoxische Arzneimittel

Die Anwendung zusätzlicher hämatotoxischer Arzneimittel erhöht die Wahrscheinlichkeitschwerwiegender hämatotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat. Die gleichzeitige

Verabreichung von Metamizol und Methotrexat kann die hämatotoxische Wirkung von Methotrexatinsbesondere bei älteren Patienten verstärken. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung zu vermeiden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Methotrexat, Antikonvulsiva (reduzierte

Serumspiegel von Methotrexat) und 5-Fluorouracil (erhöhte t½ von 5-Fluorouracil) müssen beachtetwerden.

Veränderung der Bioverfügbarkeit von Methotrexat

Salicylate, Phenylbutazon, Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazeptiva, Tetrazykline,

Amidopyrin-Derivate, Sulfonamide und p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus seiner

Bindung an Serumalbumin und erhöhen dadurch die Bioverfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).

Auch Probenecid und schwache organische Säuren können die tubuläre Sekretion von Methotrexatreduzieren und dadurch ebenfalls eine indirekte Erhöhung der Dosis bewirken.

Antibiotika wie Penicillin, Glycopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in

Einzelfällen die renale Clearance von Methotrexat verringern, was zu einer erhöhten

Serumkonzentration von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler

Toxizität führen kann.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitband-Antibiotikakönnen die intestinale Resorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislaufdurch Hemmung der intestinalen Flora oder Unterdrückung des bakteriellen Metabolismus stören.

Colestyramin kann die nicht renale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung desenterohepatischen Kreislaufs erhöhen. Eine verzögerte Elimination von Methotrexat sollte bei einer

Kombination mit anderen Zytostatika berücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kannzu Wechselwirkungen führen: die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Omeprazol hat zueiner verzögerten renalen Elimination von Methotrexat geführt. Bei der Kombination mit Pantoprazolwurde in einem Fall eine Hemmung der renalen Elimination des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat ‒mit Myalgie und Schüttelfrost ‒ berichtet.

Substanzen, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark haben können

Bei (vorangegangener) Therapie mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark habenkönnen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin) mussdas Risiko ausgeprägter Störungen der Hämatopoese beachtet werden.

Folatstoffwechsel

Die gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die einen Folatmangel verursachen können (z. B.

Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol), kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen.

Dementsprechend ist bei Patienten mit einem bereits bestehenden Folsäuremangel besondere Vorsichtangebracht.

Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Folinsäure enthalten, oder von

Vitaminpräparaten, die Folsäure oder deren Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexatbeeinträchtigen.

Die Anwendung von Distickstoffmonoxid (Lachgas) verstärkt die Wirkung von Methotrexat auf den

Folatstoffwechsel und führt zu verstärkter Toxizität wie z. B. schwerer, unvorhersehbarer

Myelosuppression und Stomatitis. Auch wenn dieser Effekt durch die Gabe von Kalziumfolinatgemildert werden kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Distickstoffmonoxid und Methotrexatvermieden werden.

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin aufgrund der Hemmung der

Folsäuresynthese durch Sulfasalazin die Wirkung von Methotrexat verstärken und dadurch das Risikovon Nebenwirkungen erhöhen kann, wurden solche in mehreren Studien nur bei einzelnen Patientenbeobachtet.

Andere Antirheumatika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und anderen Antirheumatika (z. B. Goldverbindungen,

Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin) ist im Allgemeinen keine erhöhte

Toxizität von Methotrexat zu erwarten.

Cyclosporin

Cyclosporin kann die Wirksamkeit und Toxizität von Methotrexat verstärken. Es besteht ein erhöhtes

Risiko für Nierenfunktionsstörung. Außerdem sind eine exzessive Immunsuppression und die damiteinhergehenden Komplikationen biologisch plausibel.

Theophyllin und Koffein

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance verringern. Bei gleichzeitiger Methotrexat-Therapiesollte deswegen der Serumspiegel von Theophyllin überwacht werden.

Übermäßiger Genuss koffein- oder theophyllinhaltiger Getränke (Kaffee, koffeinhaltige Softdrinks,schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden, da es über eine mögliche

Interaktion zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an Adenosinrezeptoren zu einer Reduzierungder Wirksamkeit von Methotrexat kommen kann.

Leflunomid

Die kombinierte Anwendung von Methotrexat und Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenieerhöhen. Methotrexat führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurinen. Bei

Kombination dieser beiden kann deshalb eine Dosisanpassung erfordern.

Immunmodulierende Arzneimittel

Insbesondere bei orthopädischen Eingriffen, bei denen die Anfälligkeit für eine Infektion hoch ist,muss eine Kombination von Methotrexat mit immunmodulierenden Arzneimitteln mit Vorsichtangewandt werden.

Eine Strahlentherapie während der Methotrexat-Therapie kann das Nekroserisiko in Weichteilgewebeoder Knochen erhöhen.

In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und

Testergebnisse verfälschen (immunologische Verfahren zur Bewertung der Immunreaktion). Währendder Methotrexat-Therapie darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während undmindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethodeanwenden (siehe Abschnitt 4.4). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das

Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Außerdem muss eine bestehende

Schwangerschaft durch geeignete Maßnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheitausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem

Bedarf vorgenommen werden (z. B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige

Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich

Methotrexat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Spermanicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin,dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat ingeringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keineausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher

Exposition einzuschätzen.

Als Vorsichtsmaßnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weiblichen Partnerwährend und mindestens3 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat zuverlässige

Empfängnisverhütungsmaßnahmen anwenden. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samenspenden.

Methotrexat ist bei nicht onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danacheine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im

Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Außerdem sollten

Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen.

In tierexperimentellen Studien hat Methotrexat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, insbesondere imersten Trimenon (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen eineteratogene Wirkung hat; es wurde berichtet, den Tod des Fetus und/oder kongenitale Fehlbildungen zuverursachen (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitätenbetreffend).

Methotrexat ist ein starkes humanes Teratogen, das bei einer Exposition während der Schwangerschaftdas Risiko für spontane Aborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungenerhöht.

Spontane Aborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung(weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mitanderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %.

Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der

Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei

Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandeltwurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen.

Für die Exposition gegenüber höheren Methotrexat-Dosen als 30 mg/Woche während der

Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, aber es sind höhere Raten spontaner Aborteund kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten.

War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaftenberichtet.

Da Methotrexat beim Menschen in die Muttermilch übergeht und toxische Wirkungen bei gestillten

Kindern verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Sollte die Anwendung von Methotrexat während der Stillzeit notwendig sein, muss vor

Behandlungsbeginn abgestillt werden.

Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität verringern. Esgibt Berichte, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und

Amenorrhö auslöst. Diese Effekte scheinen in den meisten Fällen nach Beendigung der Therapiereversibel zu sein.

Nordimet hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Während der Behandlung können zentralnervöse Symptome wie Müdigkeit oder

Verwirrtheit auftreten.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Methotrexat schließen Knochenmarksuppression,

Lungentoxizität, Hepatotoxizität, Nierentoxizität, Neurotoxizität, thromboembolische Ereignisse,anaphylaktischer Schock und Stevens-Johnson-Syndrom ein.

Die am häufigsten (sehr häufig) beobachteten Nebenwirkungen von Methotrexat schließengastrointestinale Erkrankungen (z. B. Stomatitis, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Übelkeit,

Appetitverlust) und anomale Leberfunktionstests (z. B. Anstieg von Alaninaminotransferase (ALAT),

Aspartataminotransferase (ASAT), Bilirubin, alkalischer Phosphatase) ein. Weitere häufig auftretende

Nebenwirkungen sind Leukopenie, Anämie, Thrombopenie, Kopfschmerzen, Müdigkeit,

Benommenheit, Pneumonie, interstitielle Alveolitis/Pneumonitis, oft mit Eosinophilie assoziiert,

Ulzerationen im Mund- und Rachenbereich, Diarrhö, Exanthem, Erytheme und Pruritus.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind die Unterdrückung des hämatopoetischen Systems und

Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Gelegentlich: Pharyngitis.

Selten: Infektionen (einschließlich Reaktivierung inaktiver chronischer Infektionen), Sepsis,

Konjunktivitis.

Sehr selten: Lymphom (siehe Beschreibung weiter unten).

Häufig: Leukopenie, Anämie, Thrombopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, schwere Verläufe von Knochenmarkdepression, lymphoproliferative

Erkrankungen (siehe 'Beschreibungen ausgewählter Nebenwirkungen“).

Nicht bekannt: Eosinophilie.

Selten: Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, Hypogammaglobulinämie.

Gelegentlich: Manifestation eines Diabetes mellitus.

Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit.

Selten: Stimmungsschwankungen.

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit.

Gelegentlich: Schwindel.

Sehr selten: Schmerz, muskuläre Asthenie, Parästhesie/Hypoästhesie, Geschmacksveränderungen(metallischer Geschmack), Krampfanfälle, Meningismus, akute aseptische Meningitis, Lähmung.

Nicht bekannt: Enzephalopathie/Leukenzephalopathie.

Selten: Sehstörungen.

Sehr selten: Sehverschlechterung, Retinopathie.

Selten: Perikarditis, Perikarderguss, Perikardtamponade.

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse.

Häufig: Pneumonie, interstitielle Alveolitis/Pneumonitis, oft in Verbindung mit Eosinophilie.

Symptome einer potenziell schweren Lungenerkrankung (interstitielle Pneumonitis) sind: trockener

Reizhusten, Kurzatmigkeit und Fieber.

Selten: Lungenfibrose, Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie, Kurzatmigkeit und Asthma bronchiale,

Nicht bekannt: Epistaxis, Pulmonale alveoläre Blutung.

Sehr häufig: Stomatitis, Dyspepsie, Übelkeit, Appetitverlust, Abdominalschmerzen.

Häufig: Ulzerationen im Mund, Diarrhö.

Gelegentlich: gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen, Enteritis, Erbrechen, Pankreatitis.

Selten: Gingivitis.

Sehr selten: Hämatemesis, Hämatorrhö, toxisches Megakolon.

Leber- und Gallenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr häufig: Auffällige Leberfunktionswerte (ALAT, ASAT, alkalische Phosphatase und Bilirubinerhöht).

Gelegentlich: Zirrhose, Fibrose und Leberverfettung, verringertes Serum-Albumin.

Selten: Akute Hepatitis.

Sehr selten: Leberversagen.

Häufig: Exanthem, Erytheme, Pruritus.

Gelegentlich: Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Haarausfall, Zunahme von Rheumaknötchen,

Hautulzerationen, Herpes zoster, Vaskulitis, herpetiforme Hauteruptionen, Urtikaria.

Selten: Verstärkte Pigmentierung, Akne, Petechien, Ekchymose, allergische Vaskulitis.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), verstärkte

Pigmentierung der Nägel, akute Paronychie, Furunkulose, Telangiektasie.

Nicht bekannt: Exfoliation der Haut/exfoliative Dermatitis.

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose.

Selten: Stressfraktur.

Nicht bekannt: Osteonekrose des Kiefers (infolge lymphoproliferativer Erkrankungen)

Gelegentlich: Entzündung und Ulzerationen der Harnblase, Nierenfunktionsstörung,

Miktionsstörungen.

Selten: Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Elektrolytstörungen.

Nicht bekannt: Proteinurie.

Gelegentlich: vaginale Entzündungen und Ulzerationen.

Sehr selten: Libidoverlust, Impotenz, Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen, vaginaler

Ausfluss.

Selten: Fieber, Wundheilungsstörung.

Nicht bekannt: Asthenie, Nekrosen an der Injektionsstelle, Ödem.

Lymphom/lymphoproliferative Erkrankungen

Es gab Einzelfallberichte über Lymphome und andere lymphoproliferative Erkrankungen, die sich ineinigen Fällen zurückbildeten, nachdem die Methotrexat-Therapie abgesetzt wurde.

Auftreten und Schweregrad von Nebenwirkungen sind von der Höhe der Dosierung und der

Häufigkeit der Anwendung abhängig. Da es jedoch auch bei niedrigerer Dosierung zuschwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist es unabdingbar, die Patienten regelmäßig inkurzen Abständen ärztlich zu überwachen.

Bei subkutaner Anwendung wurden nur leichte lokale Hautreaktionen (wie Brennen, Erythem,

Schwellung, Verfärbung, Pruritus, starker Juckreiz, Schmerzen) beobachtet, die im Laufe der

Behandlung abnahmen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome einer Überdosierung

Die Toxizität von Methotrexat hat vor allem Auswirkungen auf das hämatopoetische und dasgastrointestinale System. Zu den Symptomen zählen Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie,

Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung, Stomatitis, orale

Ulzeration, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und gastrointestinale Blutungen.

Einige Patienten wiesen keine Anzeichen einer Überdosierung auf. Es gibt Berichte über Todesfälleaufgrund von Sepsis, septischem Schock, Nierenversagen und aplastischer Anämie.

Kalziumfolinat ist das spezifische Gegenmittel, um die toxischen Wirkungen von Methotrexat zuneutralisieren. Im Fall einer unbeabsichtigten Überdosierung muss Kalziumfolinat (mindestens in dergleichen Dosis wie Methotrexat oder höher) intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stundeverabreicht werden. Die Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Serumspiegel von Methotrexatunter 10-7 mol/l gesunken ist.

Im Falle einer massiven Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Harns notwendigsein, um die Ausfällung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den renalen Tubuli zuverhindern. Weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse führten zu einer verbesserten Methotrexat-

Ausscheidung. Eine effektive Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute intermittierende

Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysator erreicht.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis-

Arthritis oder Plaque-Psoriasis kann die Gabe von Fol- oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat(gastrointestinale Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der

Leberenzyme) verringern (siehe Abschnitt 4.5). Vor der Anwendung von Folsäure-Präparatenempfiehlt es sich, die Vitamin-B12-Spiegel zu kontrollieren, da Folsäure vor allem bei Erwachsenenüber 50 Jahren ein bestehendes Vitamin-B12-Defizit verdecken kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva. ATC-Code:

L04AX03

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der zur Klasse der zytotoxischen Wirkstoffe, bekannt als

Antimetaboliten, gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktaseund hemmt dadurch die DNA-Synthese. Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexatbei der Behandlung von Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, chronischer Polyarthritis und Morbus Crohn aufeinen entzündungshemmenden oder immunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist und in welchem

Maße ein durch Methotrexat induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration am

Entzündungsort zu diesen Effekten beiträgt.

In einer Studie, in der eine Patientengruppe mit chronisch aktivem Morbus Crohn (trotz mindestensdreimonatiger Prednison-Therapie) einmal wöchentlich eine Methotrexat-Injektion erhielt, war

Methotrexat zur Verbesserung der Symptome und Reduzierung des Prednison-Bedarfs wirksamer als

Placebo. Insgesamt wurden 141 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder

Methotrexat (25 mg einmal wöchentlich) oder Placebo. Nach 16 Wochen befanden sich 37 Patienten(39,4 %) aus der Methotrexat-Gruppe in klinischer Remission, aus der Placebo-Gruppe waren es9 Patienten (19,4 %, p = 0,025). Die Patienten in der Methotrexat-Gruppe erhielten insgesamt weniger

Prednison und ihr mittlerer Wert im Krankheitsaktivitätsindex für Morbus Crohn (Crohn’s Disease

Activity Index) war signifikant niedriger als bei Patienten in der Placebo-Gruppe (p = 0,026 bzw.p = 0,002). [Feagan et al (1995)]

In einer Studie mit Patienten, die sich nach 16- bis 24-wöchiger Behandlung mit 25 mg Methotrexat in

Remission befanden, wurde gezeigt, dass eine niedrige Dosis Methotrexat die Remission aufrechterhalten kann. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 40 Wochen lang einmal wöchentlichintramuskulär entweder 15 mg Methotrexat oder Placebo. In Woche 40 befanden sich 26 Patienten(65 %) aus der Methotrexat-Gruppe in Remission und es benötigten weniger Patienten Prednisonwegen eines Rückfalls (28 %) als in der Placebo-Gruppe (39 %, p = 0,04 bzw. 58 %, p = 0,01).[Feagan et al (2000)]

Die Nebenwirkungen, die in den Studien mit Methotrexat in kumulativen Dosen zur Behandlung von

Morbus Crohn beobachtet wurden, entsprechen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von

Methotrexat. Deswegen gelten bei der Anwendung von Methotrexat zur Behandlung von Morbus

Crohn die gleichen Vorsichtsmaßnahmen wie bei anderen rheumatischen und nicht rheumatischen

Indikationen für Methotrexat (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

Nach oraler Anwendung wird Methotrexat aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei niedriger

Dosierung (7,5 mg/m² bis 80 mg/m² KOF) hat Methotrexat eine mittlere Bioverfügbarkeit von etwa70 %, obwohl erhebliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25-100 %) möglich sind.

Spitzenkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht. Subkutane, intravenöseund intramuskuläre Anwendung ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit.

Methotrexat ist zu ungefähr 50 % an Serumproteine gebunden. Bei der Verteilung in das

Körpergewebe erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von

Polyglutamaten, die über Wochen und Monate anhalten kann. Wenn Methotrexat in kleinen Dosenangewendet wird, geht es nur geringfügig in die Körperflüssigkeiten über. Bei hohen Dosen(300 mg/kg Körpergewicht) wurden Konzentrationen zwischen 4 und 7 μg/ml in den

Körperflüssigkeiten gemessen. Die durchschnittliche terminale Halbwertzeit liegt bei 6-7 Stundenund weist erhebliche Schwankungen (3-17 Stunden) auf. Bei Patienten mit einem dritten

Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit bis um das 4-Fache der normalen

Zeitspanne verlängert sein.

Ungefähr 10 % des angewendeten Methotrexats wird in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolitist 7-Hydroxymethotrexat.

Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form statt, und zwar vor allem über die Nieredurch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Ungefähr 5-20 % des

Methotrexats und 1-5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Esbesteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Im Falle einer Niereninsuffizienz verläuft die Ausscheidung deutlich verzögert. Eine Beeinträchtigungder Ausscheidung bei Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.

Bei Ratten und Affen überwindet Methotrexat die Plazentaschranke.

Chronische Toxizität

Chronische Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Effekte in Form vongastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Langzeitstudien an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Evidenz für ein tumorigenes

Potenzial von Methotrexat. Methotrexat verursacht Gen- und Chromosomenmutationen, sowohl invitro als auch in vivo. Beim Menschen wird ein mutagener Effekt vermutet.

Teratogene Effekte wurden bei vier Spezies (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Katzen) beobachtet. Bei

Rhesusaffen traten keine Missbildungen auf, die den am Menschen beobachteten vergleichbar waren

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

Den Fertigpen oder die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Fertigpen

Fertigpen mit 1-ml-Spritze aus Glas (Typ I) mit Edelstahl-Injektionsnadel und Kolbenstopfen aus

Chlorobutylgummi. Die Fertigpens enthalten 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml oder1,0 ml Injektionslösung.

Jede Packung enthält 1 Fertigpen und einen Alkoholtupfer und Mehrfachpackungen enthalten 4(4 Packungen zu 1 Stück oder 1 Packung zu 4 Stück), 6 (6 Packungen zu 1 Stück) und 12 (3

Packungen zu 4 Stück) Fertigpens und 4, 6 bzw. 12 Alkoholtupfer.

Fertigspritze1-ml-Spritze aus Glas (Typ I) mit Edelstahl-Injektionsnadel, einem Kolbenstopfen aus

Chlorobutylgummi und einem Nadelschutz zur Vermeidung von Nadelstichverletzungen und

Wiederverwendung. Die Fertigspritzen enthalten 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 mloder 1,0 ml Injektionslösung.

Jede Packung enthält 1 Fertigspritze und zwei Alkoholtupfer und Mehrfachpackungen enthalten 4(4 Packungen zu 1 Stück), 6 (6 Packungen zu 1 Stück) und 12 (12 Packungen zu 1 Stück)

Fertigspritzen und 8, 12 bzw. 24 Alkoholtupfer.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Handhabung und Entsorgung müssen den nationalen Bestimmungen für zytotoxische Präparateentsprechen. Schwangere medizinische Fachkräfte dürfen Methotrexat nicht handhaben und/oder esverabreichen.

Methotrexat darf nicht in Kontakt mit Haut oder Schleimhaut kommen. Bei Kontamination müssen diebetroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.

Nordimet ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung muss verworfenwerden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenfür zytotoxische Präparate zu entsorgen.

Nordic Group B.V.

Siriusdreef 412132 WT Hoofddorp

Niederlande

Nordimet 7,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/16/1124/001 - 1 Fertigpen

EU/1/16/1124/009 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/010 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/057 - 4 Fertigpens

EU/1/16/1124/058 - Mehrfachpackung: 12 (3 Packungen zu 4 Stück) Fertigpens

Nordimet 10 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/16/1124/002 - 1 Fertigpen

EU/1/16/1124/011 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/012 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/059 - 4 Fertigpens

EU/1/16/1124/060 - Mehrfachpackung: 12 (3 Packungen zu 4 Stück) Fertigpens

Nordimet 12,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/16/1124/003 - 1 Fertigpen

EU/1/16/1124/013 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/014 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/061 - 4 Fertigpens

EU/1/16/1124/062 - Mehrfachpackung: 12 (3 Packungen zu 4 Stück) Fertigpens

Nordimet 15 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/16/1124/004 - 1 Fertigpen

EU/1/16/1124/015 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/016 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/063 - 4 Fertigpens

EU/1/16/1124/064 - Mehrfachpackung: 12 (3 Packungen zu 4 Stück) Fertigpens

Nordimet 17,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/16/1124/005 - 1 Fertigpen

EU/1/16/1124/017 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/018 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/065 - 4 Fertigpens

EU/1/16/1124/066 - Mehrfachpackung: 12 (3 Packungen zu 4 Stück) Fertigpens

Nordimet 20 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/16/1124/006 - 1 Fertigpen

EU/1/16/1124/019 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/020 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/067 - 4 Fertigpens

EU/1/16/1124/068 - Mehrfachpackung: 12 (3 Packungen zu 4 Stück) Fertigpens

Nordimet 22,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/16/1124/007 - 1 Fertigpen

EU/1/16/1124/021 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/022 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/069 - 4 Fertigpens

EU/1/16/1124/070 - Mehrfachpackung: 12 (3 Packungen zu 4 Stück) Fertigpens

Nordimet 25 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/16/1124/008 - 1 Fertigpen

EU/1/16/1124/023 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/024 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigpens

EU/1/16/1124/071 - 4 Fertigpens

EU/1/16/1124/072 - Mehrfachpackung: 12 (3 Packungen zu 4 Stück) Fertigpens

Nordimet 7,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/16/1124/025 - 1 Fertigspritze

EU/1/16/1124/026 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/027 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/049 - Mehrfachpackung: 12 (12 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

Nordimet 10 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/16/1124/028 - 1 Fertigspritze

EU/1/16/1124/029 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/030 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/050 - Mehrfachpackung: 12 (12 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

Nordimet 12,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/16/1124/031 - 1 Fertigspritze

EU/1/16/1124/032 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/033 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/051 - Mehrfachpackung: 12 (12 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

Nordimet 15 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/16/1124/034 - 1 Fertigspritze

EU/1/16/1124/035 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/036 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/052 - Mehrfachpackung: 12 (12 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

Nordimet 17,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/16/1124/037 - 1 Fertigspritze

EU/1/16/1124/038 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/039 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/053 - Mehrfachpackung: 12 (12 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

Nordimet 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/16/1124/040 - 1 Fertigspritze

EU/1/16/1124/041 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/042 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/054 - Mehrfachpackung: 12 (12 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

Nordimet 22,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/16/1124/043 - 1 Fertigspritze

EU/1/16/1124/044 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/045 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/055 - Mehrfachpackung: 12 (12 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

Nordimet 25 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/16/1124/046 - 1 Fertigspritze

EU/1/16/1124/047 - Mehrfachpackung: 4 (4 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/048 - Mehrfachpackung: 6 (6 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

EU/1/16/1124/056 - Mehrfachpackung: 12 (12 Packungen zu 1 Stück) Fertigspritzen

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. August 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Juni 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.