NIVESTIM 48MU/0.5ml 480mcg / 0.5ml injektions-/infusionslösung merkblatt medikamente

Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektions-/Infusionslösung

Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung

Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung

Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektions-/Infusionslösung

Jeder ml der Injektions- oder Infusionslösung enthält 60 Millionen Einheiten (Mio. E.)(600 Mikrogramm [µg]) Filgrastim*.

Jede Fertigspritze enthält 12 Millionen Einheiten (Mio. E.) (120 Mikrogramm [µg]) Filgrastim in0,2 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung

Jeder ml der Injektions- oder Infusionslösung enthält 60 Millionen Einheiten (Mio. E.)(600 Mikrogramm [µg]) Filgrastim*.

Jede Fertigspritze enthält 30 Millionen Einheiten (Mio. E.) (300 Mikrogramm [µg]) Filgrastim in0,5 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung

Jeder ml der Injektions- oder Infusionslösung enthält 96 Millionen Einheiten (Mio. E.)(960 Mikrogramm [µg]) Filgrastim*.

Jede Fertigspritze enthält 48 Millionen Einheiten (Mio. E.) (480 Mikrogramm [µg]) Filgrastim in0,5 ml (0,96 mg/ml).

*mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Escherichia coli (BL21) hergestellter rekombinantermethionylierter Granulozyten-koloniestimulierender Faktor [G-CSF].

Jeder ml Lösung enthält 50 mg Sorbitol (E 420, siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektions-/Infusionslösung (Injektion/Infusion).

Klare, farblose Lösung.

Filgrastim wird angewendet zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der

Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung (außerchronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom) mit üblicher zytotoxischer

Chemotherapie behandelt werden und zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten, dieeine myeloablative Behandlung mit anschließender Knochenmarktransplantation erhalten, bei denenein erhöhtes Risiko einer verlängerten schweren Neutropenie besteht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim sind bei Erwachsenen und Kindern, die einezytotoxische Chemotherapie erhalten, vergleichbar.

Filgrastim ist angezeigt zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBPC).

Bei Patienten, Kindern oder Erwachsenen, mit schwerer kongenitaler, zyklischer oder idiopathischer

Neutropenie mit einer Gesamtanzahl an neutrophilen Granulozyten (ANC) von  0,5 × 109/l sowieeiner Vorgeschichte von schwerwiegenden oder wiederkehrenden Infektionen, ist die

Langzeitbehandlung mit Filgrastim angezeigt, um die Anzahl von neutrophilen Granulozyten zuerhöhen und die Häufigkeit und Dauer von infektionsbedingten Symptomen zu vermindern.

Filgrastim ist angezeigt zur Behandlung von andauernder Neutropenie (ANC  1,0 × 109/l) bei

Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen,falls andere therapeutische Maßnahmen unzureichend sind.

Eine Therapie mit Filgrastim sollte nur in enger Zusammenarbeit mit einem onkologischen Zentrumdurchgeführt werden, das besondere Fachkenntnisse in der Therapie mit G-CSF und in der

Hämatologie besitzt und über entsprechende diagnostische Möglichkeiten verfügt. Die Mobilisierungund die Apherese-Prozesse sollten in Zusammenarbeit mit einem Onkologie-/Hämatologie-Zentrumerfolgen, das über angemessene Erfahrung auf diesem Gebiet verfügt und in dem eine entsprechende

Kontrolle der Zellzahl hämatopoetischer Stammzellen durchgeführt werden kann.

Die empfohlene Dosis von Filgrastim beträgt 0,5 Mio. E. (5 µg)/kg/Tag. Die erste Dosis Filgrastimsollte frühestens 24 Stunden nach der Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie verabreichtwerden. In randomisierten klinischen Studien wurde eine subkutane Dosis von 230 µg/m2

Körperoberfläche pro Tag (4,0 bis 8,4 µg/kg/Tag) angewendet.

Die tägliche Therapie mit Filgrastim sollte so lange erfolgen, bis die Anzahl der neutrophilen

Granulozyten nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreichthat. Nach konventioneller Chemotherapie solider Tumore, Lymphome und lymphatischer Leukämienkann mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen bis zum Erreichen dieser Kriterien gerechnetwerden. Nach Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die

Behandlungsdauer erheblich länger sein (bis zu 38 Tage), abhängig von Art, Dosierung und

Behandlungsplan der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.

Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird eine vorübergehende Steigerung der

Anzahl neutrophiler Granulozyten typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn der

Filgrastim-Behandlung beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Filgrastimjedoch nicht abgesetzt werden, bevor der zu erwartende Nadir überwunden ist und die Anzahl derneutrophilen Granulozyten wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der

Behandlung mit Filgrastim, d.h. noch vor dem Erreichen des zu erwartenden Nadirs, wird nichtempfohlen.

Filgrastim wird als tägliche subkutane Injektion oder als tägliche intravenöse Infusion über30 Minuten nach Verdünnen mit 5 %iger Glucose-Lösung angewendet (siehe Abschnitt 6.6). Diesubkutane Applikation ist in den meisten Fällen vorzuziehen. Eine Studie, in der Einzeldosenangewendet wurden, ergab Hinweise auf eine kürzere Wirkdauer bei intravenöser Applikation. Dieklinische Relevanz dieser Erkenntnis für die Mehrfachdosierung ist nicht geklärt. Die Applikationsartsollte entsprechend der individuellen klinischen Situation gewählt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 1,0 Mio. E. (10 µg)/kg/Tag. Die erste

Behandlung mit Filgrastim sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der zytotoxischen

Chemotherapie und frühestens 24 Stunden nach der Knochenmarktransplantation erfolgen.

Nachdem die Anzahl der neutrophilen Granulozyten den Nadir durchschritten hat, sollte die

Tagesgabe von Filgrastim den Veränderungen der neutrophilen Granulozyten wie folgt angepasstwerden:

Anzahl neutrophiler Granulozyten Filgrastim Dosis-Anpassung> 1,0 × 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen Reduzieren auf 0,5 Mio. E. (5 µg)/kg/Tag

Danach, falls die ANC weitere Filgrastim absetzen3 aufeinanderfolgende Tage > 1,0 × 109/l bleibt

Falls die ANC im Verlauf der Behandlung auf < 1,0 × 109/l abfällt, sollte die Dosis von

Filgrastim wieder entsprechend der oben angegebenen Schritte erhöht werden.

ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)

Filgrastim kann als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden oder als subkutane

Dauerinfusion über 24 Stunden appliziert werden. Filgrastim sollte vor der Anwendung in 20 ml einer5 %igen Glucose-Lösung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Zur Mobilisierung der PBPC bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven oder myeloablativen

Therapie mit nachfolgender autologer PBPC-Transplantation unterziehen

Die empfohlene Dosis von Filgrastim als Monotherapie zur Mobilisierung der PBPC beträgt beialleiniger Anwendung 1,0 Mio. E. (10 µg)/kg/Tag an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen Meist sindeine oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter Umständen kann die

Durchführung zusätzlicher Leukapheresen erforderlich sein. Die Behandlung mit Filgrastim sollte biszur letzten Leukapherese beibehalten werden.

Die empfohlene Dosis von Filgrastim zur Mobilisierung der PBPC nach myelosuppressiver

Chemotherapie beträgt 0,5 Mio. E. (5 µg)/kg/Tag. Hierbei sollte die Behandlung am ersten Tag nach

Abschluss der Chemotherapie beginnen und so lange fortgesetzt werden, bis der erwartete Nadir der

Neutrophilen durchschritten ist und die Anzahl der Neutrophilen wieder im normalen Bereich liegt.

Leukapheresen sollten während der Phase durchgeführt werden, in der die ANC von < 0,5 × 109/l auf> 5,0 × 109/l ansteigt. Bei Patienten, die keine extensive Chemotherapie erhalten haben, ist eineeinzelne Leukapherese oft ausreichend. Unter Umständen wird die Durchführung zusätzlicher

Leukapheresen empfohlen.

Filgrastim als Monotherapie zur Mobilisierung der PBPC:

Filgrastim kann als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden oder als subkutane Injektion appliziertwerden. Für die Infusion sollte Filgrastim vor der Anwendung in 20 ml 5 %igen Glucose-Lösungverdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Filgrastim zur Mobilisierung der PBPC nach myelosuppressiver Chemotherapie:

Filgrastim wird als subkutane Injektion verabreicht.

Zur Mobilisierung der PBPC bei gesunden Spendern vor allogener PBPC-Transplantation

Zur Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern sollte Filgrastim in einer Dosis von 1,0 Mio. E.(10 µg)/kg/Tag für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage angewendet werden. Die Leukapherese sollte an

Tag 5 begonnen werden und -wenn notwendig- an Tag 6 fortgeführt werden, um 4 × 106

CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.

Filgrastim wird als subkutane Injektion verabreicht.

Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie (SCN)

Kongenitale Neutropenie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,2 Mio. E. (12 µg)/kg/Tag als

Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen.

Idiopathische oder zyklische Neutropenie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt0,5 Mio. E. (5 µg)/kg/Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen.

Einstellung der Dosis: Filgrastim sollte täglich so lange als subkutane Injektion angewendet werden,bis die Zahl der neutrophilen Granulozyten einen Wert > 1,5 × 109/l erreicht hat und auf diesem

Niveau gehalten werden kann. Nach Erreichen dieser Neutrophilenzahl, sollte die erforderlicheminimale Erhaltungsdosis ermittelt werden. Die tägliche Anwendung über längere Zeit isterforderlich, um eine adäquate Anzahl der Neutrophilen aufrecht zu erhalten. Nach ein- biszweiwöchiger Behandlung kann die Anfangsdosis verdoppelt oder halbiert werden, je nach

Ansprechen des Patienten. Später kann die Dosis alle 1 bis 2 Wochen individuell angepasst werden,um die Anzahl der Neutrophilen zwischen 1,5 × 109/l und 10 × 109/l zu halten. Eine schnellere

Dosisanpassung kann bei Patienten mit schweren Infektionen erwogen werden. In klinischen Studiensprachen 97 % der Patienten auf Dosen von  24 µg/kg/Tag vollständig an. Die Sicherheit einer

Langzeitbehandlung mit Filgrastim von Patienten mit SCN mit Dosen von mehr als 24 µg/kg/Tag istnicht geklärt.

Kongenitale, idiopathische oder zyklische Neutropenie: Filgrastim wird als subkutane Injektionverabreicht.

Patienten mit HIV-Infektion

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 0,1 Mio. E. (1 µg)/kg/Tag. Bis ein normaler

Neutrophilenwert (ANC > 2,0 × 109/l) erreicht ist und auf diesem Niveau gehalten werden kann, istdie Dosis schrittweise auf bis zu maximal 0,4 Mio. E. (4 µg)/kg/Tag zu erhöhen. In klinischen Studiensprachen mehr als 90 % der Patienten auf diese Dosierung an und erreichten im Median innerhalb von2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.

Bei einer kleinen Patientengruppe (< 10 %) waren Dosen bis zu 1,0 Mio. E. (10 µg)/kg/Tagerforderlich, um die Neutropenie zu behandeln.

Nach Behandlung der Neutropenie sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis für einennormalen Neutrophilenwert ermittelt werden. Initial wird eine Dosisanpassung auf eine Gabe von30 Mio. E. (300 µg)/Tag an jedem zweiten Tag empfohlen. Um den Neutrophilenwert auf > 2,0 × 109/lzu halten, können weitere Dosisanpassungen in Abhängigkeit von der ANC des Patienten notwendigsein. In klinischen Studien war eine Dosierung von 30 Mio. E. (300 µg)/Tag an 1 bis 7 Tagen pro

Woche erforderlich, um eine Gesamtzahl der Neutrophilen von > 2,0 × 109/l beizubehalten, wobei diemediane Dosierungsfrequenz 3 Tage pro Woche betrug. Zur Erhaltung einer ANC von > 2,0 × 109/lkann eine Langzeitanwendung erforderlich sein.

Behandlung einer bestehenden Neutropenie oder Erhaltung normaler Neutrophilenwerte: Filgrastimwird als subkutane Injektion verabreicht.

Klinische Studien zu Filgrastim schlossen eine geringe Zahl älterer Patienten ein, allerdings wurdenkeine speziellen Studien in dieser Altersgruppe durchgeführt, daher können keine speziellen

Dosisempfehlungen gegeben werden.

Studien zu Filgrastim bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktionzeigen ein vergleichbares pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil des Arzneimittels,wie es bei gesunden Probanden beobachtet wird. Eine Dosisanpassung ist daher bei diesen Patientennicht erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit SCN und malignen Erkrankungen

Fünfundsechzig Prozent der im Rahmen von klinischen Studien zu SCN behandelten Patienten warenunter 18 Jahre alt. Die Wirksamkeit der Behandlung in dieser Altersgruppe, die meist Patienten mitkongenitaler Neutropenie umfasste, wurde belegt. Für Kinder und Jugendliche, die wegen SCNbehandelt wurden, ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich des Sicherheitsprofiles.

Daten aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen zeigen, dass Sicherheit und Wirksamkeitvon Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten,vergleichbar sind.

Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche sind dieselben wie für Erwachsene, die einemyelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen nach Anwendungsgebieten

Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, die während der initialen oder einernachfolgenden Behandlung auftritt, wurde bei Patienten beobachtet, die mit Filgrastim behandeltwurden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit muss Filgrastim dauerhaftabgesetzt werden. Wenden Sie Filgrastim nicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer

Überempfindlichkeit gegenüber Filgrastim oder Pegfilgrastim an.

Nach Gabe von G-CSF wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle

Lungenerkrankung, berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit einer kurz zurückliegenden

Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie höher sein. Das Auftreten pulmonaler

Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen aufpulmonale Infiltrate sowie die Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für einakutes Atemnotsyndrom (ARDS) sein. Filgrastim sollte abgesetzt und eine angemessene Therapieeingeleitet werden.

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet.

Für gewöhnlich klangen Ereignisse einer Glomerulonephritis nach Dosisreduktion oder Absetzen von

Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Eine Überwachung mittels Urinanalysen wird empfohlen.

Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über

Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome) berichtet, dass bei einer verzögert stattfindenden

Behandlung lebensbedrohlich sein kann. Ein Kapillarlecksyndrom ist durch Hypotonie,

Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert.Patienten, die Symptome des

Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische

Standardbehandlung erhalten, welche die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstationeinschließen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Gabe von Filgrastim wurde bei Patienten und bei gesunden Spendern über Fälle von

Splenomegalie, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und über Fälle von Milzrupturberichtet. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen letal. Aus diesem Grund sollte die Größe der Milzsorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer

Milzruptur sollte bei Spendern und/ oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige

Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterspitze berichten. Es wurde festgestellt, dass eine

Dosisreduktion von Filgrastim das Fortschreiten der Milzvergrößerung bei Patienten mit schwererchronischer Neutropenie verlangsamt oder verhindert. Bei 3 % der Patienten war eine Splenektomienotwendig.

Granulozyten-koloniestimulierender Faktor kann in vitro neben dem Wachstum von Zellenmyeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise in vitro auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen

Ursprungs fördern.

Myelodysplastisches Syndrom oder chronisch-myeloische Leukämie

Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim an Patienten mit Myelodysplastischem

Syndrom oder chronisch-myeloischer Leukämie ist nicht belegt. Filgrastim ist nicht zur Anwendungbei diesen Erkrankungen indiziert. Daher sollte die Unterscheidung einer Stammzelltransformation beichronisch-myeloischer Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie sehr sorgfältigvorgenommen werden.

Aufgrund limitierter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit sekundärer AML sollte

Filgrastim nur mit Vorsicht angewendet werden. Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von

Filgrastim bei Patienten mit de novo AML < 55 Jahre mit guter Zytogenetik (t (8; 21), t (15; 17) undinv (16)) sind nicht belegt.

Über Thrombozytopenie wurde bei Patienten berichtet, die Filgrastim erhielten. Die

Thrombozytenwerte sollten engmaschig überwacht werden, vor allem in den ersten Wochen der

Therapie mit Filgrastim. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduktionvon Filgrastim sollte bei Patienten mit einer schweren chronischen Neutropenie in Betracht gezogenwerden, die eine Thrombozytopenie entwickeln (Thrombozytenwerten < 100 × 109/l).

Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio. E./kg/Tag (3 µg/kg/Tag)wurden bei weniger als 5 % der onkologischen Patienten Leukozytenzahlen von 100 × 109/l und mehrbeobachtet. Keine direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende

Nebenwirkungen sind berichtet worden. Jedoch sollten während einer Therapie mit Filgrastim wegender mit einer schweren Leukozytose verbundenen möglichen Risiken regelmäßige Kontrollen der

Leukozytenwerte erfolgen. Filgrastim sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Leukozytenwerte nach

Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs 50 × 109/l übersteigen. Bei einer Gabe zur Mobilisierungperipherer Blutstammzellen sollte Filgrastim abgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden, wenndie Leukozytenzahl auf > 70 × 109/l ansteigt.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Die

Entstehungsrate von Antikörpern gegen Filgrastim ist generell niedrig. Es treten, wie bei allen

Biologika erwartet, bindende Antikörper auf, die derzeit jedoch nicht mit einer neutralisierenden

Aktivität assoziiert sind.

Aortitis

Nach der Anwendung von G-CSF wurde bei gesunden Probanden und bei Krebspatienten Aortitisberichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein,

Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z. B. C-reaktives Protein und Anzahl weißer

Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klangnach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in Verbindung mit Begleiterkrankungen

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Sichelzell-Anlage und Sichelzellanämie

Bei der Anwendung von Filgrastim wurde bei Patienten mit Sichelzell-Anlage oder Sichelzellanämieüber Sichelzellkrisen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Daher sollten Ärzte bei der

Verschreibung von Filgrastim bei Patienten mit Sichelzell-Anlage oder Sichelzellanämie Vorsichtwalten lassen.

Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen,wenn die Behandlung mit Filgrastim länger als 6 Monate dauert.

Filgrastim darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutikaüber das empfohlene Dosierungsschema zu erhöhen.

Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hoch dosierter Chemotherapieangewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren nicht nachgewiesenwerden konnte, andererseits hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungeneinschließlich kardialen, pulmonalen, neurologischen und dermatologischen Wirkungen führenkönnen (vgl. hierzu auch die Gebrauchsinformationen der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).

Auswirkungen einer Chemotherapie auf Erythrozyten und Thrombozyten

Das Auftreten einer durch myelosuppressive Chemotherapie bedingten Thrombozytopenie und

Anämie kann durch eine Behandlung mit Filgrastim allein nicht verhindert werden. Wegen der

Möglichkeit, dass der Patient mit höheren Dosen an Chemotherapeutika behandelt wird (z. B. die im

Dosierungsschema vorgesehenen Höchstdosen), kann für ihn ein höheres Risiko für eine

Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Daher wird eine regelmäßige Überwachung der

Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte bei Gabe von

Chemotherapeutika, ob als Mono-oder Kombinationstherapie, vorgegangen werden, diebekanntermaßen schwere Thrombozytopenien hervorrufen können.

Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von durch Filgrastim mobilisierten PBPC den

Schweregrad und die Dauer von Thrombozytopenien nach myelosuppressiver oder myeloablativer

Chemotherapie verringert.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie bei Patienten mit Brust- und

Lungenkrebs

In der Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurde das Auftreten von Myelodysplastischem

Syndrom (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) mit der Pegfilgrastim-Anwendung, einemalternativen G-CSF-Arzneimittel, in Kombination mit Chemotherapie und/ oder Strahlentherapie bei

Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs in Zusammenhang gebracht. Ein ähnlicher Zusammenhangzwischen Filgrastim und MDS/AML wurde nicht beobachtet. Dennoch sollten Patienten mit Brust-oder Lungenkrebs auf Anzeichen und Symptome von MDS/AML überwacht werden.

Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer

Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Filgrastim wirkt hauptsächlich auf die Reifung derneutrophilen Vorläuferzellen und verursacht dadurch eine Erhöhung der Neutrophilenwerte. Daherkann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Stammzellen vermindert sein (z. B. solchen,die mit extensiver Radio- oder Chemotherapie behandelt wurden oder bei einer Tumorinfiltration des

Knochenmarks).

Gefäßerkrankungen, einschließlich Venenverschlusskrankheit und Flüssigkeitsverschiebungen,wurden gelegentlich bei Patienten unter Hochdosis- Chemotherapie mit anschließender

Knochenmarktransplantation beobachtet.

Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurdeüber Graft-versus-Host-Reaktionen (GvHD) und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit

Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehenden auffälligen Befunden in den Darstellungen der

Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der

Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten, die zur Mobilisierung von PBPC behandelt werden

Es gibt innerhalb desselben Patientenkollektivs keine prospektiv randomisierten

Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer

Stammzellen (Filgrastim alleine oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie). Der

Grad der Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der

CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es ausdiesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten

Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen

Patienten erfolgen.

Vorausgegangene Behandlung mit zellschädigenden Substanzen

Bei Patienten, die zuvor sehr exzessiv mit myelosuppressiven Therapien behandelt wurden, kann esvorkommen, dass die Mobilisierung der PBPC nicht ausreicht, um die empfohlene Minimalanzahl(≥ 2,0 × 106 CD34+-Zellen/kg) zu erzielen, oder die Beschleunigung der Blutplättchenregenerationweniger stark ausgeprägt sein als bei zuvor nicht oder weniger extensiv behandelten Patienten.

Einige zytotoxische Substanzen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf undkönnen die Mobilisierung dieser Zellen negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten

Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Substanzen wie Melphalan, Carmustin (BCNU) und

Carboplatin eingesetzt, so können diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dagegen hat sichdie Gabe von Melphalan, Carboplatin oder BCNU in Kombination mit Filgrastim als förderlich für die

Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation von PBPC beabsichtigt, so sollte die

Mobilisierung der Stammzellen in einer frühen Behandlungsphase des Patienten erfolgen. Beisolchermaßen behandelten Patienten sollte die Anzahl mobilisierter Stammzellen vor Durchführungeiner hochdosierten Chemotherapie besonders beachtet werden. Wenn die Ausbeuten den obenausgeführten Kriterien zufolge nicht ausreichend sind, so sollten alternative Behandlungsformen in

Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nicht erforderlich ist.

Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Filgrastim behandelten Patientensollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisse der

CD34+-Zellzahlbestimmung mittels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit derverwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer

Laboratorien basieren, sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleichbleibendem Verhältniszueinander stehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34+-Zellen und der

Plättchenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.

Die Empfehlung einer Minimalanzahl von ≥ 2,0 × 106 CD34+-Zellen/kg basiert auf veröffentlichten

Erfahrungswerten, die zu einer angemessenen hämatologischen Regeneration führten. Über diesen

Wert hinausgehende Mengen scheinen mit einer schnelleren, geringere Mengen mit einer langsameren

Erholung zu korrelieren.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei gesunden Spendern, die zur Mobilisierung von PBPC behandeltwerden

Die Mobilisierung von PBPC bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und solltenur zum Zweck allogener Stammzelltransplantationen in Erwägung gezogen werden.

Die Mobilisierung von PBPC sollte nur bei Spendern in Betracht gezogen werden, die normale

Einschlusskriterien bezüglich klinischer Daten und Laborwerte für die Stammzellspende erfüllen,wobei auf Blutbild und Infektionskrankheiten besonders zu achten ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim wurden bei gesunden Spendern < 16 Jahre oder> 60 Jahre nicht untersucht.

Bei 35 % der untersuchten Spender wurde nach Filgrastimapplikation und Leukapherese einevorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte < 100 × 109/l) beobachtet. Aus dieser

Gruppe wurden zwei Fälle von Thrombozytenwerten < 50 × 109/l berichtet, welche dem

Leukaphereseverfahren zugeschrieben wurden.

Wenn mehr als eine Leukapherese durchgeführt werden muss, sollten Spender mit

Thrombozytenwerten < 100 × 109/l vor Leukapherese besonders engmaschig kontrolliert werden; im

Allgemeinen sollte bei Thrombozytenwerten < 75 × 109/l keine Apherese durchgeführt werden.

Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die bekannte Störungen der Hämostasehaben, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden.

Spender, die G-CSFs zur Mobilisierung von PBPC erhalten, sollten bis zur Normalisierung der

Blutwerte beobachtet werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Empfängern allogener, durch Filgrastim mobilisierter PBPC

Derzeitige Daten weisen darauf hin, dass immunologische Wechselwirkungen zwischen demallogenen peripheren Blutstammzell-Transplantat und dem Empfänger, im Vergleich zu einer

Knochenmarktransplantation, mit einem erhöhten Risiko einer akuten und chronischen GvHD in

Verbindung stehen können.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit SCN

Filgrastim darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, welcheeine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung bestehen.

Andere Blutbildveränderungen einschließlich Anämie und vorübergehender Anstieg von myeloiden

Vorläuferzellen können auftreten und erfordern sorgfältige Blutbildkontrollen.

Besondere Sorgfalt sollte der Diagnose der SCN gelten, um sie von anderen hämatopoetischen

Erkrankungen wie aplastischer Anämie, Myelodysplasie und myeloischer Leukämie zu unterscheiden.

Das komplette Blutbild mit Differentialblutbild einschließlich Thrombozyten sowie

Knochenmark-Morphologie und Karyogramm sollten vor der Behandlung kontrolliert werden.

Bei einer geringen Anzahl (ca. 3 %) der Patienten mit SCN, die in klinischen Studien mit Filgrastimbehandelt wurden, traten myelodysplastische Syndrome (MDS) oder Leukämien auf. Diese

Beobachtung erfolgte jedoch nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie. MDS und Leukämiensind natürliche Komplikationen der Erkrankung. Ein Zusammenhang mit der Behandlung mit

Filgrastim ist unsicher. Ein Kollektiv von ca. 12 % der Patienten, die bei einer zytogenetischen

Untersuchung am Studienbeginn normale Werte aufwiesen, zeigte bei einer routinemäßigen

Wiederholung der Untersuchung Abnormalitäten, einschließlich einer Monosomie 7. Es ist zurzeitnicht bekannt, ob eine Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN das Auftreten von zytogenetischen

Anomalien, MDS oder den Übergang der Krankheit in eine Leukämie begünstigt. Es wird empfohlen,bei diesen Patienten in regelmäßigen Zeitabständen (ungefähr alle 12 Monate) morphologische undzytogenetische Untersuchungen des Knochenmarks durchzuführen.

Fälle von vorübergehender Neutropenie, wie z. B. virale Infektionen, sollten ausgeschlossen werden.

Hämaturie trat häufig auf, Proteinurie bei einer geringen Anzahl Patienten. Der Harn sollte regelmäßigdahingehend untersucht werden.

Erfahrungen über Sicherheit und Wirksamkeit bei Neugeborenen und bei Patienten mit

Autoimmun-Neutropenie liegen nicht vor.

Die Gesamtanzahl der Neutrophilen (ANC) sollte engmaschig überwacht werden, vor allem in denersten Wochen der Therapie mit Filgrastim. Einige Patienten können auf die Anfangsdosen von

Filgrastim sehr schnell und mit einem erheblichen Anstieg der Neutrophilenzahl reagieren. Es wirdempfohlen, die ANC während der ersten 2-3 Tage der Anwendung von Filgrastim täglich zubestimmen. Danach wird empfohlen, die Neutrophilenzahl während der ersten beiden Wochenmindestens zweimal pro Woche und während der darauffolgenden Erhaltungstherapie wöchentlichoder zweiwöchentlich zu kontrollieren. Während der intermittierenden Anwendung von30 Mio. E. (300 µg)/Tag Filgrastim können große Schwankungen der ANC auftreten. Um den jeweilstiefsten ANC-Wert oder Nadir eines Patienten zu bestimmen, wird empfohlen, die Blutproben zur

Bestimmung der ANC unmittelbar vor Anwendung von Filgrastim zu entnehmen.

Die Behandlung mit Filgrastim allein schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie als

Folge einer myelosuppressiven Therapie nicht aus. Aufgrund der Möglichkeit, bei Anwendung von

Filgrastim höhere Dosen oder eine größere Anzahl der myelosuppressiven Arzneimittel geben zukönnen, kann für die so behandelten Patienten ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von

Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Regelmäßige Blutbildkontrollen werden empfohlen (sieheoben).

Neutropenien können auch eine Folge von knochenmarkinfiltrierenden opportunistischen Infektionenwie Mycobacterium avium-Komplex, oder von malignen Erkrankungen, wie Lymphomen, sein. Bei

Patienten mit bekannter knochenmarkinfiltrierender Infektion oder maligner Erkrankung sollte,zusätzlich zur Anwendung von Filgrastim zur Behandlung der Neutropenie, eine geeignete Therapieder Grunderkrankung bedacht werden. Der Einfluss von Filgrastim auf Neutropenien, die durchknochenmarkinfiltrierende Infektionen oder maligne Erkrankungen bedingt sind, ist derzeit noch nichtabschließend geklärt.

Alle Patienten

Nivestim enthält Sorbitol (E 420). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses

Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Bei Babies und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI)möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructoseenthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es seidenn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblickauf Symptome einer HFI zu erheben.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis mit 0,6 mg/ml oder0,96 mg/ml, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Sicherheit und Wirksamkeit einer Gabe von Filgrastim und myelosuppressiven zytotoxischen

Chemotherapeutika am selben Tag sind nicht endgültig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sichschnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen

Chemotherapie sollte Filgrastim innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nacheiner Chemotherapie nicht angewendet werden. Vorläufige Ergebnisse bei einer geringen Anzahl von

Patienten, die gleichzeitig Filgrastim und 5-Fluorouracil erhielten, deuten darauf hin, dass das Ausmaßeiner Neutropenie verstärkt werden kann.

Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktorenund Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden.

Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlichdie Effekte von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine

Hinweise auf eine Gefährdung durch diese Wechselwirkung.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Filgrastim bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Beim

Kaninchen wurde eine erhöhte Embryoletalität unter Behandlung mit einem Vielfachen der klinischen

Dosis sowie bei gleichzeitig vorliegender maternaler Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Esgibt Literaturberichte, in welchen die Plazentagängigkeit von Filgrastim bei Schwangerennachgewiesen werden konnte.

Die Anwendung von Filgrastim während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Filgrastim/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Filgrastim verzichtetwerden soll/die Behandlung mit Filgrastim zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Filgrastim zeigte keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität männlicher undweiblicher Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Nivestim könnte geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Nach der Anwendung von Filgrastim kann Schwindel auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die während der Filgrastim-Behandlung auftretenkönnen, sind: anaphylaktische Reaktion, schwerwiegende pulmonale Nebenwirkungen (einschließlichinterstitieller Pneumonie und ARDS), Kapillarlecksyndrom, schwere Splenomegalie/ Milzruptur,

Übergang in ein myelodysplastisches Syndrom oder Leukämie bei Patienten mit SCN, GvHD bei

Patienten, die eine allogene Knochenmarktransplantation oder eine periphere

Blutvorläuferzellentransfusion erhalten, und Sichelzellkrise bei Patienten mit Sichelzellanämie.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Pyrexie, muskuloskelettale Schmerzen (einschließlich

Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten,muskuloskelettaler Schmerzen, muskuloskelettaler Brustschmerzen, Nackenschmerzen), Anämie,

Erbrechen und Übelkeit. In klinischen Studien bei Krebspatienten wurden muskuloskelettale

Schmerzen beobachtet, welche bei 10 % leicht oder mäßig und bei 3 % der Patienten schwer waren.

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Daten in untenstehender Tabelle beschreiben die Nebenwirkungen, welche in klinischen Studienberichtet wurden und aus dem Spontanberichtswesen stammen. Die Nebenwirkungen sind innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Systemorganklasse Nebenwirkungengemäß MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten(≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000,< 1/100) < 1/1 000)

Infektionen und Sepsisparasitäre Bronchitis

Erkrankungen Infektion der oberen

Atemwege

Infektion der

Harnwege

Erkrankungen des Thrombozyto Splenomegaliea Leukozytosea Milzruptura

Blutes und des penie Erniedrigte Sichelzellanämie mit

Lymphsystems Anämiee Hämoglobinwertee Krise

Extramedulläre

Hämatopoese

Erkrankungen des Überempfindlichke Anaphylaktische

Immunsystems it Reaktion

Arzneimittelüberempfindlichkeita

Graft-versus-Host-

Syndromb

Systemorganklasse Nebenwirkungengemäß MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten(≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000,< 1/100) < 1/1 000)

Stoffwechsel- und Verminderter Hyperurikämie Erniedrigter

Ernährungsstörun Appetite Erhöhte Blutzuckergen Erhöhte Blutharnsäurewerte Pseudogichta

Laktatdehydrogenas (Chondrokalzinose)e im Blut Störung im

Flüssigkeitsvolumen

Psychiatrische Schlafstörung

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerz Schwindel

Nervensystems ena Hypästhesie

Parästhesie

Gefäßerkrankunge Hypertonie Venenverschlusskr Kapillarlecksyndromn Hypotonie ankheitd a

Aortitis

Erkrankungen der Hämoptyse Akutes

Atemwege, des Dyspnoe Atemnotsyndroma

Brustraums und Hustena Atemstillstanda

Mediastinums Oropharyngeale Lungenödema

Schmerzena,e Pulmonale

Epistaxis Hämorrhagie

Interstitielle

Lungenerkran-kunga

Lungeninfiltrationa

Hypoxie

Erkrankungen des Durchfalla,e Schmerzen im

Gastrointestinaltra Erbrechena,e Mundkts Übelkeita Verstopfunge

Leber- und Hepatomegalie Erhöhte

Gallenerkrankung Erhöhte alkalische Aspartataminotransen Phosphatase ferase

Erhöhte Gamma-

Glutamyltransferase

Erkrankungen der Haarausfalla Ausschlaga Makulo-papulöser Kutane Vaskulitisa

Haut und des Erythem Ausschlag Sweet-Syndrom

Unterhautgewebes (akute febrileneutrophile

Dermatose)

Skelettmuskulatur Muskuloskele Muskelkrämpfe Osteoporose Verringerte

- , Bindegewebs- ttale Knochendichteund Schmerzenc Verschlechterung

Knochenerkranku von rheumatoiderngen Arthritis

Erkrankungen der Dysurie Proteinurie Glomerulonephritis

Nieren und Hämaturie Harnabnormalitäten

Harnwege

Systemorganklasse Nebenwirkungengemäß MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten(≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000,< 1/100) < 1/1 000)

Allgemeine Fatiguea Schmerzen im Reaktion an der

Erkrankungen und Schleimhaut- Brustkorba Einstichstelle

Beschwerden am entzündunga Schmerzena

Verabreichungsort Pyrexie Astheniea

Unwohlseine

Peripheres Ödeme

Verletzung, Transfusionsreaktio

Vergiftung und nedurch Eingriffebedingte

Komplikationena Siehe Abschnitt c (Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).b Es gibt Berichte über GvHD und Todesfälle bei Patienten nach allogener

Knochenmarktransplantation (siehe Abschnitt c).c einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den

Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb,

Nackenschmerzen.

d Berichte nach Markteinführung bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation oder

Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen unterziehen.

e Unerwünschte Ereignisse mit einer höheren Häufigkeit bei Filgrastim-Patienten im Vergleich zu

Placebo; wird mit den Spätfolgen der zugrundeliegenden malignen Erkrankung oder einerzytotoxischen Chemotherapie in Verbindung gebracht.

Über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Ausschlag, Nesselfieber,

Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, die nach Erst- oder Folgebehandlung auftraten, wurde inklinischen Studien und nach Markteinführung berichtet. Insgesamt wurden diese häufiger nach i.v.-

Anwendung beschrieben. In einigen Fällen traten die Symptome nach erneuter Anwendung wieder auf,was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Filgrastim sollte bei Patienten mit einerschwerwiegenden allergischen Reaktion dauerhaft abgesetzt werden.

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungen,einschließlich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration berichtet, die ineinigen Fällen zu Atemstillstand oder akutem Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome[ARDS]) führten, die lebensbedrohlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Splenomegalie und Milzruptur wurden nach Anwendung von Filgrastim berichtet. Einige

Fälle von Milzruptur waren letal (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Kapillarlecksyndrom wurden nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden

Faktoren berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenenmalignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungenerhalten oder sich einer Apherese unterzogen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurde über kutane Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Filgrastimbehandelt wurden. Der Mechanismus von Vaskulitis bei Patienten, die mit Filgrastim behandeltwurden, ist unbekannt. Bei Langzeitbehandlung wurde bei 2 % der Patienten mit SCN eine kutane

Vaskulitis beobachtet.

Bei 41 % der gesunden Spender wurde eine Leukozytose (Anzahl der weißen Blutkörperchen> 50 × 109/l) beobachtet, bei 35 % der Spender wurde nach Filgrastimapplikation und Leukaphereseeine vorübergehende Thrombozytopenie (Anzahl der Thrombozyten < 100 × 109/l) festgestellt (siehe

Abschnitt 4.4).

Über Fälle von Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose) wurde bei Patienten, die mit

Filgrastim behandelt wurden, berichtet.

Pseudogicht (Chondrokalzinose)

Über Pseudogicht (Chondrokalzinose) wurde bei onkologischen Patienten, die mit Filgrastimbehandelt wurden, berichtet.

Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten haben, wurdeüber GvHD und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Daten aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und

Wirksamkeit von Filgrastim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische

Chemotherapie erhalten, ähnlich sind. Es wird angenommen, dass es keine altersabhängigen

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Filgrastim gibt. Das einzig durchgängig berichteteunerwünschte Ereignis war muskuloskelettale Schmerzen, welches sich nicht in der Erfahrung bei

Erwachsenen unterscheidet.

Es gibt zu wenige Daten, um den Einsatz von Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen weiter zubeurteilen.

e. Andere besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahreim Vergleich zu jungen Erwachsenen (> 18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten,beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt ebenso keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älterenund jüngeren Patienten. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Filgrastim-Anwendung für den

Einsatz bei älteren Patienten in anderen zugelassenen Indikationen zu beurteilen.

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Neutropenie, die eine chronische Behandlungmit Filgrastim erhielten, wurde über Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Filgrastim sind nicht bekannt.

Das Abbrechen der Filgrastimtherapie führt in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Tagen zu einem Abfallder Zahl zirkulierender neutrophiler Granulozyten auf 50 % und zu einer Einstellung auf normale

Werte innerhalb von 1 bis 7 Tagen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, koloniestimulierende Faktoren, ATC-Code:

L03AA02

Nivestim ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Der humane G-CSF ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler

Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert. Nivestim, das r-metHuG-CSF(Filgrastim) enthält, führt innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung zu einer deutlichen Steigerungder Neutrophilenzahl im peripheren Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl von

Monozyten. Bei manchen Patienten mit SCN kann Filgrastim einen geringen Anstieg der Anzahl derzirkulierenden Eosinophilen und Basophilen gegenüber den Ausgangswerten bewirken; einige dieser

Patienten können bereits vor der Behandlung Eosinophilie oder Basophilie aufweisen. Die Erhöhungder Neutrophilenspiegel ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in Versuchengezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim produzierten

Neutrophilen über normale bis erhöhte chemotaktische und phagozytotische Eigenschaften. Nach

Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die zirkulierenden Neutrophilen binnen 1 bis 2

Tagen wieder auf 50 % ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen normale Werte.

Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten, bei denen eine zytotoxische Chemotherapiedurchgeführt wird, führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauereiner Neutropenie und des neutropenischen Fiebers. Die Behandlung mit Filgrastim verringertsignifikant die Dauer neutropenischen Fiebers, den Antibiotikaeinsatz und die Hospitalisierung nach

Induktions-Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myeloablativer Therapie mitnachfolgender Knochenmarktransplantation. Die Häufigkeit von Fieber und nachgewiesenen

Infektionen war in beiden Fällen nicht herabgesetzt. Die Dauer von Fieber war bei Patienten nachmyeloablativer Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation nicht reduziert.

Die Anwendung von Filgrastim, entweder als Monotherapie oder nach vorausgehender

Chemotherapie, führt zur Mobilisierung hämatopoetischer Progenitorzellen in das periphere Blut.

Diese autologen PBPC können aus dem Blut gewonnen und nach einer hochdosierten zytotoxischen

Chemotherapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation wiederreinfundiert werden. Die Infusion von PBPCs beschleunigt die Regeneration des blutbildenden

Systems und verkürzt damit die Risikozeit hämorrhagischer Komplikationen und verringert die

Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen.

Empfänger allogener, durch Filgrastim mobilisierter PBPC zeigten im Vergleich zur allogenen

Knochenmarktransplantation eine signifikant schnellere hämatologische Regeneration, was zu einerdeutlichen Verkürzung der natürlichen Thrombozytenregeneration führt.

Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener

Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dassbei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von GvHD, behandlungsbedingter

Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten,retrospektiven, internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämiewurde kein Einfluss auf das Risiko einer GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Metaanalysevon allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse aus neun prospektiven, randomisierten Studien,acht retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss aufdas Risiko bezüglich akuter GvHD, chronischer GvHD oder frühzeitiger, behandlungsbedingter

Mortalität.

Relatives Risiko (95 % KI) von GvHD und TRMnach Behandlung mit G-CSF nach Knochenmarktransplantation

Zeitraum Akute Grad Chronische

Publikation n TRMder Studie II - IV GvHD GvHD1,08 1,02 0,70

Meta-Analyse(2003) 1986-2001a 1 198(0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31)

Europäische retrospektive1992-2002b 1,33 1,29 1,731 789

Studie (2004) (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32)

Internationale1,11 1,10 1,26retrospektive Studie 1995-2000b 2 110(0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67)(2006)a Die Analyse beinhaltete Studien, in denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationeneingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSF.b Die Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantation erhalten hatten.

Anwendung von Filgrastim zur Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern vor allogener PBPC-

Transplantation

Bei gesunden Spendern ermöglichte eine für 4-5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosisvon 10 µg/kg/Tag bei der Mehrzahl der Spender eine Gewinnung von ≥ 4 × 106 CD34+-Zellen/kg

Körpergewicht des Empfängers nach zwei Leukopharesen.

Der Einsatz von Filgrastim bei Patienten, Kindern und Erwachsenen, mit SCN (schwere, kongenitale,zyklische und idiopathische Neutropenie) ruft einen anhaltenden Anstieg der Zahl der Neutrophilen imperipheren Blut und einen Rückgang von Infektionen und davon abhängigen Symptomen hervor.

Der Einsatz von Filgrastim bei Patienten mit HIV-Infektion führt zur Erhaltung normaler

Neutrophilenwerte und ermöglicht somit eine planmäßige Durchführung einer antiviralen und/odermyelosuppressiven Therapie. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die HIV-Replikation bei

HIV-infizierten Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, erhöht ist.

Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt auch der

Granulozyten-koloniestimulierende Faktor in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstummenschlicher Endothelzellen.

Eine randomisierte, open-label, Einfach-Dosis, komparatorkontrollierte, two-way-Crossover-Studie an46 gesunden Probanden zeigte, dass das pharmakokinetische Profil von Nivestim nach subkutaner undintravenöser Verabreichung dem pharmakokinetischen Profil des Referenz-Arzneimittels vergleichbarwar. Eine weitere randomisierte, doppelblinde, Mehrfach-Dosis, komparatorkontrollierte, two-way

Crossover-Studie an 50 gesunden Probanden zeigte, dass das pharmakokinetische Profil von Nivestimnach subkutaner Verabreichung mit dem pharmakokinetischen Profil des Referenz-Arzneimittelsvergleichbar war.

Sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe folgt die Clearance von Filgrastim einer Kinetikerster Ordnung. Die durchschnittliche Serum-Halbwertszeit von Filgrastim beträgt ca. 3,5 Stunden,mit einer Clearancerate von ca. 0,6 ml/min/kg. Unter Dauerinfusion mit Filgrastim von bis zu28 Tagen bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare

Halbwertszeiten ohne Anzeichen einer Kumulation. Es wurde ein positiver linearer Zusammenhangzwischen Dosis und Serumkonzentration von Filgrastim sowohl nach subkutaner als auch intravenöser

Gabe festgestellt. Nach subkutaner Applikation empfohlener Dosen wurden Serumkonzentrationengemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen. Das

Verteilungsvolumen im Blut beträgt ca. 150 ml/kg.

Filgrastim wurde in Toxizitätsstudien nach Mehrfachgabe von bis zu einem Jahr Dauer untersucht. Esließen sich Veränderungen erkennen, die den erwarteten pharmakologischen Wirkungen zurechenbarwaren, und umfassten Anstieg der Leukozyten, myeloide Hyperplasie im Knochenmark,extramedulläre Granulopoese und Milzvergrößerung. Diese Veränderungen waren nach Abbruch der

Behandlung reversibel.

Die Wirkung von Filgrastim auf die pränatale Entwicklung wurde bei Ratten und Kaninchenuntersucht. Die intravenöse Anwendung von Filgrastim (80 µg/kg/Tag) bei Kaninchen während der

Organogenese war maternal toxisch und es wurden eine erhöhte spontane Abortrate, Abgang nach der

Implantation, verringerte mittlere lebende Wurfgröße und geringeres Gewicht der Föten beobachtet.

Daten für ein anderes Filgrastim-Arzneimittel, das dem Referenzprodukt ähnlich ist, zeigtenvergleichbare Befunde sowie erhöhte fötale Missbildungen bei 100 µg/kg/Tag, Diese maternaletoxische Dosis entsprach einer systemischen Exposition der etwa der 50- bis 90-fachen der Dosis bei

Patienten, die mit der klinischen Dosis von 5 µg/kg/Tag behandelt wurden. Der NOAEL für dieembryofötale Toxizität lag in dieser Studie bei 10 µg/kg/Tag, was einer systemischen Exposition deretwa 3- bis 5-fachen der bei Patienten beobachteten Dosis entsprach, die mit der klinischen Dosisbehandelt wurden.

Bei trächtigen Ratten wurde keine maternale oder fötale Toxizität bei Dosen bis zu 575 µg/kg/Tagbeobachtet. Nachkommen von Ratten, bei denen während der Perinatal- und Stillzeitperiode

Filgrastim angewendet wurde, zeigten eine verzögerte externe Differenzierung und

Wachstumsverzögerung (≥ 20 µg/kg/Tag) und eine leicht verringerte Überlebensrate (100 µg/kg/Tag).

Filgrastim zeigte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten.

Essigsäure 99 %

Natriumhydroxid

Sorbitol (E 420)

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Nivestim darf nicht mit Natriumchloridlösungen verdünnt werden.

Verdünntes Filgrastim kann an Glas und Kunststoffe adsorbiert werden, sofern es nicht in 5 %iger

Glucose-Lösung verdünnt wird (siehe Abschnitt 6.6).

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Fertigspritze30 Monate

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für24 Stunden bei 2 °C bis 8 ºC nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofortverwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und

Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stundenbei 2 °C bis 8 ºC nicht überschreiten sollte, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Sollte Nivestim versehentlich Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes über einen Zeitraum von biszu 24 Stunden ausgesetzt werden, hat dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität von

Nivestim. Die eingefrorene Fertigspritze kann aufgetaut und zur weiteren Verwendung kühl gelagertwerden. Wenn die Exposition mehr als 24 Stunden betrug oder mehr als einmal erfolgte, darf Nivestim

NICHT mehr verwendet werden.

Im Rahmen der Haltbarkeit und für die ambulante Anwendung kann der Patient das Arzneimittel ausdem Kühlschrank nehmen und es einmalig bis zu 15 Tagen bei Raumtemperatur (nicht über 25°C)aufbewahren. Nach Ablauf dieses Zeitraums darf das Arzneimittel nicht wieder in den Kühlschrankzurückgelegt werden und muss entsorgt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml Injektions-/Infusionslösung

Fertigspritze (Glas Typ 1) mit Injektionsnadel (Edelstahl) und Nadelschutz, die 0,2 ml Injektions-/

Infusionslösung enthält.

Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung, Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml Injektions-/

Infusionslösung

Fertigspritze (Glas Typ 1) mit Injektionsnadel (Edelstahl) und Nadelschutz, die 0,5 ml

Injektions-/Infusionslösung enthält.

Jede Fertigspritze ist mit einer Nadel ausgestattet, die mit einem Nadelschutz versehen ist, welcher

Epoxypren, ein Derivat von Naturkautschuklatex, enthält; dieses kann mit der Nadel in Berührungkommen.

Packungen mit 1, 5, 8 oder 10 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nivestim kann bei Bedarf mit 5 %iger Glucose-Lösung verdünnt werden.

Eine Verdünnung auf eine Endkonzentration von weniger als 0,2 Mio. E. (2 µg) pro ml wird zukeinem Zeitpunkt empfohlen.

Die Lösung ist vor der Anwendung optisch zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfenverwendet werden.

Für Patienten, die mit Konzentrationen unter 1,5 Mio. E. (15 µg) pro ml verdünntem Filgrastimbehandelt werden, sollte Humanserumalbumin bis zu einer Endkonzentration von 2 mg/ml zugesetztwerden.

Beispiel: Bei einem endgültigen Injektionsvolumen von 20 ml sollten Filgrastim Gesamtdosen vonunter 30 Mio. E. (300 µg) unter Hinzufügen von 0,2 ml 20 % humaner Albuminlösung Ph. Eur.verabreicht werden.

Nivestim enthält kein Konservierungsmittel. Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen

Kontamination sind Nivestim-Fertigspritzen nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nach Verdünnung in 5 %iger Glucose-Lösung ist Filgrastim kompatibel mit Glas und einer Vielzahlvon Kunststoffen wie PVC, Polyolefin (ein Copolymer von Polypropylen und Polyethylen) und

Polypropylen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/10/631/001

EU/1/10/631/002

EU/1/10/631/003

EU/1/10/631/004

EU/1/10/631/005

EU/1/10/631/006

EU/1/10/631/007

EU/1/10/631/008

EU/1/10/631/009

EU/1/10/631/010

EU/1/10/631/011

EU/1/10/631/012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Juni 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. Mai 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittelagentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.