Merkblatt NINTEDANIB ACCORD 100mg weichkapseln

Nintedanib Accord 100 mg Weichkapseln

Nintedanib Accord 150 mg Weichkapseln

Nintedanib Accord 100 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält Nintedanibesilat entsprechend 100 mg Nintedanib.

Jede 100 mg Weichkapsel enthält 1,2 mg Phospholipide aus Sojabohnen.

Nintedanib Accord 150 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält Nintedanibesilat entsprechend 150 mg Nintedanib.

Jede 150 mg Weichkapsel enthält 1,8 mg Phospholipide aus Sojabohnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Weichkapsel (Kapsel).

Nintedanib Accord 100 mg Weichkapseln

Ca. 16 mm große, pfirsichfarbene, opake, längliche Gelatine-Weichkapsel mit dem schwarzen

Aufdruck 'JF1“, die eine hell-grünlich-gelbe bis blassgelbe Suspension enthält.

Nintedanib Accord 150 mg Weichkapseln

Ca. 18 mm große, braune, opake, längliche Gelatine-Weichkapsel mit dem schwarzen Aufdruck'JF2“, die eine hell-grünlich-gelbe bis blassgelbe Suspension enthält.

Nintedanib Accord wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der idiopathischen

Lungenfibrose (IPF).

Nintedanib Accord wird außerdem angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung anderer chronischerprogredient fibrosierender interstitieller Lungenerkrankungen (ILDs) (siehe Abschnitt 5.1).

Nintedanib Accord wird angewendet bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren zur

Behandlung von klinisch signifikanten progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen(ILDs) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Nintedanib Accord wird angewendet zur Behandlung einer interstitiellen Lungenerkrankung bei

Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit systemischer Sklerose (SSc-ILD).

Erwachsene: Die Behandlung sollte von Ärzten begonnen werden, die Erfahrung mit der Behandlungder Erkrankungen haben, für die Nintedanib Accord zugelassen ist.

Kinder und Jugendliche: Die Behandlung sollte nur nach Einbeziehen eines multidisziplinären Teams(Ärzte, Radiologen, Pathologen) begonnen werden, die Erfahrung mit der Diagnose und Behandlungvon fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) haben.

- Idiopathische Lungenfibrose (IPF)

- Andere chronisch fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) mit progredientem

Phänotyp

- Interstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD)

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Nintedanib zweimal täglich, die im Abstand von ca. 12 Stundeneingenommen wird.

Die Anwendung der Dosis von 100 mg zweimal täglich wird nur bei Patienten empfohlen, die die

Dosis von 150 mg zweimal täglich nicht tolerieren.

Wenn eine Einnahme versäumt wird, sollte die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt mit derempfohlenen Dosis fortgesetzt werden. Wenn eine Einnahme versäumt wird, sollte der Patient keinezusätzliche Dosis einnehmen. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nichtüberschritten werden.

Neben einer gegebenenfalls indizierten symptomatischen Therapie können Nebenwirkungen von

Nintedanib Accord (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) durch Dosisreduktion oder vorübergehende

Therapieunterbrechung behandelt werden, bis die spezifische Nebenwirkung so weit abgeklungen ist,dass eine Fortsetzung der Therapie möglich ist. Die Behandlung mit Nintedanib Accord kann mit dervollen Dosis (150 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) oder einer reduzierten Dosis(100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) wiederaufgenommen werden. Falls einerwachsener Patient 100 mg zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Behandlung mit Nintedanib

Accord abgebrochen werden.

Wenn Diarrhoe, Übelkeit und/oder Erbrechen trotz entsprechender unterstützender

Therapiemaßnahmen (einschließlich einer antiemetischen Therapie) anhalten, kann eine

Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein. Die Behandlung kann miteiner reduzierten Dosis (100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) oder der vollen Dosis(150 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) wiederaufgenommen werden. Bei anhaltenderschwerer Diarrhoe, Übelkeit und/oder Erbrechen trotz symptomatischer Behandlung sollte die

Therapie mit Nintedanib Accord abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Unterbrechungen der Behandlung aufgrund von Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase(AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN, upper limit ofnormal) kann die Behandlung nach Rückgang der Transaminasen auf das Ausgangsniveau mit einerreduzierten Dosis von Nintedanib (100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten)wiederaufgenommen und die Dosis anschließend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich beierwachsenen Patienten) erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion zum Umgang mit Nebenwirkungen bei Kindern und

Jugendlichen sind in Tabelle 1 zu finden.

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren

- Behandlung von klinisch signifikanten progrediente fibrosierenden interstitiellen

Lungenerkrankungen (ILDs)

- Behandlung der interstitieller Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD)

Das Wachstum muss regelmäßig kontrolliert werden und eine Bewertung der Änderungen an denepiphysären Wachstumsfugen durch jährliche Knochenuntersuchungen mittels bildgebender Verfahrenwird bei Patienten mit offenen Epiphysenfugen empfohlen. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei

Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen von Wachstumsstörungen oder Änderungen anden epiphysären Wachstumsfugen entwickeln (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bis zum Abschluss der Zahnentwicklung müssen regelmäßig, mindestens alle 6 Monate, orale

Zahnuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die empfohlene Nintedanib Accord-Dosis für Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahrenbasiert auf dem Gewicht des Patienten und wird zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stundeneingenommen (siehe Tabelle 1). Die Dosis ist im weiteren Behandlungsverlauf entsprechend dem

Gewicht anzupassen.

Tabelle 1: Empfehlung zur Dosis und reduzierten Dosis von Nintedanib in Milligramm (mg)nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) bei pädiatrischen Patienten im Alter von6 bis 17 Jahren

Gewichtsbereich Nintedanib-Dosis Reduzierte Dosis von

Nintedanib *13,5**-22,9 kg 50 mg (zwei 25 mg-Kapseln#) 25 mg (eine 25 mg-Kapsel#)zweimal täglich zweimal täglich23,0-33,4 kg 75 mg (drei 25 mg-Kapseln#) 50 mg (zwei 25 mg-Kapseln#)zweimal täglich zweimal täglich33,5-57,4 kg 100 mg (eine 100 mg-Kapsel 75 mg (drei 25 mg-Kapseln#)oder vier 25 mg-Kapseln#) zweimal täglichzweimal täglich57,5 kg und darüber 150 mg (eine 150 mg-Kapsel 100 mg (eine 100 mg-Kapseloder sechs 25 mg-Kapseln#) oder vier 25 mg-Kapseln#)zweimal täglich zweimal täglich

*Reduzierte Dosis wird empfohlen bei Kindern und Jugendlichen mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) und zum Umgang mit Nebenwirkungen bei pädiatrischen

Patienten. Weitere Informationen zum Umgang mit Nebenwirkungen von Arzneimitteln finden Sieoben.

**Gewicht unter 13,5 kg:

Die Behandlung sollte unterbrochen werden, sobald das Gewicht des Patienten unter 13,5 kg fällt.

# Nintedanib Accord ist nur als 100 mg und 150 mg Weichkapseln erhältlich. Daher ist es nichtmöglich, Nintedanib Accord an pädiatrische Patienten zu verabreichen, die weniger als eine

Gesamtdosis von 100 mg benötigen. Wenn eine alternative Dosis erforderlich ist, sollten andere

Nintedanib-Arzneimittel verwendet werden, die eine solche Option anbieten.

Für ältere Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeitbeobachtet. Bei älteren Patienten ist nicht grundsätzlich eine Dosisanpassung erforderlich. Bei

Patienten ≥ 75 Jahren kann allerdings zur Behandlung von Nebenwirkungen eine Dosisreduktionerforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von

Nintedanib wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (< 30 ml/min Kreatinin-

Clearance) nicht untersucht.

Bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) beträgt die empfohlene

Dosis von Nintedanib Accord 100 mg zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden. Zur

Behandlung von Nebenwirkungen sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child

Pugh A) eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie in Betracht gezogen werden. Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib wurden bei Patienten mit als Child Pugh B und Cklassifizierter eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die Behandlung mit Nintedanib Accordwird bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh B) und schwerer (Child Pugh C)

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib wurden bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahrennicht untersucht. Daher wird die Behandlung von Kindern unter 6 Jahren mit Nintedanib nichtempfohlen. Nintedanib wurde nicht bei Patienten mit einem Gewicht von unter 13,5 kg untersucht undwird daher bei dieser Population nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Nintedanib Accord ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollten zu einer Mahlzeit eingenommen werden;sie sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut werden. Die Kapsel darf nicht geöffnetoder zerkleinert werden (siehe Abschnitt 6.6). Nintedanib Accord-Kapseln können mit einer kleinen

Menge (ein Teelöffel) kalter oder auf Raumtemperatur gebrachter weicher Nahrung wie Apfelmusoder Schokoladenpudding eingenommen werden und müssen sofort unzerkaut geschluckt werden, umsicherzustellen, dass die Kapsel intakt bleibt.

- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

- Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Erdnuss oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Diarrhoe

In den klinischen Studien war Diarrhoe die häufigste gastrointestinale Nebenwirkung (siehe

Abschnitt 4.8). Die Nebenwirkung war bei den meisten Patienten von leichter bis mittelschwerer

Intensität und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf.

Nach Markteinführung wurden schwerwiegende Fälle von Diarrhoe, die zu Dehydratation und

Elektrolytstörungen führten, berichtet. Die Patienten sollten bei den ersten Anzeichen mitausreichender Flüssigkeitszufuhr und Antidiarrhoika, z. B. Loperamid, behandelt werden; die Diarrhoekann eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung erfordern. Die Behandlung mit

Nintedanib kann mit einer reduzierten Dosis oder der vollen Dosis wiederaufgenommen werden(siehe Abschnitt 4.2). Bei anhaltender schwerer Diarrhoe trotz symptomatischer Behandlung sollte die

Therapie mit Nintedanib abgebrochen werden.

Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit und Erbrechen waren häufig berichtete gastrointestinale Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten, die an Übelkeit und Erbrechen litten, waren diese

Ereignisse von leichter bis mittelschwerer Intensität. In klinischen Studien führte Übelkeit bei bis zu2,1 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Nintedanib, und Erbrechen führte bei bis zu1,4 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Nintedanib.

Wenn die Symptome trotz entsprechender unterstützender Therapiemaßnahmen (einschließlich einerantiemetischen Therapie) anhalten, kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlungerforderlich sein. Die Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis oder der vollen Dosiswiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2 'Dosisanpassungen“). Bei anhaltenden schweren

Symptomen sollte die Therapie mit Nintedanib abgebrochen werden

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib wurden bei Patienten mit mittelschwerer (Child

Pugh B) und schwerer (Child Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die

Behandlung mit Nintedanib bei solchen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrunderhöhter Exposition kann das Risiko für Nebenwirkungen bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) erhöht sein. Erwachsene Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) sollten mit einer reduzierten Dosis von Nintedanib behandeltwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei der Behandlung mit Nintedanib wurden Fälle von arzneimittelbedingter Leberschäden beobachtet,darunter Fälle schwerer Leberschäden mit tödlichem Verlauf. Die meisten hepatischen Ereignissetraten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Daher sollten die Lebertransaminasen- und

Bilirubinspiegel vor Beginn und im ersten Monat einer Behandlung mit Nintedanib überprüft werden.

Patienten sollten in den darauffolgenden zwei Behandlungsmonaten in regelmäßigen Abständen undanschließend periodisch (z. B. bei jedem Patientenbesuch) oder, wenn klinisch indiziert, überprüftwerden

Erhöhungen der Leberenzyme (ALT, AST, alkalische Phosphatase [AP] im Blut, Gamma-

Glutamyltransferase [GGT], siehe Abschnitt 4.8) und des Bilirubins waren in den meisten Fällen nach

Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie reversibel. Wenn Transaminaseerhöhungen (ASToder ALT) von > 3 x ULN gemessen werden, wird eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der

Therapie mit Nintedanib empfohlen, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Nach

Rückgang der Transaminasen auf das Ausgangsniveau kann die Behandlung mit Nintedanib in dervollen Dosis wiederaufgenommen oder zunächst wieder mit einer reduzierten Dosis begonnen werden,die anschließend auf die volle Dosis erhöht werden kann (siehe Abschnitt 4.2 'Dosisanpassungen“).

Bei jeglichen Erhöhungen von Leberwerten, die mit klinischen Anzeichen oder Symptomen eines

Leberschädens, z. B. Gelbsucht, einhergehen, sollte die Behandlung mit Nintedanib dauerhaftabgesetzt werden. Andere Ursachen der Leberenzymerhöhungen sollten abgeklärt werden.

Erwachsene Patienten mit geringem Körpergewicht (< 65 kg), Patienten asiatischer Herkunft und

Frauen haben ein höheres Risiko für eine Erhöhung der Leberenzyme. Die Plasmaspiegel von

Nintedanib stiegen linear mit dem Patientenalter an, was ebenfalls zu einem höheren Risiko der

Entwicklung von Leberenzymerhöhungen führen kann (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit diesen

Risikofaktoren wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Nierenfunktion

Bei der Anwendung von Nintedanib wurde über Fälle von Nierenfunktionsstörungen bzw.

Nierenversagen berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Therapie mit Nintedanib sollten die Patienten überwacht werden, insbesondere solche

Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein Nierenversagen aufweisen. Beieiner Nierenfunktionsstörung bzw. einem Nierenversagen ist eine Anpassung der Therapie in

Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2 'Dosisanpassungen“).

Eine Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (vascular endothelial growthfactor receptor, VEGFR) ist möglicherweise mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden.

Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko, einschließlich Patienten mit erblich bedingter

Blutungsneigung oder Patienten, die eine Vollantikoagulation erhalten, wurden in den klinischen

Studien nicht eingeschlossen. Nach Markteinführung wurden nicht-schwerwiegende undschwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet (einschließlich

Patienten mit oder ohne Behandlung mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungenhervorrufen könnten). Daher sollten diese Patienten nur dann mit Nintedanib behandelt werden, wennder voraussichtliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder Schlaganfall wurden von den klinischen

Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien mit erwachsenen Patienten wurde über arteriellethromboembolische Ereignisse selten berichtet (in INPULSIS 2,5 % unter Nintedanib bzw. 0,7 %unter Placebo; in INBUILD 0,9 % unter Nintedanib bzw. 0,9 % unter Placebo und in SENSCIS 0,7 %unter Nintedanib bzw. 0,7 % unter Placebo). In den INPULSIS-Studien erlitt in der Nintedanib-

Gruppe ein höherer Prozentsatz der Patienten (1,6 %) einen Myokardinfarkt als in der Placebogruppe(0,5 %), wohingegen unerwünschte Ereignisse, die auf eine ischämische Herzerkrankung deuten,zwischen der Nintedanib- und der Placebogruppe ausgeglichen waren. In der INBUILD-Studie war die

Häufigkeit von Myokardinfarkten gering: 0,9 % unter Nintedanib und 0,9 % unter Placebo. In der

SENSCIS-Studie wurde Myokardinfarkt in der Placebogruppe mit geringer Häufigkeit (0,7 %) und inder Nintedanib-Gruppe nicht beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten miteinem höheren kardiovaskulären Risiko, einschließlich bekannter koronarer Herzkrankheit. Eine

Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder

Symptome einer akuten myokardialen Ischämie entwickeln.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Nintedanib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmenin der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

In den klinischen Studien wurde bei den mit Nintedanib behandelten Patienten kein erhöhtes Risikofür venöse Thromboembolien beobachtet. Bedingt durch den Wirkmechanismus von Nintedanibkönnten Patienten ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse haben.

Gastrointestinale Perforationen und ischämische Kolitis

In den klinischen Studien mit erwachsenen Patienten kam es bei bis zu 0,3 % der Patienten in beiden

Behandlungsgruppen zu einer Perforation. Bedingt durch den Wirkmechanismus von Nintedanibkönnten Patienten ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen haben. Nach

Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinalen Perforationen und Fälle von ischämischer Kolitisberichtet, von denen einige tödlich verliefen. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patientenmit vorangegangenen abdominalchirurgischen Eingriffen, früheren Magengeschwüren, Divertikuloseoder bei gleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)geboten. Mit der Einnahme von Nintedanib sollte frühestens 4 Wochen nach einer Bauchoperationbegonnen werden. Die Therapie mit Nintedanib sollte bei Patienten, die eine gastrointestinale

Perforation oder ischämische Kolitis entwickeln, dauerhaft abgesetzt werden. In Ausnahmefällen kanndie Behandlung mit Nintedanib nach vollständigem Abklingen der ischämischen Kolitis sowiesorgfältiger Beurteilung des Zustands des Patienten und anderer Risikofaktoren wiederaufgenommenwerden

Nephrotische Proteinurie und thrombotische Mikroangiopathie

Nach der Markteinführung wurden sehr wenige Fälle von nephrotischer Proteinurie mit oder ohne

Beeinträchtigung der Nierenfunktion gemeldet. Die histologischen Befunde stimmten in Einzelfällenmit einer glomerulären Mikroangiopathie mit oder ohne Thrombenbildung überein. Nach Absetzenvon Nintedanib waren die Symptome reversibel, wobei in einigen Fällen eine anhaltende Proteinuriebeobachtet wurde. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden,die Anzeichen oder Symptome eines nephrotischen Syndroms entwickeln.

Die Anwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern wurde mit einer thrombotischen Mikroangiopathie(TMA) assoziiert; einschließlich sehr weniger Fallberichte für Nintedanib. Sollten bei einem Patienten,der Nintedanib erhält, mit einer TMA in Verbindung stehende Laborwerte oder klinische Befundeauftreten, ist die Behandlung mit Nintedanib abzusetzen und eine eingehende Untersuchung auf TMAdurchzuführen.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Nach der Markteinführung wurden einige Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom(PRES) gemeldet.

PRES ist eine neurologische Erkrankung (bestätigt mittels Magnetresonanztomographie), bei der

Kopfschmerzen, Hypertonie, visuelle Störungen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit und andere visuellesowie neurologische Störungen auftreten können, und die tödlich verlaufen kann. PRES wurde auchunter anderen VEGF-Inhibitoren berichtet.

Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Nintedanib abgesetzt werden. Zur

Wiederaufnahme der Nintedanib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, liegen keine

Daten vor und die Entscheidung darüber obliegt dem behandelnden Arzt.

Die Einnahme von Nintedanib kann zur Erhöhung des Blutdrucks führen. Der systemische Blutdrucksollte regelmäßig und wenn klinisch indiziert gemessen werden.

Die Daten zur Anwendung von Nintedanib bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie sind begrenzt.

Patienten mit signifikanter pulmonaler Hypertonie (Herzindex ≤ 2 l/min/m2, parenteral verabreichtes

Epoprostenol/Treprostinil oder signifikante Rechtsherzinsuffizienz) waren von der INBUILD- und der

SENSCIS-Studie ausgeschlossen.

Nintedanib sollte bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie nicht angewendet werden. Bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer pulmonaler Hypertonie wird eine engmaschige Überwachungempfohlen.

Komplikationen bei der Wundheilung

In den klinischen Studien wurde keine erhöhte Häufigkeit von Wundheilungsstörungen beobachtet.

Basierend auf dem Wirkmechanismus kann Nintedanib die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurdenkeine speziellen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Nintedanib auf die Wundheilungdurchgeführt. Die Behandlung mit Nintedanib sollte daher nur eingeleitet oder - im Falle einerperioperativen Unterbrechung - wiederaufgenommen werden, wenn die Wundheilung klinisch alsadäquat beurteilt wird.

Gleichzeitige Gabe mit Pirfenidon

In einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung mit Nintedanibund Pirfenidon bei Patienten mit IPF untersucht. Basierend auf diesen Ergebnissen gibt es keine

Hinweise auf eine relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung zwischen Nintedanibund Pirfenidon, wenn diese in Kombination verabreicht wurden (siehe Abschnitt 5.2). Da die

Sicherheitsprofile der beiden Arzneimittel ähnlich sind, ist mit weiteren Nebenwirkungen,einschließlich gastrointestinalen und hepatischen unerwünschten Ereignissen, zu rechnen. Das Nutzen-

Risiko-Verhältnis der gleichzeitigen Behandlung mit Pirfenidon wurde nicht ermittelt.

Wirkung auf das QT-Intervall

Im klinischen Studienprogramm wurden unter Nintedanib keine Anzeichen einer QT-Verlängerungbeobachtet (Abschnitt 5.1). Da einige andere Tyrosinkinaseinhibitoren bekanntlich eine Wirkung aufdas QT-Intervall ausüben, ist bei der Gabe von Nintedanib an Patienten, die eine QTc-Verlängerungentwickeln können, Vorsicht geboten.

Allergische Reaktion

Diätetische Sojaprodukte sind bekannt dafür, dass sie bei Personen mit einer Sojaallergie allergische

Reaktionen einschließlich einer schweren Anaphylaxie verursachen (siehe Abschnitt 4.3). Patientenmit bekannter Allergie gegen Erdnussprotein haben ein erhöhtes Risiko für schwere Reaktionen auf

Sojapräparate.

Zur Anwendung von Nintedanib bei pädiatrischen Patienten liegen Daten lediglich zu einer kleinen

Untergruppe von fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen vor (siehe Abschnitt 5.1). Diese

Untergruppe deckt im Zusammenhang mit einer progredient fibrosierenden interstitiellen

Lungenerkrankung bei pädiatrischen Patienten nicht alle Ätiologien ab.

Bei pädiatrischen Patienten besteht eine größere Unsicherheit bezüglich des Ausmaßes des

Behandlungserfolgs als bei Erwachsenen.

Die oben für erwachsene Patienten aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen müssen auch bei pädiatrischen

Patienten befolgt werden.

Spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Kindern und Jugendlichen, siehe Tabelle 1.

Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen sind wie folgt:

Knochenentwicklung und Wachstum

In präklinischen Studien wurden reversible Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugenbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3). In der pädiatrischen klinischen Studie wurden während der Gabe von

Nintedanib keine signifikanten Verminderungen der Wachstumsrate beobachtet. Allerdings sind keine

Daten zur Langzeitsicherheit bei pädiatrischen Patienten verfügbar.

Das Wachstum muss regelmäßig kontrolliert werden und es wird empfohlen bei Patienten mit offenen

Epiphysenfugen jährlich ein bildgebendes Verfahren zur Bewertung der Änderungen an denepiphysären Wachstumsfugens durchzuführen. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in

Betracht gezogen werden, die Anzeichen von Wachstumsstörungen oder Änderungen an denepiphysären Wachstumsfugen entwickeln.

Störungen bei der Zahnentwicklung

In präklinischen Studien wurden Störungen der Zahnentwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Inder pädiatrischen klinischen Studie hat sich das Risiko von Zahnentwicklungsstörungen nicht bestätigt.

Als Vorsichtsmaßnahme müssen regelmäßig in Abständen von spätestens 6 Monaten

Zahnuntersuchungen durchgeführt werden bis die Zahnentwicklung abgeschlossen ist.

P-Glykoprotein (P-gp)

Nintedanib ist ein P-gp-Substrat (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Gabe des starken

P-gp-Inhibitors Ketoconazol erhöhte die Plasmaspiegel von Nintedanib in einer speziellen

Arzneimittelwechselwirkungsstudie auf das 1,61-Fache bezogen auf die AUC und auf das 1,83-Fachebezogen auf Cmax. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit dem starken P-gp-Induktor

Rifampicin sanken die Plasmaspiegel von Nintedanib auf 50,3 % bezogen auf die AUC und auf60,3 % bezogen auf Cmax bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Nintedanib. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nintedanib können starke P-gp-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol, Erythromycin oder Ciclosporin) die Plasmaspiegel von Nintedanib erhöhen. In solchen

Fällen sollten die Patienten engmaschig auf die Verträglichkeit von Nintedanib überwacht werden. Bei

Nebenwirkungen kann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit

Nintedanib erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2)

Starke P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut) können die

Plasmaspiegel von Nintedanib verringern. Die Wahl einer anderen Begleitmedikation, die kein oderein minimales P-gp-Induktionspotenzial besitzt, sollte in Betracht gezogen werden.

Cytochrom (CYP)-Enzyme

Die Biotransformation von Nintedanib erfolgt nur in geringem Umfang über CYP-Stoffwechselwege.

Nintedanib und dessen Metaboliten, der freie Säureanteil BIBF 1202 und dessen Glucuronid, zeigtenin präklinischen Studien keine Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen (siehe Abschnitt 5.2). Die

Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit Nintedanib basierend auf dem

CYP-Metabolismus wird daher als gering eingestuft.

Gleichzeitige Gabe mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib und oralen hormonellen Kontrazeptiva hatte keinennennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik der oralen hormonellen Kontrazeptiva (siehe

Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib und Bosentan hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Nintedanib (siehe Abschnitt 5.2).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Nintedanib kann beim Menschen fetale Schäden verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Frauen imgebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Nintedanib eine

Schwangerschaft zu vermeiden und zu Beginn, während der Behandlung und bis mindestens 3 Monatenach der letzten Dosis von Nintedanib sehr zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.

Nintedanib hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und

Levonorgestrel (siehe Abschnitt 5.2). Die Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva kann bei

Erbrechen und/oder Diarrhoe sowie anderen Zuständen mit beeinträchtigter Resorption vermindertsein. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und bei denen solche Zustände auftreten,sollte geraten werden, eine andere sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Nintedanib bei Schwangeren vor.

Präklinische tierexperimentelle Studien haben jedoch für diesen Wirkstoff eine Reproduktionstoxizitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da Nintedanib auch beim Menschen fetale Schäden verursachen kann,darf es während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Vor der

Behandlung mit Nintedanib muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, der während der

Behandlung gegebenenfalls wiederholt wird.

Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, falls sie währendder Therapie mit Nintedanib schwanger werden.

Wenn die Patientin während der Behandlung mit Nintedanib schwanger wird, ist die Behandlungabzubrechen und die Patientin sollte über die potenzielle Gefahr für den Fetus aufgeklärt werden.

Es gibt keine Informationen darüber, ob Nintedanib und seine Metaboliten in die Muttermilchübergehen.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass kleine Mengen von Nintedanib und seiner Metaboliten(≤ 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch von säugenden Ratten übergingen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlungmit Nintedanib unterbrochen werden.

Präklinische Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität bei Rattenergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität bei einer systemischen

Exposition, die mit der Exposition der maximal empfohlenen Humandosis (maximum recommendedhuman dose, MRHD) von 150 mg zweimal täglich vergleichbar war (siehe Abschnitt 5.3).

Nintedanib Accord hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit

Nintedanib Accord beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

In klinischen Studien und laut Daten, die nach Markteinführung berichtet wurden, waren diehäufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib berichteten Nebenwirkungen

Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Abdominalschmerz, Appetitverlust, Gewichtsverlust und erhöhte

Leberenzyme.

Für die Behandlung ausgewählter Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4.

Tabelle 2 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC)und ihrer Häufigkeit gemäß folgenden Kategorien: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorie

Häufigkeit

Andere chronische Interstitielle

Systemorganklasse Bevorzugter Idiopathische progredient Lungenerkrankung

Begriff Lungenfibrose fibrosierende bei systemischer

ILDs Sklerose

Thrombozytopenie Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Gewichtsabnahme Häufig Häufig Häufig

Appetit vermindert Häufig Sehr häufig Häufig

Dehydratation Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Kopfschmerzen Häufig Häufig Häufig

Posteriores reversibles Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt

Enzephalopathiesyndrom

Myokardinfarkt Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Blutung (siehe Abschnitt 4.4) Häufig Häufig Häufig

Hypertonie Gelegentlich Häufig Häufig

Aneurysmen und

Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt

Arteriendissektionen

Diarrhoe Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Übelkeit Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Abdominalschmerz Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Erbrechen Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Pankreatitis Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Kolitis Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Arzneimittelbedingter Leberschaden Gelegentlich Häufig Gelegentlich

Leberenzyme erhöht Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Häufigkeit

Andere chronische Interstitielle

Systemorganklasse Bevorzugter Idiopathische progredient Lungenerkrankung

Begriff Lungenfibrose fibrosierende bei systemischer

ILDs Sklerose

Alanin-Aminotransferase (ALT)

Häufig Sehr häufig Häufigerhöht

Aspartat-Aminotransferase (AST)erhöht Häufig Häufig Häufig

Gamma-Glutamyltransferase (GGT)erhöht Häufig Häufig Häufig

Hyperbilirubinämie Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Alkalische Phosphatase (AP) im

Blut erhöht Gelegentlich Häufig Häufig

Ausschlag Häufig Häufig Gelegentlich

Pruritus Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Alopezie Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Nierenversagen (siehe

Nicht bekannt Nicht bekannt Gelegentlich

Abschnitt 4.4)

Proteinurie Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Diarrhoe

In klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) war Diarrhoe das am häufigsten berichtete gastrointestinale

Ereignis. Bei den meisten Patienten war das Ereignis von leichter bis mittelschwerer Intensität. Mehrals zwei Drittel der Patienten, die Diarrhoe hatten, berichteten, dass diese bereits während der erstendrei Behandlungsmonate erstmals aufgetreten war. Bei den meisten Patienten wurde sie mit

Antidiarrhoika, Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung behandelt (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 3 enthält eine Übersicht über die berichteten Ereignisse von Diarrhoe in den klinischen

Studien:

Tabelle 3: Diarrhoe in den klinischen Studien über 52 Wochen

INPULSIS INBUILD SENSCIS

Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib

Diarrhoe 18,4 % 62,4 % 23,9 % 66,9 % 31,6 % 75,7 %

Schwere Diarrhoe 0,5 % 3,3 % 0,9 % 2,4 % 1,0 % 4,2 %

Diarrhoe mitnachfolgender0 % 10,7 % 0,9 % 16,0 % 1,0 % 22,2 %

Dosisreduktionvon Nintedanib

Diarrhoe mitnachfolgendem0,2 % 4,4 % 0,3 % 5,7 % 0,3 % 6,9 %

Absetzen von

Nintedanib

Leberenzyme erhöht

In den INPULSIS-Studien wurden Leberenzymerhöhungen (siehe Abschnitt 4.4) bei 13,6 % der mit

Nintedanib und 2,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der INBUILD-Studiewurden Leberenzymerhöhungen bei 22,6 % der mit Nintedanib und 5,7 % der mit Placebo behandelten

Patienten berichtet. In der SENSCIS-Studie wurden Leberenzymerhöhungen bei 13,2 % der mit

Nintedanib und 3,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Erhöhungen der Leberenzymewaren reversibel und nicht mit einer klinisch manifesten Lebererkrankung assoziiert.

Weitere Informationen zu besonderen Patientengruppen, empfohlenen Maßnahmen und

Dosisanpassungen bei Diarrhoe und Erhöhung der Leberenzyme finden Sie zusätzlich in Abschnitt 4.4bzw. 4.2.

In klinischen Studien war der Prozentsatz der Patienten, bei denen es zu Blutungen kam, bei mit

Nintedanib behandelten Patienten geringfügig höher oder zwischen den Behandlungsgruppenvergleichbar (in INPULSIS 10,3 % unter Nintedanib bzw. 7,8 % unter Placebo; in INBUILD 11,1 %unter Nintedanib bzw. 12,7 % unter Placebo; in SENSCIS 11,1 % unter Nintedanib bzw. 8,3 % unter

Placebo). Nicht schwerwiegende Epistaxis stellte das am häufigsten berichtete Blutungsereignis dar.

Schwerwiegende Blutungsereignisse traten in beiden Behandlungsgruppen mit geringer Häufigkeit auf(in INPULSIS 1,3 % unter Nintedanib bzw. 1,4 % unter Placebo; in INBUILD 0,9 % unter Nintedanibbzw. 1,5 % unter Placebo; in SENSCIS 1,4 % unter Nintedanib bzw. 0,7 % unter Placebo).

Nach der Markteinführung berichtete Blutungsereignisse umfassen u. a. das gastrointestinale,respiratorische und zentralnervöse Organsystem, wobei gastrointestinale Blutungen am häufigsten sind(siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien war der Prozentsatz der Patienten, bei denen es zu Proteinurie kam, niedrig undzwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar (in INPULSIS 0,8 % unter Nintedanib bzw. 0,5 %unter Placebo; in INBUILD 1,5 % unter Nintedanib bzw. 1,8 % unter Placebo; in SENSCIS 1,0 %unter Nintedanib bzw. 0,0 % unter Placebo). Aus klinischen Studien liegen keine Berichte über das

Auftreten eines nephrotischen Syndroms vor. Nach der Markteinführung wurden sehr wenige Fällevon nephrotischer Proteinurie mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion gemeldet. Diehistologischen Befunde stimmten in Einzelfällen mit einer glomerulären Mikroangiopathie mit oderohne Thrombenbildung überein. Nach Absetzen von Nintedanib waren die Symptome reversibel,wobei in einigen Fällen eine anhaltende Proteinurie beobachtet wurde. Eine

Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder

Symptome eines nephrotischen Syndroms entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt nur begrenzt Sicherheitsdaten für Nintedanib bei Kindern und Jugendlichen.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 24 Wochen, an die eineunverblindete Behandlung unterschiedlicher Dauer mit Nintedanib anschloss, wurden insgesamt39 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Übereinstimmend mit dembekannten Sicherheitsprofil von erwachsenen Patienten mit IPF, anderen chronischen fibrosierenden

ILDs mit progressivem Phänotyp und SSc-ILD, waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungenunter Nintedanib während der placebokontrollierten Phase Diarrhoe (38,5 %), Erbrechen (26,9 %),

Übelkeit (19,2 %), Abdominalschmerz (19,2 %) und Kopfschmerzen (11,5 %).

Unter Nintedanib berichtete Leber- und Gallenerkrankungen während der placebokontrollierten Phasewaren Leberschaden (3,8 %) und erhöhter Leberfunktionstest (3,8 %). Aufgrund der begrenzten Datenist nicht sicher, ob das Risiko für arzneimittelbedingte Leberschäden bei Kindern ähnlich ist wie bei

Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund präklinischer Befunde wurden in der pädiatrischen klinischen Studie die Knochen, das

Wachstum und die Zahnentwicklung hinsichtlich potenzieller Gefährdung überwacht (siehe Abschnitte4.2, pct. 4.4 und 5.3).

Der Anteil der Patienten mit behandlungsbedingten pathologischen Befunden in der epiphysären

Wachstumsfuge, der in Woche 24 in allen Behandlungsgruppen vergleichbar war (7,7 % in beiden

Behandlungsgruppen). Bis Woche 52 betrug der Anteil der Patienten mit pathologischen Befundenunter Nintedanib/Nintedanib: 11,5 % und unter Placebo/Nintedanib: 15,4 %.

Der Anteil der Patienten mit behandlungsbedingten pathologischen Befunden bei Zahn- oderbildgebenden Untersuchungen, der bis Woche 24 in der Nintedanib-Gruppe bei 46,2 % und in der

Placebogruppe bei 38,5 % lag. Bis Woche 52 betrug der Anteil der Patienten mit pathologischen

Befunden unter Nintedanib/Nintedanib: 50,0 % und unter Placebo/Nintedanib: 46,2 %.

Es sind keine Daten zur Langzeitsicherheit bei pädiatrischen Patienten verfügbar. Es bestehen

Unklarheiten bezüglich der potenziellen Auswirkungen auf das Wachstum, die Zahnentwicklung, die

Pubertät und das Risiko für Leberschäden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Behandlung bei Überdosierung von

Nintedanib. Zwei Patienten aus dem Onkologieprogramm erhielten bis zu acht Tage eine Überdosisvon maximal 600 mg zweimal täglich. Die beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dembekannten Sicherheitsprofil von Nintedanib überein; dies waren erhöhte Leberenzyme undgastrointestinale Symptome. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen. In den

INPULSIS-Studien erhielt ein Patient versehentlich für insgesamt 21 Tage eine Dosis von 600 mgtäglich. Im Zeitraum der fehlerhaften Dosierung trat ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes

Ereignis (Nasopharyngitis) auf und klang wieder ab. Das Auftreten weiterer Ereignisse wurde nichtberichtet. Bei Überdosierung sollte die Behandlung abgesetzt und gegebenenfalls allgemeineunterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX09

Nintedanib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitor, der insbesondere folgende Rezeptorenhemmt: von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptor (platelet-derived growth factorreceptor, PDGFR) α und ß, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (fibroblast growth factor receptor,

FGFR) 1-3 und VEGFR 1-3. Darüber hinaus hemmt Nintedanib die Kinasen Lck (lymphocyte-specifictyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn), Src (proto-oncogene tyrosine-protein kinasesrc) und CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). Nintedanib bindet kompetitiv an die

Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche dieser Kinasen und blockiert so die intrazellulären

Signalwege, die erwiesenermaßen an der Pathogenese fibrotischer Gewebeveränderungen beiinterstitiellen Lungenerkrankungen beteiligt sind.

In-vitro-Studien mit Humanzellen haben gezeigt, dass Nintedanib Abläufe hemmt, die vermutlich am

Einsetzen der fibrotischen Pathogenese, der Freisetzung profibrotischer Mediatoren aus Monozyten imperipheren Blut und der Polarisierung von Makrophagen mittels alternativem Aktivierungswegbeteiligt sind. Es wurde gezeigt, dass Nintedanib grundlegende Abläufe der Organfibrose, die

Proliferation und Migration von Fibroblasten, die Umwandlung zum aktiven Myofibroblasten sowiedie Sekretion extrazellulärer Matrix hemmt. In tierexperimentellen Studien wurde in verschiedenen

Modellen zur IPF, SSc/SSc-ILD, rheumatoiden Arthritis in Verbindung mit einer ILD (RA-ILD) undzu anderen Organfibrosen gezeigt, dass Nintedanib entzündungshemmende und in Lunge, Haut, Herz,

Niere und Leber antifibrotische Wirkungen hat. Nintedanib wirkte darüber hinaus auch auf die Gefäße.

Es reduzierte die Apoptose mikrovaskulärer Endothelzellen in der Dermis und verzögerte

Gefäßveränderungen in der Lunge, indem es die Proliferation der glatten Muskelzellen in den Gefäßenverminderte, die Dicke der Gefäßwände in den Lungen reduzierte und den Anteil verschlossener

Lungengefäße senkte

Idiopathische Lungenfibrose (IPF)

Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde bei IPF-Patienten in zwei randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit identischem Design (INPULSIS-1(1199.32) und INPULSIS-2 (1199.34)) untersucht. Patienten mit einem FVC-Ausgangswert < 50 %des Sollwerts oder einem Ausgangswert < 30 % des Sollwerts der Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität(DLCO, bezüglich Hämoglobin korrigiert) wurden von den Studien ausgeschlossen. Die Patientenwurden im Verhältnis 3:2 einer 52-wöchigen Behandlung mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich oder

Placebo randomisiert zugeordnet.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC). Die wichtigstensekundären Endpunkte waren die Veränderung des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)-

Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen sowie die Zeit bis zur ersten akuten

IPF-Exazerbation.

Jährliche Rate der FVC-Abnahme

Die jährliche Rate der FVC-Abnahme (in ml) war bei den Patienten, die mit Nintedanib behandeltwurden, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, signifikant reduziert. Der

Behandlungseffekt war in beiden Studien konsistent. Individuelle und gepoolte Ergebnisse der Studiensind der Tabelle 4 zu entnehmen.

Tabelle 4: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (ml) in den Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2 undderen gepoolte Daten - behandelte Population

INPULSIS-1 und

INPULSIS-1 INPULSIS-2

INPULSIS-2 gepoolt

Nintedanib Nintedanib Nintedanib

Placebo 150 mg zweimal Placebo 150 mg zweimal Placebo 150 mg zweimaltäglich täglich täglich

Anzahl deranalysierten 204 309 219 329 423 638

Patienten

Abnahmerate1

- 239,9 -114,7 -207,3 -113,6 -223,5 113,6(SE) über(18,71) (15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98)52 Wochen

Vergleich vs. Placebo

Unterschied1 125,3 93,7 109,9(77,7; (44,8; (75,9;95 %-KI172,8) 142,7) 144,0)p-Wert < 0,0001 0,0002 < 0,00011 Schätzwert, basierend auf einem Regressionsmodell mit Zufallskoeffizient.

KI: Konfidenzintervall

In einer Sensitivitätsanalyse, die davon ausging, dass bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 52die FVC-Abnahme nach dem letzten beobachteten Wert die gleiche wäre wie bei allen Patienten unter

Placebo, betrug der adjustierte Unterschied in der jährlichen Rate der Abnahme zwischen Nintedanibund Placebo 113,9 ml/Jahr (95 %-KI 69,2; 158,5) in INPULSIS-1 und 83,3 ml/Jahr (95 %-KI 37,6;129,0) in INPULSIS-2.

Abbildung 1 illustriert den zeitlichen Verlauf der Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert fürbeide Behandlungsgruppen, auf Grundlage der gepoolten Analyse der Studien INPULSIS-1 und

INPULSIS-2.

Abbildung 1: Mittlere (SEM) beobachtete FVC-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert(ml) im Zeitverlauf, Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2 gepoolt

FVC-Responder-Analyse

In beiden INPULSIS-Studien war der Anteil der FVC-Responder, definiert als Patienten mit einerabsoluten FVC-Abnahme von maximal 5 % des Sollwerts (einem Schwellenwert für ein erhöhtes

Mortalitätsrisiko bei IPF), in der Nintedanib-Gruppe signifikant höher als in der Placebogruppe.

Ähnliche Ergebnisse wurden in Analysen mit einem konservativen Schwellenwert von 10 %beobachtet. Individuelle und gepoolte Ergebnisse der Studien sind der Tabelle 5 zu entnehmen.

Tabelle 5: Anteil der FVC-Responder nach 52 Wochen in den Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2und deren gepoolte Daten - behandelte Population

INPULSIS-1 und

INPULSIS-1 INPULSIS-2

INPULSIS-2 gepoolt

Placebo Nintedanib 150 mg Placebo Nintedanib Placebo Nintedanibzweimal täglich 150 mg zweimal 150 mg zweimaltäglich täglich

Anzahl deranalysierten 204 309 219 329 423 638

Patienten5 % Schwellenwert

Anzahl (%) der 78 1641 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 338 (53,0)

FVC-Responder (38,2) (38,8)

Vergleich vs. Placebo

Odds Ratio 1,85 1,79 1,8495 %-KI (1,28; 2,66) (1,26; 2,55) (1,43; 2,36)p-Wert2 0,0010 0,0011 < 0,000110% Schwellenwert

Anzahl (%) der 116 140 2561 218 (70,6) 229 (69,6) 447 (70,1)

FVC-Responder (56,9) (63,9) (60,5)

Vergleich vs. Placebo

Odds Ratio 1,91 1,29 1,5895 %-KI (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05)p-Wert2 0,0007 0,1833 0,00071Responder sind Patienten mit absoluter FVC-Abnahme von maximal 5 % oder 10 % des Sollwerts, je nach

Schwellenwert und mit einer FVC-Bestimmung nach 52 Wochen.2Basierend auf einer logistischen Regression.

Zeit bis zur Progression (≥ 10 % absolute Abnahme des FVC-Sollwerts oder Tod)

In beiden INPULSIS-Studien war das Progressionsrisiko bei den mit Nintedanib behandelten Patientenim Vergleich zu Placebo statistisch signifikant reduziert. In der gepoolten Analyse betrug die HR 0,60,was einer Reduktion des Progressionsrisikos um 40 % bei den mit Nintedanib behandelten Patientenim Vergleich zu Placebo entspricht.

Tabelle 6: Häufigkeit von Patienten mit absoluter FVC-Abnahme ≥ 10 % des Sollwerts oder Todim Verlauf von 52 Wochen und Zeit bis zur Progression in den Studien INPULSIS-1,

INPULSIS-2 und deren gepoolte Daten - behandelte Population

INPULSIS-1 und

INPULSIS-1 INPULSIS-2

INPULSIS-2 gepoolt

Placebo Nintedanib 150 mg Placebo Nintedanib Placebo Nintedanibzweimal täglich 150 mg zweimal 150 mg zweimaltäglich täglich

Anzahl Patienten 204 309 219 329 423 638unter Risiko

Patienten mit 83 75 92 98 175 173

Ereignissen, n (%) (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1)

Vergleich vs. Placebo1p-Wert2 0,0001 0,0054 < 0,0001

Hazard Ratio3 0,53 0,67 0,6095 %-KI (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74)1 Basierend auf Daten bis Tag 372 (52 Wochen + Spanne von 7 Tagen).2 Basierend auf einem Log-Rank-Test.3 Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell.

Änderung des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen

In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien lag der SGRQ-Ausgangswert in der Nintedanib-

Gruppe bei 39,51 und in der Placebogruppe bei 39,58. Die geschätzte mittlere Änderung des SGRQ-

Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 war in der Nintedanib-Gruppe geringer(3,53) als in der Placebogruppe (4,96), wobei der Unterschied zwischen den

Behandlungsgruppen -1,43 betrug (95 %-KI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Insgesamt war die Wirkung von

Nintedanib auf die mit dem SGRQ-Gesamtscore beurteilte gesundheitsbezogene Lebensqualitätmoderat, was auf eine gegenüber Placebo geringere Verschlechterung hindeutet.

Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation

In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien wurde bei Patienten unter Nintedanib ein im Vergleichzu Placebo numerisch geringeres Risiko für eine erste akute Exazerbation beobachtet. Individuelle undgepoolte Ergebnisse der Studien sind der Tabelle 7 zu entnehmen.

Tabelle 7: Häufigkeit von Patienten mit akuten IPF-Exazerbationen im Verlauf von 52 Wochenund Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation, basierend auf vom Prüfarztberichteten Ereignissen in den Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2 und deren gepoolte

Daten - behandelte Population

INPULSIS-1 und

INPULSIS-1 INPULSIS-2

INPULSIS-2 gepoolt

Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib150 mg 150 mg 150 mgzweimal zweimal zweimaltäglich täglich täglich

Anzahl Patienten unter 204 309 219 329 423 638

Risiko

Patienten mit 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9)

Ereignissen, n (%)

Vergleich vs. Placebo1p-Wert2 0,6728 0,0050 0,0823

Hazard Ratio3 1,15 0,38 0,6495 %-KI (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) (0,39; 1,05)1 Basierend auf Daten bis Tag 372 (52 Wochen + Spanne von 7 Tagen).2 Basierend auf einem Log-Rank-Test.3 Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell.

In einer präspezifizierten Sensitivitätsanalyse war der Prozentsatz der Patienten mit mindestens eineradjudizierten Exazerbation innerhalb von 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe geringer (1,9 % der

Patienten) als in der Placebogruppe (5,7 % der Patienten). Die gepoolte Analyse der Zeit bis zur erstenadjudizierten Exazerbation ergab eine Hazard Ratio (HR) von 0,32 (95 %-KI 0,16; 0,65; p = 0,0010).

Überlebensanalyse

In der präspezifizierten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS-Studien war die

Gesamtmortalität im Verlauf von 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe geringer (5,5 %) als in der

Placebogruppe (7,8 %). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95 %-KI 0,43;1,12; p = 0,1399). Die Ergebnisse aller Überlebensendpunkte (z. B. Mortalität während der

Behandlung, respiratorisch bedingte Mortalität) zeigten einen konsistenten numerischen Unterschiedzugunsten von Nintedanib.

Tabelle 8: Gesamtmortalität im Verlauf von 52 Wochen in den Studien INPULSIS-1,

INPULSIS-2 und deren gepoolte Daten - behandelte Population

INPULSIS-1 und

INPULSIS-1 INPULSIS-2

INPULSIS-2 gepoolt

Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib150 mg zweimal 150 mg zweimal 150 mg zweimaltäglich täglich täglich

Anzahl Patienten unter 204 309 219 329 423 638

Risiko

Patienten mit Ereignissen,13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5)n (%)

Vergleich vs. Placebo1p-Wert2 0,2880 0,2995 0,1399

Hazard Ratio3 0,63 0,74 0,7095 %-KI (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12)1 Basierend auf Daten bis Tag 372 (52 Wochen + Spanne von 7 Tagen).2 Basierend auf einem Log-Rank-Test.3 Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell.

Langzeitbehandlung mit Nintedanib bei Patienten mit IPF (INPULSIS-ON)

Eine unverblindete Verlängerungsstudie zu Nintedanib umfasste 734 Patienten mit IPF. Patienten, dieden 52-wöchigen Behandlungszeitraum einer INPULSIS-Studie abgeschlossen hatten, erhielten im

Rahmen der Verlängerungsstudie INPULSIS-ON unverblindet Nintedanib. Die mediane

Expositionsdauer der Patienten, die im Rahmen der INPULSIS-Studien und in der

Verlängerungsstudie (INPULSIS-ON) mit Nintedanib behandelt wurden, betrug 44,7 Monate (Bereich11,9-68,3). Die explorativen Wirksamkeitsendpunkte umfassten die jährliche Rate der FVC-Abnahmeüber 192 Wochen. Diese betrug bei allen behandelten Patienten -135,1 (5,8) ml/Jahr und stimmte mitder jährlichen Rate der FVC-Abnahme, die im Rahmen der INPULSIS-Phase III-Studien bei den mit

Nintedanib behandelten Patienten ermittelt wurde, überein (-113,6 ml/Jahr). Das Profil derunerwünschten Ereignisse, die in INPULSIS-ON unter Nintedanib beobachtet wurden, entsprach demin den INPULSIS- Phase III-Studien

Patienten mit IPF und fortgeschrittener Lungenfunktionseinschränkung (INSTAGE)

INSTAGE war eine multizentrische, multinationale, prospektive, randomisierte, doppelblinde,klinische Parallelgruppenstudie über 24 Wochen bei Patienten mit IPF und fortgeschrittener

Lungenfunktionseinschränkung (DLCO ≤ 35 % des Sollwerts). 136 Patienten erhielten Nintedanib als

Monotherapie. Das Ergebnis für den primären Endpunkt zeigte eine Reduktion des SGRQ-

Gesamtscores um -0,77 Einheiten in Woche 12, berechnet als die adjustierte mittlere Veränderunggegenüber dem Ausgangswert. Ein Post hoc-Vergleich ergab, dass die Abnahme der FVC bei diesen

Patienten mit der Abnahme der FVC bei Patienten mit weniger weit fortgeschrittener Erkrankung, diein den INPULSIS-Studien der Phase III mit Nintedanib behandelt wurden, übereinstimmte.

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Nintedanib bei Patienten mit IPF und fortgeschrittener

Lungenfunktionseinschränkung stimmte mit dem in den INPULSIS-Studien der Phase IIIbeobachteten Profil überein.

Weitere Daten aus der Phase IV-Studie INJOURNEY mit zweimal täglicher Gabe von 150 mg

Nintedanib und zusätzlich Pirfenidon

Die gleichzeitige Behandlung mit Nintedanib und Pirfenidon wurde in einer explorativen,unverblindeten, randomisierten Studie zur zweimal täglichen Gabe von 150 mg Nintedanib undzusätzlich Pirfenidon (Titration auf 801 mg dreimal täglich) im Vergleich zur alleinigen Gabe von150 mg Nintedanib zweimal täglich bei 105 randomisierten Patienten über einen Zeitraum von12 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten mit gastrointestinalenunerwünschten Ereignissen von Studienbeginn bis Woche 12. Gastrointestinale unerwünschte

Ereignisse traten häufig auf, was mit dem belegten Sicherheitsprofil für jede der Substanzenübereinstimmt. Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse, diebei Patienten nach Behandlung mit Pirfenidon zusätzlich zu Nintedanib versus Nintedanib alleingemeldet wurden.

Die mittleren (SE) absoluten Veränderungen der FVC zwischen Studienbeginn und Woche 12betrugen -13,3 (17,4) ml bei den mit Nintedanib plus Pirfenidon behandelten Patienten (n = 48) im

Vergleich zu -40,9 (31,4) ml bei Patienten, die nur Nintedanib erhielten (n = 44).

Andere chronische progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs)

Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde bei Patienten mit anderen chronischen progredientfibrosierenden ILDs in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie(INBUILD) untersucht. Patienten mit IPF waren ausgeschlossen. Patienten mit klinischdiagnostizierter chronischer fibrosierender ILD wurden ausgewählt, wenn ihre HRCT-Aufnahmebedeutsame Fibrose (mehr als 10 % fibrotische Merkmale) ergab und sie klinische Anzeichen für eine

Progression zeigten (definiert als FVC-Abnahme ≥ 10 %, FVC-Abnahme ≥ 5 % und < 10 % mit

Verschlechterung der Symptomatik oder des Bildgebungsbefunds oder aber Verschlechterung der

Symptomatik und des Bildgebungsbefunds, alle in den 24 Monaten vor dem Screening). Die Patientenmussten eine FVC größer oder gleich 45 % des Sollwerts und eine DLCO von 30 % bis unter 80 % des

Sollwerts aufweisen. Bei den Patienten musste außerdem trotz einer Behandlung, die für dieeinschlägige ILD des Patienten als in der klinischen Praxis angemessen beurteilt wurde, eine

Krankheitsprogression vorliegen.

Insgesamt 663 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 einer mindestens 52-wöchigen Behandlung mit

Nintedanib 150 mg zweimal täglich oder entsprechendem Placebo randomisiert zugeordnet. Diemediane Exposition gegenüber Nintedanib über die gesamte Studie betrug 17,4 Monate und diemittlere Exposition gegenüber Nintedanib über die gesamte Studie 15,6 Monate. Die Randomisierungwar nach der durch zentrale Auswerter beurteilten fibrösen Struktur im hochauflösenden

Computertomogramm (HRCT) stratifiziert. Danach wurden 412 Patienten mit UIP (usual interstitialpneumonia)-ähnlicher fibröser Struktur im HRCT und 251 Patienten mit anderen fibrösen Strukturenim HRCT randomisiert. Für die Analysen in dieser Studie wurden zwei co-primäre Populationenfestgelegt: alle Patienten (die Gesamtpopulation) sowie Patienten mit UIP-ähnlicher fibröser Strukturim HRCT. Patienten mit anderen fibrösen Strukturen im HRCT stellten die 'komplementäre“

Population dar.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC, in ml) über52 Wochen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die absolute Veränderung des King's Brief

Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD)-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert nach52 Wochen, die Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder bis zum Tod über 52 Wochen sowiedie Zeit bis zum Tod über 52 Wochen.

Die Patienten hatten ein mittleres (Standardabweichung [SD; Min-Max]) Alter von 65,8 (9,8; 27-87)

Jahren und einen mittleren FVC-Sollwert von 69,0 % (15,6; 42-137). Die zugrundeliegendenklinischen ILD-Diagnosen in den in der Studie dargestellten Gruppen waren

Überempfindlichkeitspneumonitis (26,1 %), autoimmune ILDs (25,6 %), idiopathische unspezifischeinterstitielle Pneumonie (18,9 %), nicht klassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonie (17,2 %)und andere ILDs (12,2 %).

Die INBUILD-Studie war weder dafür konzipiert noch darauf ausgelegt, Evidenzdaten für einen

Nutzen von Nintedanib in spezifischen diagnostischen Subgruppen zu liefern. Einheitliche Wirkungenwurden in nach ILD-Diagnosen eingeteilten Subgruppen nachgewiesen. Die Erfahrungen mit

Nintedanib bei sehr seltenen progredient fibrosierenden ILDs sind begrenzt.

Jährliche Rate der FVC-Abnahme

Die jährliche Rate der FVC-Abnahme (in ml) über 52 Wochen war bei Patienten unter Nintedanib im

Vergleich zu Patienten unter Placebo um 107,0 ml signifikant reduziert (Tabelle 9), was einemrelativen Behandlungseffekt von 57,0 % entspricht.

Tabelle 9: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (ml) über 52 Wochen

Placebo Nintedanib 150 mg zweimaltäglich

Anzahl der analysierten Patienten 331 332

Abnahmerate1 (SE) über -187,8 (14,8) -80,8 (15,1)52 Wochen

Vergleich vs. Placebo

Unterschied1 107,095 %-KI (65,4; 148,5)p-Wert < 0,00011Basierend auf einem Regressionsmodell mit Zufallskoeffizient mit festen kategorischen Effekten für

Behandlung, HRCT-Struktur, festen kontinuierlichen Zeiteffekten, FVC-Ausgangswert [ml] und unter

Berücksichtigung von zeitbezogenen Behandlungseffekten und zeitbezogenen Ausgangseffekten

Vergleichbare Ergebnisse wurden in der co-primären Population von Patienten mit UIP-ähnlicherfibröser Struktur im HRCT beobachtet. Der Behandlungseffekt war in der komplementären Populationvon Patienten mit anderen fibrösen Strukturen im HRCT konsistent (p-Wert für den Effekt 0,2268)(Abbildung 2).

Abbildung 2: Forest-Plot der jährlichen Rate der FVC-Abnahme (ml) über 52 Wochen in den

Patientenpopulationen

Die Ergebnisse der Wirkung von Nintedanib hinsichtlich der Reduzierung der Rate der jährlichen

FVC-Abnahme wurden in allen präspezifizierten Sensitivitätsanalysen bestätigt, und die Ergebnisse inden präspezifizierten Wirksamkeits-Subgruppen nach Geschlecht, Altersgruppe, ethnischer

Zugehörigkeit, FVC-Ausgangswert in Prozent des Sollwerts und ursprünglich zugrundeliegenderklinischer ILD-Diagnose in den Gruppen waren konsistent.

Abbildung 3 illustriert den zeitlichen Verlauf der FVC-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert fürdie Behandlungsgruppen.

Abbildung 3: Mittlere (SEM) beobachtete FVC-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert(ml) über 52 Wochen

Darüber hinaus wurden positive Wirkungen von Nintedanib auf den adjustierten Mittelwert derabsoluten Veränderung des FVC-Sollwerts in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.

Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des FVC-Sollwerts bis Woche 52 gegenüberdem Ausgangswert war in der Nintedanib-Gruppe niedriger (-2,62 %) als in der Placebogruppe(-5,86 %). Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen betrug 3,24(95 %-KI: 2,09; 4,40; nominaler p-Wert < 0,0001).

FVC-Responder-Analyse

Der Anteil der FVC-Responder, definiert als Patienten mit einer relativen FVC-Abnahme von maximal5 % des Sollwerts, war in der Nintedanib-Gruppe höher als in der Placebogruppe. Ähnliche Ergebnissewurden in Analysen mit einem Schwellenwert von 10 % beobachtet (Tabelle 10).

Tabelle 10: Anteil der FVC-Responder nach 52 Wochen in der INBUILD-Studie

Placebo Nintedanib 150 mg zweimaltäglich

Anzahl der analysierten Patienten 331 3325 % Schwellenwert

Anzahl (%) der FVC-Responder1 104 (31,4) 158 (47,6)

Vergleich vs Placebo

Odds Ratio2 2,0195 %-KI (1,46; 2,76)

Nominaler p-Wert < 0,000110% Schwellenwert

Anzahl (%) der FVC-Responder1 169 (51,1) 197 (59,3)

Vergleich vs. Placebo

Odds Ratio2 1,4295 %-KI (1,04; 1,94)

Nominaler p-Wert 0,0268

Responder sind Patienten mit relativer FVC-Abnahme von maximal 5 % oder 10 % des Sollwerts, jenach Schwellenwert und mit einer FVC-Bestimmung nach 52 Wochen (Patienten mit fehlenden Datenin Woche 52 wurden als Non-Responder eingestuft).2Basierend auf einem logistischen Regressionsmodell mit dem FVC-Ausgangswert [% des Sollwerts]als kontinuierlicher Kovariate und der HRCT-Struktur als binärer Kovariate

Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder bis zum Tod

Über die gesamte Studie betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis einer erstenakuten ILD-Exazerbation oder Tod in der Nintedanib-Gruppe 13,9 % und in der Placebogruppe19,6 %. Die HR betrug 0,67 (95 %-KI: 0,46; 0,98; nominaler p-Wert = 0,0387), was auf eine Senkungdes Risikos für eine erste akute ILD-Exazerbation oder Tod von 33 % bei Patienten unter Nintedanibverglichen mit Patienten unter Placebo hindeutet (Abbildung 4).

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder biszum Tod über die gesamte Studie

Überlebensanalyse

Das Sterberisiko war in der Nintedanib-Gruppe niedriger als in der Placebogruppe. Die HR betrug0,78 (95 %-KI: 0,50; 1,21; nominaler p-Wert = 0,2594), was eine Senkung des Sterberisikos bei

Patienten unter Nintedanib um 22 % verglichen mit Patienten unter Placebo erkennen ließ.

Zeit bis zur Progression (≥ 10 % absolute Abnahme des FVC-Sollwerts) oder bis zum Tod

In der INBUILD-Studie war das Progressionsrisiko (≥ 10 % absolute Abnahme des FVC-Sollwerts)bzw. Sterberisiko bei den mit Nintedanib behandelten Patienten reduziert. Der Anteil der Patienten miteinem Ereignis betrug in der Nintedanib-Gruppe 40,4 % und in der Placebogruppe 54,7 %. Die HRbetrug 0,66 (95 %-KI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), was auf eine Senkung des Progressionsrisikos (≥ 10 %absolute Abnahme des FVC-Sollwerts) bzw. Sterberisikos um 34 % bei den mit Nintedanibbehandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo hindeutet.

Die adjustierte mittlere Veränderung des K-BILD-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem

Ausgangswert betrug -0,79 Einheiten in der Placebogruppe und 0,55 in der Nintedanib-Gruppe. Der

Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen lag bei 1,34 (95 %-KI: -0,31; 2,98; nominalerp-Wert = 0,1115).

Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des L-PF (Living with Pulmonary Fibrosis)-

Symptomscores für den Bereich Dyspnoe in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert betrug in der

Nintedanib-Gruppe 4,28 verglichen mit 7,81 in der Placebogruppe. Der adjustierte mittlere

Unterschied zwischen den Gruppen lag bei -3,53 zugunsten von Nintedanib (95 %-KI: -6,14; -0,92;nominaler p-Wert = 0,0081). Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des L-PF-

Symptomscores für den Bereich Husten in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert betrug in der

Nintedanib-Gruppe -1,84 verglichen mit 4,25 in der Placebogruppe. Der adjustierte mittlere

Unterschied zwischen den Gruppen lag bei -6,09 zugunsten von Nintedanib (95 %-KI: -9,65; -2,53;nominaler p-Wert = 0,0008).

Interstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD)

Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde bei Patienten mit SSc-ILD in einer doppelblinden,randomisierten, placebokontrollierten Phase III-Studie (SENSCIS) untersucht. Bei den Patientenwurde gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology/der European League Against

Rheumatism für SSc von 2013 und einer in den vorangegangenen 12 Monaten angefertigtenhochauflösenden Computertomografie (HRCT)-Aufnahme des Thorax eine SSc-ILD diagnostiziert.

Insgesamt wurden 580 Patienten in einem Verhältnis von 1:1 einer mindestens 52-wöchigen

Behandlung mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich oder einem entsprechenden Placebo randomisiertzugeordnet. 576 dieser Patienten wurden behandelt. Die Randomisierung war nach dem Status der

Antikörper gegen Topoisomerasen (ATA) stratifiziert. Einzelne Patienten erhielten bis zu 100 Wochenlang die verblindete Prüfmedikation (mediane Nintedanib-Exposition 15,4 Monate; mittlere

Nintedanib-Exposition 14,5 Monate).

Der primäre Endpunkt war die jährliche Abnahme der FVC über 52 Wochen. Die wichtigstensekundären Endpunkte waren die absolute Veränderung des modifizierten Rodnan-Skin-Scores(mRSS) gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen sowie die absolute Veränderung im

Gesamtscore des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) gegenüber dem Ausgangswert nach52 Wochen.

75,2 % der Patienten in der Gesamtpopulation waren weiblich. Das mittlere (Standardabweichung[SD]; Min.-Max.) Alter betrug 54,0 (12,2; 20-79) Jahre. Insgesamt 51,9 % der Patienten wiesen einediffuse kutane systemische Sklerose (SSc) und 48,1 % eine limitiert-kutane SSc auf. Die mittlere (SD)

Zeit seit dem ersten Auftreten eines Non-Raynaud-Symptoms betrug 3,49 (1,7) Jahre. 49,0 % der

Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat (46,5 % Mycophenolat-

Mofetil, 1,9 % Mycophenolat-Natrium, 0,5 % Mycophenolsäure). Das Sicherheitsprofil war bei

Patienten mit oder ohne Mycophenolat zu Studienbeginn vergleichbar.

Jährliche Rate der FVC-Abnahme

Die jährliche Rate der FVC-Abnahme (in ml) über 52 Wochen war bei den Patienten, die Nintedaniberhielten, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, um 41,0 ml signifikant reduziert(Tabelle 11), was einem relativen Behandlungseffekt von 43,8 % entspricht.

Tabelle 11: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (ml) über 52 Wochen

Placebo Nintedanib 150 mg zweimaltäglich

Anzahl der analysierten Patienten 288 287

Abnahmerate1 (SE) über -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)52 Wochen

Vergleich vs. Placebo

Unterschied1 41,095 %-KI (2,9; 79,0)p-Wert < 0,051Basierend auf einer Mehrebenenanalyse mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, ATA-Status.

Geschlecht, feste kontinuierliche Zeiteffekte, FVC-Ausgangswert (ml), Alter, Körpergröße und unter

Berücksichtigung von zeitbezogenen Behandlungseffekten und zeitbezogenen Ausgangseffekten.

Patientenspezifische Schnittpunkte und Zeiten wurden mit Zufallseffekten berücksichtigt. Messfehler innerhalbeines Patienten wurden mithilfe einer unstrukturierten Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die Variabilitätzwischen den Patienten wurde mithilfe einer Varianz-Kovarianz-Matrix mit Varianzkomponenten modelliert.

Die Wirkung von Nintedanib in Bezug auf die Reduktion der jährlichen Rate der FVC-Abnahme warin allen präspezifizierten Sensitivitätsanalysen ähnlich und in den präspezifizierten Subgruppen (z. B.

Alter, Geschlecht, Anwendung von Mycophenolat) wurde keine Heterogenität festgestellt.

Außerdem wurden ähnliche Effekte auf andere Lungenfunktionsendpunkte beobachtet, z. B. dieabsolute Veränderung der FVC in ml gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen (Abbildung 5und Tabelle 12) und die Rate der FVC-Abnahme in % des Sollwerts über 52 Wochen (Tabelle 13),welche die Wirkungen von Nintedanib auf die Verlangsamung der Progression der SSc-ILD ebenfallsuntermauern. Darüber hinaus wiesen weniger Patienten in der Nintedanib-Gruppe eine absolute FVC-

Abnahme um > 5 % des Sollwerts auf (20,6 % in der Nintedanib-Gruppe und 28,5 % in der

Placebogruppe; OR = 0,65, p = 0,0287). Die relative FVC-Abnahme in ml um > 10 % war zwischenden beiden Gruppen vergleichbar (16,7 % in der Nintedanib-Gruppe und 18,1 % in der Placebo-

Gruppe; OR = 0,91, p = 0,6842). In diesen Analysen wurden fehlende FVC-Werte nach 52 Wochenmit dem schlechtesten Wert des Patienten während der Behandlung ersetzt.

Eine explorative Analyse von Daten über bis zu 100 Wochen (maximale Behandlungsdauer in

SENSCIS) deutete darauf hin, dass die behandlungsbedingte Wirkung von Nintedanib in Bezug aufeine Verlangsamung der Progression der SSc-ILD über 52 Wochen hinaus anhält.

Abbildung 5: Mittlere (SEM) beobachtete FVC-Veränderung (ml) gegenüber dem

Ausgangswert über 52 Wochen

Tabelle 12: Absolute FVC-Veränderung (ml) gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen

Placebo Nintedanib 150 mg zweimaltäglich

Anzahl der analysierten Patienten 288 288

Mittlerer Ausgangswert (SD) 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9)

Mittlere1 (SE) Veränderunggegenüber dem Ausgangswert -101,0 (13,6) -54,6 (13,9)nach 52 Wochen

Vergleich vs. Placebo

Mittelwert1 46,495 %-KI (8,1; 84,7)p-Wert < 0,051Basierend auf einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen mit festen kategorischen Effekten für

ATA-Status, Visite, visitenbezogene Behandlungseffekte, visitenbezogene Effekte auf die Ausgangswerte, Alter,

Geschlecht und Körpergröße. Visite war die wiederholte Messung. Messfehler innerhalb eines Patienten wurdenmithilfe einer unstrukturierten Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Der adjustierte Mittelwert beruhte aufsämtlichen mit dem Modell analysierten Patienten (nicht nur den Patienten mit Ausgangswert und Messung in

Woche 52).

Tabelle 13: Jährliche Rate der FVC-Abnahme (% des Sollwerts) über 52 Wochen

Nintedanib 150 mg zweimal

Placebotäglich

Anzahl der analysierten Patienten 288 287

Abnahmerate1 (SE) über

- 2,6 (0,4) -1,4 (0,4)52 Wochen

Vergleich vs. Placebo

Unterschied1 1,1595 %-KI (0,09; 2,21)p-Wert < 0,051Basierend auf einer Mehrebenenanalyse mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, ATA-Status, festekontinuierliche Zeiteffekte, FVC-Ausgangswert (% des Sollwerts) und unter Berücksichtigung vonzeitbezogenen Behandlungseffekten und zeitbezogenen Ausgangseffekten. Patientenspezifische Schnittpunkteund Zeiten wurden mit Zufallseffekten berücksichtigt. Messfehler innerhalb eines Patienten wurden mithilfeeiner unstrukturierten Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die Variabilität zwischen den Patienten wurdemithilfe einer Varianz-Kovarianz-Matrix mit Varianzkomponenten modelliert.

Änderung des modifizierten Rodnan-Skin-Scores (mRSS) gegenüber dem Ausgangswert nach52 Wochen

Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des mRSS gegenüber dem Ausgangswert nach52 Wochen war zwischen der Nintedanib-Gruppe (-2,17 [95 %-KI -2,69; -1,65]) und der

Placebogruppe (-1,96 [95 %-KI -2,48; -1,45]) vergleichbar. Der adjustierte mittlere Unterschiedzwischen den Behandlungsgruppen betrug -0,21 (95%-KI -0,94; 0,53; p = 0,5785).

Änderung des Gesamtscores im St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) gegenüber dem

Ausgangswert nach 52 Wochen

Der adjustierte Mittelwert der absoluten Veränderung des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem

Ausgangswert nach 52 Wochen war zwischen der Nintedanib-Gruppe (0,81 [95 %-KI -0,92; 2,55])und der Placebogruppe (-0,88 [95 %-KI -2,58; 0,82]) vergleichbar. Der adjustierte mittlere

Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen betrug 1,69 (95 %-KI -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Überlebensanalyse

Die Mortalität im Verlauf der gesamten Studie war zwischen der Nintedanib-Gruppe (n = 10; 3,5 %)und der Placebogruppe (n = 9; 3,1 %) vergleichbar. Die Analyse der Zeit bis zum Tod im Verlauf dergesamten Studie ergab eine HR von 1,16 (95 %-KI 0,47; 2,84; p = 0,7535).

QT-Intervall

In einer entsprechenden Studie an Patienten mit Nierenzellkarzinom wurden QT-/QTc-Messungenaufgezeichnet, die zeigten, dass eine orale Einzeldosis von 200 mg Nintedanib und orale

Mehrfachdosierung von 200 mg Nintedanib zweimal täglich über 15 Tage das QTcF-Intervall nichtverlängerten.

Klinisch signifikante progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) undinterstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD) bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von 6 bis 17 Jahren

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib bei Kindern und Jugendlichen im Alterzwischen 6 und 17 Jahren mit klinisch signifikanten fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen(ILDs) wurden in einer explorativen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-

Studie (InPedILD 1199.337) untersucht.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 einer 24-wöchigen Behandlung mit Nintedanib zweimaltäglich (Dosen adjustiert nach Gewicht, einschließlich der Anwendung einer 25 mg-Kapsel) odereinem entsprechenden Placebo randomisiert zugeordnet, gefolgt von einer unverblindeten Gabe von

Nintedanib mit variabler Behandlungsdauer. Die Anwendung einer Standardbehandlung, die vombehandelnden Arzt als klinisch indiziert erachtet wurde, war zulässig.

Die primären Ziele der InPedILD-Studie waren die Beurteilung der Dosisexposition und Sicherheitvon Nintedanib bei Kindern und Jugendlichen mit klinisch signifikanter fibrosierender ILD. Die

Wirksamkeit wurde lediglich als sekundäres Ziel beurteilt.

In die Studie InPedILD wurden Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit klinischsignifikanter fibrosierender ILD und einer FVC in % des Sollwerts von mindestens 25 %eingeschlossen. Die Patienten wurden auf Grundlage des Nachweises einer Fibrose in zwei HRCT-

Scans (wobei einer der HRCT-Scans innerhalb der letzten 12 Monate durchgeführt wurde) oder aufdem Nachweis einer Fibrose in einer Lungenbiopsie und eines höchstens 12 Monate zurückliegenden

HRCT-Scans, mit fibrosierender ILD klassifiziert.

Eine klinisch signifikante Erkrankung war definiert als Fan-Score ≥ 3 oder dokumentierter Nachweiseiner klinischen Progression im Laufe der Zeit. Der Nachweis klinischer Progression stützte sich aufeine relative Abnahme der FVC in % des Sollwerts um ≥ 10 %, eine relative Abnahme der FVC in %des Sollwerts um 5-10 % mit Verschlechterung der Symptome, eine sich verschlechternde Fibrosegemäß HRCT-Scan oder andere Parameter einer klinischen Verschlechterung, die auf eine progressive

Lungenfibrose zurückgeführt wurden (z. B. erhöhter Sauerstoffbedarf, verminderte

Diffusionskapazität). Für die Aufnahme von Patienten mit einem Fan-Score von ≥ 3 war diesallerdings keine Voraussetzung.

Insgesamt wurden 39 Patienten randomisiert (61,5 % weiblich). Ausgangsmerkmale:

- 6-11 Jahre: 12 Patienten, 12-17 Jahre: 27 Patienten. Das mittlere (Standardabweichung [SD])

Alter betrug 12,6 (3,3) Jahre.

- Das mittlere (SD) Gewicht lag bei 42,2 kg (17,8 kg); 6-11 Jahre: 26,6 kg (10,4 kg),12-17 Jahre: 49,1 kg (16,0 kg).

- Der Z-Wert (SD) des mittleren altersangepassten BMI zu Studienbeginn betrug insgesamt -0,6(1,8).

- Der Z-Wert (SD) der mittleren FVC zu Studienbeginn betrug insgesamt -3,5 (1,9).

Die häufigsten zugrundeliegenden ILD-Einzeldiagnosen bei den eingeschlossenen Patienten waren:

- 'Surfactant-Protein-Mangel“ (Nintedanib: 26,9 %, Placebo: 38,5 %),

- 'Systemische Sklerose“ (Nintedanib: 15,4 %, Placebo: 23,1 %),

- 'Toxin-/Strahlen-/Arzneimittel-induzierte Pneumonitis“ (Nintedanib: 11,5 %, Placebo: 7,7 %),

- 'Chronische Hypersensitivitätspneumonie“ wurde bei 2 Patienten berichtet (Nintedanib:

7,7 %),

- Die übrigen, für jeweils 1 Patienten berichteten zugrundeliegenden ILD-Diagnosen, waren:

o Fibrose nach HSZT,o juvenile rheumatoide Arthritis,o juvenile idiopathische Arthritis,o Dermatomyositis (DM),o desquamative interstitielle Pneumonitis,o H1N1-Influenza,o Ungeklärt (chronische diffuse Lungenerkrankung),o COPA-Syndrom,o COPA-Genmutation,o undifferenzierte Erkrankung des Bindegewebes,o postinfektiöse Bronchiolitis obliterans,o nicht näher spezifizierte ILD,o idiopathische ILD,o STING-assoziierte Vaskulopathie.

Die Ergebnisse des primären Endpunktes waren:

- Exposition gegenüber Nintedanib:

o Die Exposition gegenüber Nintedanib in Form der AUCτ,ss, basierend auf der

Probennahme im Steady State, war bei Kindern und Jugendlichen allgemein ähnlich undmit der AUCτ,ss von Erwachsenen vergleichbar (siehe Abschnitt 5.2).

- Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (Woche 24):

o Nintedanib-Gruppe: 84,6 % der Patienten (6-11 Jahre: 75,0 %, 12-17 Jahre: 88,9 %)o Placebogruppe: 84,6 % der Patienten (6-11 Jahre: 100 %, 12-17 Jahre: 77,8 %)

Die Änderung der forcierten Vitalkapazität (FVC in % des Sollwerts) gegenüber Studienbeginnwurde als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt untersucht. Ergebnisse (Abbildung 6):

- Woche 24:

o Nintedanib-Gruppe: adjustierte mittlere Änderung = 0,31 (95 %-KI -2,36; 2,98)o Placebogruppe: adjustierte mittlere Änderung = -0,89 (95 %-KI -4,61; 2,82)o Unterschied der FVC in % des Sollwerts 1,21 (95 %-KI -3,40; 5,81) zugunsten von

Nintedanib.

- Woche 52:

o Randomisierte Nintedanib-Gruppe: adjustierte mittlere Änderung = 0,79 (95 %-KI -2,95;4,53)o Randomisierte Placebogruppe: adjustierte mittlere Änderung = -0,98 (95 %-KI -6,26;4,30)

Für den Endpunkt FVC in % des Sollwerts und eine Reihe anderer explorativer

Wirksamkeitsendpunkte wurde bei Kindern und Jugendlichen eine hohe Variabilität beim Ansprechenauf die Behandlung mit Nintedanib beobachtet.

Abbildung 6: Adjustierter Mittelwert (SE) der absoluten Veränderung in % des Sollwerts der

FVC gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen - behandelte Population*

* Nach 24 Behandlungswochen erhielten alle Patienten Nintedanib im unverblindeten Teil der Studie.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nintedanib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei IPF gewährt. Die

Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nintedanib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern unter 6 Jahren bei fibrosierenden ILDs gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nintedanib erreichte maximale Plasmakonzentrationen ca. 2-4 Std. nach oraler Gabe als

Weichgelatinekapsel nach Nahrungsaufnahme (Bereich 0,5-8 Std.). Die absolute Bioverfügbarkeiteiner 100 mg-Dosis betrug bei Probanden 4,69 % (90 %-KI: 3,615-6,078). Resorption und

Bioverfügbarkeit werden durch Transportereffekte und einen erheblichen First-Pass-Effekt verringert.

Die Exposition gegenüber Nintedanib stieg im Dosisbereich von 50-450 mg einmal täglich und150-300 mg zweimal täglich dosisproportional an. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurdenspätestens nach einwöchiger Einnahme erreicht.

Nach Nahrungsaufnahme war die Nintedanib-Exposition im Vergleich zur Einnahme im

Nüchternzustand um etwa 20 % erhöht (KI: 95,3-152,5 %), die Resorption war verzögert (mediane tmaxnüchtern: 2,00 Std.; nicht nüchtern: 3,98 Std.).

In einer In-vitro-Studie hatte das Mischen von Nintedanib-Kapseln mit einer kleinen Menge Apfelmusoder Schokoladenpudding für bis zu 15 Minuten keine Auswirkungen auf die pharmazeutische

Qualität. Bei längerer Expositionsdauer gegenüber weicher Nahrung wurde aufgrund der

Wasseraufnahme der Gelatinehülle ein Aufquellen und eine Verformung der Kapseln beobachtet.

Daher ist bei Einnahme der Kapseln mit weicher Nahrung nicht mit einer veränderten klinischen

Wirkung zu rechnen, wenn die Einnahme sofort erfolgt.

In einer Einzeldosis-Studie zur relativen Bioverfügbarkeit von Nintedanib, in der männliche,erwachsene Probanden entweder eine 100 mg-Weichgelatinekapsel oder vier 25 mg-

Weichgelatinekapseln erhielten, war die Bioverfügbarkeit bei beiden Behandlungen vergleichbar.

Nintedanib folgt mindestens einer zweiphasigen Dispositionskinetik. Nach intravenöser Infusionwurde ein hohes Verteilungsvolumen (Vss: 1.050 l, 45,0 % gKV) beobachtet.

Die In-vitro-Proteinbindung von Nintedanib in menschlichem Plasma war mit einem gebundenen

Anteil von 97,8 % hoch. Serumalbumin wird als das Hauptbindungsprotein betrachtet. Nintedanibwird vorzugsweise in Plasma verteilt, mit einem Blut-zu-Plasma-Verhältnis von 0,869.

Die vorherrschende Stoffwechselreaktion für Nintedanib ist die hydrolytische Spaltung durch

Esterasen, die den freien Säureanteil BIBF 1202 ergibt. BIBF 1202 wird anschließend durch

Glucuronidierung mittels Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT)-Enzymen (UGT 1A1,

UGT 1A7, UGT 1A8 und UGT 1A10) in BIBF-1202-Glucuronid überführt.

Die Biotransformation von Nintedanib erfolgte nur in geringem Umfang über CYP-Stoffwechselwege,wobei CYP 3A4 das überwiegend beteiligte Enzym war. Der CYP-abhängige Hauptmetabolit konntein der ADME-Studie am Menschen im Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro machte der CYP-abhängige Stoffwechsel etwa 5 % im Vergleich zu etwa 25 % Esterspaltung aus. Nintedanib, BIBF1202 und BIBF-1202-Glucuronid bewirkten in präklinischen Studien auch keine Hemmung oder

Induktion von CYP-Enzymen. Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Nintedanib und

CYP-Substraten, CYP-Inhibitoren oder CYP-Induktoren sind daher nicht zu erwarten.

Die Gesamt-Plasmaclearance nach intravenöser Infusion war hoch (CL: 1.390 ml/min, 28,8 % gKV).

Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs innerhalb von 48 Std. nach oraler Gabe betrugetwa 0,05 % der Dosis (31,5 % gKV) und nach intravenöser Verabreichung etwa 1,4 % der Dosis(24,2 % gKV); die renale Clearance betrug 20 ml/min (32,6 % gKV). Der Hauptweg der Eliminationvon radioaktiv markiertem [14C] Nintedanib nach oraler Gabe erfolgte über fäkale/biliäre

Ausscheidung (93,4 % der Dosis, 2,61 % gKV). Der Beitrag der renalen Ausscheidung zur Gesamt-

Clearance war gering (0,649 % der Dosis, 26,3 % gKV). Die Gesamtrückgewinnung (Recovery)wurde innerhalb von 4 Tagen nach der Dosierung als abgeschlossen (über 90 %) betrachtet. Dieterminale Halbwertszeit von Nintedanib betrug zwischen 10 und 15 Std. (gKV % ca. 50 %).

Die Pharmakokinetik (PK) von Nintedanib kann bezüglich der Zeit als linear betrachtet werden (d. h.

Einzeldosisdaten können auf Mehrfachdosisdaten extrapoliert werden). Die Akkumulation nach

Mehrfachgabe betrug das 1,04-Fache für Cmax und das 1,38-Fache für AUCτ. Die Nintedanib-

Talspiegel blieben für mehr als ein Jahr stabil.

Transport

Nintedanib ist ein Substrat von P-gp. Zum Wechselwirkungspotenzial von Nintedanib mit diesem

Transporter siehe Abschnitt 4.5. Für Nintedanib wurde in vitro gezeigt, dass es kein Substrat oder

Inhibitor von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 oder MRP-2 ist. Nintedanib ist auch kein

Substrat von BCRP. In vitro wurde nur ein schwaches inhibitorisches Potenzial auf OCT-1, BCRP und

P-gp beobachtet, dem geringe klinische Bedeutung beigemessen wird. Das Gleiche gilt für Nintedanibals Substrat von OCT-1.

Populationspharmakokinetische Analyse bei besonderen Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit

IPF, Patienten mit anderen chronischen progredient fibrosierenden ILDs, Patienten mit SSc-ILD und

Krebspatienten ähnlich. In einer populationspharmakokinetischen (PopPK)-Analyse von Patienten mit

IPF und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) (n = 1.191) sowie deskriptiver

Untersuchungen wurde die Nintedanib-Exposition nicht durch Geschlecht (korrigiert nach

Körpergewicht), leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörung (geschätzt anhand der Kreatinin-

Clearance), Alkoholkonsum oder P-gp-Genotyp beeinflusst.

Die PopPK-Analysen ergaben moderate Auswirkungen auf die Nintedanib-Exposition, die von Alter,

Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit abhängig waren (siehe unten). Aufgrund der hoheninterindividuellen Variabilität der Exposition werden diese beobachteten moderaten Effekte als nichtklinisch relevant betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nintedanib-Exposition nahm mit dem Alter linear zu. Relativ zu einem Patienten mit einemmedianen Alter von 62 Jahren verringerte sich die AUCτ,ss bei einem 45-jährigen Patienten um 16 %und stieg bei einem 76-jährigen Patienten um 13 % an.

Der durch die Analyse abgedeckte Altersbereich lag zwischen 29 und 85 Jahren; etwa 5 % der

Population waren älter als 75 Jahre. Auf Basis eines PopPK-Modells wurde bei Patienten ≥ 75 Jahreneine Zunahme der Nintedanib-Exposition von etwa 20-25 % im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahrenbeobachtet.

Laut der Analyse pharmakokinetischer Daten aus der Studie InPedILD (1199.337) führte die orale

Anwendung von Nintedanib gemäß gewichtsbasiertem Dosierungsalgorithmus zu einer Exposition indem bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereich. Die beobachteten geometrischen mittleren

Expositionen in Form der AUCτ,ss (geometrischer Variationskoeffizient) betrugen 175 ng/ml*h(85,1 %) bei 10 Patienten im Alter zwischen 6 und 11 Jahren bzw. 167 ng/ml*h (83,6 %) bei23 Patienten im Alter zwischen 12 und 17 Jahren.

Expositions-Wirkungs-Analysen der Daten aus der Studie InPedILD wiesen auf einen Emax-ähnlichen

Zusammenhang zwischen Exposition und FVC in % des Sollwerts sowie des Z-Wertes der FVC hin,unterstützt durch Daten von Erwachsenen. Der EC50-Wert betrug bei der FVC in % des Sollwerts4,4 ng/ml (relativer Standardfehler: 28,6 %) und beim Z-Wert des FVC 5,0 ng/ml (relativer

Standardfehler: 75,3 %).

Nintedanib wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörung untersucht.

Populationspharmakokinetische Modelle zeigen, dass bei Kindern und Jugendlichen mitfibrosierenden ILDs und leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) die empfohlenen

Dosisreduktionen (siehe Abschnitt 4.2) zu Expositionen führen würden, die bei der jeweilsempfohlenen reduzierten Dosis mit den Nintedanib-Expositionen bei erwachsenen Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) übereinstimmen.

Es wurde eine inverse Korrelation zwischen Körpergewicht und der Nintedanib-Expositionbeobachtet. Die AUCτ,ss stieg bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25 % an undverringerte sich bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19 % relativ zu einem

Patienten mit einem medianen Gewicht von 71,5 kg.

Im Vergleich zu Kaukasiern war die mittlere Nintedanib-Exposition der Population bei chinesischen,taiwanesischen und indischen Patienten um 33-50 % und bei japanischen Patienten um 16 % höher,während es bei Koreanern um 16-22 % niedriger war (gemäß Körpergewicht korrigiert). Daten vonschwarzen Menschen waren sehr begrenzt, lagen jedoch im gleichen Bereich wie für Kaukasier.

In einer gezielten Einzeldosisstudie der Phase I war die Nintedanib-Exposition basierend auf Cmax und

AUC bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) im Vergleich zu gesunden

Probanden 2,2-fach höher (90 %-KI 1,3-3,7 für Cmax bzw. 1,2-3,8 für AUC). Bei Probanden mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) war die Exposition im Vergleich zu gesunden

Probanden basierend auf Cmax 7,6-fach höher (90 %-KI 4,4-13,2) und basierend auf AUC 8,7-fachhöher (90 %-KI 5,7-13,1). Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wurdennicht untersucht.

Begleittherapie mit Pirfenidon

In einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung mit Nintedanibund Pirfenidon bei Patienten mit IPF untersucht. Gruppe 1 erhielt eine Einzeldosis von 150 mg

Nintedanib vor und nach Eindosierung auf eine stabile Konzentration von 801 mg Pirfenidon dreimaltäglich (n = 20 behandelte Patienten). Gruppe 2 erhielt eine dauerhafte Behandlung mit 801 mg

Pirfenidon dreimal täglich, und das PK-Profil wurde bei diesen Patienten, vor und nach mindestens7 Tagen der gleichzeitigen Gabe von zweimal täglich 150 mg Nintedanib, ermittelt (n = 17 behandelte

Patienten). In Gruppe 1 betrugen die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte(90 %-Konfidenzintervall [KI]) 93 % (57 %-151 %) bzw. 96 % (70 %-131 %) für die Cmax bzw.

AUC0-tz von Nintedanib (n = 12 für den intraindividuellen Vergleich). Die adjustierten Verhältnisseder geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) in Gruppe 2 lagen bei 97 % (86 %-110 %) bzw. 95 %(86 %-106 %) für die Cmax,ss bzw. AUCτ,ss von Pirfenidon (n = 12 für den intraindividuellen Vergleich).

Ausgehend von diesen Ergebnissen gibt es keine Hinweise auf eine relevante pharmakokinetische

Arzneimittelwechselwirkung zwischen Nintedanib und Pirfenidon, wenn diese Wirkstoffe in

Kombination verabreicht wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Begleittherapie mit Bosentan

In einer speziellen PK-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung mit Nintedanib und Bosentan beigesunden Probanden untersucht. Die Probanden erhielten eine Einzeldosis von 150 mg Nintedanib vorund nach mehrfacher Gabe von 125 mg Bosentan zweimal täglich im Steady State. Die adjustierten

Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) betrugen 103 % (86 %-124 %) bzw. 99 %(91 %-107 %) für die Cmax bzw. AUC0-tz von Nintedanib (n = 13), was darauf hindeutet, dass diegleichzeitige Gabe von Nintedanib und Bosentan keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Nintedanib hatte.

Begleittherapie mit oralen hormonellen Kontrazeptiva

In einer speziellen PK-Studie erhielten weibliche Patienten mit SSc-ILD eine Einzeldosis einer

Kombination aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel vor und nach der zweimaltäglichen Gabe von 150 mg Nintedanib über mindestens 10 Tage. Die adjustierten Verhältnisse dergeometrischen Mittelwerte (90 %-KI) betrugen 117 % (108 %-127 %; Cmax) bzw. 101 % (93 %-111 %;

AUC0-tz) für Ethinylestradiol und 101 % (90 %-113 %; Cmax) bzw. 96 % (91 %-102 %; AUC0-tz) für

Levonorgestrel (n = 15), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Gabe von Nintedanib keinenennenswerten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat.

Expositions-Wirkungs-Beziehung

Expositions-Wirkungs-Analysen bei Patienten mit IPF und anderen chronischen progredientfibrosierenden ILDs wiesen auf eine schwache Beziehung zwischen der Nintedanib-Plasmaexpositionund erhöhten ALT- und/oder AST-Werten hin. Die tatsächlich verabreichte Dosis ist möglicherweiseder bessere Prädiktor für das Risiko Diarrhoe jeglichen Schweregrads zu entwickeln, selbst wenn eine

Plasmaexposition als risikobestimmender Faktor nicht ausgeschlossen werden konnte (siehe

Abschnitt 4.4).

Informationen zu Expositions-Wirkungs-Analysen bei Kindern und Jugendlichen, siehe Unterabschnitt'Kinder und Jugendliche“.

Allgemeine Toxikologie

Toxizitätsstudien an Ratten und Mäusen zeigten nach einmaliger Gabe ein geringes akutes toxisches

Potenzial von Nintedanib. In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an jungen Ratten wurdenbleibende Veränderungen im Zahnschmelz und Dentin in den schnell nachwachsenden

Schneidezähnen beobachtet, jedoch nicht in den Prämolaren und Molaren. Darüber hinaus wurde eine

Verdickung der epiphysären Wachstumsfugen während der Knochenwachstumsphasen beobachtet, dienach Absetzen reversibel war. Diese Veränderungen sind von anderen VEGFR-2-Inhibitoren bekanntund können als Klasseneffekte betrachtet werden.

Diarrhoe und Erbrechen, begleitet von reduzierter Futteraufnahme und Körpergewichtsverlust, wurdenin Toxizitätsstudien an Nicht-Nagern beobachtet.

Es gab keine Anzeichen von erhöhten Leberenzymen bei Ratten, Hunden und Cynomolgus-Affen. Einleichter Anstieg von Leberenzymen, der nicht auf schwere Nebenwirkungen wie Diarrhoezurückzuführen war, wurde ausschließlich bei Rhesusaffen beobachtet.

Bei Ratten wurden embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen bei Expositionen unter derhumantherapeutischen Exposition bei der MRHD von 150 mg zweimal täglich beobachtet.

Auswirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und auf die Entwicklung der großen Arterienwurden ebenfalls bei subtherapeutischen Expositionen festgestellt.

Bei Kaninchen wurden eine embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen bei einer Expositionbeobachtet, die etwa 3-fach höher als die MRHD war, jedoch wurden uneindeutige Auswirkungen aufdie embryofetale Entwicklung des Achsenskeletts und des Herzens bereits bei einer Expositionfestgestellt, die niedriger war als die MRHD von 150 mg zweimal täglich.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden Auswirkungen auf die prä- undpostnatale Entwicklung bei einer Exposition beobachtet, die geringer war als die MRHD.

Eine Studie an Ratten zur männlichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bis zur

Implantation zeigte keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane und die männliche

Bei Ratten wurden geringe Mengen von radioaktiv markiertem Nintedanib und/oder seinen

Metaboliten (≤ 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch ausgeschieden.

Zweijährige Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten erbrachten keine Hinweise auf einkanzerogenes Potenzial von Nintedanib.

Studien zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potenzial für Nintedanib.

Mittelkettige Triglyceride

Macrogolglycerollaurate (Ph.Eur.)

Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

Gelatine

Glycerol

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Ammoniak-Lösung

Propylenglycol (E1520)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nintedanib Accord 100 mg Weichkapseln

Nintedanib Accord 100 mg Weichkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

- Aluminium//Aluminium Blisterpackungen mit 30, 60 und 120 Weichkapseln(Mehrfachpackung mit 2 Umkartons mit je 60 Weichkapseln)

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Nintedanib Accord 150 mg Weichkapseln

Nintedanib Accord 150 mg Weichkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19 April 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.