NINLARO 4mg kapseln merkblatt medikamente

NINLARO 2,3 mg Hartkapseln

NINLARO 3 mg Hartkapseln

NINLARO 4 mg Hartkapseln

NINLARO 2,3 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 2,3 mg Ixazomib (entspricht 3,3 mg Ixazomibcitrat).

NINLARO 3 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 3 mg Ixazomib (entspricht 4,3 mg Ixazomibcitrat).

NINLARO 4 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 4 mg Ixazomib (entspricht 5,7 mg Ixazomibcitrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

NINLARO 2,3 mg Hartkapseln

Hellrosafarbene Hartkapsel aus Gelatine der Größe 4, mit der Bezeichnung 'Takeda“ auf dem

Kapseloberteil und der schwarzen Aufschrift '2,3 mg“ auf dem Kapselunterteil.

NINLARO 3 mg Hartkapseln

Hellgraue Hartkapsel aus Gelatine der Größe 4, mit der Bezeichnung 'Takeda“ auf dem

Kapseloberteil und der schwarzen Aufschrift '3 mg“ auf dem Kapselunterteil.

NINLARO 4 mg Hartkapseln

Hellorangefarbene Hartkapsel aus Gelatine der Größe 3, mit der Bezeichnung 'Takeda“ auf dem

Kapseloberteil und der schwarzen Aufschrift '4 mg“ auf dem Kapselunterteil.

NINLARO ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung des multiplen

Myeloms bei erwachsenen Patienten indiziert, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhaltenhaben.

Die Behandlung muss von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myelomsbesitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Die empfohlene Initialdosis von Ixazomib beträgt 4 mg oral einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und15 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.

Die empfohlene Initialdosis von Lenalidomid beträgt 25 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21eines 28-tägigen Behandlungszyklus.

Die empfohlene Initialdosis von Dexamethason beträgt 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines28-tägigen Behandlungszyklus.

Dosierungsschema: Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason28-tägiger Zyklus (4-wöchiger Zyklus)

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4

Tag 1 Tage Tag 8 Tage Tag Tage Tag Tage 232 bis 7 9 bis 14 15 16 bis 21 22 bis 28

Ixazomib   

Lenalidomid  täglich  täglich  täglich

Dexamethason     = Einnahme des Arzneimittels

Für weitere Informationen zu Lenalidomid und Dexamethason, sind die Fachinformationen dieserbeiden Arzneimittel zu beachten.

Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus:

* Sollte die absolute Neutrophilenzahl ≥ 1 000/mm3 betragen.

* Sollte die Thrombozytenzahl ≥ 75 000/mm3 betragen.

* Sollten sich die nicht-hämatologischen Toxizitäten des Patienten nach Ermessen des Arztesauf den Zustand zu Behandlungsbeginn erholt haben oder ≤ Grad 1 sein.

Die Behandlung sollte durchgeführt werden, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable

Toxizität auftritt. Die Behandlung mit Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethasonüber mehr als 24 Zyklen sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren, da über24 Zyklen hinausgehende Daten zur Verträglichkeit und Toxizität nur in begrenztem Umfang vorliegen(siehe Abschnitt 5.1).

Verspätete oder vergessene Einnahme

Für den Fall, dass eine Dosis Ixazomib nicht rechtzeitig eingenommen oder vergessen wurde, solltediese Dosis nur dann eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Einnahmenoch mehr als 72 Stunden beträgt. Eine verpasste Dosis sollte nicht eingenommen werden, wenn der

Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis kürzer ist als ≥ 72 Stunden. Es sollte keine doppelte Dosiseingenommen werden, um die verpasste Dosis auszugleichen.

Wenn ein Patient nach der Einnahme einer Dosis erbricht, sollte die Dosis nicht erneut eingenommenwerden, die Einnahme sollte zum nächsten geplanten Zeitpunkt fortgeführt werden.

Die Schritte zur Dosisreduktion von Ixazomib sind in Tabelle 1 und die Dosisanpassungsleitlinien in

Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 1: Schritte zur Dosisreduktion von Ixazomib

Empfohlene Initialdosis* Erste Reduzierung auf Zweite Reduzierung auf

Abbruch4 mg 3 mg 2,3 mg

*Bei vorhandenen mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen, schweren Nierenfunktionsstörungen oderterminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wird eine reduzierte Dosis von 3 mg empfohlen.

Da Thrombozytopenie, Neutropenie und Hautausschlag sowohl unter Ixazomib wie auch unter

Lenalidomid auftreten können, wird eine wechselnde Dosisanpassung empfohlen. Bei diesen

Toxizitäten besteht der erste Schritt der Dosisanpassung in der Aussetzung/Reduktion von

Lenalidomid. Ziehen Sie auch die Schritte zur Dosisreduktion für diese Toxizitäten aus der

Fachinformation zu Lenalidomid, Abschnitt 4.2 hinzu.

Tabelle 2: Richtlinien zur Dosisanpassung für Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und

Hämatologische Toxizitäten Handlungsempfehlungen

Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl)

Thrombozytenzahl < 30 000/mm3 * Die Ixazomib- und Lenalidomidbehandlung aussetzen,bis die Thrombozytenzahl ≥ 30 000/mm3 ist.

* Lenalidomid nach der Erholung mit dernächstniedrigeren Dosis (gemäß Fachinformation) und

Ixazomib mit der zuletzt eingenommenen Dosisfortsetzen.

* Wenn die Thrombozytenzahl erneut auf < 30 000/mm3fällt, die Ixazomib- und Lenalidomid-Behandlungaussetzen, bis die Thrombozytenzahl ≥ 30 000/mm3 ist.

* Ixazomib nach der Erholung mit der nächstniedrigeren

Dosis und Lenalidomid mit der zuletzt eingenommenen

Dosis fortsetzen.*

Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl)

Absolute Neutrophilenzahl * Die Ixazomib- und Lenalidomidbehandlung aussetzen,< 500/mm3 bis die absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/mm3 beträgt.

Gemäß den klinischen Leitlinien kann auch das

Hinzufügen eines G-CSF in Betracht gezogen werden.

* Lenalidomid nach der Erholung mit dernächstniedrigeren Dosis (gemäß Fachinformation) und

Ixazomib mit der zuletzt eingenommenen Dosisfortsetzen.

* Wenn die absolute Neutrophilenzahl erneut auf< 500/mm fällt, die Ixazomib- und

Lenalidomidbehandlung aussetzen, bis die absolute

Neutrophilenzahl wieder ≥ 500/mm3 beträgt.

* Ixazomib nach der Erholung mit der nächstniedrigeren

Dosis und Lenalidomid mit der zuletzt eingenommenen

Dosis fortsetzen.*

Nicht hämatologische Toxizitäten Handlungsempfehlungen

Grad† 2 oder 3 * Die Lenalidomid-Behandlung aussetzen, bis der

Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist.

* Nach der Erholung Lenalidomid mit dernächstniedrigeren Dosis (gemäß Fachinformation)fortsetzen.

* Bei einem erneuten Hautausschlag der Ausprägung

Grad 2 oder Grad 3 die Ixazomib- und

Lenalidomidbehandlung aussetzen, bis der

Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist.

* Ixazomib nach der Erholung mit der nächstniedrigeren

Dosis und Lenalidomid mit der zuletzt eingenommenen

Dosis fortsetzen.*

Grad 4 Behandlung absetzen.

Periphere Neuropathie Grad 1 mit * Die Ixazomib-Behandlung aussetzen, bis sich die

Schmerzen oder periphere periphere Neuropathie auf ≤ Grad 1 ohne Schmerzen

Neuropathie Grad 2 oder den Zustand zu Behandlungsbeginn verbessert hat.

* Ixazomib nach der Erholung mit der zuletzteingenommenen Dosis fortsetzen.

Periphere Neuropathie Grad 2 mit * Die Ixazomib-Behandlung aussetzen. Bevor die

Schmerzen oder periphere Einnahme von Ixazomib fortgesetzt wird, sollten sich

Neuropathie Grad 3 die Toxizitäten, nach Ermessen des Arztes, zunächstauf den Zustand des Patienten zu Behandlungsbeginnoder ≤ Grad 1 verbessert haben.

* Die Ixazomib-Behandlung nach der Erholung mit dernächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen.

Periphere Neuropathie Grad 4 Behandlung absetzen.

Weitere nicht-hämatologische Toxizitäten

Weitere nicht-hämatologische * Ixazomib-Behandlung aussetzen. Bevor die Einnahme

Toxizitäten Grad 3 oder 4 von Ixazomib fortgesetzt wird, sollten sich die

Toxizitäten, nach Ermessen des Arztes, zunächst aufden Zustand des Patienten zu Behandlungsbeginn oder≤ Grad 1 verbessert haben.

* Wenn die Toxizitäten als Ixazomib-bedingt bewertetwerden, sollte die Ixazomib-Behandlung nach der

Erholung mit der nächstniedrigeren Dosis fortgesetztwerden.

*Bei zusätzlichen Ereignissen eine weitere wechselnde Dosisanpassung von Lenalidomid und Ixazomibvornehmen.†Die Gradeinteilung basiert auf den Kriterien der National Cancer Institute Common Terminology (CTCAE)

Version 4.03.

Begleitmedikation

Bei Patienten, die mit Ixazomib behandelt werden, sollte zur Reduktion des Risikos einer

Herpes-zoster-Reaktivierung eine virostatische Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei Patienten,die an Studien mit Ixazomib teilgenommen haben und eine virostatische Prophylaxe erhielten, zeigtesich eine geringere Inzidenz von Herpes-zoster-Infektionen, verglichen mit Patienten, die keine

Prophylaxe erhielten.

Für Patienten, die mit Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandeltwerden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen. Diese sollte auf der Beurteilung der zugrundeliegenden Risikofaktoren des Patienten und seinem klinischen Status basieren.

Für weitere eventuell erforderliche begleitende Arzneimittel sind die aktuellen Fachinformationen von

Lenalidomid und Dexamethason zu beachten.

Für Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Ixazomib erforderlich.

In der klinischen Studie brachen 13 Patienten, die älter waren als 75 Jahre (28 %) aus der

Ixazomib-Gruppe und 10 Patienten aus der Placebo-Gruppe (16 %) die Behandlung ab. Kardiale

Arrhythmien traten bei 10 Patienten, die älter waren als 75 Jahre (21 %) in der Ixazomib-Gruppe und9 Patienten in der Placebo-Gruppe (15 %) auf.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin ≤ der Obergrenze des

Normalbereichs (ULN) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ULN oder Gesamt-Bilirubin> 1 - 1,5 x ULN unabhängig vom AST-Wert) ist keine Dosisanpassung von Ixazomib erforderlich. Diereduzierte Dosis von 3 mg wird bei Patienten mit mäßig (Gesamt-Bilirubin > 1,5 - 3 x ULN) oderschwer (Gesamt-Bilirubin > 3 x ULN) eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung von Ixazomib erforderlich. Bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und terminaler dialysepflichtiger

Niereninsuffizienz wird die reduzierte Dosis von 3 mg empfohlen. Ixazomib ist nicht dialysierbar undkann deshalb ohne Berücksichtigung des Dialysezeitpunkts gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die

Fachinformation zu Lenalidomid zu beachten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ixazomib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Ixazomib ist zum Einnehmen.

Ixazomib wird an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Behandlungszyklus, jeweils in etwa zur gleichen Zeitspätestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen (siehe

Abschnitt 5.2). Die Kapsel ist als Ganzes mit Wasser zu schlucken. Die Kapsel darf nicht zerbrochen,zerkaut oder geöffnet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Da Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason angewendet wird, sind die

Fachinformationen dieser Arzneimittel im Hinblick auf zusätzliche Kontraindikationen zu beachten.

Da Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason angewendet wird, sind die

Fachinformationen dieser Arzneimittel im Hinblick auf zusätzliche Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen zu beachten.

Thrombozytopenie wurde bei mit Ixazomib behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8),wobei der Thrombozyten-Nadir in der Regel zwischen den Tagen 14 - 21 eines jeden 28-tägigen

Zyklus auftrat und bis zum Beginn des nächsten Zyklus eine Erholung auf den Ausgangswert erfolgte(siehe Abschnitt 4.8).

Während der Behandlung mit Ixazomib sollten die Thrombozytenzahlen mindestens monatlichkontrolliert werden. Gemäß der Fachinformation von Lenalidomid sollte in den ersten drei Zyklen einehäufigere Kontrolle in Betracht gezogen werden. Eine Thrombozytopenie kann mit Dosisanpassungen(siehe Abschnitt 4.2) und Thrombozyten-Transfusionen gemäß den medizinischen Leitlinien behandeltwerden.

Gastrointestinale Toxizitäten

Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden Diarrhoe, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechenberichtet, wobei gelegentlich Antiemetika und Antidiarrhoika sowie eine unterstützende Therapieerforderlich waren (siehe Abschnitt 4.8). Bei schweren (Grad 3 - 4) Symptomen sollte eine

Dosisanpassung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Im Fall von schweren gastrointestinalen Störungenwird empfohlen, die Kalium-Spiegel zu kontrollieren.

Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie gemeldet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Symptome einer peripheren Neuropathie hin überwacht werden.

Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie kann eine

Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden periphere Ödeme gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Diezugrunde liegenden Ursachen sollten untersucht werden und die Patienten müssen gegebenenfalls eineunterstützende Therapie erhalten. Die Dosierung von Dexamethason ist gemäß Fachinformationanzupassen bzw. die von Ixazomib bei Symptomen der Grade 3 oder 4 (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden Ausschläge gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei

Grad 2 oder höher ist eine unterstützende Therapie bzw. eine Dosisanpassung angezeigt (siehe

Abschnitt 4.2). In seltenen Fällen wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Ixazomib auchschwere Hautreaktionen (SCARs) einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) gemeldet, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können (siehe

Abschnitt 4.8).

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf entsprechende Anzeichen und Symptomehingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Beim Auftreten von Anzeichenund Symptomen, die auf diese Reaktionen hinweisen, sollte Ixazomib sofort abgesetzt und einealternative Behandlung in Erwägung gezogen werden (soweit angemessen).

Wenn der Patient unter der Anwendung von Ixazomib eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder

TEN entwickelt hat, darf die Behandlung mit Ixazomib bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunktwieder aufgenommen werden.

Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA), einschließlichthrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), bei Patienten berichtet, die Ixazomib erhielten.

Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Es sollte eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome von

TMA erfolgen. Bei Verdacht dieser Diagnose ist Ixazomib abzusetzen und die Patienten sind auf einemögliche TMA hin zu untersuchen. Bei Ausschluss der Diagnose TMA kann die Verabreichung von

Ixazomib wieder aufgenommen werden. Die Sicherheit einer erneuten Ixazomibtherapie bei Patienten,bei denen zuvor eine TMA aufgetreten ist, ist nicht bekannt.

Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden gelegentlich arzneimittelbedingte Leberschäden,hepatozelluläre Schädigungen, hepatische Steatose, cholestatische Hepatitis und Hepatotoxizitätgemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberenzymwerte sollten regelmäßig überwacht und die Dosissollte bei Symptomen der Grade 3 oder 4 angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen sollten während der Behandlung mit Ixazomib vermeiden, schwanger zu werden. Wenn

Ixazomib während einer Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der

Behandlung mit Ixazomib schwanger wird, sollte sie auf die potenzielle Gefahr für den Fötushingewiesen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ixazomib und für 90 Tage nach

Beendigung der Behandlung äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.6). Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine

Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) trat bei Patienten unter der Behandlung mit

Ixazomib auf. PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Störung, die sich mit epileptischen

Anfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Bewusstseinsveränderungen und Sehstörungen zeigenkann. Eine Tomographie des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie, wird für die

Bestätigung der Diagnose verwendet. Wenn Patienten PRES entwickeln, ist die Behandlung mit

Ixazomib abzubrechen.

Starke Induktoren können die Wirksamkeit von Ixazomib verringern. Daher sollte die gleichzeitige

Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und

Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2). Patienten, beidenen die Behandlung mit einem starken CYP3A-Induktor zusammen mit Ixazomib nicht vermiedenwerden kann, müssen hinsichtlich des Krankheitsverlaufs engmaschig kontrolliert werden.

CYP-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ixazomib und Clarithromycin, einem starken CYP3A-Inhibitor,führte zu keiner klinisch relevanten Änderung der systemischen Exposition von Ixazomib. Die Cmaxvon Ixazomib sank um 4 % und die AUC erhöhte sich um 11 %. Folglich sind bei gleichzeitiger

Anwendung von Ixazomib und starken CYP3A-Inhibitoren keine Dosisanpassungen erforderlich.

Gemäß den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse führte die gleichzeitige

Anwendung von Ixazomib und starken CYP1A2-Inhibitoren zu keiner klinisch bedeutenden Änderungder systemischen Exposition von Ixazomib. Folglich sind bei gleichzeitiger Anwendung von Ixazomibund starken CYP1A2-Inhibitoren keine Dosisanpassungen erforderlich.

CYP-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ixazomib und Rifampicin verringerte sich Cmax um 54 % und die

AUC um 74 %. Folglich wird die gleichzeitige Anwendung von Ixazomib und starken

CYP3A Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen von Ixazomib mit anderen Arzneimitteln

Ixazomib ist kein reversibler oder zeitabhängiger Inhibitor der CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,oder 3A4/5. Ixazomib induzierte nicht die CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4/5-Aktivität oder dieentsprechenden immunreaktiven Proteinspiegel. Es wird nicht erwartet, dass Ixazomib über eine

CYP-Inhibition oder -Induktion Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hervorruft.

Transporter-basierte Interaktionen

Ixazomib ist ein Substrat von P-gp mit geringer Affinität. Ixazomib ist kein Substrat von BCRP,

MRP2 oder hepatischen OATP. Ixazomib ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1,

OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2-K. Es wird nicht erwartet, dass Ixazomib

Transporter-vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hervorruft.

Wenn Ixazomib zusammen mit Dexamethason, einem bekannt schwachen bis mäßigen

CYP3A4-Induktor sowie Induktor anderer Enzyme und Transporter, gegeben wird, muss das Risikoeiner reduzierten Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva berücksichtigt werden. Frauen, diehormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur

Empfängnisverhütung anwenden.

Da Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegeben wird, sind auch die

Fachinformationen dieser beiden Arzneimittel für weitere Informationen zu Fertilität,

Schwangerschaft und Stillzeit zu beachten.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähige weibliche und zeugungsfähige männliche Patienten müssen während und bis zu 90 Tagenach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Ixazomib wird beigebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.

Wenn Ixazomib zusammen mit Dexamethason, einem bekannt schwachen bis mäßigen

CYP3A4-Induktor sowie Induktor anderer Enzyme und Transporter, gegeben wird, muss das Risikoeiner reduzierten Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva berücksichtigt werden. Frauen, die oralehormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten aus diesem Grund zusätzlich eine Barrieremethode zur

Empfängnisverhütung anwenden.

Die Anwendung von Ixazomib während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da der Fötus bei

Verabreichung an schwangere Frauen geschädigt werden kann. Frauen sollten während der

Behandlung mit Ixazomib eine Schwangerschaft vermeiden.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ixazomib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Ixazomib wird in Kombination mit Lenalidomid gegeben. Lenalidomid ist mit Thalidomidstrukturverwandt, Thalidomid ist bekanntermaßen ein Humanteratogen, das schwerelebensbedrohliche Missbildungen verursacht. Wenn Lenalidomid während der Schwangerschaftgenommen wird, ist eine teratogene Wirkung beim Menschen zu erwarten. Alle Patientinnen müssendie Vorgaben des Programms zur Schwangerschaftsverhütung für Lenalidomid einhalten, es sei denn,es kann zuverlässig nachgewiesen werden, dass die Patientin nicht gebärfähig ist. Die aktuelle

Fachinformation zu Lenalidomid ist zu beachten.

Es ist nicht bekannt, ob Ixazomib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Dazu liegenkeine tierexperimentellen Daten vor. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossenwerden. Das Stillen sollte aus diesem Grund abgebrochen werden.

Ixazomib wird in Kombination mit Lenalidomid gegeben und aufgrund der Anwendung von

Lenalidomid muss das Stillen beendet werden.

Fertilitätsstudien mit Ixazomib wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Ixazomib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. In klinischen Studien wurden Müdigkeit und Schwindel beobachtet. Patienten solltenangewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zubedienen.

Da Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason angewendet wird, sind die

Fachinformationen dieser Arzneimittel im Hinblick auf zusätzliche Nebenwirkungen zu beachten.

Das Sicherheitsprofil von NINLARO basiert auf den verfügbaren Daten aus klinischen Studien undden bisherigen Erfahrungen aus Anwendungsbeobachtungen. Die unten beschriebenen und in

Tabelle 3 aufgeführten Häufigkeiten von Nebenwirkungen wurden auf der Grundlage von Daten ausklinischen Studien ermittelt.

Sofern nicht anders angegeben, handelt es sich bei den angegebenen Daten um gepoolte

Sicherheitsdaten aus der globalen Phase-III-Zulassungsstudie C16010 (n = 720) und derdoppelblinden, placebokontrollierten C16010 China-Fortsetzungsstudie (n = 115). Die häufigsten

Nebenwirkungen (≥ 20 %), die bei 418 Patienten in der Ixazomib-Behandlungsgruppe und bei 417

Patienten in der Placebo-Gruppe auftraten, waren Diarrhoe (47 % vs. 38 %), Thrombozytopenie (41 %vs. 24 %), Neutropenie (37 % vs. 36 %), Verstopfung (31 % vs. 24 %), Infektionen der oberen

Atemwege (28 % vs. 24 %), periphere Neuropathie (28 % vs. 22 %), Übelkeit (28 % vs. 20 %),

Rückenschmerzen (25 % vs. 21 %), Hautausschlag (25 % vs. 15 %), periphere Ödeme (24 % vs.

19 %), Erbrechen (23 % vs. 12 %) und Bronchitis (20 % vs. 15 %). Schwerwiegende Nebenwirkungenwurden bei ≥ 2 % der Patienten berichtet, insbesondere Diarrhoe (3 %), Thrombozytopenie (2 %) und

Bronchitis (2 %).

Die entsprechenden Häufigkeitskategorien für jede Nebenwirkung basieren auf der folgenden

Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungender Häufigkeit nach sortiert. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen werden zuerst genannt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit absteigendem Schweregradgenannt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Ixazomib in Kombination mit Lenalidomidund Dexamethason (alle Grade, Grad 3 und Grad 4) behandelt wurden

Systemorganklasse/Nebenwirkung Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen(alle Grade) Grad 3 Grad 4

Infektionen der oberen Atemwege Sehr häufig Häufig

Bronchitis Sehr häufig Häufig

Herpes zoster Häufig Häufig

Thrombozytopenie* Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Neutropenie* Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Thrombotische Mikroangiopathie Selten Selten

Thrombotisch-thrombozytopenische Selten Selten Selten

Purpura†

Anaphylaktische Reaktion† Selten Sehr selten Sehr selten

Angiödem† Selten Selten

Tumorlysesyndrom† Selten Selten Selten

Periphere Neuropathien* Sehr häufig Häufig

Posteriores reversibles Selten Selten Selten

Enzephalopathie-Syndrom*†

Transverse Myelitis† Selten Selten

Diarrhoe Sehr häufig Häufig

Konstipation Sehr häufig Gelegentlich

Übelkeit Sehr häufig Häufig

Erbrechen Sehr häufig Gelegentlich

Hautausschlag* Sehr häufig Häufig

Stevens-Johnson-Syndrom† Selten Selten

Akute febrile neutrophile Dermatose Selten Selten

Toxische epidermale Nekrolyse† Selten Selten

Rückenschmerzen Sehr häufig Gelegentlich

Arthralgie Sehr häufig Häufig

Peripheres Ödem Sehr häufig Häufig

Fieber Sehr häufig Gelegentlich

* Repräsentiert eine Zusammenfassung der bevorzugten Begriffe† Außerhalb der Phase-III-Studien berichtet

Abbrüche

Für jede Nebenwirkung wurden bei ≤ 3 % der Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, einesoder mehrere der drei Arzneimittel abgesetzt.

Bei 2 % der Patienten sowohl in der Ixazomib-Behandlungsgruppe als auch in der Placebo-Gruppe lagdie Thrombozytenzahl während der Behandlung bei ≤ 10 000/mm3. Bei weniger als 1 % der Patientenbeider Behandlungsgruppen lag die Thrombozytenzahl während der Behandlung bei ≤ 5 000/mm3. Bei2 % der Patienten in der Ixazomib-Behandlungsgruppe und bei 3 % der Patienten in der

Placebo-Gruppe wurden ein oder mehrere der drei Arzneimittel aufgrund der Thrombozytopenieabgesetzt. Die Thrombozytopenie führte nicht zu einem Anstieg von Blutungsereignissen oder

Thrombozytentransfusionen.

Gastrointestinale Toxizitäten

Bei 2 % der Patienten in der Ixazomib-Behandlungsgruppe und bei 1 % der Patienten in der

Placebo-Behandlungsgruppe wurden ein oder mehrere Arzneimittel aufgrund von Diarrhoe abgesetzt.

Bei 25 % der Patienten in der Ixazomib-Behandlungsgruppe verglichen mit 15 % der Patienten in der

Placebo-Gruppe trat Hautausschlag auf. Die häufigste Art des Hautausschlags war makulopapulöserund makulöser Hautausschlag. Bei 3 % der Patienten in der Ixazomib-Gruppe verglichen mit 2 % der

Patienten in der Placebo-Gruppe trat Hautausschlag Grad 3 auf. Bei < 1 % der Patienten aus beiden

Behandlungsgruppen wurden ein oder mehrere Arzneimittel aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.

Bei 28 % der Patienten in der Ixazomib-Behandlungsgruppe verglichen mit 22 % der Patienten in der

Placebo-Gruppe trat eine periphere Neuropathie auf. Bei 2 % der Patienten in der

Ixazomib-Behandlungsgruppe verglichen mit 1 % der Patienten in der Placebo-Gruppe wurdenperiphere Neuropathie-Nebenwirkungen von Grad 3 berichtet. Die Reaktion, die am häufigstenberichtet wurde, war eine periphere sensorische Neuropathie 21 % und 15 % in der Ixazomib- bzw.

Placebo-Gruppe). Eine periphere motorische Neuropathie wurde in beiden Behandlungsgruppen nurgelegentlich berichtet (< 1 %). Bei 3 % der Patienten in der Ixazomib-Behandlungsgruppe wurden einoder mehrere der drei Arzneimittel aufgrund der peripheren Neuropathie abgesetzt, im Vergleich zu< 1 % in der Placebo-Gruppe.

Augenerkrankungen wurden in vielen unterschiedlichen Bezeichnungen gemeldet, die

Gesamthäufigkeit betrug bei den Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, 34 % und 28 % beiden Patienten, die ein Placebo erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren verschwommenes

Sehen (6 % bei den Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, und 5 % bei den Patienten, die ein

Placebo erhielten), trockenes Auge (6 % bei den Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, und1 % bei den Patienten, die ein Placebo erhielten), Konjunktivitis (8 % bei den Patienten, die mit

Ixazomib behandelt wurden, und 2 % bei den Patienten, die ein Placebo erhielten) und Katarakt (13 %bei den Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, und 17 % bei den Patienten, die ein Placeboerhielten). Nebenwirkungen mit Grad 3 wurden bei 6 % der Patienten in der

Ixazomib-Behandlungsgruppe und bei 8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.

Im gepoolten Datensatz aus der globalen Phase-III-Zulassungsstudie C16010 (n = 720) und derdoppelblinden placebokontrollierten China-Fortsetzungsstudie C16010 (n = 115) traten die folgenden

Nebenwirkungen mit ähnlichen Raten in beiden Behandlungsgruppen (Ixazomib und Placebo) auf:

Fatigue (28 % vs. 26 %), Appetitlosigkeit (13 % vs. 11 %), Hypotonie (5 % vs. 4 %),

Herzinsuffizienz† (jeweils 5 %), Arrhythmie† (17 % vs. 16 %) und Leberinsuffizienz einschließlich

Enzymveränderungen† (11 % vs. 9 %).

Die Häufigkeit von schweren (Grad 3 - 4) Hypokaliämie-Nebenwirkungen war in der

Ixazomib-Gruppe höher (7 %) als in der Placebo-Gruppe (2 %).

Über eine Pilzpneumonie und virale Pneumonie mit tödlichem Ausgang wurde bei Patienten, die

Ixazomib, Lenalidomid und Dexamethason in Kombination erhielten, selten berichtet.

† Standardisierte MedDRA-Abfragen (SMQs)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fälle von Überdosierung wurden bei Patienten, die NINLARO einnehmen, berichtet. Symptome einer

Überdosierung stimmen im Allgemeinen mit den bekannten Risiken von NINLARO überein (siehe

Abschnitt 4.8). Eine Überdosierung mit 12 mg (auf einmal eingenommen) führte zu schwerwiegenden

Nebenwirkungen wie starker Übelkeit, Aspirationspneumonie, Multiorganversagen und Tod.

Gegen eine Überdosierung von Ixazomib ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Im Fall einer

Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) überwachtwerden und eine unterstützende Therapie erhalten. Ixazomib ist nicht dialysierbar (siehe

Abschnitt 5.2).

Überdosierungen traten am häufigsten bei Patienten am Beginn der Behandlung mit NINLARO auf.

Die Wichtigkeit der genauen Einhaltung aller Dosierungsanweisungen sollte mit den Patienten bei

Behandlungsbeginn besprochen werden. Weisen Sie die Patienten an, die empfohlene Dosierung strikteinzuhalten, da eine Überdosierung in einigen Fällen zum Tod geführt hat.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere Antineoplastische Mittel,

ATC-Code: L01XG03.

Bei Ixazomibcitrat, einem Prodrug, handelt es sich um einen Stoff, der unter physiologischen

Bedingungen schnell in seine biologisch aktive Form, Ixazomib hydrolisiert wird.

Ixazomib ist ein oraler, hochgradig selektiver und reversibler Proteasom-Inhibitor. Ixazomib bindetund hemmt vorzugsweise die Chymotrypsin-ähnliche Aktivität der Beta-5-Untereinheit des20S-Proteasoms.

In vitro induziert Ixazomib die Apoptose unterschiedlicher Tumorzellen. Ixazomib zeigte einein vitro-Zytotoxizität gegenüber Myelomzellen von Patienten mit einem Rezidiv nach mehrerenvorherigen Therapien wie Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason. Die Kombination von

Ixazomib und Lenalidomid zeigte in vielen Myelomzelllinien synergistische zytotoxische Wirkungen.

In vivo zeigte Ixazomib in verschiedenen Xenograft-Tumormodellen, einschließlich Modellen desmultiplen Myeloms, Antitumor-Aktivität. In vitro beeinflusste Ixazomib Zelltypen, die in der

Mikroumgebung des Knochenmarks gefunden werden, einschließlich vaskuläre Endothelzellen,

Osteoklasten und Osteoblasten.

Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen-pharmakodynamischen Datenanalyse von245 Patienten führt Ixazomib nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls. Beieiner Dosis von 4 mg wurde anhand der modellgestützten Analyse eine mittlere Änderung vom

QTcF-Ausgangswert auf 0,07 ms (90 % KI, -0,22; 0,36) angenommen. Es gab keinen erkennbaren

Zusammenhang zwischen der Ixazomib-Konzentration und dem RR-Intervall, sodass davonausgegangen werden kann, dass Ixazomib keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

Herzfrequenz hat.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethasonwurde in einer international randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen

Phase-III-Überlegenheitsstudie (C16010) mit Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktäremmultiplen Myelom untersucht, die sich zuvor mindestens einer Therapielinie unterzogen hatten.

Insgesamt wurden 722 Patienten (Intent-to-treat-Population [ITT]) im Verhältnis 1:1 randomisiert, umentweder der Kombination Ixazomib, Lenalidomid und Dexamethason (n = 360, Ixazomib-Arm) oder

Placebo, Lenalidomid und Dexamethason (n = 362, Placebo-Arm) zugeteilt zu werden, mit

Behandlung bis zu Krankheitsprogression oder einer unakzeptablen Toxizität. Die in die Studieeingeschlossenen Patienten wiesen ein refraktäres (einschließlich primär refraktäres) multiples

Myelom auf, hatten ein Rezidiv nach einer vorherigen Therapielinie oder hatten ein Rezidiv undwaren refraktär auf irgendeine vorherige Therapielinie. Patienten, die vor der Krankheitsprogressiondie Therapie gewechselt hatten, waren ebenso zugelassen wie Patienten mit kontrollierten

Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Nicht in die Phase-III-Studie eingeschlossen wurden Patienten, dierefraktär auf Lenalidomid oder Proteasom-Inhibitoren waren und Patienten, die mehr als dreivorherige Therapielinien erhalten hatten. Im Rahmen dieser Studie wird 'refraktäre Erkrankung“ als

Krankheitsprogression während der Behandlung oder Progression innerhalb von 60 Tagen nach derletzten Dosis von Lenalidomid oder eines Proteasom-Inhibitors definiert. Da für diese Patienten nurbegrenzt Daten zur Verfügung stehen, wird eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse empfohlen, bevormit der Behandlung mit Ixazomib begonnen wird.

Gemäß der Fachinformation zu Lenalidomid wurde für alle Patienten in beiden Behandlungsgruppeneine Thromboseprophylaxe empfohlen. Begleitende Arzneimittel wie Antiemetika, antivirale

Arzneimittel und Antihistaminika wurden prophylaktisch und/oder zur Behandlung von Symptomennach Ermessen des Arztes gegeben.

Die Patienten erhielten an den Tagen 1, 8, und 15 Ixazomib 4 mg oder Placebo plus Lenalidomid(25 mg) von Tag 1 bis 21 und Dexamethason (40 mg) an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen

Zyklus. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhielten eine Initialdosis Lenalidomidentsprechend der Fachinformation. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oderunakzeptablen Toxizitäten fortgeführt.

Demographie und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn zwischen den Studiengruppen warenausgeglichen und vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren, Bereich 38 - 91 Jahre, 58 % der

Patienten waren älter als 65 Jahre. 57 % der Patienten waren männlich. 85 % der Studienpopulationwaren Kaukasier, 9 % Asiaten und 2 % Schwarze. Bei 93 % der Patienten lag der

ECOG-Performance-Status bei 0 - 1 und 12 % befanden sich zu Studienbeginn im ISS-Stadium III(n = 90). 25 % der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min. 23 % der Patientenhatten eine Leichtkettenerkrankung und bei 12 % der Patienten waren nur freie Leichtkettennachweisbar. 19 % wiesen eine Hochrisiko-Zytogenetik (del[17], t[4;14], t[14;16]) (n = 137) auf. 10 %wiesen del(17) (n = 69) auf und 34 % 1q-Zugewinne (1q21) (n = 247). Die Patienten erhielten eine bisdrei vorherige Therapien (median = 1), wie z. B. eine vorherige Therapie mit Bortezomib (69 %),

Carfilzomib (< 1 %), Thalidomid (45 %), Lenalidomid (12 %) oder Melphalan (81 %). 57 % der

Patienten hatten sich zuvor einer Stammzelltransplantation unterzogen. 77 % der Patienten hatten ein

Rezidiv nach vorherigen Therapien und 11 % waren refraktär auf vorherige Therapien. Primärrefraktär, definiert durch stabile Erkrankung als bestes Ansprechen oder Krankheitsprogression aufalle vorherigen Therapien, wurde bei 6 % der Patienten dokumentiert.

Der primäre Endpunkt war definiert als progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß den Kriterien der

International Myeloma Working Group (IMWG) 2011, bewertet durch ein verblindetes Independent

Review Committee (IRC), basierend auf zentral erhobenen Laborbefunden. Das Ansprechen wurdealle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression bewertet. Bei der ersten Auswertung (mediane Dauer der

Nachbeobachtung: 14,7 Monate und ein Median von 13 Zyklen) unterschied sich das PFS in denbeiden Behandlungsarmen statistisch signifikant. Die Ergebnisse zum PFS sind in Tabelle 4 und

Abbildung 1 dargestellt. Die Verbesserung des PFS bei der Behandlung mit Ixazomib wurde von der

Verbesserung der Gesamtansprechrate gestützt.

Tabelle 4: Progressionsfreies Überleben und Ansprechraten bei Patienten mit multiplem

Myelom, die mit Ixazomib oder einem Placebo in Kombination mit Lenalidomid und

Dexamethason behandelt wurden (Intent-to-Treat Population, primäre Analyse)

Ixazomib + Lenalidomid Placebo + Lenalidomid undund Dexamethason Dexamethason(n = 360) (n = 362)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Ereignisse, n (%) 129 (36) 157 (43)

Median (Monate) 20,6 14,7p-Wert* 0,012

Hazard-Ratio† 0,74(95 % KI) (0,59; 0,94)

Gesamtansprechrate (ORR)‡, n 282 (78,3) 259 (71,5)(%)

Ansprechkategorie, n (%)

Vollständiges Ansprechen (CR) 42 (11,7) 24 (6,6)

Sehr gutes partielles Ansprechen 131 (36,4) 117 (32,3)(VGPR)

Partielles Ansprechen (PR) 109 (30,3) 118 (32,6)

Zeit bis zum Ansprechen, Monate

Median 1,1 1,9

Dauer des Ansprechens§, Monate

Median 20,5 15,0

*Der p-Wert basiert auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.†Die Hazard-Ratio basiert auf einem stratifizierten Cox-Modell (proportionales Hazard-Modell). Eine

Hazard-Ratio unter 1 ist ein Indiz für den Nutzen der Ixazomib-Behandlung.‡ORR = CR+VGPR+PR§Basierend auf Respondern in der für das Ansprechen auswertbaren Population.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens (PFS) in der

Intent-to-Treat Population (primäre Analyse)

Eine zweite, nicht-inferentielle PFS-Analyse wurde mit einer medianen Nachbeobachtung von23 Monaten durchgeführt. Bei dieser Analyse lag das ermittelte mediane PFS in der Ixazomib-Gruppebei 20 Monaten und bei 15,9 Monaten in der Placebo-Gruppe (HR = 0,82 [95 % CI (0,67; 1,0)]) in der

ITT-Patientenpopulation. Bei Patienten mit einer vorangegangenen Behandlung betrug das mediane

PFS 18,7 Monate in der Ixazomib-Gruppe und 17,6 Monate in der Placebo-Gruppe (HR = 0,99). Bei

Patienten mit 2 oder 3 vorangegangenen Behandlungen betrug das PFS in der Ixazomib-Gruppe22,0 Monate und in der Placebo-Gruppe 13,0 Monate (HR = 0,62).

Bei der abschließenden Analyse des Gesamtüberlebens bei einer medianen Nachbeobachtungsdauervon etwa 85 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population 53,6 Monatebei Patienten in der Ixazomib-Gruppe und 51,6 Monate bei Patienten in der Placebo-Gruppe(HR = 0,94 [95 % CI: 0,78, 1,13; p = 0,495]). Bei Patienten mit einer vorangegangenen Behandlungbetrug das mediane OS 54,3 Monate in der Ixazomib-Gruppe und 58,3 Monate in der Placebogruppe(HR = 1,02 [95 % CI: 0,80, 1,29]). Bei Patienten mit 2 oder 3 vorangegangenen Behandlungen betrugdas mediane OS 53,0 Monate bei Patienten in der Ixazomib-Gruppe und 43,0 Monate bei Patienten inder Placebo-Gruppe (HR = 0,85 [95 % CI: 0,64, 1,11]).

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (n = 115) mit einem ähnlichen

Studiendesign und Aufnahmekriterien wurde in China durchgeführt. Bei vielen der Patienten, die indie Studie aufgenommen wurden, war die Erkrankung mit Durie-Salmon-Stadium III (69 %) bei der

Erstdiagnose fortgeschritten, die Vorgeschichte enthielt mindestens zwei Vorbehandlungen (60 %)und die Patienten waren refraktär auf Thalidomid (63 %). Bei der ersten Auswertung (mediane Dauerder Nachbeobachtung: 8 Monate und ein Median von 6 Zyklen), betrug das mediane PFS in der

Ixazomib-Gruppe 6,7 Monate verglichen mit 4 Monaten in der Placebo-Gruppe (p-Wert = 0,035,

HR = 0,60). Bei der abschließenden Auswertung des OS mit einer medianen Nachbeobachtung von19,8 Monaten hatte sich das OS bei Patienten in der Ixazomib-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppeverbessert [p-Wert = 0,0014, HR = 0,42, 95 % CI: 0,242, 0,726]).

Da das multiple Myelom eine heterogene Erkrankung ist, kann der Nutzen in den Subgruppen in der

Phase-III-Studie (C16010) variieren (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Forest-Plot-Darstellung des progressionsfreien Überlebens in Subgruppen

In der Phase-III-Studie (C16010) hatten 10 Patienten (5 davon in jedem Behandlungsarm) bei

Studienbeginn eine schwere Nierenfunktionsstörung. Von den 5 Patienten im Ixazomib-Arm zeigte ein

Patient ein bestätigtes partielles Ansprechen (PR), 3 eine bestätigte stabile Erkrankung (allerdingszeigten 2 ein unbestätigtes partielles Ansprechen [PR] und einer ein unbestätigtes sehr gutes partielles

Ansprechen [VGPR]). Von den 5 Patienten im Placebo-Arm zeigten 2 ein bestätigtes sehr gutespartielles Ansprechen (VGPR).

Die Lebensqualität, die anhand von globalen Quality of Life-Messinstrumenten (EORTC QLQ-C30und MY-20) ermittelt wurde, wurde während der Behandlung aufrechterhalten und war in beiden

Behandlungsgruppen in der Phase-III-Studie (C16010) ähnlich.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ixazomib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit multiplem Myelomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung wurde die höchste Ixazomib-Plasmakonzentration etwa eine Stunde nach der

Einnahme erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit lag bei 58 %. Die AUC von Ixazomibsteigt in einem Dosisbereich von 0,2 - 10,6 mg proportional an.

Bei der Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit sank die Ixazomib-AUC um 28 %verglichen mit der Anwendung morgens auf nüchternen Magen (siehe Abschnitt 4.2).

Ixazomib ist zu 99 % an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich mit einer Blut-Plasma-AUC-Ratiovon 10 in die roten Blutkörperchen. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 543 l.

Nach oraler Anwendung einer radiomarkierten Dosis wurden 70 % des gesamten Arzneimittels im

Plasma Ixazomib zugeordnet. Es wird erwartet, dass die Verstoffwechselung im Wesentlichen überzahlreiche CYP-Enzyme und Non-CYP-Proteine als Clearance-Mechanismus erfolgt. Bei klinischrelevanten Ixazomib-Konzentrationen zeigen In-vitro-Studien unter Verwendung von humanencDNA-exprimierten Cytochrom-P450-Isoenzymen, dass kein spezifisches CYP-Isoenzymüberwiegend zur Ixazomib-Verstoffwechselung beiträgt, Non-CYP-Proteine aber zur

Gesamt-Verstoffwechselung beitragen. In Konzentrationen, welche die klinisch beobachtetenübersteigen, wird Ixazomib durch zahlreiche CYP-Isoformen mit geschätzten relativen Anteilen von3A4 (42,3 %), 1A2 (26,1 %), 2B6 (16,0 %), 2C8 (6,0 %), 2D6 (4,8 %), 2C9 (4,8 %) und 2C9 (< 1 %)verstoffwechselt.

Ixazomib weist ein multi-exponentielles Verteilungsprofil auf. Basierend auf einerpharmakokinetischen Populationsanalyse betrug die systemische Clearance (CL) circa 1,86 l/h miteiner interindividuellen Variabilität von 44 %. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Ixazomib betrug9,5 Tage. An Tag 15 wurde bei einer wöchentlichen oralen Dosis eine zweifache Akkumulation der

AUC beobachtet.

Nach der Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis 14C-Ixazomib an 5 Patienten mit einerfortgeschrittenen Krebserkrankung wurden 62 % der verabreichten radioaktiven Substanz über den

Urin und 22 % über den Stuhl ausgeschieden. < 3,5 % unverändertes Ixazomib der verabreichten

Dosis wurde im Urin nachgewiesen.

Bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion(Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 - 1,5 x ULN unabhängig vom

AST-Wert) gibt es, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, keine signifikanten

Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion bei 4 mg(n = 12), bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 2,3 mg (Gesamtbilirubin> 1,5 - 3 x ULN, n = 13) bzw. bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion bei 1,5 mg(Gesamtbilirubin > 3 x ULN, n = 18) untersucht. Die AUC des freien Wirkstoffs im Plasma war bei

Patienten mit leicht oder stark eingeschränkter Leberfunktion um 27 % höher verglichen mit Patientenmit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min) gibt es, basierend auf einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse, keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde bei einer Dosis von 3 mg bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 90 ml/min, n = 18), bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, n = 14) bzw. bei Patienten mit terminalerdialysepflichtiger Niereninsuffizienz (n = 6) untersucht. Die AUC des freien Wirkstoffs im Plasmawar bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion bzw. terminaler dialysepflichtiger

Niereninsuffizienz um 38 % höher verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Diewährend der Hämodialyse gemessenen Konzentrationen vor und nach Durchfluss durch das

Dialysegerät waren ähnlich und weisen darauf hin, dass Ixazomib nicht dialysierbar ist (siehe

Abschnitt 4.2).

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse konnten keine klinischrelevanten Auswirkungen von Alter (23 - 91 Jahre), Geschlecht, Körperoberfläche (1,2 - 2,7 m2) oderethnischer Zugehörigkeit auf die Clearance von Ixazomib festgestellt werden. Bei asiatischen

Patienten lag die mittlere AUC um 35 % höher; es gab jedoch eine Überlappung bei den AUC-Wertenvon Ixazomib bei kaukasischen und asiatischen Patienten.

Ixazomib war im Reverse-Mutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen sowie im

Micronucleus Assay des Knochenmarks bei Mäusen nicht klastogen. Der in-vitro-Test zur

Klastogenität in humanen peripheren Blutlymphozyten mit Ixazomib war positiv. Ein

In vivo-COMET-Test bei Mäusen, in dem der prozentuale Anteil der Tail-DNA in Magen und Leberuntersucht wurde, war jedoch negativ. Insgesamt gibt es daher keine Anhaltspunkte für eingenotoxisches Risiko bei der Anwendung von Ixazomib.

Reproduktionstoxizität und embryo-fetale Entwicklung

Ixazomib führte bei trächtigen Ratten und Kaninchen nur bei maternal-toxischen Dosen und bei einer

Exposition leicht oberhalb des therapeutischen Dosisbereiches zu embryo-fetaler Toxizität. Studienzur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung sowie zur prä-und postnatalen Toxizität wurdenmit Ixazomib nicht durchgeführt. In Studien zur allgemeinen Toxizität wurden jedoch reproduktive

Gewebe untersucht. In Studien von 6 Monaten Dauer bei Ratten und 9 Monaten Dauer bei Hundenwaren keine Auswirkungen auf männliches oder weibliches reproduktives Gewebe zu erkennen, dieauf eine Ixazomib-Behandlung zurückzuführen waren.

Allgemeine Toxikologie und Pharmakologie

In multi-zyklischen Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden mit wiederholter Verabreichung gehörten

Gastrointestinaltrakt, Lymphgewebe und Nervensystem zu den wichtigsten Zielorganen. In einer9-monatigen Studie bei Hunden (10 Zyklen) mit oraler Verabreichung und einem Behandlungsschemaähnlich dem klinischen Behandlungsschema (28-tägiger Zyklus) wurden im Allgemeinen minimalemikroskopische neuronale Effekte und nur bei Dosen von 0,2 mg/kg (4 mg/m2) beobachtet. Mit

Ausnahme der neuronalen Befunde im lumbalen Spinalganglion und der Hinterstrangbahn waren die

Befunde in den Zielorganen nach dem Ende der Behandlung teilweise bis vollständig reversibel.

In einer Studie zur Verteilung im Gewebe bei Ratten nach oraler Verabreichung waren im Gehirn und

Rückenmark die geringsten Konzentrationen von allen Geweben nachweisbar, was den Schlussnahelegt, dass Ixazomib die Blut-Hirn-Schranke nur begrenzt passiert. Die Relevanz für Menschen istjedoch unbekannt.

Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie, sowohl in vitro (an hERG-Kanälen) als auchin vivo (Telemetrie bei Hunden nach einmaliger oraler Verabreichung), zeigten bei einer AUC 8-fachüber der klinischen Exposition keine Auswirkungen von Ixazomib auf kardiovaskuläre oderrespiratorische Funktionen.

NINLARO 2,3 mg Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

Talkum

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Schellack

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

NINLARO 3 mg Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

Talkum

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Schellack

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

NINLARO 4 mg Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

Talkum

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Schellack

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PVC-Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit 3 Kapseln, versiegelt in einer Blisterkarte.

In einem Umkarton befindet sich 1 Blisterkarte.

Ixazomib ist zytotoxisch. Die Kapsel sollte erst unmittelbar vor der Einnahme aus der Verpackunggenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerbrochen werden. Ein direkter Kontaktmit dem Inhalt der Kapsel ist zu vermeiden. Für den Fall, dass die Kapsel zerbricht, sollte während der

Reinigung das Aufwirbeln von Staub vermieden werden. Falls es zu einer Berührung gekommen ist,sorgfältig mit Seife und Wasser waschen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Takeda Pharma A/S

Delta Park 452665 Vallensbaek Strand

DänemarkmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/16/1094/001

EU/1/16/1094/002

EU/1/16/1094/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. November 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. September 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.