NGENLA 60mg 60mg / 1.2ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Ngenla 24 mg Injektionslösung im Fertigpen1 ml Lösung enthält 20 mg Somatrogon*.

Jeder Fertigpen enthält 24 mg Somatrogon in 1,2 ml Lösung.

Jeder Fertigpen gibt in einer Einzelinjektion Dosen von 0,2 mg bis 12 mg in Schritten von 0,2 mg ab.

Ngenla 60 mg Injektionslösung im Fertigpen1 ml Lösung enthält 50 mg Somatrogon*.

Jeder Fertigpen enthält 60 mg Somatrogon in 1,2 ml Lösung.

Jeder Fertigpen gibt in einer Einzelinjektion Dosen von 0,5 mg bis 30 mg in Schritten von 0,5 mg ab.

*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters(CHO-Zelllinie).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Die Lösung ist klar und farblos bis leicht hellgelb und hat einen pH-Wert von 6,6.

Ngenla wird für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren mit

Wachstumsstörung durch unzureichende Ausschüttung von Wachstumshormon angewendet.

Die Behandlung sollte von Ärzten mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung im Bereich der

Diagnose und Behandlung von pädiatrischen Patienten mit Wachstumshormonmangel (growthhormone deficiency, GHD) eingeleitet und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 0,66 mg/kg Körpergewicht, verabreicht einmal wöchentlich alssubkutane Injektion.

Mit jedem Fertigpen kann die vom Arzt verordnete Dosis eingestellt und verabreicht werden. Die

Dosis kann basierend auf der Fachkenntnis des Arztes hinsichtlich der individuellen Bedürfnisse des

Patienten auf- oder abgerundet werden.

Wenn eine höhere Dosis als 30 mg benötigt wird (d. h. Körpergewicht > 45 kg), müssen zwei

Injektionen verabreicht werden.

Bei Patienten mit Umstellung von täglich verabreichten Wachstumshormonpräparaten kann diewöchentliche Therapie mit Somatrogon mit einer Dosis von 0,66 mg/kg/Woche am Tag nach derletzten täglichen Injektion begonnen werden.

Die Somatrogon-Dosis kann bei Bedarf auf der Grundlage der Wachstumsgeschwindigkeit,unerwünschten Nebenwirkungen, des Körpergewichts und der Serumkonzentration des Insulin-like-

Growth-Factor-1 (IGF-1) angepasst werden.

Bei der Überwachung der IGF-1-Werte sollten die Proben 4 Tage nach der vorherigen Dosisgenommen werden. Dosisanpassungen sollten das Ziel haben, einen mittleren IGF-1-Standard

Deviation Score (SDS) im normalen Bereich zu erreichen, d. h. zwischen - 2 und + 2 (vorzugsweisenah an 0 SDS).

Bei Patienten, deren IGF-1-Serumkonzentration den mittleren Referenzwert für das jeweilige Alterund Geschlecht um mehr als 2 SDS überschreitet, sollte die Dosis von Somatrogon um 15 % reduziertwerden. Bei manchen Patienten kann mehr als eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Die Bewertung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sollte in 6 bis 12 Monatsintervallen angestrebtwerden und kann durch eine Bewertung der wachstumsrelevanten, biochemischen Parameter (IGF-1,

Hormone, Glukosespiegel) und dem Pubertätsstatus durchgeführt werden. Eine routinemäßige

Überwachung der Serum IGF-1-SDS Werte über den Zeitraum der Behandlung wird empfohlen.

Während der Pubertät muss die Untersuchung häufiger in Betracht gezogen werden.

Bei Anzeichen für einen Schluss der Epiphysenfugen muss die Behandlung abgebrochen werden(siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung muss auch abgebrochen werden, sobald die Patienten ihre

Endhöhe erreicht haben oder nah an ihrer Endhöhe sind, d. h. wenn die jährliche

Wachstumsgeschwindigkeit unter 2 cm/Jahr fällt oder das Knochenalter > 14 Jahre bei Mädchen oder> 16 Jahre bei Jungen beträgt.

Die Patienten sollten stets denselben Wochentag für die Verabreichung des Arzneimittels beibehalten.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte Somatrogon so bald wie möglich innerhalb von 3 Tagennach der ausgelassenen Dosis verabreicht werden. Anschließend sollte das gewohnte einmalwöchentliche Dosierungsschema wieder aufgenommen werden. Sind mehr als 3 Tage seit dem

Auslassen der Dosis vergangen, wird die vergessene Dosis übersprungen und die nächste Dosis amregulär geplanten Tag verabreicht. In beiden Fällen können die Patienten anschließend ihr gewohnteseinmal wöchentliches Dosierungsschema wieder aufnehmen.

Der Tag der wöchentlichen Injektion kann bei Bedarf geändert werden, sofern das Intervall zwischenzwei Dosen mindestens 3 Tage beträgt. Nach der Wahl eines neuen Injektionstags sollte die einmalwöchentliche Dosierung fortgesetzt werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Somatrogon bei Patienten im Alter über 65 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es wurden keine Studien zu Somatrogon bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

Eine Dosisempfehlung kann nicht gegeben werden.

Es wurden keine Studien zu Somatrogon bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Eine Dosisempfehlung kann nicht gegeben werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Somatrogon bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindernim Alter unter 3 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Somatrogon wird als subkutane Injektion verabreicht.

Somatrogon wird in den Bauch, Oberschenkel, das Gesäß oder den Oberarm injiziert. Bei jeder

Verabreichung sollte eine andere Injektionsstelle gewählt werden. Injektionen in den Oberarm und indas Gesäß sollten von der Betreuungsperson verabreicht werden.

Der Patient und die Betreuungsperson sollten geschult werden, um sicherzustellen, dass die

Anwendungsweise verstanden wird und um die Selbst-Anwendung zu unterstützen.

Falls für die Verabreichung der vollständigen Dosis mehr als eine Injektion erforderlich ist, sollte fürjede Injektion eine andere Injektionsstelle gewählt werden.

Somatrogon wird einmal wöchentlich jeweils am selben Wochentag injiziert. Die Tageszeit istbeliebig.

Der Fertigpen gibt Dosen von 0,2 mg bis 12 mg Somatrogon in Schritten von 0,2 mg (0,01 ml) ab.

Der Fertigpen gibt Dosen von 0,5 mg bis 30 mg Somatrogon in Schritten von 0,5 mg (0,01 ml) ab.

Hinweise zum Arzneimittel vor der Verabreichung finden sich in Abschnitt 6.6 und am Ende der

Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen Somatrogon (siehe Abschnitt 4.4) oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Basierend auf Erfahrungen mit täglich verabreichten Wachstumshormonpräparaten darf Somatrogonbei Vorliegen von etwaigen Anzeichen für eine Tumoraktivität nicht angewendet werden. Bevor eine

Therapie mit Wachstumshormonen (GH) begonnen werden kann, müssen intrakranielle Tumoreninaktiv und eine Antitumorbehandlung abgeschlossen sein. Bei Anzeichen eines Tumorwachstumsmuss die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Somatrogon darf bei Kindern mit geschlossenen Epiphysenfugen nicht zur Förderung des

Körperwachstums eingesetzt werden.

Patienten mit akuten kritischen Erkrankungen, die an Komplikationen nach operativen Eingriffen amoffenen Herzen, Operationen im Abdominalbereich, unfallbedingtem Polytrauma, akuterrespiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Erkrankungen leiden, dürfen nicht mit Somatrogonbehandelt werden (zu Patienten unter Substitutionstherapie, siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Schwerwiegende systemische Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Angioödem)wurden bei täglich angewendeten Wachstumshormonpräparaten berichtet. Falls es zu einerschwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion kommt, muss die Anwendung von Somatrogonumgehend beendet werden. Die Patienten sollten umgehend eine Standardbehandlung erhalten und biszum Abklingen der Krankheitszeichen und Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf publizierten Daten haben Patienten mit bestehendem Hypophysenhormonmangel oder

Risiko für einen solchen Mangel, die eine tägliche Wachstumshormontherapie erhalten,möglicherweise ein Risiko für verringerte Kortisolwerte im Serum und/ oder eine Aufdeckung einesbisher nicht diagnostizierten zentralen (sekundären) Hypoadrenalismus. Darüber hinaus kann bei

Patienten, die aufgrund eines zuvor diagnostizierten Hypoadrenalismus eine Glukokortikoid-

Substitutionstherapie erhalten, nach Beginn der Somatrogon-Therapie eine Erhöhung der Erhaltungs-oder Stressdosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Patienten sollten auf verringerte Kortisolwerteim Serum und Patienten mit bekanntem Hypoadrenalismus auf die Notwendigkeit einer Erhöhung der

Glukokortikoiddosis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Störung der Schilddrüsenfunktion

Wachstumshormon erhöht die Umwandlung von T4 zu T3 außerhalb der Schilddrüse und kanndadurch eine beginnende Hypothyreose aufdecken. Patienten mit bestehender Hypothyreose sollten jenach Indikation basierend auf der klinischen Bewertung vor Beginn der Behandlung mit Somatrogonentsprechend behandelt werden. Da eine Hypothyreose mit dem Ansprechen auf eine

Wachstumshormonbehandlung interferiert, sollte die Schilddrüsenfunktion regelmäßig überprüft undgegebenenfalls eine Substitution mit Schilddrüsenhormon begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5 und4.8).

Es wurden keine Studien zu Somatrogon bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom durchgeführt.

Somatrogon wird nicht für die Langzeitbehandlung von Kindern und Jugendlichen mit

Wachstumsstörungen aufgrund eines genetisch bestätigten Prader-Willi-Syndroms angewendet, es seidenn, es wurde auch ein Wachstumshormonmangel diagnostiziert. Bei Kindern mit Prader-Willi-

Syndrom, die einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren aufwiesen, wurde nach Einleitungeiner Wachstumshormontherapie über das Auftreten von plötzlichen Todesfällen berichtet: starkes

Übergewicht, Obstruktion der oberen Atemwege oder Schlafapnoe in der Anamnese oder eine nichtidentifizierte Atemwegsinfektion.

Störung des Glukosestoffwechsel

Die Behandlung mit Wachstumshormonpräparaten kann die Insulinsensitivität herabsetzen und

Hyperglykämie induzieren. Bei Patienten mit Glukoseintoleranz oder anderen Risikofaktoren für

Diabetes sollte während der Behandlung mit Somatrogon eine zusätzliche Überwachung in Betrachtgezogen werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die Somatrogon erhalten, könnte eine

Anpassung der antidiabetischen Behandlung erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit einer überstandenen malignen Erkrankung sollte besonders auf Anzeichen und

Symptome eines Rezidivs geachtet werden. Patienten mit vorbestehenden Tumoren oder

Wachstumshormonmangel als Folge einer intrakraniellen Läsion sollten routinemäßig auf ein

Fortschreiten oder Wiederauftreten des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses untersucht werden.

Es wurde unter Behandlung mit Somatropin bei Patienten nach in der Kindheit überstandener

Krebserkrankung ein erhöhtes Risiko einer zweiten Neoplasie berichtet. Diese zweiten Neoplasienwaren am häufigsten intrakranielle Tumoren, insbesondere Meningeome, nach Bestrahlung des

Kopfes zur Behandlung der ersten Neoplasie.

Intrakranielle Hypertonie (IH) mit Papillenödem, Ataxie, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeitund/ oder Erbrechen wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten berichtet, die mit

Wachstumshormonpräparaten behandelt wurden. Bei der Einleitung der Behandlung und falls klinischerforderlich, sollte eine Funduskopie durchgeführt werden. Bei Patienten mit klinischem Nachweiseiner IH oder Hinweis auf eine IH in der Funduskopie sollte Somatrogon vorübergehend abgesetztwerden. Derzeit liegen keine ausreichenden Erkenntnisse vor, um verbindliche Empfehlungen zur

Wiederaufnahme der Behandlung mit Wachstumshormonen nach Abklingen der IH geben zu können.

Falls die Behandlung mit Somatrogon wieder aufgenommen wird, ist eine Überwachung auf

Anzeichen und Symptome einer IH erforderlich.

Bei kritisch kranken erwachsenen Patienten, die an Komplikationen nach operativen Eingriffen amoffenen Herzen, Operationen im Abdominalbereich, unfallbedingtem Polytrauma oder akuterrespiratorischer Insuffizienz leiden, war die Mortalität höher bei Patienten, die mit 5,3 mg oder 8 mg

Somatropin täglich (d. h. 37,1 bis 56 mg/Woche) behandelt wurden im Vergleich zu Placebo, 42 % vs.19 %. Basierend auf dieser Information, sollten diese Patienten nicht mit Somatrogon behandeltwerden. Da es keine Informationen zur Sicherheit einer Wachstumshormonsubstitutionstherapie bei

Patienten mit akuter kritischer Erkrankung gibt, sollte der Nutzen einer Weiterbehandlung mit

Somatrogon in dieser Situation gegen das mögliche Risiko abgewogen werden. Bei allen Patienten, diedie gleiche oder eine ähnliche akute kritische Erkrankung entwickeln, muss der mögliche Nutzen der

Behandlung mit Somatrogon gegen das potentielle Risiko abgewogen werden.

Wenngleich eine Pankreatitis bei mit Wachstumshormonpräparaten behandelten Patienten seltenbeobachtet wird, sollte bei mit Somatrogon behandelten Patienten, die unter der Behandlung starkeabdominale Schmerzen entwickeln, eine Pankreatitis in Erwägung gezogen werden.

Da Somatrogon die Wachstumsrate erhöht, sollten Patienten während der Behandlung auf Anzeichender Entwicklung oder des Fortschreitens einer Skoliose überwacht werden.

Epiphysenstörungen, einschließlich Verschiebungen der Oberschenkelkopfepiphyse, können bei

Patienten mit endokrinologischen Störungen oder Patienten mit schnellem Längenwachstum häufigervorkommen. Kinder oder Jugendliche, die während der Behandlung anfangen zu hinken oder über

Hüft- oder Knieschmerzen klagen, sollten sorgfältig untersucht werden.

Orales Östrogen beeinflusst die IGF-1-Antwort auf Wachstumshormon. Bei mit Somatrogonbehandelten Patientinnen, die eine orale östrogenhaltige Therapie beginnen oder beenden, ist der IGF-1-Wert zu überwachen, um zu bestimmen, ob die Dosis des Wachstumshormons angepasst werdensollte, um den IGF-1-Serumspiegel im Normalbereich zu halten (siehe Abschnitt 4.2). Bei

Patientinnen unter oraler Östrogentherapie kann eine höhere Dosis Somatrogon erforderlich sein, umdas Behandlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Myositis ist eine sehr seltene Nebenwirkung, die möglicherweise durch das Konservierungsmittel

Metacresol verursacht werden könnte. Bei Auftreten einer Myalgie oder unverhältnismäßig großem

Schmerz an der Injektionsstelle sollte eine Myositis in Betracht gezogen werden. Wenn diese bestätigtwird, sollten andere Wachstumshormonpräparate ohne Metacresol angewendet werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichendurchgeführt.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden kann die wachstumsfördernde Wirkung von

Somatrogon hemmen. Bei Patienten mit einem adrenokortikotropem Hormon(ACTH)-Mangel solltedie Glukokortikoid-Substitutionstherapie sorgfältig angepasst werden, um eine hemmende Wirkungauf das Wachstum zu vermeiden. Bei Patienten unter Behandlung mit Glukokortikoiden sollte daherdas Wachstum sorgfältig überwacht werden, um so den möglichen Einfluss der

Glukokortikoidtherapie auf das Wachstum bewerten zu können.

Wachstumshormone verringern die Umwandlung von Cortison in Cortisol und kann einen zuvor nichtdiagnostizierten, zentralen Hypoadrenalismus aufdecken oder eine niedrigdosierte Glukokortikoid-

Substitutionstherapie ineffektiv machen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit arzneimittelpflichtigem Diabetes mellitus ist unter Umständen nach Beginn der

Behandlung mit Somatrogon eine Anpassung der Insulindosis und/ oder der Dosis des oralen/injizierbaren Antidiabetikums erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit täglich verabreichtem Wachstumshormon kann eine zuvor nicht diagnostizierteoder subklinische zentrale Hypothyreose aufdecken. Möglicherweise muss eine

Thyroxinersatztherapie eingeleitet oder angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patientinnen unter oraler Östrogentherapie kann eine höhere Dosis Somatrogon erforderlich sein,um das Behandlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Somatrogon durchgeführt. Eswurde gezeigt, dass Somatrogon in vitro die CYP3A4-mRNA-Expression induziert. Die klinische

Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt. Studien mit anderen humanen Wachstumshormon(hGH)-

Rezeptor-Agonisten, die bei Kindern und Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel und gesundenälteren Männern durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass die Gabe von Wachstumshormonen die

Ausscheidung von Substanzen, die bekanntermaßen durch Cytochrom-P450-Isoenzyme, insbesondere

CYP3A, verstoffwechselt werden, erhöhen kann. Die Ausscheidung von Substanzen, die durch

CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sexualsteroide, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und

Ciclosporin), kann erhöht sein und könnte zu einer geringeren Exposition gegenüber solchen

Substanzen führen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Somatrogon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien lassen nicht auf unmittelbare oder mittelbare schädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität schließen (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Ngenla während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Somatrogon/ seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für Neugeborene/ Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidunggetroffen werden, ob abgestillt oder die Somatrogon-Therapie unterbrochen/ auf die Behandlungverzichtet werden sollte, wobei die Vorteile des Stillens für das Kind und die Vorteile einer

Behandlung für die Mutter gegeneinander abzuwägen sind.

Es wurden keine Studien beim Menschen zum Risiko einer Infertilität bei Frauen oder Männern imreproduktionsfähigen Alter durchgeführt. In einer Studie an Ratten wurden keine Auswirkungen aufdie männliche und weibliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Ngenla hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen nach einer Behandlung mit Somatrogon waren Reaktionen an der

Injektionsstelle (Injection Site Reactions, ISR, 25,1 %), Kopfschmerzen (10,7 %) und Fieber (10,2 %).

Sicherheitsdaten stammen aus der multizentrischen Unbedenklichkeits- und Dosisfindungsstudie der

Phase II und der zulassungsrelevanten multizentrischen Nicht-Unterlegenheitsstudie der Phase III bei

Kindern und Jugendlichen mit GHD (siehe Abschnitt 5.1). Die Daten spiegeln die Exposition von265 Patienten gegenüber einmal wöchentlich appliziertem Somatrogon (0,66 mg/kg/Woche) wider.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen von Somatrogon nach Systemorganklasse (system organ class,

SOC) dargestellt. In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen undder Häufigkeit ihres Auftretens nach folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1000), sehr selten(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Häufigkeitselten nichtbekannt

Erkrankungen des Blutes Anämieund des Lymphsystems Eosinophilie

Endokrine Erkrankungen Hypothyreose Nebennieren

- insuffizienz

Erkrankungen des Kopfschmerz

Nervensystems en

Augenerkrankungen Konjunktivitisallergisch

Erkrankungen der Haut Ausschlagund des generalisiert

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Arthralgie

Bindegewebs- und Schmerz in den

Knochenerkrankungen Extremitäten

Allgemeine Erkrankungen Reaktionenund Beschwerden am an der

Verabreichungsort Injektionsstellea

Fiebera Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen: Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem, Pruritus, Schwellung, Verhärtung,blauer Fleck, Blutung, Wärmegefühl, Hypertrophie, Entzündung, Deformation, Urtikaria

In der klinischen Phase-III-Studie wurde zur aktiven Meldung von ISR während des Verlaufs der

Studie aufgefordert. In den meisten Fällen, waren lokale ISR vorübergehend wahrnehmbar, traten vorallem in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf und waren von geringem Schweregrad. ISR traten im

Durchschnitt am Tag der Injektion auf und dauerten im Durchschnitt < 1 Tag an. Schmerzen an der

Injektionsstelle, Erythem, Pruritus, Schwellung, Induration, Kontusion, Hypertrophie, Entzündung und

Wärmegefühl wurden bei 43,1 % der mit Somatrogon behandelten Patienten gemeldet, verglichen mit25,2 % der Patienten mit täglicher Injektion von Somatropin.

In der OLE der klinischen Phase-III-Studie wurden lokale ISR von ähnlicher Art und Schweregemeldet. Diese wurden zu einem frühen Zeitpunkt bei Patienten festgestellt, die von Somatropin auf

Somatrogon umgestellt wurden. ISR traten bei 18,3 % der Patienten auf, die bereits in der Hauptstudiemit Somatrogon behandelt worden waren und die Behandlung in der OLE der Studie fortsetzten.

Ebenso wurden ISR bei 37 % der Patienten gemeldet, die ursprünglich mit Somatropin behandeltwurden und in der OLE der Studie auf die Behandlung mit Somatrogon umgestellt wurden.

In der pivotalen Studie zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden von 109 mit Somatrogonbehandelten Teilnehmern 84 (77,1 %) positiv auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) getestet. Klinischeoder sicherheitsrelevante Auswirkungen durch die Bildung von Antikörpern wurden nicht beobachtet.

Weitere Nebenwirkungen von Somatropin können als Klasseneffekte gelten, wie z. B.:

- Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen): (siehe

Abschnitt 4.4)

- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Diabetes mellitus Typ 2 (siehe Abschnitt 4.4)

- Erkrankungen des Nervensystems: benigne intrakranielle Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4),

Parästhesie

- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie

- Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie

- Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag, Urtikaria und Pruritus

- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: peripheres Ödem,

Gesichtsödem

- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Dieses Arzneimittel enthält Metacresol, das zu schmerzhaften Injektionen führen kann (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Studien zu Einzeldosen von Somatrogon über 0,66 mg/kg/Woche wurden nicht durchgeführt.

Basierend auf den Erfahrungen mit täglich verabreichten Wachstumshormonpräparaten könnte eineakute Überdosierung anfänglich zu Hypoglykämie und in weiterer Folge zu Hyperglykämie führen.

Bei chronischer Überdosierung könnte es in Übereinstimmung mit den Auswirkungen eines

Übermaßes an Wachstumshormon zu Anzeichen und Symptomen von Gigantismus und/ oder

Akromegalie kommen.

Eine Überdosierung von Somatrogon sollte mit allgemein unterstützenden Maßnahmen behandeltwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga, Somatropinund Somatropin-Agonisten, ATC-Code: H01AC08.

Somatrogon ist ein Glykoprotein, das aus der Aminosäuresequenz des hGH mit einer Kopie des C-terminalen Peptids (CTP) aus der β-Kette des humanen Choriongonadotropins (hCG) am N-Terminusund zwei Kopien des CTP (Tandemkopien) am C-Terminus besteht. Die Glykosylierung und CTP-

Domänen sind für die Halbwertszeit von Somatrogon verantwortlich, wodurch eine wöchentliche

Dosierung ermöglicht wird.

Somatrogon bindet an den Rezeptor des Wachstumshormons (GH) und initiiert eine

Signaltransduktionskaskade, die zu Veränderungen von Wachstum und Stoffwechsel führt. In

Übereinstimmung mit der GH-Signalgebung führt die Bindung von Somatrogon zur Aktivierung des

STAT5b-Signalwegs und erhöht die Serumkonzentration von IGF-1. IGF-1 steigt während der

Behandlung mit Somatrogon dosisabhängig an und hat so seinen Anteil an der klinischen Wirkung.

Als Ergebnis werden durch GH und IGF-1 Stoffwechselveränderungen und Längenwachstumstimuliert und die Wachstumsgeschwindigkeit bei pädiatrischen Patienten mit GHD gesteigert.

In klinischen Studien erhöht Somatrogon die IGF-1-Konzentration. Eine Bewertung der

Pharmakodynamik erfolgte etwa 96 Stunden nach der Dosierung. Dabei sollte der mittlere IGF-1-

Standard Deviation Score (SDS) im Dosierungsintervall ermittelt werden. Nach einmonatiger

Behandlung normalisierten sich die IGF-1-Werte der behandelten Teilnehmer.

Somatrogon induziert die Speicherung von Phosphor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Somatrogon für die Behandlung von Kindern und Jugendlichenab einem Alter von 3 Jahren mit GHD wurden in zwei multizentrischen, randomisierten,unverblindeten, kontrollierten klinischen Studien untersucht. Beide Studien umfassten eine12-monatige Hauptstudienphase, in der einmal wöchentlich Somatrogon mit einmal täglich

Somatropin verglichen wurde, gefolgt von einer einarmigen OLE, in der alle Patienten einmalwöchentlich Somatrogon erhielten. Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war dieannualisierte Wachstumsgeschwindigkeit nach 12-monatiger Behandlung. Weitere Endpunkte für das

Aufholwachstum, wie z. B. die Veränderung des Körperhöhen-SDS im Vergleich zum Ausgangswertund der Körperhöhen-SDS, wurden ebenfalls in beiden Studien bewertet.

In der pivotalen multizentrischen Nicht-Unterlegenheitsstudie der Phase III wurden die Sicherheit und

Wirksamkeit einer Dosis von 0,66 mg/kg/Woche Somatrogon im Vergleich zu 0,034 mg/kg/Tag

Somatropin bei 224 präpubertären Kindern und Jugendlichen mit GHD untersucht. Das mittlere Alterlag in allen Behandlungsgruppen bei 7,7 Jahren (Minimum 3,01, Maximum 11,96). 40,2 % der

Patienten waren > 3 Jahre bis ≤ 7 Jahre und 59,8 % > 7 Jahre alt. 71,9 % der Patienten warenmännlich, 28,1 % weiblich. 74,6 % der Patienten in der Studie waren Weiße, 20,1 % Asiaten und0,9 % Schwarze. Die Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie waren in beiden Behandlungsgruppenausgeglichen. Etwa 68 % der Patienten hatten Wachstumshormon-Höchstwerte im Plasma von≤ 7 ng/ml, und die mittlere Körpergröße lag unter einem SDS von -2.

Somatrogon einmal wöchentlich war im Vergleich zu Somatropin einmal täglich nach 12 Monaten in

Bezug auf die Wachstumsgeschwindigkeit nicht unterlegen (siehe Tabelle 2). Einmal wöchentlichverabreichtes Somatrogon führte auch zu einem Anstieg der SDS-Werte für IGF-1, und zwar voneinem Mittelwert von -1,95 bei Studienbeginn auf einen Mittelwert von 0,65 nach 12 Monaten.

Tabelle 2. Wirksamkeit von Somatrogon im Vergleich zu Somatropin bei Kindern und

Jugendlichen mit GHD in Monat 12

Behandlungsgruppe

Behandlungsparameter

LSM-Differenz

Somatrogon Somatropin(95%-KI)(n = 109) (n = 115)

LSM-Schätzung LSM-Schätzung

Wachstumsgeschwindigkeit 10,10 9,78 0,33 (- 0,24; 0,89)(cm/Jahr)

Standard Deviation Score - 1,94 - 1,99 0,05 (- 0,06; 0,16)für die Größe

Veränderung des Standard 0,92 0,87 0,05 (- 0,06; 0,16)

Deviation Scores für die

Größe gegenüber dem

Ausgangswert

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, GHD = Wachstumshormonmangel (growth hormone deficiency),

LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least square mean), n = Anzahl der randomisierten und behandelten

Patienten

In der offenen Verlängerung der pivotalen Phase-III-Studie erhielten 91 Patienten mindestens 2 Jahrelang 0,66 mg/kg/Woche Somatrogon und lieferten Daten zur Körpergröße. Nach 2 Jahren wurde eineprogressive Zunahme des Körperhöhen-SDS im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet (kumulative

Veränderung des Körperhöhen-SDS-Mittelwerts [SD] = 1,38 [0,78], Medianwerts = 1,19 [Spanne: 0,2;4,9]).

In der multizentrischen Sicherheits- und Dosisfindungsstudie der Phase II erhielten 31 Patienten bis zu7,7 Jahre lang bis zu 0,66 mg/kg/Woche Somatrogon. Bei der letzten Untersuchung lag der

Körperhöhen-SDS (Mittelwert [SD]) bei - 0,39 (0,95) und die kumulative Veränderung des

Körperhöhen-SDS (Mittelwert [SD]) im Vergleich zum Ausgangswert bei 3,37 (1,27).

In einer randomisierten, offenen Crossover-Studie der Phase III an 87 Kindern und Jugendlichen mit

GHD wurde die Belastung durch die Behandlung mit Somatrogon einmal wöchentlich(0,66 mg/kg/Woche) mit einmal täglich Somatropin verglichen. Für Somatrogon einmal wöchentlichzeigte sich eine signifikante Verbesserung (Verringerung) der Belastung durch die Behandlung für den

Patienten, eine verbesserte (geringere) Belastung der Betreuungsperson, eine komfortablere

Anwendung für den Patienten, eine größere Bereitschaft zur Therapietreue und eine höhere Präferenzder Patienten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ngenla eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Langzeitbehandlungvon Kindern und Jugendlichen mit Wachstumsstörung durch unzureichende Ausschüttung von

Wachstumshormon gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).

Die Pharmakokinetik (PK) von Somatrogon wurde anhand der Populations-PK von Somatrogon bei42 Kindern und Jugendlichen (Altersspanne 3 bis 15,5 Jahre) mit GHD untersucht.

Nach subkutaner Injektion stiegen die Serumkonzentrationen langsam an. Der Höchstwert wurde 6 bis18 Stunden nach der Verabreichung erreicht.

Bei Kindern und Jugendlichen mit GHD nimmt die Somatrogon-Exposition bei Dosierungen von0,25 mg/kg/Woche, 0,48 mg/kg/Woche und 0,66 mg/kg/Woche dosisproportional zu. Eine

Akkumulation von Somatrogon nach einmal wöchentlicher Verabreichung findet nicht statt. Bei

Kindern und Jugendlichen mit GHD lag die populationspharmakokinetische Schätzung der mittleren

Höchstkonzentration im Steady-State nach 0,66 mg/kg/Woche bei 636 ng/ml. Patienten die positiv auf

ADA getestet wurden hatten eine um etwa 45 % höhere mittlere Steady-State Konzentration.

Bei pädiatrischen Patienten mit GHD lag die populationspharmakokinetische Schätzung des mittlerenscheinbaren zentralen Verteilungsvolumens bei 0,728 l/kg und des scheinbaren peripheren

Verteilungsvolumens bei 0,165 l/kg.

Als Stoffwechsel von Somatrogon wird ein klassischer Proteinkatabolismus mit anschließender

Rückgewinnung der Aminosäuren und Rückgabe in den systemischen Kreislauf vermutet.

Bei pädiatrischen Patienten mit GHD lag die populationspharmakokinetische Schätzung derscheinbaren Clearance bei 0,0317 l/h/kg. Bei Patienten mit Nachweis von ADA lag eine um etwa25,8 % verringerte scheinbare Clearance vor. Bei einer populationspharmakokinetisch geschätzten,effektiven Halbwertszeit von 28,2 Stunden wird Somatrogon etwa 6 Tage lang nach der letzten Dosisim Kreislauf vorhanden sein.

Gemäß populationspharmakokinetischen Analysen haben Alter, Geschlecht, Rasse und ethnische

Zugehörigkeit bei pädiatrischen Patienten mit GHD keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Somatrogon. Die Somatrogon-Exposition verringert sich mit zunehmendem

Körpergewicht. Eine Somatrogon-Dosis von 0,66 mg/kg/Woche gewährleistet bei einem

Körpergewicht in dem Bereich, der in den klinischen Studien untersucht wurde, jedoch eineausreichende systemische Exposition, um auf sichere Weise eine Wirksamkeit zu erreichen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten wurden mit subkutan verabreichtem

Somatrogon in einer Dosierung bis 30 mg/kg durchgeführt. (Dies entspricht einer Exposition von etwadem 14-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen basierend auf der AUC.)

Somatrogon führte bei weiblichen Ratten zu einer Verlängerung des Östruszyklus und des

Kopulationsintervalls sowie einer erhöhten Anzahl an Corpora lutea, wirkte sich jedoch nicht auf

Paarungsindex, Fertilität oder frühe Embryonalentwicklung aus.

Auswirkungen von Somatrogon auf die embryofetale Entwicklung wurden nicht festgestellt.

In einer Studie der prä- und postnatalen Entwicklung mit Somatrogon in der höchsten Dosierung(30 mg/kg) kam es bei Nachkommen der ersten Generation zu einer Zunahme des mittleren

Körpergewichts (beide Geschlechter) und einer Verlängerung des mittleren Kopulationsintervalls beiweiblichen Nachkommen der ersten Generation. Dies stand im Einklang mit einer Verlängerung des

Östruszyklus. Damit in Verbindung stehende Effekte auf den Paarungsindex wurden jedoch nichtfestgestellt.

Natriumcitrat

Citronensäure-Monohydrat

L-Histidin

Natriumchlorid

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Vor der ersten Anwendung3 Jahre bei 2 °C bis 8 °C

Ngenla wird vor der ersten Anwendung im Kühlschrank gelagert. Der ungeöffnete Fertigpen kannvorübergehend bis zu 4 Stunden bei einer Temperatur von bis zu 32 °C aufbewahrt werden.

Nach der ersten Anwendung28 Tage

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

Nicht einfrieren.

Bewahren Sie Ngenla mit aufgesetzter Verschlusskappe des Fertigpens auf, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Ngenla kann vor jeder Injektion maximal 5 Mal bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis 32 °C)aufbewahrt werden. Legen Sie Ngenla nach jeder Anwendung wieder in den Kühlschrank. Setzen Sie

Ngenla keinen Temperaturen über 32 °C aus, und bewahren Sie es bei keiner Anwendung länger als4 Stunden bei Raumtemperatur auf. Der Ngenla-Pen sollte entsorgt werden, wenn er 5-mal verwendetwurde, Temperaturen über 32 °C ausgesetzt war oder bei jeder Verwendung länger als 4 Stundenaußerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde.

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 28 Tage ab der ersten Anwendung des

Fertigpens bei einer Lagerung des Fertigpens bei 2 °C bis 8 °C zwischen den einzelnen Anwendungengezeigt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren. Ngenla im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach der ersten Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Der Einweg-Fertigpen mit mehreren Dosen des Arzneimittels in einer dauerhaft in einem Kunststoff-

Pen versiegelten Patrone (Klarglas Typ I) enthält 1,2 ml Somatrogon. Die Patrone ist unten mit einem

Kolbenstopfen aus Gummi (Gummiverschluss Typ I) und oben mit einer Scheibendichtung aus

Gummi (Gummiverschluss Typ I) verschlossen und mit einer Aluminiumkappe versiegelt. Die

Verschlusskappe des Pens, das Dosierrad und das Etikett sind violett.

Packungsgröße mit 1 Fertigpen.

Der Einweg-Fertigpen mit mehreren Dosen des Arzneimittels in einer dauerhaft in einem Kunststoff-

Pen versiegelten Patrone (Klarglas Typ I) enthält 1,2 ml Somatrogon. Die Patrone ist unten mit einem

Kolbenstopfen aus Gummi (Gummiverschluss Typ I) und oben mit einer Scheibendichtung aus

Gummi (Gummiverschluss Typ I) verschlossen und mit einer Aluminiumkappe versiegelt. Die

Verschlusskappe des Pens, das Dosierrad und das Etikett sind blau.

Packungsgröße mit 1 Fertigpen.

Die Lösung sollte klar und farblos bis leicht hellgelb und frei von Schwebeteilchen sein.

Arzneimittel nicht injizieren, wenn es trübe oder dunkelgelb erscheint oder Schwebeteilchen enthält.

Nicht schütteln. Durch Schütteln kann das Arzneimittel beschädigt werden.

Jeder Ngenla-Fertigpen ist für die Anwendung bei nur einem Patienten bestimmt. Ein Ngenla-

Fertigpen darf, auch bei Verwendung einer neuen Nadel, niemals von einem Patienten an einenanderen weitergegeben werden.

Den Fertigpen nach der ersten Anwendung nur innerhalb von 28 Tagen und vor Ablauf des

Verfalldatums verwenden.

Arzneimittel nicht einfrieren. Keiner Hitze aussetzen (über 32 °C). Ngenla nicht verwenden, wenn eseingefroren oder Hitze ausgesetzt war. Entsorgen.

Der Pen kann sofort nach der Herausnahme aus dem Kühlschrank verwendet werden. Um die

Injektion angenehmer zu machen, kann der Fertigpen mit der sterilen Somatrogon-Lösung bis zu30 Minuten lang auf Raumtemperatur bis 32 °C gebracht werden. Lösung im Pen auf

Schwebeteilchen, Partikel und Verfärbungen prüfen. Den Pen nicht schütteln. Den Pen nichtverwenden, falls Schwebeteilchen, Partikel oder Verfärbungen zu sehen sind.

Vorgesehene Injektionsstelle wie in der Gebrauchsanweisung beschrieben vorbereiten. Für jede

Injektion sollte jeweils eine andere Injektionsstelle gewählt werden. Während der Anwendung die

Verschlusskappe nach jeder Injektion wieder auf den Fertigpen aufsetzen. Legen Sie Ngenla nachjeder Anwendung wieder in den Kühlschrank.Vor der Anwendung ist stets eine neue Nadelanzubringen. Nadeln dürfen nicht wiederverwendet werden. Die Injektionsnadel sollte nach jeder

Injektion entfernt werden, und der Pen sollte ohne aufgesetzte Nadel aufbewahrt werden. So könnenein Verstopfen der Nadel sowie Kontamination, Infektionen, ein Auslaufen der Lösung und eineungenaue Dosierung verhindert werden.

Im Falle einer verstopften Nadel (d. h. es tritt keine Flüssigkeit an der Nadelspitze aus) sind die

Anweisungen in der Gebrauchsanweisung, die der Packungsbeilage beiliegt, zu befolgen.

Für die Anwendung sind sterile Nadeln erforderlich, die jedoch nicht im Lieferumfang enthalten sind.

Ngenla kann mit Nadeln einer Länge von 4 mm bis 8 mm und zwischen 30G und 32G verabreichtwerden.

Hinweise zur Vorbereitung und Verabreichung des Arzneimittels finden sich in der Packungsbeilageund in der Gebrauchsanweisung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen. Wenn der Fertigpen leer ist, Temperaturen von mehr als 32 °C ausgesetzt war, bei jeder

Verwendung mehr als 4 Stunden außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde, 5-mal verwendetwurde oder mehr als 28 Tage nach der ersten Verwendung verstrichen sind, sollte er entsorgt werden,selbst wenn er noch Arzneimittel enthält. Auch nach ordnungsgemäßer Verabreichung aller Dosenkann noch eine kleine Menge der sterilen Somatrogon-Lösung im Pen verbleiben. Patienten solltenangewiesen werden, nicht zu versuchen, die verbleibende Lösung noch zu verwenden, sondern den

Pen ordnungsgemäß zu entsorgen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/21/1617/001

EU/1/21/1617/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.