NEXAVAR 200mg tablets merkblatt medikamente

Nexavar 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Sorafenib (als Tosilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Rote, runde, facettierte bikonvexe Filmtablette, auf der einen Seite mit dem Bayerkreuz und auf deranderen Seite mit '200'.

Leberzellkarzinom

Nexavar ist angezeigt zur Behandlung des Leberzellkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

Nexavar ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, beidenen eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die fürsolch eine Therapie nicht geeignet sind.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Nexavar ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem, differenziertem (papillärem/follikulärem/Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom,welches gegenüber radioaktivem Jod refraktär ist.

Die Behandlung mit Nexavar sollte unter Aufsicht eines in der Anwendung von Tumortherapienerfahrenen Arztes erfolgen.

Die empfohlene Nexavar-Dosis bei Erwachsenen ist 400 mg Sorafenib (2 Tabletten à 200 mg) 2-maltäglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 800 mg).

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oderbis ein nicht mehr akzeptables Ausmaß an Toxizität auftritt.

Dosierungsanpassungen

Das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der

Behandlung mit Sorafenib oder eine Dosisreduktion notwendig machen.

Ist während der Behandlung eines Leberzellkarzinoms (HCC [hepatocellular carcinoma]) undfortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC [renal cell carcinoma]) eine Dosisreduktion erforderlich,sollte die Nexavar-Dosis auf 2 Tabletten à 200 mg Sorafenib 1-mal täglich reduziert werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Ist während der Behandlung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (DTC [differentiated thyroidcarcinoma]) eine Dosisreduktion erforderlich, sollte die Nexavar-Dosis auf 600 mg Sorafenib täglichin getrennten Dosen (zwei Tabletten à 200 mg und eine Tablette à 200 mg im Abstand von zwölf

Stunden) reduziert werden.

Wenn eine zusätzliche Dosisreduktion erforderlich ist, kann Nexavar auf 400 mg Sorafenib täglich ingetrennten Dosen (zwei Tabletten à 200 mg im Abstand von zwölf Stunden) und ggf. weiter auf eine

Tablette à 200 mg einmal täglich reduziert werden. Nach Besserung der nicht-hämatologischen

Nebenwirkungen kann die Nexavar-Dosis erhöht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nexavar bei Kindern und Jugendlichen im Alter < 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Bei Patienten mit einer leichten, mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung ist eine

Dosisanpassung nicht erforderlich. Für Dialysepatienten sind keine Daten verfügbar (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung wird eine Überwachung des

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts empfohlen.

Bei Patienten mit Child-Pugh A oder B (leichter bis mäßiger) Leberfunktionsstörung ist eine

Dosisanpassung nicht erforderlich. Für Patienten mit Child-Pugh C (schwerer) Leberfunktionsstörungsind keine Daten verfügbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, Sorafenib unabhängig von einer Mahlzeit oder zusammen mit einer leicht odermäßig fettreichen Mahlzeit einzunehmen. Falls der Patient beabsichtigt, eine fettreiche Mahlzeit zusich zu nehmen, sind die Sorafenib-Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der

Mahlzeit einzunehmen. Die Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Dermatologische Toxizitätserscheinungen

Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag sind die häufigstenunerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Sorafenib. Hautausschlag und Hand-

Fuß-Syndrom sind üblicherweise CTC (Common Toxicity Criteria) Grad 1 und 2 und treten im

Allgemeinen während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Sorafenib auf. Maßnahmen zur

Behandlung der dermatologischen Toxizitätserscheinungen umfassen die symptomatische topische

Behandlung der Beschwerden, die vorübergehende Unterbrechung der Behandlung und/oder eine

Dosisänderung von Sorafenib oder, in schweren oder andauernden Fällen, die dauerhafte

Unterbrechung der Sorafenib-Behandlung (siehe Abschnitt 4.8).

Bei mit Sorafenib behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von arterieller Hypertoniebeobachtet. Die Hypertonie war in der Regel leicht bis mäßig, trat in einer frühen Phase der

Behandlung auf und sprach auf antihypertensive (blutdrucksenkende) Standardtherapien an. Der

Blutdruck ist regelmäßig zu überprüfen und, falls erforderlich, gemäß den medizinischen

Standardpraktiken zu behandeln. Im Falle einer schweren oder andauernden Hypertonie oder einerhypertensiven Krise, die trotz eingeleiteter antihypertensiver Therapie nicht abklingt, muss diedauerhafte Unterbrechung der Sorafenib-Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Nexavar sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen inder Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Während der Behandlung mit Sorafenib wurden Absenkungen des Blutzuckers berichtet, die ineinigen Fällen klinisch symptomatisch waren und einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von

Bewusstseinsverlust erforderlich machten. Im Falle einer symptomatischen Hypoglykämie sollte die

Behandlung mit Sorafenib vorübergehend unterbrochen werden. Bei Patienten mit Diabetes sollten die

Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob die Dosierung derantidiabetischen Medikation angepasst werden muss.

Nach Einnahme von Sorafenib kann ein erhöhtes Risiko von Blutungen auftreten. Sollte eine Blutungeine ärztliche Behandlung erfordern, wird empfohlen, eine dauerhafte Unterbrechung der Sorafenib-

Behandlung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiale Ischämie und/oder Herzinfarkt

In einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie (Studie 1; siehe Abschnitt 5.1)war die Inzidenz von während der Behandlung aufgetretenen kardialen Ischämie-/Herzinfarkt-

Ereignissen in der Sorafenib-Gruppe höher (4,9 %) als in der Placebo-Gruppe (0,4 %). In Studie 3(siehe Abschnitt 5.1) war die Inzidenz von während der Behandlung aufgetretenen kardialen

Ischämie-/Herzinfarkt-Ereignissen 2,7 % bei Sorafenib-Patienten verglichen mit 1,3 % in der Placebo-

Gruppe. Patienten mit instabiler koronarer Herzkrankheit oder kürzlich erlittenem Myokardinfarktwaren von diesen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten, bei denen kardiale Ischämien und/oder

Herzinfarkte auftreten, ist eine vorübergehende oder dauerhafte Unterbrechung der Sorafenib-

Behandlung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

QT-Intervall-Verlängerung

Für Sorafenib wurde eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls gezeigt (siehe Abschnitt 5.1), welchezu einem erhöhten Risiko einer ventrikulären Arrhythmie führen kann. Sorafenib ist mit Vorsicht bei

Patienten anzuwenden, die eine QTc-Verlängerung aufweisen, oder eine solche entwickeln könnten,wie Patienten mit einem angeborenen Long-QT-Syndrom, Patienten, die mit einer hohen kumulierten

Dosis eines Anthracyclins behandelt wurden, Patienten, die bestimmte Antiarrhythmika oder andere

Arzneimittel, die zu QT-Verlängerung führen, einnehmen und solche mit Elektrolytstörungen, wie

Hypokaliämie, Hypocalcämie oder Hypomagnesiämie. Wenn Sorafenib bei diesen Patientenangewendet wird, ist eine regelmäßige Überwachung mittels Elektrokardiogrammen und Bestimmungder Elektrolyte (Magnesium, Kalium, Calcium) zu empfehlen.

Gastrointestinale Perforation ist eine gelegentlich auftretende Nebenwirkung und wurde bei wenigerals 1 % der Patienten berichtet, die Sorafenib einnahmen. In einigen Fällen war dies nicht mitmanifesten intra-abdominalen Tumoren assoziiert. Die Sorafenib-Behandlung ist zu unterbrechen(siehe Abschnitt 4.8).

Fälle von TLS, einige mit tödlichem Ausgang, wurden nach der Markteinführung bei mit Sorafenibbehandelten Patienten berichtet. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, bereitsbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese

Patienten sollten engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation umgehend behandelt werden.

Eine prophylaktische Hydratation sollte in Erwägung gezogen werden.

Für Patienten mit Child-Pugh C (schwerer) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Da

Sorafenib hauptsächlich über die Leber ausgeschieden wird, könnte die Exposition bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Warfarin-Ko-Medikation

Bei einigen Patienten, die während der Sorafenib-Behandlung Warfarin einnahmen, wurde überseltene Blutungsereignisse oder Erhöhungen der INR (International Normalized Ratio)-Werteberichtet. Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder Phenprocoumon und Sorafenib einnehmen, müssenregelmäßig hinsichtlich Änderungen der Prothrombinzeit, der INR-Werte sowie des Auftretens von

Blutungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Es wurden keine Untersuchungen zum Einfluss von Sorafenib auf die Wundheilung durchgeführt. Eswird jedoch empfohlen, vorsorglich die Sorafenib-Behandlung vor größeren chirurgischen Eingriffenvorübergehend zu unterbrechen. Es liegen nur eingeschränkte klinische Erfahrungen hinsichtlich des

Zeitpunktes einer Wiederaufnahme der Behandlung nach größeren chirurgischen Eingriffen vor.

Daher sollte die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Sorafenib-Behandlung nach einemgrößeren chirurgischen Eingriff auf der klinischen Beurteilung der adäquaten Wundheilung beruhen.

Es wurden Fälle von Nierenversagen berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte in

Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Sorafenib gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegendüber den UGT1A1- (z. B. Irinotecan) oder UGT1A9-Stoffwechselweg metabolisiert bzw.

ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Sorafenib gleichzeitig mit Docetaxel angewendet wird (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Neomycin oder anderen Antibiotika, die größere ökologische

Störungen der gastrointestinalen Mikroflora verursachen, kann zu einer Abnahme der

Bioverfügbarkeit von Sorafenib führen (siehe Abschnitt 4.5). Das Risiko reduzierter Sorafenib-

Plasmakonzentrationen sollte berücksichtigt werden, bevor eine Behandlung mit Antibiotikabegonnen wird.

Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge, die mit Sorafenib kombiniert mit Platin-basierten

Chemotherapien behandelt wurden, wurde eine höhere Mortalität berichtet. In zwei randomisierten

Studien zur Untersuchung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wurde in der

Untergruppe von Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge, die mit Sorafenib zusätzlich zu

Paclitaxel/Carboplatin behandelt wurden, ein HR für das Gesamt-Überleben von 1,81 (95 % CI 1,19;2,74) und, mit Sorafenib zusätzlich zu Gemcitabin/Cisplatin, ein HR von 1,22 (95 % CI 0,82; 1,80)festgestellt. Keine einzelne Todesursache dominierte, aber es wurde eine höhere Inzidenz vonrespiratorischem Versagen, Blutungen und infektartigen unerwünschten Ereignissen bei Patienten, diemit Sorafenib zusätzlich zu Platin-basierten Chemotherapien behandelt wurden, beobachtet.

Krankheitsspezifische Warnhinweise

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Vor Behandlungsbeginn wird Ärzten empfohlen, die Prognose unter Berücksichtigung der maximalen

Läsionsgröße (siehe Abschnitt 5.1), krankheitsbedingten Symptome (siehe Abschnitt 5.1) und

Progressionsrate bei jedem einzelnen Patienten sorgfältig einzuschätzen.

Die Behandlung vermuteter unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende

Unterbrechung der Behandlung mit Sorafenib oder eine Dosisreduktion erfordern. In Studie 5 (siehe

Abschnitt 5.1) kam es bereits in Zyklus 1 der Behandlung mit Sorafenib bei 37 % der Patienten zueiner Dosisunterbrechung und bei 35 % zu einer Dosisreduktion.

Nebenwirkungen konnten durch eine Dosisreduktion nur teilweise erfolgreich vermindert werden.

Wiederholte Bewertungen von Nutzen und Risiko werden daher unter Berücksichtigung der Anti-

Tumoraktivität und Verträglichkeit empfohlen.

Hämorrhagie beim DTC

Aufgrund des potenziellen Blutungsrisikos sollte vor der Anwendung von Sorafenib bei Patienten mit

DTC eine tracheale, bronchiale und ösophageale Infiltration mit einer lokal begrenzten Therapiebehandelt werden.

Hypokalzämie beim DTC

Bei der Anwendung von Sorafenib bei Patienten mit DTC wird eine engmaschige Überwachung des

Kalziumspiegels im Blut empfohlen. In klinischen Studien trat eine Hypokalzämie bei Patienten mit

DTC häufiger und stärker auf, vor allem bei Hypoparathyreoidismus in der Vorgeschichte, als bei

Patienten mit Nierenzell- oder Leberzellkarzinom. Hypokalzämie Grad 3 und 4 traten bei 6,8 % und3,4 % der mit Sorafenib behandelten Patienten mit DTC auf (siehe Abschnitt 4.8). Eine schwere

Hypokalzämie sollte korrigiert werden, um Komplikationen wie QT-Verlängerung oder Torsade depointes zu vermeiden (siehe Abschnitt QT-Verlängerung).

TSH-Suppression beim DTC

In Studie 5 (siehe Abschnitt 5.1) wurden Zunahmen der TSH-Spiegel auf mehr als 0,5 mU/l bei mit

Sorafenib behandelten Patienten beobachtet. Bei der Anwendung von Sorafenib bei Patienten mit

DTC wird eine engmaschige Überwachung der TSH-Spiegel empfohlen.

Patienten mit hohem Risiko nach der MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)-Prognose-

Kategorie waren in der klinischen Phase-III-Studie beim Nierenzellkarzinom (siehe Studie 1 in

Abschnitt 5.1) nicht eingeschlossen, eine Nutzen-Risiko-Bewertung liegt für diese Patienten nicht vor.

Informationen über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Induktoren von Stoffwechselenzymen

Die 5-tägige Anwendung von Rifampicin vor Anwendung einer Einzeldosis von Sorafenib führte zueiner durchschnittlich 37 %-igen Abnahme des AUC-Wertes von Sorafenib. Andere Induktoren der

CYP3A4-Aktivität und/oder Glucuronidierung (z. B. Hypericum perforatum, auch bekannt als

Johanniskraut, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Dexamethason) können ebenfalls den

Metabolismus von Sorafenib verstärken und dadurch die Sorafenib-Konzentrationen senken.

Die 1-mal tägliche Gabe von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, über 7 Tage hatte beimännlichen Probanden keinen Einfluss auf den mittleren AUC-Wert einer oralen Einzeldosis von50 mg Sorafenib. Diese Daten legen nahe, dass klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionenvon Sorafenib mit CYP3A4-Inhibitoren unwahrscheinlich sind.

CYP2B6-, CYP2C8- und CYP2C9-Substrate

Sorafenib hemmt CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9 in vitro mit vergleichbarer Stärke. In klinischen

Pharmakokinetik-Studien resultierte jedoch die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib 400 mg2-mal täglich mit Cyclophosphamid, einem CYP2B6-Substrat, oder Paclitaxel, einem

CYP2C8-Substrat, nicht in einer klinisch relevanten Hemmung. Diese Daten deuten darauf hin, dass

Sorafenib bei Gabe der empfohlenen Dosis von 400 mg 2-mal täglich kein in-vivo-Hemmer von

CYP2B6 oder CYP2C8 ist.

Darüber hinaus resultierte die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib und Warfarin, einem

CYP2C9-Substrat, im Vergleich zu Placebo nicht in einer Veränderung der mittleren PT-INR. Somitkann erwartet werden, dass das Risiko für eine klinisch relevante in-vivo-Hemmung von CYP2C9durch Sorafenib gering ist. Patienten, die Warfarin oder Phenprocoumon einnehmen, sollten jedochihre INR-Werte regelmäßig untersuchen lassen (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie resultierte die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Paclitaxel ineinem Anstieg statt einer Abnahme in der Exposition mit 6-OH-Paclitaxel, dem aktiven Metabolitenvon Paclitaxel, der durch CYP2C8 gebildet wird. Diese Daten lassen vermuten, dass Sorafenib keinin-vivo-Hemmer von CYP2C8 ist.

CYP3A4-, CYP2D6- und CYP2C19- Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Midazolam, Dextromethorphan oder Omeprazol, die

Substrate für Cytochrom CYP3A4, CYP2D6 bzw. CYP2C19 sind, veränderte die Exposition dieser

Stoffe nicht. Das weist darauf hin, dass Sorafenib weder ein Inhibitor noch ein Induktor dieser

Cytochrom-P450-Isoenzyme ist. Daher sind klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen von

Sorafenib mit Substraten dieser Enzyme unwahrscheinlich.

UGT1A1- und UGT1A9-Substrate

In vitro hemmte Sorafenib die Glucuronidierung durch UGT1A1 und UGT1A9. Die klinische

Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt (siehe unten und Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien von CYP-Enzym-Induktion

CYP1A2- und CYP3A4-Aktivitäten waren nach der Behandlung von humanen Hepatozytenkulturenmit Sorafenib unverändert, was darauf hinweist, dass Sorafenib wahrscheinlich kein Induktor von

CYP1A2 und CYP3A4 ist.

P-Gp-Substrate

In vitro konnte gezeigt werden, dass Sorafenib das Transportprotein P-Glykoprotein (P-Gp) hemmt.

Erhöhte Plasmakonzentrationen von P-Gp-Substraten wie Digoxin können bei gleichzeitiger

Behandlung mit Sorafenib nicht ausgeschlossen werden.

Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen

In klinischen Studien wurde Sorafenib mit verschiedenen anderen antineoplastisch wirksamen

Substanzen wie Gemcitabin, Cisplatin, Oxaliplatin, Paclitaxel, Carboplatin, Capecitabin, Doxorubicin,

Irinotecan, Docetaxel und Cyclophosphamid gemäß ihren üblichen Dosierungsschemata angewendet.

Sorafenib hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin,

Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin oder Cyclophosphamid.

Paclitaxel/Carboplatin

Die Anwendung von Paclitaxel (225 mg/m2) und Carboplatin (AUC = 6) mit Sorafenib (≤ 400 mg2-mal täglich), gegeben mit einer 3-tägigen Sorafenib-Dosierungspause (2 Tage vor und am Tag der

Paclitaxel/Carboplatin-Anwendung), beeinflusste die Pharmakokinetik von Paclitaxel nicht in einemsignifikanten Ausmaß.

Die gleichzeitige Anwendung von Paclitaxel (225 mg/m2, einmal alle 3 Wochen) und Carboplatin(AUC = 6) mit Sorafenib (400 mg 2-mal täglich, ohne Sorafenib-Dosierungspause) ergab einen47 %-igen Anstieg der Sorafenib-Exposition, einen 29 %-igen Anstieg der Paclitaxel-Expositionsowie einen 50 %-igen Anstieg der 6-OH-Paclitaxel-Exposition. Die Pharmakokinetik von

Carboplatin wurde nicht beeinflusst.

Diese Daten weisen darauf hin, dass keine Dosisanpassungen notwendig werden, wenn Paclitaxel und

Carboplatin gleichzeitig mit Sorafenib mit einer 3-tägigen Sorafenib-Dosierungspause (2 Tage vor undam Tag der Paclitaxel/Carboplatin-Anwendung) angewendet werden. Die klinische Signifikanz der

Anstiege in der Sorafenib- und Paclitaxel-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Sorafenibohne Dosierungspause ist nicht bekannt.

Capecitabin

Die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin (750 - 1050 mg/m2 2-mal täglich, Tag 1 - 14 alle21 Tage) und Sorafenib (200 oder 400 mg 2-mal täglich, kontinuierliche, ununterbrochene

Anwendung) ergab keine signifikante Änderung der Sorafenib-Exposition, aber einen 15-50 %-igen

Anstieg der Capecitabin-Exposition und einen 0-52%-igen Anstieg der 5-FU-Exposition. Die klinische

Signifikanz dieser geringen bis mittleren Anstiege der Capecitabin- und 5-FU-Expositionen beigleichzeitiger Anwendung von Sorafenib ist nicht bekannt.

Doxorubicin/Irinotecan

Die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib ergab einen 21 %-igen Anstieg des AUC-Wertes von

Doxorubicin. Die Anwendung mit Irinotecan, dessen aktiver Metabolit SN-38 weiter über den

UGT1A1-Stoffwechselweg metabolisiert wird, führte zu einer Erhöhung der AUC-Werte um67 - 120 % bei SN-38 und 26 - 42 % bei Irinotecan. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nichtbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel (75 oder 100 mg/m2 1-mal alle 21 Tage angewendet) und

Sorafenib (200 mg 2-mal täglich oder 400 mg 2-mal täglich angewendet an den Tagen 2 bis 19 eines21-Tage-Zyklus mit einer 3-tägigen Dosierungspause rund um die Anwendung von Docetaxel) führtezu einem 36 - 80 %-igen Anstieg des AUC-Wertes von Docetaxel und einem 16 - 32 %-igen Anstiegdes Cmax-Wertes von Docetaxel. Vorsicht ist geboten, wenn Sorafenib gleichzeitig mit Docetaxelangewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Kombination mit anderen Wirkstoffen

Neomycin

Die gleichzeitige Anwendung von Neomycin, einem nicht-systemischen antimikrobiellen Wirkstoff,der zur Eradikation der gastrointestinalen Flora eingesetzt wird, beeinträchtigt den enterohepatischen

Kreislauf von Sorafenib (siehe Abschnitt 5.2, Metabolismus und Elimination), was zu einerverminderten Sorafenib-Exposition führt. Bei Probanden, die über 5 Tage mit Neomycin behandeltwurden, verminderte sich die durchschnittliche Exposition mit Sorafenib um 54 %. Die Effekteanderer Antibiotika wurden nicht untersucht, hängen aber voraussichtlich von ihrer Wirkung auf

Mikroorganismen mit Glukuronidase-Aktivität ab.

Über die Anwendung von Sorafenib bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität einschließlich Missbildungen gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). In Ratten konnte nachgewiesen werden, dass Sorafenib und seine Metaboliteplazentagängig sind und dass Sorafenib sich voraussichtlich schädlich auf den Fetus auswirkt.

Sorafenib darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, außer dies ist eindeutigerforderlich. In diesem Fall muss eine sorgfältige Abwägung des Nutzens für die Mutter und des

Risikos für den Fetus erfolgen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Tieren wurden

Sorafenib und/oder seine Metabolite in die Milch ausgeschieden. Da Sorafenib Wachstum und

Entwicklung von Säuglingen schädigen könnte (siehe Abschnitt 5.3), dürfen Frauen während der

Sorafenib-Behandlung nicht stillen.

Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien lassen weiter darauf schließen, dass Sorafenib diemännliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Sorafenib die

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Myokardinfarkt/myokardiale Ischämie,gastrointestinale Perforation, Arzneimittel-induzierte Hepatitis, Hämorrhagie und

Hypertonie/hypertensive Krise.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Müdigkeit, Alopezie, Infektion, Hand-Fuß-

Hautreaktion (entspricht dem palmar-plantaren Erythrodysästhesie-Syndrom in MedDRA) und

Nebenwirkungen, die in mehreren klinischen Studien oder durch Anwendung nach der

Markteinführung berichtet wurden, sind nach Systemorganklasse (in MedDRA) und Häufigkeit untenin Tabelle 1 aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Alle Nebenwirkungen, die bei Patienten in mehreren klinischen Studien oder durch

Anwendung nach der Markteinführung berichtet wurden

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntorganklasse

Infektionen Infektion Follikulitisundparasitäre

Erkrankungen

Erkrankunge Lymphopenie Leukopenien des Blutes Neutropenieund des Anämie

Lymphsys- Thrombozyto-tems penie

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntorganklasse

Erkrankun- Über- Angioödemgen des empfindlich-

Immun- keitsreaktio-systems nen (inkl.

Haut-reaktionenund Urtikaria)

Anaphylak-tische

Reaktion

Endokrine Hypothyreose Hyper-

Erkrankun- thyreosegen

Stoffwechsel- Appetitlosigkeit Hypokalzämie Dehydrierung Tumorlysesyndround Hypo- Hypokaliämie m

Ernährungs- phosphatämie Hyponatriämistörungen e

Psychia- Depressiontrische

Erkrankun-gen

Erkrankun- periphere reversible Enzephalopathie°gen des sensorische posteriore

Nerven- Neuropathie Leuko-systems Dysgeusie enzephalo-pathie*

Erkrankun- Tinnitusgen des Ohrsund des

Labyrinths

Herzer- Herz- QT-Verlän-krankungen insuffizienz* gerungmyokardiale

Ischämie und

Myokard-infarkt*

Gefäßer- Blutungen (inkl. Hitzegefühl hypertensive Aneurysmen undkrankungen Magen-Darm-*, Krise* Arteriendissek-

Atemwegs-* tionenund

Hirnblutungen*)

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntorganklasse

Erkrankungen Rhinorrhoe interstitielleder Dysphonie Lungen-

Atemwege, erkrankungs-des ähnliche

Brustraums Ereignisse*und (Pneumonitis,

Mediastinums Strahlen-

Pneumonitis,akute

Atemnotusw.)

Erkrankungen Durchfall Stomatitis Pankreatitisdes Übelkeit (inkl. Gastritis

Gastrointesti- Erbrechen Mundtrocken- Gastro-naltrakts Verstopfung heit und intestinale

Glossodynie) Perforationen

Dyspepsie *

Dysphagiegastroöso-phagealer

Reflux

Leber- und Bilirubin- Arzneimittel

Gallener- anstieg und induziertekrankungen Gelbsucht, Hepatitis*

Cholezystitis,

Cholangitis

Erkrankungen trockene Haut Kerato- Ekzem Recall-der Haut und Hautausschlag akanthom/ Erythema Strahlen-des Alopezie Plattenepithel- multiforme dermatitis

Unterhautzell- Hand-Fuß- karzinom der Stevens-gewebes Hautreaktion** Haut Johnson-

Erythem exfoliative Syndrom

Pruritus Dermatitis leukozyto-

Akne klastische

Hautab- Vaskulitisschuppung toxische

Hyperkeratose epidermale

Nekrolyse*

Skelettmus- Arthralgie Myalgie Rhabdo-kulatur-, Muskel- myolyse

Bindegewebs- spasmenund

Knochener-krankungen

Erkrankungen Nieren- Nephro-der Nieren versagen tischesund Harnwege Proteinurie Syndrom

Erkrankungen Erektile Gynäkomastieder Dysfunktion

Geschlechts-organe undder Brustdrüse

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntorganklasse

Allgemeine Fatigue Asthenie

Erkrankungen Schmerzen grippeartigeund (inkl. Erkrankung

Beschwerden Schmerzen im Schleimhaut-am Mund, im entzündung

Verabreich- Abdomen,ungsort Knochen-,

Tumor- und

Kopf-schmerzen)

Fieber

Unter- Gewichts- Vorüber- Vorüber-suchungen abnahme gehender gehendererhöhte Anstieg der Anstieg der

Amylase-Werte Transaminase alkalischenerhöhte Lipase- n Phosphatase

Werte im Blut

INR anormal

Prothrombin-spiegelanormal

* Die Nebenwirkungen können lebensbedrohlich sein oder einen tödlichen Ausgang haben. Solche

Ereignisse treten entweder gelegentlich oder seltener als gelegentlich auf.

** Hand-Fuß-Hautreaktion entspricht dem palmar-plantaren Erythrodysästhesie-Syndrom in

MedDRA.

° Fälle wurden nach Marktzulassung beobachtet.

Weitere Informationen zu ausgewählten Nebenwirkungen

In Firmen-gesponserten klinischen Studien wurde bei 1,9 % der Patienten, die mit Sorafenib behandeltwurden (N = 2276), Herzinsuffizienz als Nebenwirkung beobachtet. In der Studie 12213 (RCC)wurden mit Herzinsuffizienz übereinstimmende Nebenwirkungen bei 1,7 % von denen, die mit

Sorafenib behandelt wurden, und bei 0,7 %, die Placebo erhielten, berichtet. In der Studie 100554(HCC) wurden bei 0,99 % von denen, die mit Sorafenib behandelt wurden, und bei 1,1 %, die Placeboerhielten, diese Ereignisse berichtet.

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen

In klinischen Studien traten bestimmte unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Hand-Fuß-

Hautreaktion, Durchfall, Alopezie, Gewichtsabnahme, Hypertonie, Hypokalzämie und

Keratoakanthom/ Plattenepithelkarzinom der Haut bei Patienten mit differenziertem

Schilddrüsenkarzinom wesentlich häufiger auf als bei Patienten in den Studien zum Nierenzell- oder

Leberzellkarzinom.

Anormale Laborwerte bei Patienten mit HCC (Studie 3) und RCC (Studie 1)

Erhöhte Lipase- und Amylase-Werte wurden sehr häufig berichtet. Erhöhte Lipase-Werte CTCAE

Grad 3 oder 4 traten bei 11 % bzw. 9 % der Patienten in der Sorafenib-Gruppe in Studie 1 (RCC) bzw.

Studie 3 (HCC) verglichen mit 7 % bzw. 9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Erhöhte

Amylase-Werte CTCAE Grad 3 oder 4 wurden bei 1 % bzw. 2 % der Patienten in der Sorafenib-

Gruppe in Studie 1 bzw. Studie 3 verglichen mit 3 % der Patienten in jeder Placebo-Gruppe berichtet.

Eine klinisch manifeste Pankreatitis wurde bei 2 von 451 Sorafenib-behandelten Patienten (CTCAE

Grad 4) in Studie 1, bei 1 von 297 Sorafenib-behandelten Patienten (CTCAE Grad 2) in Studie 3 undbei 1 von 451 Patienten (CTCAE Grad 2) in der Placebo-Gruppe in Studie 1 berichtet.

Hypophosphatämie war ein sehr häufiger Laborbefund, der bei 45 % bzw. 35 % der Sorafenib-behandelten Patienten verglichen mit 12 % bzw. 11 % der Placebo-Patienten in Studie 1 bzw. Studie 3beobachtet wurde. Eine Hypophosphatämie CTCAE Grad 3 (1 - 2 mg/dl) trat in Studie 1 bei 13 % der

Sorafenib-behandelten Patienten und 3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe und in Studie 3 bei11 % der Sorafenib-behandelten Patienten und 2 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Fälle von

Hypophosphatämie CTCAE Grad 4 (< 1 mg/dl) wurden in Studie 1 weder bei Sorafenib- noch bei

Placebo-Patienten und in Studie 3 in einem Fall in der Placebo-Gruppe berichtet. Die Ätiologie dermit Sorafenib assoziierten Hypophosphatämie ist nicht bekannt.

CTCAE Grad 3 oder 4 Laborwertanomalien, die in ≥ 5 % der Sorafenib-behandelten Patientenauftraten, schlossen Lymphopenie und Neutropenie ein.

Hypokalzämie wurde bei 12 % bzw. 26,5 % der Sorafenib-behandelten Patienten berichtet im

Vergleich zu 7,5 % bzw. 14,8 % der Placebo-Patienten in Studie 1 bzw. Studie 3. Die meisten Fällevon Hypokalzämie waren schwach ausgeprägt (CTCAE Grad 1 und 2). Eine Hypokalzämie nach

CTCAE Grad 3 (6,0 - 7,0 mg/dL) trat in den Studien 1 und 3 jeweils bei 1,1 % bzw. 1,8 % der

Sorafenib-behandelten Patienten und bei 0,2 % bzw. 1,1 % der Patienten in der Placebogruppe auf,und eine Hypokalzämie nach CTCAE Grad 4 (< 6,0 mg/dL) trat jeweils bei 1,1 % bzw. 0,4 % der

Sorafenib-behandelten Patienten und bei 0,5 % bzw. 0 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Die

Ätiologie der mit Sorafenib in Zusammenhang stehenden Hypokalzämie ist nicht bekannt.

In den Studien 1 und 3 wurden bei 5,4 % bzw. 9,5 % der Sorafenib-behandelten Patienten verminderte

Kaliumspiegel beobachtet, verglichen mit 0,7 % bzw. 5,9 % der Placebo-Patienten. Die meisten Fälleeiner Hypokaliämie waren schwach ausgeprägt (CTCAE Grad 1). In diesen Studien trat eine

Hypokaliämie nach CTCAE Grad 3 bei 1,1 % bzw. 0,4 % der Sorafenib-behandelten Patienten und0,2 % bzw. 0,7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Es gab keine Berichte einer Hypokaliämienach CTCAE Grad 4.

Anormale Laborwerte bei Patienten mit DTC (Studie 5)

Hypokalzämie wurde bei 35,7 % der Sorafenib-behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu11,0 % der Placebo-Patienten. Die meisten Fälle von Hypokalzämie waren schwach ausgeprägt. Eine

Hypokalzämie nach CTCAE Grad 3 trat bei 6,8 % der Sorafenib-behandelten Patienten und bei 1,9 %der Patienten in der Placebogruppe auf, und eine Hypokalzämie nach CTCAE Grad 4 trat bei 3,4 %der Sorafenib-behandelten Patienten und bei 1,0 % der Patienten in der Placebogruppe auf.

Andere in der Studie 5 beobachtete klinisch relevante anomale Laborwerte sind in Tabelle 2aufgeführt.

Tabelle 2: Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Laborwerten, die bei Patientenmit DTC in der Doppelblindphase (Studie 5) berichtet wurden

Labor-Parameter Sorafenib n = 207 Placebo n = 209(in % der untersuchten Alle Alle

Grad 3* Grad 4* Grad 3* Grad 4*

Proben) Grade* Grade*

Anämie 30,9 0,5 0 23,4 0,5 0

Thrombozytopenie 18,4 0 0 9,6 0 0

Neutropenie 19,8 0,5 0,5 12 0 0

Lymphopenie 42 9,7 0,5 25,8 5,3 0

Hypokaliämie 17,9 1,9 0 2,4 0 0

Hypophosphatämie** 19,3 12,6 0 2,4 1,4 0

Bilirubin erhöht 8,7 0 0 4,8 0 0

ALT erhöht 58,9 3,4 1,0 24,4 0 0

AST erhöht 53,6 1,0 1,0 14,8 0 0

Untersuchungen

Amylase erhöht 12,6 2,4 1,4 6,2 0 1,0

Lipase erhöht 11,1 2,4 0 2,9 0,5 0

* Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (CTCAE), Version 3.0

** Die Ätiologie der mit Sorafenib assoziierten Hypophosphatämie ist nicht bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Gegenmaßnahme für eine Überdosierung von Sorafenib. Die höchste

Sorafenib-Dosis, die klinisch untersucht wurde, ist 800 mg 2-mal täglich. Die unerwünschten

Ereignisse, die bei dieser Dosierung beobachtet wurden, waren hauptsächlich Durchfall unddermatologische Ereignisse. Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte die Sorafenib-

Behandlung unterbrochen und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden, soweit notwendig.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX02

Sorafenib ist ein Multi-Kinase-Inhibitor, der in vitro und in vivo sowohl anti-proliferative als auchanti-angiogene Eigenschaften zeigte.

Sorafenib ist ein Multi-Kinase-Inhibitor, der in vitro die Proliferation von Tumorzellen vermindert. Inathymischen Mäusen hemmt Sorafenib das Tumorwachstum eines breiten Spektrums von humanen

Tumor-Xenotransplantaten, begleitet von einer Reduktion der Tumor-Angiogenese. Sorafenib hemmtdie Aktivität von vorhandenen Targets in der Tumorzelle (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT und

FLT-3) und in der Tumor-Gefäßversorgung (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-β).

RAF-Kinasen sind Serin/Threonin-Kinasen, während c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 und

PDGFR-β Rezeptor-Tyrosin-Kinasen sind.

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib wurde bei Patienten mit Leberzellkarzinom(HCC), bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) und bei Patienten mitdifferenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) untersucht.

Leberzellkarzinom

Studie 3 (Studie 100554) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde,placebokontrollierte Phase-III-Studie bei 602 Patienten mit Leberzellkarzinom. Demographische

Daten und Baseline-Charakteristika der Erkrankung waren in der Sorafenib- und der Placebo-Gruppevergleichbar hinsichtlich ECOG-Status (Status 0: 54 % vs. 54 %; Status 1: 38 % vs. 39 %;

Status 2: 8 % vs. 7 %), TNM-Stadium (Stadium I: < 1 % vs. < 1 %; Stadium II: 10.4 % vs. 8.3 %;

Stadium III: 37.8 % vs. 43.6 %; Stadium IV: 50.8 % vs. 46.9 %) und BCLC-Stadium(Stadium B: 18.1 % vs. 16.8 %; Stadium C: 81.6 % vs. 83.2 %; Stadium D: < 1 % vs. 0 %).

Die Studie wurde beendet, nachdem eine geplante Interimsanalyse zum Gesamt-Überleben die zuvorfestgelegte Grenze zum Nachweis der Wirksamkeit überschritten hatte. Diese Analyse zeigte einestatistisch signifikante Überlegenheit für Sorafenib gegenüber Placebo für das Gesamt-Überleben(HR = 0,69; p = 0.00058, siehe Tabelle 3).

Es liegen nur eingeschränkte Daten zu Patienten mit Child-Pugh-B-Leberfunktionsstörung aus dieser

Studie vor, und nur ein Patient mit Child-Pugh C war eingeschlossen.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 3 (Studie 100554) beim Leberzellkarzinom

Wirksamkeits- Sorafenib Placebo HR

P-Wertparameter (N = 299) (N = 303) (95 % KI)

Gesamt-Überleben46,3 34,4 0,00058* 0,69(OS) [median, Wochen(40,9; 57,9) (29,4; 39,4) (0,55; 0,87)(95 % KI)]

Zeit bis zur Tumor-progression (TTP) 24,0 12,3 0,580,000007[median, Wochen (18,0; 30,0) (11,7; 17,1) (0,45; 0,74)(95 % KI)]**

KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio (Sorafenib gegenüber Placebo)

*Statistisch signifikant, da der p-Wert unter dem zuvor festgelegten O’Brien Fleming Grenzwert fürdie Beendigung der Wirksamkeitsprüfung von 0,0077 lag

**unabhängige radiologische Beurteilung

Eine zweite internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-

III-Studie (Studie 4, 11849) untersuchte den klinischen Nutzen von Sorafenib bei 226 Patienten mitfortgeschrittenem Leberzellkarzinom. Diese Studie, die in China, Korea und Taiwan durchgeführtwurde, bestätigte die Ergebnisse aus Studie 3 hinsichtlich des positiven Nutzen-Risiko-Profils von

Sorafenib (HR (OS) = 0,68; p = 0,01414).

In den zuvor festgelegten Stratifizierungsfaktoren (ECOG-Status, mit oder ohne makroskopischevaskuläre Invasion und/oder extrahepatischer Tumorausbreitung) der beiden Studien 3 und 4 war die

HR für Sorafenib durchweg günstiger als für Placebo. Exploratorische Subgruppenanalysen deutetendarauf hin, dass Patienten mit Fernmetastasen bei Behandlungsbeginn einen weniger ausgeprägten

Behandlungseffekt erzielen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib bei der Behandlung des fortgeschrittenen

Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in zwei klinischen Studien untersucht:

Studie 1 (Studie 11213) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Phase-III-Studie bei 903 Patienten. Eingeschlossen wurden nur Patienten mit einem Klarzell-

Nierenkarzinom und niedrigem bzw. mittlerem Risiko nach MSKCC (Memorial Sloan Kettering

Cancer Center). Die primären Endpunkte waren das Gesamt-Überleben und das progressionsfreie

Überleben (PFS).

Etwa die Hälfte der Patienten wies einen ECOG-Performance-Status von 0 auf, und die Hälfte der

Patienten war in der MSKCC-Prognose-Kategorie 'niedriges Risiko'.

PFS wurde durch eine verblindete, unabhängige radiologische Beurteilung unter Verwendung der

RECIST-Kriterien ausgewertet. Die PFS-Analyse wurde bei Vorliegen von 342 Ereignissen bei769 Patienten durchgeführt. Das mediane PFS war 167 Tage für Patienten, die randomisiert Sorafeniberhielten, verglichen mit 84 Tagen für Placebo-Patienten (HR = 0,44;95 % Konfidenzintervall: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Alter, MSKCC-Prognose-Kategorie, ECOG-

Performance-Status und vorherige Therapie beeinflussten das Ausmaß des Behandlungserfolgs nicht.

Eine Interimsanalyse (zweite Interimsanalyse) zum Gesamt-Überleben wurde bei Vorliegen von367 Todesfällen bei 903 Patienten durchgeführt. Der nominale Alpha-Wert dieser Analyse betrug0,0094. Das mediane Überleben war 19,3 Monate für Patienten, die randomisiert Sorafenib erhielten,verglichen mit 15,9 Monaten für Placebo-Patienten (HR = 0,77; 95 % Konfidenzintervall: 0,63 - 0,95;p = 0,015). Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren etwa 200 Patienten aus der Placebo-Gruppe zu

Sorafenib übergewechselt.

Studie 2 war eine Phase-II-Studie (so genanntes 'Discontinuation' Design) bei Patienten mitmetastasierten bösartigen Tumoren, einschließlich Nierenzellkarzinom. Patienten mit einer stabilen

Erkrankung unter Sorafenib-Therapie wurden entweder zu Placebo randomisiert oder setzten die

Sorafenib-Therapie fort. Das progressionsfreie Überleben der Patienten mit Nierenzellkarzinom warsignifikant länger in der Sorafenib-Gruppe (163 Tage) als in der Placebo-Gruppe (41 Tage)(p = 0,0001, HR = 0,29).

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Studie 5 (Studie 14295) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde,placebokontrollierte Phase-III-Studie bei 417 Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem DTC, welches gegenüber radioaktivem Jod refraktär ist. Der primäre Endpunkt der

Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), welches durch eine verblindete, unabhängigeradiologische Beurteilung unter Verwendung der RECIST-Kriterien ausgewertet wurde. Sekundäre

Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (OS), Tumoransprechrate und Dauer des Ansprechens. Nacheiner Progression durften die Patienten Sorafenib unverblindet erhalten.

Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, wenn es bei ihnen innerhalb von 14 Monaten vor

Aufnahme in die Studie zu einer Progression kam und sie ein DTC hatten, welches gegenüberradioaktivem Jod (RAI) refraktär war. Ein gegenüber RAI refraktäres DTC wurde definiert als Läsionohne Jodaufnahme auf einem RAI-Scan, die Verabreichung von insgesamt ≥ 22,2 GBq RAI oder das

Auftreten einer Progression nach einer RAI-Behandlung innerhalb von 16 Monaten vor Aufnahme indie Studie oder nach zwei RAI-Behandlungen innerhalb eines Zeitraums von 16 Monaten.

Demographie und Patienten-Charakteristika bei Behandlungsbeginn waren bei beiden

Behandlungsgruppen ausgeglichen. Metastasen lagen bei 86 % der Patienten in den Lungen, bei 51 %in den Lymphknoten und bei 27 % in den Knochen vor. Die median verabreichte Gesamtaktivität vonradioaktivem Jod vor der Aufnahme in die Studie lag bei etwa 14,8 GBq. Die Mehrheit der Patientenhatte ein papilläres Karzinom (56,8 %), gefolgt von follikulärem (25,4 %) und schlechtdifferenziertem Karzinom (9,6 %).

Die mediane PFS-Zeit betrug 10,8 Monate in der Sorafenib-Gruppe, im Vergleich zu 5,8 Monaten inder Placebo-Gruppe (HR = 0,587; 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,454; 0,758; einseitiger p < 0,0001).

Die Wirkung von Sorafenib auf das PFS war gleichbleibend, unabhängig von geografischer Region,

Alter über oder unter 60 Jahren, Geschlecht, histologischem Subtyp und Anwesenheit oder

Abwesenheit von Knochenmetastasen.

In einer Gesamtüberlebensanalyse, die 9 Monate nach dem Stichtag der Datenerfassung für die finale

PFS-Analyse durchgeführt wurde, gab es beim Gesamtüberleben keinen statistisch signifikanten

Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (HR 0,884; 95 % KI: 0,633; 1,236, einseitiger p-Wertvon 0,236). Das mediane OS wurde im Sorafenib-Arm nicht erreicht und lag im Placebo-Arm bei36,5 Monaten. 157 Patienten (75 %), die randomisiert der Placebo-Gruppe und 61 Patienten (30 %),die randomisiert der Sorafenib-Gruppe zugeteilt worden waren, erhielten unverblindet Sorafenib.

Die mediane Therapiedauer in der Doppelblindphase betrug 46 Wochen (Bereich 0,3-135) bei

Patienten, die Sorafenib erhielten, und 28 Wochen (Bereich 1,7-132) bei Patienten, die Placeboerhielten.

Ein vollständiges Ansprechen (CR) nach RECIST wurde nicht beobachtet. Die Gesamtansprechrate(CR + teilweises Ansprechen (PR)) je unabhängiger radiologischer Untersuchung war in der

Sorafenib-Gruppe (24 Patienten, 12,2 %) höher als in der Placebo-Gruppe (1 Patient, 0,5 %),einseitiger p <0,0001. Die mediane Ansprechdauer betrug 309 Tage (95 % KI: 226, 505 Tage) bei mit

Sorafenib behandelten Patienten, bei denen es zu einem PR kam.

Eine post-hoc-Subgruppenanalyse basierend auf der maximalen Tumorgröße zeigte einen

Behandlungseffekt für das PFS bei Patienten mit einer maximalen Tumorgröße von 1,5 cm odergrößer (HR 0,54 (95 % KI: 0,41-0,71)) zugunsten von Sorafenib gegenüber Placebo, während einnumerisch geringerer Effekt für Patienten mit einer maximalen Tumorgröße von weniger als 1,5 cm(HR 0,87 (95 % KI: 0,40-1,89)) berichtet wurde.

Eine post-hoc-Subgruppenanalyse basierend auf den Symptomen eines Schilddrüsenkarzinoms bei

Behandlungsbeginn zeigte einen Behandlungseffekt für das PFS zugunsten von Sorafenib gegenüber

Placebo sowohl für symptomatische als auch asymptomatische Patienten. Die HR für das PFS war0,39 (95 % KI: 0,21-0,72) bei Patienten mit Symptomen zu Behandlungsbeginn und 0,60 (95 % KI:

0,45-0,81) bei Patienten ohne Symptome zu Behandlungsbeginn.

QT-Intervall-Verlängerung

In einer klinischen Pharmakologie-Studie wurden QT/QTc-Messungen bei 31 Patienten vor

Behandlungsbeginn und nach der Behandlung durchgeführt. Nach einem 28-tägigen

Behandlungszyklus, zum Zeitpunkt der maximalen Konzentration von Sorafenib, war im Vergleichzum Zeitpunkt vor der Behandlung mit dem Placebo der QTcB-Wert um 4 ± 19 ms und der QTcF-

Wert um 9 ± 18 ms verlängert. Kein Patient wies einen QTcB- oder QTcF-Wert > 500 ms während der

EKG-Kontrolle nach Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.4).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen, bei Nieren- und Nierenbeckenkarzinomen(ausgenommen Nephroblastome, Nephroblastomatosen, Klarzellsarkome, mesoblastische Nephrome,renal medulläre Karzinome und rhabdoide Tumoren der Niere) sowie bei Leber- und intrahepatischen

Gallengangskarzinomen (ausgenommen Hepatoblastome) und differenzierten

Schilddrüsenkarzinomen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 zu Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Nach Gabe von Sorafenib-Tabletten beträgt die mittlere relative Bioverfügbarkeit 38 - 49 % im

Vergleich zu einer oralen Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Nach oraler Gabewerden die maximalen Plasmakonzentrationen von Sorafenib nach etwa 3 Stunden erreicht. Bei Gabezusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringert sich die Absorption von Sorafenib um 30 %gegenüber der Einnahme im nüchternen Zustand.

Die Durchschnittswerte für Cmax und AUC stiegen weniger als proportional an bei Dosierungen, dieüber 400 mg 2-mal täglich hinausgingen. Die in-vitro-Bindungsrate von Sorafenib an humane

Plasmaproteine beträgt 99,5 %.

Eine Mehrfachdosierung von Sorafenib über 7 Tage führte zu einer 2,5- bis 7-fachen Akkumulationim Vergleich zur Gabe einer Einzeldosis. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Sorafenib werdeninnerhalb von 7 Tagen erreicht, mit einem 'peak to trough'-Verhältnis der durchschnittlichen

Konzentrationen von weniger als 2.

Die Steady-State-Konzentrationen von Sorafenib nach Dosierungen von 400 mg zweimal täglichwurden bei Patienten mit DTC, RCC und HCC untersucht. Die höchste mittlere Konzentration wurdebei Patienten mit DTC beobachtet (ungefähr doppelt so hoch wie bei Patienten mit RCC und HCC),wobei die Variabilität bei allen Tumorarten hoch war. Der Grund für den Konzentrationsanstieg bei

Patienten mit DTC ist nicht bekannt.

Die Eliminationshalbwertszeit für Sorafenib liegt bei etwa 25 - 48 Stunden. Sorafenib wird primär inder Leber metabolisiert, und zwar sowohl durch oxidativen Abbau über CYP3A4 wie auch durch

UGT1A9-vermittelte Glukuronidierung. Sorafenib-Konjugate können im Gastrointestinaltrakt durchbakterielle Glukuronidase-Aktivität gespalten werden, was die Reabsorption des unkonjugierten

Wirkstoffs ermöglicht. Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Neomycin diesen

Prozess stört und die mittlere Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54 % vermindert.

Im Steady State sind etwa 70 - 85 % der im Plasma zirkulierenden Sorafenib-Analyte unverändertes

Sorafenib. Acht Sorafenib-Metabolite sind identifiziert worden, davon konnten fünf im Plasmanachgewiesen werden. Der Hauptmetabolit von Sorafenib im Plasma, das Pyridin-N-oxid, zeigtin vitro eine mit Sorafenib vergleichbare Aktivität. Dieser Metabolit entspricht etwa 9 - 16 % derzirkulierenden Analyte im Steady State.

Nach oraler Gabe einer Lösung mit 100 mg Sorafenib konnten 96 % der Dosis innerhalb von 14 Tagenwieder gefunden werden, 77 % der Dosis wurden in den Fäzes und 19 % der Dosis als glukuronidierte

Metabolite im Urin ausgeschieden. Unverändertes Sorafenib, entsprechend 51 % der Dosis, wurde inden Fäzes, nicht aber im Urin, wieder gefunden, was darauf hinweist, dass die biliäre Ausscheidungdes unveränderten Wirkstoffs zur Elimination von Sorafenib beitragen kann.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Analysen der demographischen Daten deuten darauf hin, dass zwischen der Pharmakokinetik und dem

Alter (bis 65 Jahre), Geschlecht oder Körpergewicht der Patienten keine Beziehung besteht.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Sorafenib bei Kindern und

Jugendlichen durchgeführt.

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von kaukasischen undasiatischen Patienten.

In vier klinischen Phase-I-Studien war die Sorafenib-Exposition im Steady State ähnlich bei Patientenmit einer leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörung verglichen mit der Exposition bei Patientenmit normaler Nierenfunktion. In einer klinischen Pharmakologie-Studie (Einmalgabe von 400 mg

Sorafenib) wurde kein Zusammenhang zwischen der Sorafenib-Exposition und der Nierenfunktion bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten, mäßigen oder schweren

Nierenfunktionsstörung beobachtet. Für Dialysepatienten sind keine Daten verfügbar.

Bei Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC) mit Child-Pugh A oder B (leichter bis mäßiger)

Leberfunktionsstörung sind die Expositionswerte vergleichbar und innerhalb der beobachteten

Spannweite von Patienten ohne Leberfunktionsstörung. Die Pharmakokinetik (PK) von Sorafenib bei

Patienten ohne HCC mit Child-Pugh A und B war vergleichbar zur PK bei gesunden Freiwilligen. Für

Patienten mit Child-Pugh C (schwerer) Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Sorafenib wirdhauptsächlich über die Leber metabolisiert, die Exposition könnte daher in dieser Patientenpopulationerhöht sein.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Sorafenib wurde an Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchenbeurteilt.

Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe zeigten Veränderungen (Degenerations- und

Regenerationserscheinungen) in verschiedenen Organen bei Expositionen unterhalb der erwartetenklinischen Exposition (basierend auf AUC-Vergleichen).

Nach wiederholter Gabe an junge Hunde in der Wachstumsphase wurden Effekte an Knochen und

Zähnen bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition beobachtet. Die Veränderungenbestanden aus einer unregelmäßigen Verdickung der femoralen Wachstumsfuge, einer Verminderungder Knochenmarkszellen in der Umgebung der veränderten femoralen Wachstumsfuge und

Veränderungen der Dentinzusammensetzung. Gleichartige Effekte wurden bei adulten Hunden nichthervorgerufen.

Das Standardprogramm an Genotoxizitätsstudien wurde durchgeführt; positive Ergebnisse wurden ineinem in-vitro-Säugetierzellen-Testsystem (Chinese Hamster Ovaries) zur Klastogenität erhalten, wobei metabolischer Aktivierung ein Anstieg an strukturellen Chromosomenaberrationen beobachtetwurde. Sorafenib erwies sich nicht als genotoxisch im Ames-Test oder in einem in-vivo-Testsystem(Mouse Micronucleus Assay). Ein Zwischenprodukt der Sorafenib-Synthese, das auch im endgültigen

Wirkstoff vorhanden ist (< 0,15 %), ergab einen positiven Befund in einem in vitro bakteriellen

Mutagenitätstest (Ames-Test). Die in den Genotoxizitätsstudien geprüfte Sorafenib-Charge enthielt0,34 % PAPE.

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen gab es Fälle von Kolonadenokarzinomen in

Verbindung mit schwerer Hyperplasie und Entzündung, und in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudiean Ratten gab es Fälle von Pankreasinselzelladenomen. Die in beiden Karzinogenitätsstudien erzieltensystemischen Expositionen lagen unter den klinischen Expositionen beim Menschen bei Einnahme derempfohlenen Dosis. Es wurden nur wenige Fälle beobachtet und die klinische Relevanz dieser

Befunde ist unbekannt.

Es wurden keine spezifischen Tierstudien mit Sorafenib durchgeführt, um den Einfluss auf die

Fertilität zu untersuchen. Eine unerwünschte Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität kanndennoch erwartet werden, da Tierstudien bei wiederholter Gabe Veränderungen der männlichen undweiblichen Geschlechtsorgane bei Expositionen unterhalb der erwarteten klinischen Exposition(basierend auf dem AUC-Wert) zeigen. Typische Veränderungen bei Ratten waren Zeichen der

Degeneration und Retardierung der Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenbläschen. Weibliche

Ratten zeigten eine zentrale Nekrose der Gelbkörper (Corpus luteum) und eine Hemmung der

Follikelentwicklung in den Ovarien. Hunde wiesen eine tubuläre Degeneration in den Hoden sowie

Oligospermie auf.

Sorafenib erwies sich bei Gabe an Ratten und Kaninchen bei Expositionen unterhalb der klinischen

Exposition als embryotoxisch und teratogen. Beobachtete Effekte schlossen Gewichtsabnahmen bei

Mutter und Fetus, eine erhöhte Anzahl von Resorptionen des Fetus sowie eine Zunahme von äußerenund viszeralen Missbildungen ein.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Sorafenib (als Tosilat) das

Potenzial hat, in der Umwelt persistent, bioakkumulierend und toxisch zu sein. Informationen zur

Beurteilung der Risiken für die Umwelt sind im EPAR dieses Arzneimittels zu finden (siehe

Abschnitt 6.6).

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Macrogol (3350)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

112 Filmtabletten (4 x 28) in Packungen mit transparenten (PP/Aluminium) Blisterpackungen.

Dieses Arzneimittel kann ein potenzielles Risiko für die Umwelt darstellen. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/06/342/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Juli 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. Juni 2011

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.