NESPO 10mcg 25mcg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Nespo 10 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Jede Fertigspritze enthält 10 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ml).

Darbepoetin alfa wird gentechnologisch mit Hilfe von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-

K1) hergestellt.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektionszubereitung) in einer Fertigspritze.

Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz bei erwachsenenund pädiatrischen Patienten.

Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Tumorpatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten.

Die Behandlung mit Nespo sollte von Ärzten eingeleitet werden, die mit den oben genannten

Indikationen Erfahrung haben.

Nespo ist gebrauchsfertig in einer Fertigspritze erhältlich. Hinweise für die Anwendung, Handhabungund Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mitchronischer Niereninsuffizienz

Anämiesymptome und Folgeerscheinungen können mit Alter, Geschlecht und der gesamten

Krankheitsbelastung variieren. Daher ist es notwendig, dass der Arzt die individuelle klinische

Behandlung und das Krankheitsbild berücksichtigt. Nespo sollte entweder subkutan oder intravenösangewendet werden, um den Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Diesubkutane Anwendung ist bei Patienten, die keine Hämodialyse erhalten, zur Vermeidung der

Punktion peripherer Venen vorzuziehen.

Durch intraindividuelle Variabilität können gelegentlich individuelle Hämoglobinwerte eines Patientenober- oder unterhalb des gewünschten Hämoglobinwertes beobachtet werden. Auf

Hämoglobinwertschwankungen sollte über Dosierungsanpassungen reagiert werden, wobei der

Bereich des Zielhämoglobinwertes von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) beachtet werdensollte. Ein anhaltender Hämoglobinwert über 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden. Einegeeignete Dosisanpassung für den Fall, dass Hämoglobinwerte über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtetwerden, wird weiter unten beschrieben. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl(1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen ist zu vermeiden. Bei Auftreten eines solchen Anstiegs sindgeeignete Dosisanpassungen - wie unten beschrieben - vorzunehmen.

Die Behandlung mit Nespo besteht aus zwei Phasen, der Korrekturphase und der Erhaltungsphase. Die

Anleitung erfolgt im Folgenden separat für erwachsene und pädiatrische Patienten. Die Behandlungvon pädiatrischen Patienten, die jünger als 1 Jahr sind, wurde nicht untersucht.

Erwachsene Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Korrekturphase

Die Anfangsdosis liegt bei subkutaner oder intravenöser Anwendung bei 0,45 µg/kg Körpergewichtals einzelne Injektion einmal pro Woche. Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten kann Nespo subkutanauch in einer Dosis von 0,75 µg/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal alle 2 Wochengegeben werden. Steigt der Hämoglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl[0,6 mmol/l] innerhalb von vier Wochen), ist die Dosis um ca. 25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der

Dosis darf nicht mehr als einmal in 4 Wochen vorgenommen werden.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosisje nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl(7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der

Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um circa 25% gesenkt werden. Wenn nach einer

Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie solange auszusetzen, bis der

Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, dieca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Der Hämoglobinwert ist jede Woche oder alle zwei Wochen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danachkann der Hämoglobinwert in größeren Zeitintervallen bestimmt werden.

Erhaltungsphase

In der Erhaltungsphase kann Nespo einmal pro Woche oder einmal alle 2 Wochen angewendetwerden. Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen Dosierung auf eine Nespo-Dosierung alle zwei

Wochen umgestellt werden, sollten zu Beginn eine Dosis erhalten, welche der doppelten Dosis derbisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht. Wenn die angestrebte Hämoglobinkonzentrationmit der Anwendung alle 2 Wochen erreicht worden ist, kann Nespo bei nicht-dialysepflichtigen

Patienten subkutan auch einmal monatlich angewendet werden. Die Dosis sollte hierbei der doppelten

Dosis der zweiwöchentlichen Anwendung entsprechen.

Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Hämoglobinwert aufrechterhaltenwird.

Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wirdeine Anpassung der Dosis um ca. 25% empfohlen.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosisje nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl(7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der

Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um circa 25% gesenkt werden. Wenn nach einer

Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie solange auszusetzen, bis der

Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, dieca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene

Dosis von Nespo angewandt wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren.

Nach jeder Dosis- oder Behandlungsplananpassung ist der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. allezwei Wochen zu bestimmen. Änderungen der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der

Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.

Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin dieselbe Dosis wie bisher verwendet werdenund der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen kontrolliert werden, so dassentsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführtwerden können.

Klinische Studien haben gezeigt, dass erwachsene Patienten, die r-HuEPO ein-, zwei- oder dreimalpro Woche erhalten, auf eine wöchentliche oder zweiwöchentliche Nespo-Anwendung umgestelltwerden können. Die wöchentliche Anfangsdosis von Nespo (µg/Woche) kann bestimmt werden durch

Division der wöchentlichen Gesamtdosis von r-HuEPO (I.E./Woche) durch 200. Diezweiwöchentliche Anfangsdosis von Nespo (µg/2 Wochen) kann berechnet werden, indem man diekumulative Gesamtdosis von r-HuEPO, die über zwei Wochen angewendet wurde, durch 200 dividiert.

Wegen individueller Schwankungsmöglichkeiten muss die Einstellung der optimalen therapeutischen

Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird von r-HuEPO auf Nespo umgestellt, sollte diegleiche Applikationsart gewählt werden und der Hämoglobinwert wöchentlich oder alle zwei Wochenkontrolliert werden.

Pädiatrische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Korrekturphase

Bei pädiatrischen Patienten ≥ 11 Jahre beträgt die Anfangsdosis bei subkutaner oder intravenöser

Anwendung 0,45 µg/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal pro Woche. Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten kann Nespo subkutan auch in einer Dosis von 0,75 µg/kg Körpergewichtals einzelne Injektion einmal alle 2 Wochen gegeben werden. Steigt der Hämoglobinwert daraufhinnur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier Wochen), ist die Dosis um ca.25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht mehr als einmal in 4 Wochen vorgenommenwerden.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosisje nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl(7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der

Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um circa 25% gesenkt werden. Wenn nach einer

Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie solange auszusetzen, bis der

Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, dieca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Der Hämoglobinwert ist jede Woche oder alle zwei Wochen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danachkann der Hämoglobinwert in größeren Zeitintervallen bestimmt werden.

Eine Anleitung bezüglich der Hämoglobinkorrektur für pädiatrische Patienten im Alter von 1 - 10

Jahren ist nicht verfügbar.

Erhaltungsphase

Bei pädiatrischen Patienten ≥ 11 Jahre kann Nespo in der Erhaltungsphase einmal pro Woche odereinmal alle 2 Wochen angewendet werden. Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen Dosierungauf eine Nespo-Dosierung alle zwei Wochen umgestellt werden, sollten zu Beginn eine Dosis erhalten,welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht. Wenn dieangestrebte Hämoglobinkonzentration mit der Anwendung alle 2 Wochen erreicht worden ist, kann

Nespo bei nicht-dialysepflichtigen Patienten subkutan auch einmal monatlich angewendet werden. Die

Dosis sollte hierbei der doppelten Dosis der zweiwöchentlichen Anwendung entsprechen.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1-18 Jahren haben klinische Daten gezeigt, dass pädiatrische

Patienten, die r-HuEPO zwei- oder dreimal pro Woche erhalten, auf eine wöchentliche Nespo-

Anwendung und solche, die r-HuEPO einmal pro Woche erhalten, auf eine zweiwöchentliche Nespo-

Anwendung umgestellt werden können. Die wöchentliche oder zweiwöchentliche Anfangsdosis von

Nespo (µg/Woche) bei pädiatrischen Patienten kann durch Division der wöchentlichen Gesamtdosisvon r-HuEPO (I.E./Woche) durch 240 bestimmt werden. Wegen individueller

Schwankungsmöglichkeiten muss die Einstellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem

Patienten individuell erfolgen. Wird von r-HuEPO auf Nespo umgestellt, sollte der Hämoglobinwertwöchentlich oder alle zwei Wochen kontrolliert und die gleiche Applikationsart gewählt werden.

Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Hämoglobinwert aufrechterhaltenwird.

Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wirdeine Anpassung der Dosis um ca. 25% empfohlen.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosisje nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl(7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der

Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um circa 25% gesenkt werden. Wenn nach einer

Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie solange auszusetzen, bis der

Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, dieca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene

Dosis von Nespo angewandt wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren.

Nach jeder Dosis- oder Behandlungsplananpassung ist der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. allezwei Wochen zu bestimmen. Änderungen der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der

Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.

Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin dieselbe Dosis wie bisher verwendet werdenund der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen kontrolliert werden, so dassentsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführtwerden können.

Behandlung der symptomatischen, chemotherapieinduzierten Anämie bei Tumorpatienten

Nespo sollte bei Patienten mit Anämie (z.B. Hämoglobinkonzentration ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l))subkutan angewendet werden, um den Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen.

Anämiesymptome und Folgeerscheinungen können mit Alter, Geschlecht und der gesamten

Krankheitsbelastung variieren. Daher ist es notwendig, dass der Arzt die individuelle klinische

Behandlung und das Krankheitsbild berücksichtigt.

Durch intraindividuelle Variabilität können gelegentlich individuelle Hämoglobinwerte eines Patientenober- oder unterhalb des gewünschten Hämoglobinwertes beobachtet werden. Auf

Hämoglobinwertschwankungen sollte über Dosierungsanpassungen reagiert werden, wobei der

Bereich des Zielhämoglobinwertes von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) beachtet werdensollte. Ein anhaltender Hämoglobinwert über 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden. Einegeeignete Dosisanpassung für den Fall, dass Hämoglobinwerte über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtetwerden, wird weiter unten beschrieben.

Die empfohlene Anfangsdosis ist 500 µg (6,75 µg/kg Körpergewicht), bei Anwendung einmal alle 3

Wochen. Alternativ kann eine wöchentliche Dosierung von 2,25 µg/kg Körpergewicht angewendetwerden.

Sofern der Patient nach 9 Wochen ein nur unzureichendes klinisches Ansprechen zeigt (Fatigue,

Hämoglobinanstieg), ist eine weitere Therapie möglicherweise nicht wirksam.

Die Behandlung mit Nespo sollte ungefähr 4 Wochen nach Beendigung der Chemotherapie abgesetztwerden.

Wenn das therapeutische Ziel für den einzelnen Patienten erreicht wurde, muss eine Dosisreduktionum 25-50% erfolgen, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis von Nespo angewandtwird, um den Hämoglobinwert in einem Bereich zu halten, in dem die Symptome der Anämie adäquatkontrolliert werden. Eine angemessene Dosistitration zwischen 500 µg, 300 µg und 150 µg sollte in

Betracht gezogen werden.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l)übersteigt; es sollte eine Dosisreduktion um ca. 25-50% erfolgen. Die Behandlung mit Nespo mussvorübergehend ausgesetzt werden, falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l) übersteigt. Nachdemder Hämoglobinwert auf unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) oder niedriger abgesunken ist, sollte die

Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unterhalb der zuvor angewendeten Dosis liegt, wiederaufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion um 25-50% ist dann erforderlich, falls der Anstieg des Hämoglobinwertes mehrals 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen beträgt.

Überempfindlichkeit gegenüber Darbepoetin alfa, r-HuEPO oder einem der sonstigen Bestandteile.

Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck.

Der Blutdruck muss bei allen Patienten kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn einer Nespo-

Therapie. Bleibt der Blutdruck trotz Einleiten geeigneter Maßnahmen schwer kontrollierbar, kann der

Hämoglobinwert möglicherweise durch eine Reduktion oder durch Aussetzen der Nespo-Dosisgesenkt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Zur Sicherstellung einer effektiven Erythropoese muss bei allen Patienten der Eisenstatus vor undwährend der Behandlung bestimmt werden und eine Eisensubstitution wird möglicherweisenotwendig.

Bei Nicht-Ansprechen auf die Nespo-Therapie, sollten unverzüglich die Ursachen hierfür gesuchtwerden. Ein Mangel an Eisen, Folsäure oder Vitamin B12 reduziert die Wirksamkeit von Wirkstoffen,die die Erythropoese stimulieren und muss daher korrigiert werden. In ähnlicher Weise könnenzwischenzeitlich auftretende Infektionen, entzündliche oder traumatische Episoden, okkulter

Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, hämatologische Grunderkrankungen oder eine

Knochenmarkfibrose das Ansprechen der Erythropoese beeinträchtigen. Die Bestimmung der

Retikulozytenzahl sollte in die Evaluierung einbezogen werden. Wenn typische Ursachen eines Nicht-

Ansprechens ausgeschlossen werden konnten und der Patient eine Retikulozytopenie aufweist, sollteeine Untersuchung des Knochenmarks in Betracht gezogen werden. Wenn sich in dieser Untersuchungeine Erythroblastopenie (PRCA) zeigt, sollte ein Test auf anti-erythropoetische Antikörperdurchgeführt werden.

Erythroblastopenien, durch neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin ausgelöst, wurden im

Zusammenhang mit rekombinanten erythropoetischen Proteinen, einschließlich Darbepoetin alfa,berichtet. Dies wurde überwiegend bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz berichtet, diesubkutan behandelt wurden. Es zeigte sich, dass diese Antikörper mit allen erythropoetischen

Proteinen kreuzreagieren. Patienten, bei denen neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetinevermutet oder bestätigt wurden, sollten daher nicht auf Darbepoetin alfa umgestellt werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Eine aktive Lebererkrankung war ein Ausschlusskriterium in allen Studien mit Nespo, daher sindkeine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar. Da die Leber als

Haupteliminationsweg für Nespo und r-HuEPO angenommen wird, muss Nespo bei Patienten mit

Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Sichelzellanämie oder Epilepsie muss Nespo mit Vorsicht angewendet werden.

Die missbräuchliche Anwendung von Nespo durch gesunde Personen kann zu einem übermäßigen

Anstieg des Hämatokrits führen. Dies kann mit lebensbedrohlichen Komplikationen deskardiovaskulären Systems einhergehen.

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat), der

Allergien verursachen kann.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf die Hämoglobinkonzentration in der

Erhaltungsphase den oberen Grenzwert, wie er in Abschnitt 4.2 empfohlen wird, nicht überschreiten.

In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Tod, schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisseund Shunt-Thrombosen beobachtet, wenn Wirkstoffe, die die Erythropoese stimulieren, angewendetwurden, um einen Zielhämoglobinwert von über 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen.

Kontrollierte klinische Studien zeigten keinen signifikanten Nutzen im Zusammenhang mit der

Anwendung von Epoetinen, wenn die Hämoglobinkonzentration auf einen Wert erhöht wurde, derhöher lag als der Wert, der zur Kontrolle der Symptome der Anämie und zur Vermeidung von

Bluttransfusionen erforderlich war.

Nespo sollte bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mitchronischer Niereninsuffizienz, die Nespo erhielten, wurde über Krampfanfälle berichtet.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Eine zusätzliche Eisengabe wird für alle Patienten empfohlen, deren Serumferritinwert unter 100 µg/lbzw. deren Transferrinsättigung unter 20% liegt.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankungoder dekompensierter Herzinsuffizienz muss der Zielhämoglobinwert individuell bestimmt werden.

Ein oberer Grenzwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte bei diesen Patienten angestrebt werden, es seidenn, schwere Symptome, wie z.B. Angina pectoris, machen ein anderes Vorgehen notwendig.

Die Serum-Kaliumspiegel müssen während der Nespo-Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Nach

Nespo-Anwendung wurde bei wenigen Patienten über eine Kaliumerhöhung berichtet, ein kausaler

Zusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Wenn ein erhöhter oder steigender Kalium-

Spiegel beobachtet wird, muss eine Unterbrechung der Nespo-Anwendung in Betracht gezogenwerden, bis sich der Spiegel normalisiert hat.

Tumorpatienten

Auswirkungen auf Tumorwachstum

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die primär die Bildung von Erythrozyten anregen.

Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

Wie bei allen Wachstumsfaktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumorenanregen könnten. In mehreren kontrollierten Studien zeigten Epoetine keine Verbesserung des

Gesamtüberlebens oder eine Verminderung des Risikos einer Tumorprogression bei Patienten mittumorassoziierter Anämie.

In kontrollierten klinischen Studien zeigte die Anwendung von Nespo und anderen, die Erythropoesestimulierenden Wirkstoffen:

* eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-

Halstumoren, die eine Strahlentherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwerte über 14 g/dl(8,7 mmol/l) angestrebt wurden. ESAs sind für die Anwendung in dieser Patientenpopulationnicht indiziert.

* eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit und erhöhte Zahl an Todesfällen, zurückzuführen auf

Tumorprogression nach 4 Monaten, bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die

Chemotherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwerte zwischen 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l)angestrebt wurden.

* ein erhöhtes Todesrisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung, die weder eine

Chemo- noch eine Strahlentherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwerte von 12 g/dl (7,5mmol/l) angestrebt wurden. ESAs sind für die Anwendung in dieser Patientenpopulation nichtindiziert.

Daher sollte in einigen klinischen Situationen die symptomatische Anämie bei Tumorpatientenbevorzugt mit Bluttransfusionen behandelt werden. Die Entscheidung zur Anwendung rekombinanter

Erythropoetine sollte auf einer Nutzen-Risiko-Abwägung unter Einbeziehung des einzelnen Patientenberuhen, unter Berücksichtigung der jeweils spezifischen klinischen Umstände. Faktoren wie

Tumorart und -stadium, Schweregrad der Anämie, Lebenserwartung, Behandlungsumfeld des

Patienten und Wunsch des Patienten sollten in diese Beurteilung mit einbezogen werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte bei Patienten mit soliden Tumorenoder lymphoproliferativen malignen Erkrankungen eine Dosisanpassung, wie in Abschnitt 4.2beschrieben, genau eingehalten werden, um das potentielle Risiko thromboembolischer Ereignisse zuminimieren. Die Thrombozytenzahl und der Hämoglobinwert sollten in regelmäßigen Abständenbestimmt werden.

Die bisher vorliegenden klinischen Ergebnisse weisen auf keinerlei Wechselwirkung von Nespo mitanderen Substanzen hin. Jedoch besteht potentiell die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit

Arzneimitteln, die stark an Erythrozyten binden, z.B. Ciclosporin und Tacrolimus. Wird Darbepoetinalfa zusammen mit einem dieser Arzneistoffe angewendet, müssen die Blutspiegel dieser Arzneimittelkontrolliert und die Dosis dem steigenden Hämoglobinwert angepasst werden.

Für Nespo sind keine klinischen Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft verfügbar.

Studien bei Tieren geben keine Hinweise auf eine direkte schädigende Wirkung in Bezug auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung.

Eine Verordnung für Schwangere sollte mit Vorsicht erfolgen.

Da keine klinischen Erfahrungen mit stillenden Frauen vorliegen, darf Nespo in der Stillzeit nichtangewendet werden. Wenn eine Nespo-Therapie absolut indiziert ist, muss das Stillen beendet werden.

Bei der Anwendung von Nespo wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

Es wurde über schwerwiegende allergische Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen,

Angioödeme, Dyspnoe, Hautrötungen und Urtikaria in Verbindung mit Darbepoetin alfa berichtet.

Erfahrungen aus klinischen Studien

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Die dargelegten Daten aus kontrollierten Studien schlossen 1357 Patienten ein, 766 die Nespoerhielten, und 591 Patienten, die r-HuEPO erhielten. In der Nespo-Gruppe erhielten 83% eine Dialyseund 17 % erhielten keine Dialyse.

Schmerzen an der Einstichstelle, die auf die Behandlung zurückgeführt werden, traten in Studien, inwelchen Nespo als subkutane Injektion angewendet wurde, auf. Diese wurden im Vergleich zur r-

HuEPO-Anwendung häufiger beobachtet. Die Beschwerden an der Einstichstelle waren im

Allgemeinen leicht und von vorübergehender Art und traten überwiegend nach der ersten Injektionauf.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien mit der Behandlung mit

Nespo in Zusammenhang gebracht wurden, ist folgende:

Systemorganklassen gemäß Häufigkeit Nebenwirkungen

MedDRA

Herzerkrankungen Sehr häufig (≥1/10) Bluthochdruck

Erkankungen der Haut und des Häufig (≥1/100, <1/10) Rash/Erytheme

Unterhautzellgewebes

Gefäßerkrankungen Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100) Thromboembolische Ereignisse

Allgemeine Erkrankungen und Häufig (≥1/100, <1/10) Schmerzen an der Einstichstelle

Beschwerden am

Verabreichungsort

Tumorpatienten

Die Nebenwirkungen wurden basierend auf gepoolten Daten von sieben randomisierten,doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit Nespo, die insgesamt 2112 Patienten (Nespo 1200,

Placebo 912) umfassten, bestimmt. In diese klinischen Studien wurden Patienten mit soliden Tumoren(d.h. Bronchial-, Mamma-, Kolon-, Ovarialkarzinome) und lymphoiden malignen Erkrankungen (d.h.

Lymphome, Multiple Myelome) eingeschlossen.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien mit der Behandlung mit

Nespo in Zusammenhang gebracht wurden, ist folgende:

Systemorganklassen gemäß Häufigkeit Nebenwirkungen

MedDRA

Erkankungen der Haut und des Häufig (≥1/100, <1/10) Rash/Erytheme

Unterhautzellgewebes

Gefäßerkrankungen Häufig (≥1/100, <1/10) Thromboembolische Ereignisseeinschließlich pulmonaler

Embolien

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig (≥1/10) Ödeme

Beschwerden am Häufig (≥1/100, <1/10) Schmerzen an der Einstichstelle

Verabreichungsort

Erfahrungen nach der Zulassung

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Nespo nach der Zulassungidentifiziert:

* Erythroblastopenie: In Einzelfällen wurde in Verbindung mit einer Nespo-Therapie bei Patientenmit chronischer Niereninsuffizienz, die subkutan behandelt wurden, über eine durchneutralisierende, anti-Erythropoetin Antikörper vermittelte Erythroblastopenie (pure red cellaplasia (PRCA)) berichtet. Wenn eine PRCA diagnostiziert wird, muss die Nespo-Therapieabgebrochen werden und die Patienten dürfen nicht auf ein anderes rekombinantes

Erythropoetin umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

* Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Angioödeme,

Hautrötungen und Urtikaria.

* Krampfanfälle

Die therapeutische Breite von Nespo ist sehr groß. Selbst bei sehr hohen Serumspiegeln wurden keine

Symptome einer Überdosierung beobachtet.

Im Falle einer Polyglobulie sollte Nespo vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Fallsklinisch indiziert, kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämikum, ATC Code: B03XA02.

Menschliches Erythropoetin ist ein endogenes Glykoproteinhormon, das durch spezifische Interaktionmit dem Erythropoetinrezeptor auf den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark der

Hauptregulator der Erythropoese ist. Erythropoetin wird primär von der Niere gebildet und von ihr - in

Abhängigkeit von Veränderungen der Sauerstoffsättigung des Gewebes - reguliert. Die Bildung vonendogenem Erythropoetin ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert. Der

Hauptgrund für ihre Anämie ist der Mangel an Erythropoetin. Bei Tumorpatienten, die eine

Chemotherapie erhalten, ist die Ätiologie der Anämie durch eine Vielzahl von Faktoren bedingt. Beidiesen Patienten trägt sowohl der Mangel an Erythropoetin als auch ein vermindertes Ansprechen dererythroiden Vorläuferzellen auf endogenes Erythropoetin signifikant zu ihrer Anämie bei.

Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das endogene

Hormon. Darbepoetin alfa hat fünf stickstoffgebundene Kohlenhydratketten, während das endogene

Hormon und die rekombinanten humanen Erythropoetine (r-HuEPO) drei derartige Ketten haben. Diezusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons.

Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils hat Darbepoetin alfa eine längere terminale

Halbwertszeit als r-HuEPO und infolgedessen eine größere in vivo Aktivität. Trotz dieser

Veränderungen am Molekül behält Darbepoetin alfa eine sehr enge Spezifität für den

Erythropoetinrezeptor bei.

Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten

In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studie, welche mit 314

Patienten mit Lungenkrebs, die eine platinhaltige Chemotherapie erhielten, durchgeführt wurde, zeigtesich eine signifikante Reduktion der Transfusionsrate (p < 0,001).

Klinische Studien haben gezeigt, dass Darbepoetin alfa eine ähnliche Wirksamkeit ohne jegliche

Erhöhung des Dosisbedarfes hatte, wenn es als einzelne Injektion entweder alle drei Wochen, alle zwei

Wochen oder einmal wöchentlich verabreicht wurde.

In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen Studie wurde die Unbedenklichkeit und

Wirksamkeit einer alle 3 Wochen erfolgenden Nespo-Therapie hinsichtlich der Reduktion des Bedarfsvon Erythrozyten-Transfusionen bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, untersucht. Diese

Studie wurde bei 705 anämischen Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die einemulti-zyklische Chemotherapie erhielten, durchgeführt. Die Patienten wurden in zwei Gruppenrandomisiert, wobei eine Gruppe 500 µg Nespo alle 3 Wochen, die andere Gruppe 2,25 µg/kg Nespowöchentlich, erhielt. In beiden Gruppen wurde die Dosis um 40% der vorherigen Dosis reduziert,wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 14 Tagen um mehr als 1 g/dl anstieg (d.h. bei der ersten

Dosisreduktion auf 300 µg in der Gruppe, die Nespo alle 3 Wochen erhielt und auf 1,35 µg/kg in der

Gruppe, die eine wöchentliche Dosierung erhielt). In der Gruppe, in der Nespo alle 3 Wochenangewendet wurde, benötigten 72% der Patienten eine Dosisreduktion. In der Gruppe, in der Nespowöchentlich gegeben wurde, benötigten 75% der Patienten eine Dosisreduktion. Diese Studie zeigt,dass in Hinblick auf die Zahl der Patienten, die mindestens eine Erythrozyten-Transfusion ab Woche 5bis zum Ende der Behandlung erhielten, die Dosierung von 500 µg Nespo alle 3 Wochen vergleichbarzur wöchentlichen Dosierung ist.

In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studie, welche mit 344anämischen Patienten mit lymphoproliferativen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapieerhielten, durchgeführt wurde, zeigten sich eine signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs undeine Verbesserung des Ansprechens hinsichtlich des Hämoglobinwertes (p < 0,001). Eine Besserungdes Erschöpfungszustandes, gemessen anhand des 'Functional Assessment of Cancer Therapy-

Fatigue“ (FACT-fatigue) Scores, wurde ebenfalls beobachtet.

Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der primär die Bildung von Erythrozyten anregt.

Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

In fünf großen kontrollierten Studien, die insgesamt 2833 Patienten einschlossen, wurde das Überlebenund die Tumorprogression untersucht. Vier dieser fünf Studien waren doppelblind, placebokontrolliert,eine Studie war offen. In zwei dieser Studien wurden Patienten rekrutiert, die mit Chemotherapiebehandelt wurden. Bei zwei Studien betrug die Zielhämoglobinkonzentration > 13 g/dl, bei denanderen drei Studien betrug die Zielhämoglobinkonzentration 12-14 g/dl. In der offenen Studie gab eskeinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Patienten, die mit humanen rekombinanten

Erythropoetinen behandelt wurden und der Kontrollgruppe. In den vier placebokontrollierten Studienbetrugen die Hazard-Ratios für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten des

Kontrollarms.

Diese Studien zeigten eine konsistente, nicht-erklärbare, statistisch signifikante Erhöhung der

Sterblichkeit im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten, die zur Behandlung ihrer Anämie, aufgrundunterschiedlicher, häufig auftretender Tumore, rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten. Das

Resultat bezüglich der Gesamtüberlebenszeit in diesen Studien ließ sich nicht allein durch dieunterschiedliche Thromboseinzidenz und den damit verbundenen Komplikationen zwischen der

Kontrollgruppe und der mit ESAs behandelten Gruppe erklären.

Zudem wurde ein systematischer Review von 57 klinischen Studien mit insgesamt 9000

Tumorpatienten durchgeführt. Die Meta-Analyse der Daten des Gesamtüberlebens ergab einen

Schätzwert für die Hazard-Ratio von 1,08 zugunsten der Kontrollgruppe (95% KI: 0,99, 1,18; 42

Studien und 8167 Patienten).

Ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse (RR 1,67, 95% KI: 1,35; 2,06; 35

Studien und 6769 Patienten) wurde bei Patienten beobachtet, die rekombinante humane Erythropoetineerhielten. Daher bestehen übereinstimmende Hinweise darauf, dass Tumorpatienten, die mitrekombinanten humanen Erythropoetinen behandelt werden, erheblichen Schaden nehmen können. Esist unklar, inwieweit diese Resultate auch für Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten unddie mit rekombinanten humanen Erythropoetinen behandelt werden, um Hämoglobinkonzentrationenunterhalb von 13 g/dl zu erreichen, zutreffen, da nur wenige dieser Patienten in die Datenauswertungeinbezogen wurden.

Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratgehalts bleibt der Spiegel von Darbepoetin alfa im

Blutkreislauf für eine längere Zeit über der minimalen, die Erythropoese stimulierenden Konzentrationals die äquimolare Dosis von r-HuEPO. Daher kann Darbepoetin alfa seltener verabreicht werden, umdas gleiche biologische Ansprechen zu erreichen.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Zur Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa wurden klinische Studien bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz nach intravenöser und subkutaner Anwendung durchgeführt. Die terminale

Halbwertszeit von Darbepoetin alfa liegt nach intravenöser Anwendung bei 21 Stunden(Standardabweichung [SD] 7,5). Die Clearance von Darbepoetin alfa beträgt 1,9 ml/Stunde/kg (SD0,56), und das Verteilungsvolumen (Vss) entspricht ungefähr dem Plasmavolumen (50 ml/kg). Die

Bioverfügbarkeit beträgt bei subkutaner Anwendung 37%. Die terminale Halbwertszeit nach

Anwendung von Darbepoetin alfa in Dosierungen von 0,6 - 2,1 µg/kg alle 4 Wochen lag bei 73

Stunden (SD 24). Subkutan angewendetes Darbepoetin alfa zeigt aufgrund der subkutanen

Absorptionskinetik eine längere terminale Halbwertszeit als intravenös angewendetes Darbepoetinalfa. Bei beiden Applikationsarten wurde in klinischen Studien eine minimale Akkumulationbeobachtet. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass die renale Clearance minimal ist (bis zu 2%der Gesamtclearance) und die Serumhalbwertszeit nicht beeinflusst.

Daten von 809 Patienten, welche Nespo in europäischen klinischen Studien erhalten haben, wurdenanalysiert, um die Dosis, die für die Erhaltung des Hämoglobinwertes notwendig ist, zu bestimmen;zwischen der intravenösen oder subkutanen Injektionsart wurde kein Unterschied hinsichtlich deranzuwendenden durchschnittlichen wöchentlichen Dosis beobachtet.

Die pharmakokinetischen Profile für den Erhebungszeitraum von bis zu einer Woche (168 Stunden)nach einer einzeln angewendeten subkutanen oder intravenösen Dosis wurden untersucht, um die

Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa bei dialyse- oder nicht-dialysepflichtigen pädiatrischen

Patienten (3 bis 16 Jahre) mit chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen. Ein Vergleich mit denpharmakokinetischen Profilen von erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, beidenen der gleiche Erhebungszeitraum untersucht wurde, ergab, dass die Pharmakokinetik von

Darbepoetin alfa bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienzvergleichbar war. Nach intravenöser Anwendung wurde ein Unterschied von ungefähr 25% zwischenpädiatrischen und erwachsenen Patienten bei der 'Area under the curve“ vom Zeitpunkt 0 bisunendlich (AUC[0-∞]) beobachtet. Dieser Unterschied war jedoch weniger als der 2-fache Bereich der

AUC(0-∞), der für pädiatrische Patienten beobachtet wurde. Nach subkutaner Anwendung war die

AUC(0-∞) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienzvergleichbar. Nach subkutaner und intravenöser Anwendung war auch die Halbwertszeit beierwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ähnlich.

Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten

Nach subkutaner Anwendung von 2,25 µg/kg bei erwachsenen Tumorpatienten wurde eine mittleremaximale Konzentration von 10,6 ng/ml (SD 5,9) Darbepoetin alfa nach einer durchschnittlichen Zeitvon 91 Stunden (SD 19,7) erreicht. Diese Parameter zeigten über einen breiten Dosierungsbereich (0,5bis 8 µg/kg wöchentlich und 3 bis 9 µg/kg alle zwei Wochen) eine dosislineare Pharmakokinetik. Diepharmakokinetischen Parameter veränderten sich bei mehrmaliger Anwendung über 12 Wochen(Dosierung wöchentlich oder alle zwei Wochen) nicht. Mit Erreichen des Fließgleichgewichts kam eszu einem erwarteten mäßigen (< 2-fachen) Anstieg der Serumkonzentration. Jedoch gab es keineunerwartete Akkumulation bei wiederholter Anwendung. Eine Pharmakokinetikstudie bei Patientenmit chemotherapieinduzierter Anämie, die subkutan mit 6,75 µg/kg Nespo alle drei Wochen in

Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, wurde durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studieermöglichen die vollständige Charakterisierung der terminalen Halbwertszeit. In dieser Studie betrugdie durchschnittliche terminale Halbwertszeit 74 Stunden (SD 27).

Bei allen Studien an Ratten und Hunden führte Nespo zu deutlichen Anstiegen des Hämoglobinwertes,des Hämatokritwertes, der Erythrozytenzahl und der Retikulozyten, welche mit den erwartetenpharmakologischen Wirkungen korrespondierten. Unerwünschte Ereignisse bei sehr hohen

Dosierungen wurden alle einer verstärkten pharmakologischen Wirkung (herabgesetzte

Gewebsperfusion aufgrund erhöhter Blutviskosität) zugeschrieben. Diese schlossen sowohl

Knochenmarkfibrose und Milzhypertrophie als auch eine Verbreiterung des EKG-QRS-Komplexes bei

Hunden ein, jedoch wurden weder Herzrhythmusstörungen noch Veränderungen des QT-Intervallsbeobachtet.

Nespo zeigte weder ein genotoxisches Potential noch hatte es irgendeine Wirkung auf die Proliferationnicht-hämatologischer Zellen in vitro oder in vivo. In Studien zur chronischen Toxizität wurden beikeinem Gewebetyp kanzerogene oder unerwartete mitogene Reaktionen beobachtet. Das kanzerogene

Potential von Darbepoetin alfa wurde nicht in Langzeit-Tierstudien untersucht.

Studien, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, ergaben keine klinisch relevanten

Hinweise auf eine schädigende Wirkung in Bezug auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder die postnatale Entwicklung. Die Plazentagängigkeit war minimal. Es wurde keine

Veränderung der Fertilität festgestellt.

Natriumdihydrogenphosphat,

Dinatriumhydrogenphosphat,

Natriumchlorid,

Polysorbat 80,

Wasser für Injektionszwecke.

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf Nespo nicht mit anderen Arzneimitteln gemischtwerden oder als Infusion zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden.

2 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Behältnis in der Umverpackung lagern, um es vor Licht zu schützen.

Zur Ermöglichung der ambulanten Anwendung kann Nespo einmalig über einen Zeitraum vonmaximal sieben Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) gelagert werden. Wenn eine Fertigspritzeaus dem Kühlschrank entnommen wurde und Raumtemperatur (bis zu 25°C) erreicht hat, muss sieentweder innerhalb von 7 Tagen angewendet oder verworfen werden.

Eine Packung enthält eine bzw. vier Fertigspritze(n) mit 10 μg Nespo Injektionslösung in 0,4 ml(25 µg/ml).

Die Fertigspritzen sind entweder in Blister verpackt (1er- und 4er Packung) oder ohne Blisterpackung(nur 1er-Packung).

Die Fertigspritzen sind aus Glas (Glasart I) mit 27 Gauge Injektionsnadeln aus rostfreiem Stahlhergestellt. Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein

Latexderivat). Siehe Abschnitt 4.4.

Möglicherweise werden nicht alle Packungen in den Handel gebracht.

Nespo ist ein steriles, aber nicht konserviertes Produkt. Es darf nicht mehr als eine Dosis pro Spritzeangewendet werden. Jegliches in der Fertigspritze verbleibende Arzneimittel muss verworfen werden.

Vor der Anwendung muss die Nespo-Lösung auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden. Esdürfen nur farblose, klare oder leicht opaleszente Lösungen injiziert werden. Nicht schütteln.

Fertigspritze sollte vor der Injektion Raumtemperatur erreichen.

Die Einstichstelle sollte gewechselt werden und die Injektion sollte langsam erfolgen, um

Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Verpackungsmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen.

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Mailand

Italien

EU/1/01/184/001 -(1-er Packung, Blister)

EU/1/01/184/002 (4-er Packung, Blister)

EU/1/01/184/033 (1-er Packung, ohne Blister)

ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 8. Juni 2001

Datum der letzten Verlängerung: 19. Mai 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.