MYOCET 50mg pulver+mischung für konzentrat zur herstellung einer liposomalen dispersion zur infusion merkblatt medikamente

Myocet liposomal 50 mg Pulver, Dispersion und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionsdispersion.

Liposomenverkapselter Doxorubicin-Citrat-Komplex, entsprechend 50 mg Doxorubicinhydrochlorid(HCl).

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung: Das rekonstituierte Arzneimittel enthält circa108 mg Natrium in einer 50 mg Doxorubicin-HCl Dosis.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver, Dispersion und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion.

Myocet liposomal wird als ein System mit drei Durchstechflaschen wie folgt geliefert:

Durchstechflasche 1 - Doxorubicin-HCl ist ein rotes lyophilisiertes Pulver.

Durchstechflasche 2 - Die Liposomen sind eine weiße bis cremefarbene, opake und homogene

Dispersion.

Durchstechflasche 3 - Der Puffer ist eine klare, farblose Lösung.

Myocet liposomal in Kombination mit Cyclophosphamid wird angewendet bei der First-line-

Behandlung von metastasiertem Brustkrebs bei erwachsenen Frauen.

Myocet liposomal darf nur in Einrichtungen angewendet werden, die auf die Verabreichung vonzytotoxischen Chemotherapeutika spezialisiert sind, und es darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der

Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika besitzt, verabreicht werden.

Bei Verabreichung von Myocet liposomal in Kombination mit Cyclophosphamid (600 mg/m²) beträgtdie empfohlene Anfangsdosis von Myocet liposomal 60-75 mg/m² alle drei Wochen.

Ältere Patientinnen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Myocet liposomal wurde an 61 Patientinnen mit metastasiertem

Brustkrebs im Alter von mindestens 65 Jahren beurteilt. Daten aus randomisierten, kontrolliertenklinischen Studien zeigen, dass die Wirksamkeit und kardiale Sicherheit von Myocet liposomal indiesem Kollektiv mit denen bei Patientinnen unter 65 Jahren vergleichbar waren.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörung

Da Stoffwechsel und Ausscheidung von Doxorubicin hauptsächlich über den hepatobiliären Wegerfolgen, muss die Funktion von Leber und Galle vor und während der Therapie mit Myocet liposomalüberprüft werden.

Auf Grundlage der begrenzten Daten, die von Patientinnen mit Lebermetastasen gewonnen wurden,wird eine Senkung der initialen Dosis nach folgender Tabelle empfohlen.

Leberfunktionstests Dosis

Bilirubin < ULN und normaler AST-Spiegel Standarddosis von 60-75 mg/m2

Bilirubin < ULN und erhöhter AST-Spiegel 25%ige Dosisreduktion in Erwägung ziehen

Bilirubin > ULN, aber < 50 μmol/l 50%ige Dosisreduktion

Bilirubin > 50 μmol/l 75%ige Dosisreduktion

Falls möglich sollte die Anwendung von Myocet liposomal bei Patientinnen mit Bilirubin-Werten> 50 μmol/l vermieden werden, da diese Empfehlung hauptsächlich auf Extrapolationen beruht.

Siehe Abschnitt 4.4 zu Dosisreduktionen aufgrund anderer Toxizitäten.

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung

Doxorubicin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und mit der Galle ausgeschieden. Eine

Dosisanpassung ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion daher nicht erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Myocet liposomal bei Kindern bis zum Alter von 17 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Myocet liposomal muss vor der Verabreichung rekonstituiert und weiter verdünnt werden. Es wirdeine Endkonzentration von 0,4 mg/ml bis 1,2 mg/ml Doxorubicin-HCl benötigt. Myocet liposomalwird über einen Zeitraum von 1 Stunde durch intravenöse Infusion verabreicht.

Myocet liposomal darf nicht intramuskulär, subkutan oder als Bolus-Injektion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Therapie mit Myocet liposomal ruft eine Myelosuppression hervor. Myocet liposomal darf

Patientinnen nicht verabreicht werden, wenn vor dem nächsten Zyklus die absolute Neutrophilen-Zahl(ANC) unter 1.500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 100.000/µl liegt. Während der

Therapie mit Myocet liposomal ist eine sorgfältige Überwachung der Blutwerte (einschließlich

Leukozyten- und Thrombozytenzahl und Hämoglobin) erforderlich.

Bei Patientinnen, die mit Myocet liposomal anstatt mit konventionellem Doxorubicin behandeltwurden, zeigte eine Meta-Analyse ein statistisch signifikant geringeres Auftreten von Neutropenie

Grad 4 (RR = 0,82, p = 0,005). Jedoch traten bei Anämie, Thrombozytopenie und neutropenischen

Fieberphasen keine signifikanten Unterschiede auf.

Bei Auftreten hämatologischer Toxizität sowie anderer Toxizitäten kann eine Reduktion oder

Verschiebung der Dosis notwendig werden. Folgende Dosisänderungen werden während der Therapieempfohlen und sind für Myocet liposomal und Cyclophosphamid parallel zueinander vorzunehmen.

Die Dosierung im Anschluss an eine Dosisreduktion erfolgt nach Ermessen des behandelnden Arztesder jeweiligen Patientin.

Hämatologische Toxizität

Grad NADIR ANC (absolute NADIR Thrombozytenzahl Änderung

Neutrophilen-Zahl) (Zellen/µl)(Zellen/µl)1 1.500 - 1.900 75.000 - 150.000 Keine2 1.000 - unter 1.500 50.000 - unter 75.000 Keine3 500 - 999 25.000 - unter 50.000 Warten, bis die ANC 1.500oder höher und/oder die

Thrombozytenzahl 100.000oder höher ist, dann mit25%iger Dosisreduktionerneut behandeln.

4 Unter 500 Unter 25.000 Warten, bis die ANC 1.500und/oder die

Thrombozytenzahl 100.000oder höher ist, dann mit50%iger Dosisreduktionerneut behandeln.

Wenn Myelotoxizität die Behandlung um mehr als 35 Tage nach der ersten Dosis des vorherigen

Zyklus verzögert, sollte der Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Mukositis

Grad Symptome Änderungen1 Schmerzlose Ulzera, Erytheme oder Keineleichte Entzündung.

2 Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder Eine Woche warten, und wenn sich die

Ulzera, kann aber essen. Symptome bessern, mit 100%iger Dosiserneut behandeln.3 Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder Eine Woche warten, und wenn sich die

Ulzera, kann nicht essen. Symptome bessern, mit 25%iger

Dosisreduktion erneut behandeln.

4 Parenterale oder enterale Unterstützung Eine Woche warten, und wenn sich dieerforderlich. Symptome bessern, mit 50%iger

Dosisreduktion erneut behandeln.

Siehe Abschnitt 4.2 zur Dosisreduktion von Myocet liposomal aufgrund eingeschränkter

Kardiale Toxizität

Doxorubicin und andere Anthrazykline können kardiotoxisch sein. Das Toxizitätsrisiko nimmt mitsteigenden kumulativen Dosen dieser Arzneimittel zu und ist bei Patientinnen mit Kardiomyopathie inder Anamnese, mediastinaler Bestrahlung oder vorbestehender Herzkrankheit höher.

Analysen der Kardiotoxizität haben in klinischen Studien im Vergleich zu Patientinnen, die mitherkömmlichem Doxorubicin in der gleichen Dosis (in mg) behandelt wurden, eine statistischsignifikante Abnahme der kardialen Nebenwirkungen bei mit Myocet liposomal behandelten

Patientinnen gezeigt. Bei Patientinnen, die mit Myocet liposomal anstatt mit konventionellem

Doxorubicin behandelt wurden, zeigte eine Meta-Analyse ein statistisch signifikant geringeres

Auftreten von sowohl klinischer Herzinsuffizienz (RR = 0,20, p = 0,02) als auch kombinierterklinischer und subklinischer Herzinsuffizienz (RR = 0,38, p < 0,0001). Das vermindertekardiotoxische Risiko wurde ebenso in einer retrospektiven Analyse mit Patientinnen, die zuvor

Doxorubicin als Adjuvans erhalten haben, belegt (log-rank P = 0,001, Hazard Ratio = 5,42).

In einer Studie der Phase III in Kombination mit Cyclophosphamid (CPA) zum Vergleich von Myocetliposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) mit Doxorubicin (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) trat bei6 % bzw. 21 % der Patientinnen eine signifikante Verschlechterung der linksventrikulären

Ejektionsfraktion (LVEF) auf. Bei 12 % bzw. 27 % der Patientinnen kam es in einer Studie der

Phase III zum Vergleich von Myocet liposomal (75 mg/m2) mit Doxorubicin (75 mg/m2), beide als

Monotherapie verabreicht, zu einer signifikanten Abnahme der LVEF. Die entsprechenden Zahlen fürdekompensierte Herzinsuffizienz, welche weniger genau beurteilt wurde, waren 0 % für Myocetliposomal + CPA versus 3 % für Doxorubicin + CPA und 2 % für Myocet liposomal versus 8 % für

Doxorubicin. Der Medianwert der über die Lebenszeit kumulativen Dosis von Myocet liposomal in

Kombination mit CPA bis zum Auftreten einer kardialen Nebenwirkung betrug >1.260 mg/m², im

Vergleich zu 480 mg/m² für Doxorubicin in Kombination mit CPA.

Es gibt keine Erfahrungswerte für Patientinnen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese,z. B. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung. Daher ist bei Patientinnen miteingeschränkter Herzfunktion besondere Vorsicht geboten. Bei Patientinnen, die gleichzeitig mit

Myocet liposomal und Trastuzumab behandelt werden, muss die Herzfunktion auf angemessene

Weise, entsprechend der unten aufgeführten Beschreibung, überwacht werden. Für die Gesamtdosisvon Myocet liposomal sind auch alle früheren oder gleichzeitigen Therapien mit anderenkardiotoxischen Verbindungen, einschließlich Anthrazyklinen und Anthrachinonen, zuberücksichtigen.

Vor Einleitung der Therapie mit Myocet liposomal wird routinemäßig eine Messung derlinksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) empfohlen, und zwar entweder durch MUGA (Multiple

Gated Arteriography) oder Echokardiographie. Diese Verfahren sind auch während der Behandlungmit Myocet liposomal routinemäßig einzusetzen. Die Bewertung der linksventrikulären Funktion istvor jeder weiteren Verabreichung von Myocet liposomal zwingend vorgeschrieben, sobald eine

Patientin eine über die Lebenszeit kumulative Dosis Anthrazyklin von 550 mg/m² überschreitet oderein Verdacht auf Kardiomyopathie besteht. Wenn die LVEF im Vergleich zu den Ausgangswertenerheblich gesunken ist, z. B. um >20 Punkte auf einen Endwert von >50 % oder um >10 Punkte aufeinen Endwert von <50 %, müssen die Vorteile einer fortgesetzten Therapie sorgfältig gegen das

Risiko einer irreversiblen Herzschädigung abgewogen werden. Es sollte jedoch der aussagekräftigste

Test auf eine durch Anthrazyklin verursachte Myokardschädigung (Endomyokardbiopsie) in Betrachtgezogen werden.

Alle Patientinnen, die Myocet liposomal erhalten, sollten außerdem routinemäßig einer EKG-

Überwachung unterzogen werden. Vorübergehende EKG-Veränderungen wie abgeflachte T-Wellen,

ST-Strecken-Senkung und benigne Arrhythmien werden nicht als zwingende Indikationen für ein

Absetzen der Myocet-liposomal-Therapie betrachtet. Eine Verringerung des QRS-Komplexes weisthingegen eher auf eine kardiale Toxizität hin.

Stauungsinsuffizienz aufgrund von Kardiomyopathie kann plötzlich auftreten und kann auch nach

Abbruch der Therapie vorkommen.

Magen-Darm-Beschwerden

Bei Patientinnen, die mit Myocet liposomal anstatt konventionellem Doxorubicin behandelt wurden,wurde in einer Meta-Analyse ein statistisch signifikant geringeres Auftreten von Übelkeit/Erbrechen

Grad ≥3 (RR = 0,65, p = 0,04) und Diarrhoe Grad ≥3 (RR = 0,33, p = 0,03) gezeigt.

Myocet liposomal muss als reizend angesehen werden, und es sind Vorsichtsmaßnahmen zur

Vermeidung einer Extravasation zu ergreifen. Bei Eintreten einer Extravasation muss die Infusionsofort abgebrochen werden. Die betroffene Stelle kann ca. 30 Minuten lang mit Eis gekühlt werden.

Danach muss die Infusion von Myocet liposomal in einer anderen Vene als der, in der es zur

Extravasation kam, wieder begonnen werden. Myocet liposomal kann durch eine zentrale oder durcheine periphere Vene verabreicht werden. Im klinischen Programm gab es neun Fälle einerunbeabsichtigten Extravasation von Myocet liposomal, wobei es in keinem Fall zu schweren

Hautschäden, Ulzerationen oder zur Nekrose kam.

Bei schneller Infusion wurde im Zusammenhang mit Liposomeninfusionen über akute Reaktionenberichtet. Die Symptome umfassten Hitzegefühl (Flushing), Dyspnoe, Fieber, Schwellungen im

Gesicht, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Schüttelfrost, Engegefühl in Brust und Hals und/oder

Hypotonie. Diese akuten Phänomene können durch Einhaltung einer Infusionszeit von einer Stundevermieden werden.

Sonstige

Für Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Myocet liposomal mit anderen

Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Wie bei anderen Anthrazyklinen und Doxorubicin-Arzneimitteln kann an zuvor bestrahlten

Körperstellen eine Reaktion nach Absetzen der Bestrahlung auftreten (Radiation Recall).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Myocet liposomal in der adjuvanten Behandlung des

Brustkrebses wurden nicht ermittelt. Die Bedeutung der scheinbaren Unterschiede in der

Gewebsverteilung zwischen Myocet liposomal und herkömmlichem Doxorubicin wurde in Bezug aufdie langfristige Antitumorwirksamkeit nicht aufgeklärt.

Dieses Arzneimittel enthält circa 108 mg Natrium in einer 50 mg Doxorubicin-HCl Dosis,entsprechend 5,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Mit Myocet liposomal wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungenmit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Myocet liposomal kann wahrscheinlich Wechselwirkungenmit Substanzen hervorrufen, von denen bekannt ist, dass sie mit konventionellem Doxorubicininteragieren. Bei Anwendung von Doxorubicin mit Cyclosporin, Verapamil, Paclitaxel oder anderen

Wirkstoffen, die p-Glykoprotein (p - GP) hemmen, können die Plasmawerte von Doxorubicin undseinem Metabolit, Doxorubicinol erhöht sein. Interaktionen mit Doxorubicin wurden auch für

Streptozocin, Phenobarbital, Phenytoin und Warfarin berichtet. Studien zur Wirkung von Myocetliposomal auf sonstige Substanzen liegen nicht vor. Doxorubicin kann jedoch die toxischen

Wirkungen anderer antineoplastischer Mittel verstärken. Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen

Substanzen, von denen berichtet wurde, dass sie kardiotoxisch sind, oder mit anderen kardiologischaktiven Substanzen (z. B. Calciumantagonisten) kann das Kardiotoxizitätsrisiko erhöhen. Eine mitanderen liposomalen oder Lipidkomplex-Arzneimitteln oder intravenösen Fettemulsionen gleichzeitigdurchgeführte Therapie kann gegebenenfalls das pharmakokinetische Profil von Myocet liposomalverändern.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Myocet liposomal und für6,5 Monate nach Behandlungsabbruch eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Frauen, die nach Abschluss der Therapie Kinder bekommen möchten, sollte empfohlen werden, vorder Behandlung eine genetische Beratung aufzusuchen und sich zur Konservierung von Keimzellenberaten zu lassen.

Wenn nicht eindeutig notwendig, darf Myocet liposomal aufgrund der bekannten zytotoxischen,mutagenen und embryotoxischen Eigenschaften von Doxorubicin während der Schwangerschaft nichtangewendet werden.

Patientinnen, die Myocet liposomal erhalten, dürfen nicht stillen.

Myocet liposomal kann zu Schwindel führen. Patientinnen, die an Schwindelgefühlen leiden, dürfenkein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während klinischer Studien waren Übelkeit/Erbrechen(73 %), Leukopenie (70 %), Alopezie (66 %), Neutropenie (46 %), Asthenie/Fatigue (46 %),

Stomatitis/Mukositis (42 %), Thrombozytopenie (31 %) und Anämie (30 %).

Die folgenden Nebenwirkungen mit Myocet liposomal wurden während klinischer Studien und nachder Zulassung berichtet. Die Nebenwirkungen sind nachstehend in der bevorzugten Bezeichnunggemäß MedDRA nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt (die Häufigkeiten sind definiertals: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)).

Alle Grade Grade ≥ 3

Febrile Neutropenie Sehr häufig Sehr häufig

Infektionen Sehr häufig Häufig

Herpes Zoster Gelegentlich Gelegentlich

Sepsis Gelegentlich Gelegentlich

Infektionen an der Gelegentlich Nicht bekannt

Injektionsstelle

Neutropenie Sehr häufig Sehr häufig

Thrombozytopenie Sehr häufig Sehr häufig

Anämie Sehr häufig Sehr häufig

Leukopenie Sehr häufig Sehr häufig

Lymphopenie Häufig Häufig

Panzytopenie Häufig Gelegentlich

Neutropenische Sepsis Gelegentlich Gelegentlich

Purpura Gelegentlich Gelegentlich

Anorexie Sehr häufig Sehr häufig

Dehydratation Häufig Sehr häufig

Hypokaliämie Häufig Gelegentlich

Hyperglykämie Gelegentlich Gelegentlich

Agitiertheit Gelegentlich Nicht bekannt

Schlaflosigkeit Häufig Gelegentlich

Ganganomalie Gelegentlich Gelegentlich

Dysphonie Gelegentlich Nicht bekannt

Somnolenz Gelegentlich Nicht bekannt

Arrhythmie Häufig Gelegentlich

Alle Grade Grade ≥ 3

Kardiomyopathie Häufig Häufig

Stauungsinsuffizienz Häufig Häufig

Perikarderguss Gelegentlich Gelegentlich

Hitzewallungen (Flush) Häufig Gelegentlich

Hypotonie Gelegentlich Gelegentlich

Thoraxschmerzen Häufig Gelegentlich

Dyspnoe Häufig Gelegentlich

Nasenbluten Häufig Gelegentlich

Hämoptyse Gelegentlich Nicht bekannt

Pharyngitis Gelegentlich Nicht bekannt

Pleuraerguss Gelegentlich Gelegentlich

Pneumonitis Gelegentlich Gelegentlich

Übelkeit/Erbrechen Sehr häufig Sehr häufig

Stomatitis/Mukositis Sehr häufig Häufig

Diarrhö Sehr häufig Häufig

Obstipation Häufig Gelegentlich

Ösophagitis Häufig Gelegentlichpeptisches Ulkus Gelegentlich Gelegentlich

Transaminasen erhöht Häufig Gelegentlich

Alkalische Phosphatase im Blut Gelegentlich Gelegentlicherhöht

Ikterus Gelegentlich Gelegentlich

Bilirubin im Blut erhöht Gelegentlich Nicht bekannt

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie Sehr häufig Häufig

Ausschlag Häufig Nicht bekannt

Palmar-plantares Nicht bekannt Nicht bekannt

Erythrodysästhesie-Syndrom

Nagelerkrankungen Häufig Gelegentlich

Pruritus Gelegentlich Gelegentlich

Follikulitis Gelegentlich Gelegentlich

Trockene Haut Gelegentlich Nicht bekannt

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Rückenschmerzen Häufig Gelegentlich

Myalgie Häufig Gelegentlich

Muskelschwäche Gelegentlich Gelegentlich

Zystitis hämorrhagisch Gelegentlich Gelegentlich

Oligurie Gelegentlich Gelegentlich

Alle Grade Grade ≥ 3

Asthenie/Fatigue Sehr häufig Häufig

Fieber Sehr häufig Häufig

Schmerzen Sehr häufig Häufig

Rigor Sehr häufig Gelegentlich

Schwindel Häufig Gelegentlich

Kopfschmerzen Häufig Gelegentlich

Gewichtsverlust Häufig Gelegentlich

Reaktionen an der Gelegentlich Gelegentlich

Injektionsstelle

Generalisiertes Krankheitsgefühl Gelegentlich Nicht bekannt

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die toxischen Nebenwirkungen können bei einer akuten Überdosierung von Myocet liposomalverstärkt auftreten. Die Behandlung der akuten Überdosierung sollte sich auf die unterstützende

Behandlung der zu erwartenden Toxizität konzentrieren und könnte eine Hospitalisierung,

Antibiotikagabe, Thrombozyten- und Granulozytentransfusionen und eine symptomatische

Behandlung der Mukositis umfassen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Anthracycline und verwandte Substanzen,

ATC-Code: L01DB01

Der Wirkstoff in Myocet liposomal ist Doxorubicin-HCl. Doxorubicin kann seine antitumorigenenund toxischen Wirkungen über eine Reihe von Mechanismen ausüben, einschließlich Hemmung der

Topoisomerase II, Interkalation mit DNS und RNS Polymerasen, Bildung freier Radikale und

Membranbindung. Liposomenverkapseltes Doxorubicin war im Vergleich zu herkömmlichem

Doxorubicin in Doxorubicin-resistenten Zelllinien in vitro nicht aktiver. Bei Tieren verringerteliposomenverkapseltes Doxorubicin im Vergleich zu konventionellem Doxorubicin die Verteilung indas Herz und in die gastrointestinale Schleimhaut, während die Antitumor-Wirksamkeit inexperimentellen Tumoren erhalten blieb.

Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) wurde mit konventionellem Doxorubicin + CPA(bei den gleichen Dosen) verglichen und Myocet liposomal (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) wurde mit

Epirubicin + CPA (bei den gleichen Dosen) verglichen. In einer dritten Studie wurde die Myocetliposomal -Monotherapie (75 mg/m2) mit der konventionellen Doxorubicin-Monotherapie (bei dergleichen Dosis) verglichen. Die Befunde in Bezug auf die Ansprechrate und die progressionsfreie

Überlebensdauer gehen aus Tabelle 3 hervor.

Tabelle 3

Zusammenfassung der Antitumorwirksamkeit in Studien mit der Kombinations- und

Myocet Dox 60/CPA Myocet Epi/CPA Myocet Doxliposomal (60/600 liposomal (75/600 liposomal (75 mg/m2)/CPA mg/m2) /CPA mg/m2) (75 mg/m2) (n = 116)(60/600 (n = 155) (75/600 (n = 80) (n = 108)mg/m2) mg/m2)(n = 142) (n = 80)

Tumor-Ansprechrate 43 % 43 % 46 % 39 % 26 % 26 %

Relatives Risiko 1,01 1,19 1,00(95%-KI) (0,78 - 1,31) (0,83 - 1,72) (0,64 - 1,56)

Median PFS (Monate)a 5,1 5,5 7,7 5,6 2,9 3,2

Risikoverhältnis 1,03 1,52 0,87(95%-KI) (0,80 - 1,34) (1,06 - 2,20) (0,66 - 1,16)

Abkürzungen: PFS, progressionsfreie Überlebensdauer; Dox, Doxorubicin; Epi, Epirubicin; Relatives

Risiko, Vergleichssubstanz als Bezugswert gewählt; Risikoverhältnis, Myocet liposomal wurde als

Bezugswert gewählta Sekundärer Endpunkt

Die Plasmapharmakokinetik für Gesamt-Doxorubicin bei mit Myocet liposomal behandelten

Patientinnen zeigt einen hohen Schwankungsgrad zwischen den Patientinnen. Im Allgemeinen liegendie Plasmaspiegel von Gesamt-Doxorubicin mit Myocet liposomal jedoch erheblich höher als beiherkömmlichem Doxorubicin, während die Daten darauf hindeuten, dass die Plasmaspitzenwerte vonfreiem (nicht liposomenverkapseltem) Doxorubicin unter Myocet liposomal niedriger sind als unterherkömmlichem Doxorubicin. Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten lassen in Bezug auf den

Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln des Gesamt-/freien Doxorubicins und seinen Einfluss aufdie Wirksamkeit und Sicherheit von Myocet liposomal keine Schlussfolgerungen zu. Die Clearancevon Gesamt-Doxorubicin lag bei 5,1 ± 4,8 l/h, und das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd)betrug 56,6 ± 61,5 l, wohingegen nach herkömmlichem Doxorubicin die Clearance und Vd46,7 ± 9,6 l/h bzw. 1.451 ± 258 l betrugen. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Doxorubicin,

Doxorubicinol, wird über die Aldo-Keto-Reduktase gebildet. Die Plasmaspitzenwerte von

Doxorubicinol werden bei Myocet liposomal später erreicht als bei herkömmlichem Doxorubicin.

Die Pharmakokinetik von Myocet liposomal wurde an Patientinnen mit Nieren- oder Leberinsuffizienznicht speziell untersucht. Es ist bekannt, dass Doxorubicin zu einem großen Teil über die Leberausgeschieden wird. Bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion hat sich eine Reduktion der

Myocet-liposomal-Dosis als angemessen erwiesen (Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2).

Substanzen, die p-Glykoprotein (p-GP) inhibieren, verändern nachweislich die Verteilung von

Doxorubicin und Doxorubicinol (siehe auch Abschnitt 4.5.).

Mit Myocet liposomal wurden keine Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktions-toxizität durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass Doxorubicin mutagen und karzinogen ist undtoxische Auswirkungen auf die Reproduktion haben kann.

Durchstechflasche 1 - Doxorubicin-HCl

* Lactose

Durchstechflasche 2 - Liposomen

* Phosphatidylcholin

* Cholesterol

* Citronensäure

* Natriumhydroxid

* Wasser für Injektionszwecke

Durchstechflasche 3 - Puffer

* Natriumcarbonat

* Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

18 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung wurde bis zu 8 Stunden bei 25°C undbis zu 5 Tage bei 2°C - 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel unverzüglich anzuwenden. Falls Myocet liposomalnicht sofort angewendet wird, liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeit und -bedingungen vorder Anwendung beim Anwender. Die Zubereitung sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden beieiner Temperatur von 2°C - 8°C aufbewahrt werden, es sei denn, die Zubereitung fand unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Im Kühlschrank lagern (2ºC - 8ºC).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Myocet liposomal liegt in Umkartons mit 1 Set oder 2 Sets der drei Durchstechstechflaschen mit den

Bestandteilen vor. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Durchstechflasche 1 - Doxorubicin-HCl

Durchstechflaschen aus Typ I Glas versiegelt mit grauen Butylkautschuk-Stopfen und orangefarbenen

Flip-off-Aluminiumkappen enthalten 50 mg lyophilisiertes Doxorubicin-HCl-Pulver.

Durchstechflasche 2 - Liposomen

Durchstechflaschen aus Typ I Flintglasrohr versiegelt mit silikonisierten grauen Stopfen und grünen

Flip-off-Aluminiumkappen enthalten mindestens 1,9 ml Liposomen.

Durchstechflasche 3 - Puffer

Durchstechflaschen aus Glas versiegelt mit silikonisierten grauen Stopfen und blauen Flip-off-

Aluminiumkappen enthalten mindestens 3 ml Puffer.

Zubereitung von Myocet liposomal

Während der gesamten Handhabung von Myocet liposomal muss unter strenger Beachtung aseptischer

Bedingungen gearbeitet werden, da keine Konservierungsmittel enthalten sind.

Beim Umgang und bei der Zubereitung von Myocet liposomal ist Vorsicht geboten. Es sind

Handschuhe zu tragen.

Schritt 1. Vorbereitung

Es können zwei verschiedene Heizmethoden angewendet werden: ein Techne DB-3-Dri-Heizblockoder ein Wasserbad.

* Den Techne DB-3-Dri-Heizblock einschalten und den Regler auf 75°C - 76°C einstellen. Den

Temperatureinstellpunkt durch Prüfen des an jedem Heizblockeinsatz angebrachten Thermometersverifizieren.

* Bei Verwendung eines Wasserbades, das Wasserbad einschalten und die Temperatur auf 58°C(55°C - 60°C) äquilibrieren lassen. Den Temperatureinstellpunkt durch Prüfen des Thermometersverifizieren.

(Bitte beachten: Obwohl die Regler am Wasserbad und Heizblock auf unterschiedliche

Temperaturgrade eingestellt werden, befindet sich die Temperatur des Durchstechflascheninhaltesjeweils im gleichen Bereich (55°C - 60°C).)

* Den Umkarton mit den Bestandteilen aus dem Kühlschrank nehmen.

Schritt 2. Rekonstitution von Doxorubicin-HCl

* 20 ml Natriumchloridlösung für Injektionszwecke (0,9 %) (nicht in der Packung enthalten)aufziehen und in jede der zur Aufbereitung vorgesehenen Durchstechflaschen mit Doxorubicin-

HCl injizieren.

* Zur Gewährleistung, dass sich Doxorubicin vollständig löst, wird die Flasche umgedreht und der

Inhalt durch Schütteln gut gemischt.

Schritt 3. Im Wasserbad oder auf einem Trockenheizblock erhitzen

* Die Durchstechflasche mit dem rekonstituierten Doxorubicin-HCl im Techne DB-3-Dri-Heizblockbei einer Temperatur von 75°C - 76°C (Anzeige des Thermometers am Heizblock) 10 Minutenlang (höchstens 15 Minuten) erhitzen.

* Bei Verwendung eines Wasserbades die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Doxorubicin-HClbei einer Temperatur von 55°C - 60°C (mit Thermometer überprüfen) 10 Minuten lang (höchstens15 Minuten) erhitzen.

* Während des Erhitzens zu Schritt 4 übergehen.

Schritt 4. Einstellung des pH-Wertes der Liposomen

* 1,9 ml Liposomen entnehmen. Zwecks pH-Wert Einstellung werden die Liposomen in die

Puffer-Durchstechflasche injiziert. Bei Druckaufbau kann Entlüftung erforderlich sein.

* Gut schütteln.

Schritt 5. Hinzufügen der auf den pH-Wert eingestellten Liposomen zum Doxorubicin

* Die auf den pH-Wert eingestellten Liposomen werden mittels einer Spritze vollständig der

Puffer-Durchstechflasche entnommen.

* Die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Doxorubicin-HCl aus dem Wasserbad oder

Trockenheizblock nehmen. KRÄFTIG SCHÜTTELN. Eine Druckentspannungsvorrichtung mithydrophobem Filter vorsichtig einführen. Danach SOFORT (innerhalb von 2 Minuten) die

Liposomen mit eingestelltem pH in die Durchstechflasche mit erhitztem rekonstituierten

Doxorubicin-HCl injizieren. Entspannungsvorrichtung wieder entfernen.

* KRÄFTIG SCHÜTTELN.

* Vor Anwendung mindestens 10 MINUTEN WARTEN. Das Arzneimittel dabei bei

Raumtemperatur halten.

* Der Techne DB-3-Dri-Heizblock ist für die Anwendung bei der Zubereitung von Myocetliposomal ohne Einschränkungen anerkannt. Es müssen drei Einsätze mit jeweils zwei 43,7 mm

Öffnungen pro Einsatz verwendet werden. Für eine korrekte Temperaturkontrolle wird die

Verwendung eines 35 mm Immersionsthermometers empfohlen.

Das auf diese Weise zubereitete Myocet-liposomal-Präparat enthält 50 mg Doxorubicin-HCl in 25 mlliposomaler Dispersion. Dies entspricht einer Konzentration von 2 mg/ml.

Das fertige Produkt muss anschließend mit 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke odermit 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke auf ein Endvolumen von 40 ml bis 120 ml weiterverdünnt werden.

Mit dieser Verdünnung wird eine Endkonzentration von 0,4 mg/ml bis 1,2 mg/ml Doxorubicin-HClerreicht.

Die so hergestellte liposomale Dispersion enthält liposomenverkapseltes Doxorubicin.

Diese Dispersion sollte orangerot, opak und homogen sein.

Alle parenteralen Lösungen müssen vor Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungenuntersucht werden. Das Präparat darf nicht verwendet werden, wenn Fremdpartikel vorhanden sind.

Verfahren für die ordnungsgemäße Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 2417489 Greifswald

Deutschland

EU/1/00/141/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Juli 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. Juli 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.